Quetiapine Accord 150 mg retard filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Quetiapine Accord 150 mg retard filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg kvetiapint tartalmaz (kvetiapin–fumarát formájában) retard filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 76 mg laktóz–monohidrátot tartalmaz retard filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard filmtabletta.

Fehér vagy csaknem fehér színű, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „AB2” felirattal ellátva, másik oldalán sima.

Hossza kb. 17,4 mm, szélessége kb. 6,7 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Quetiapine Accord retard filmtabletta a következő esetekben javallt:

schizophrenia kezelése;

bipoláris zavar kezelése:

bipoláris zavar közepesen súlyos vagy súlyos mániás epizódjainak kezelésére;

bipoláris zavar major depressziós epizódjainak kezelésére;

mániás vagy depressziós epizódok kiújulásának megelőzésére olyan bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, akik korábban reagáltak a kvetiapinkezelésre;

a major depressziós epizódok kiegészítő kezelésére olyan major depressziós zavarban (MDD) szenvedő betegeknél, akik az antidepresszáns monoterápiára nem megfelelően reagáltak (lásd 5.1 pont). A kezelés megkezdése előtt az orvosnak mérlegelnie kell a Quetiapine Accord retard filmtabletta biztonságossági profilját (lásd 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adagolási rend az egyes javallatokban eltérő. Ezért gondoskodni kell róla, hogy a betegek egyértelmű tájékoztatást kapjanak a betegségük esetében megfelelő adagolásról.

Felnőttek

A schizophrenia, valamint a bipoláris zavar közepesen súlyos vagy súlyos mániás epizódjainak kezelésére

A Quetiapine Accord retard filmtablettát étkezés előtt legalább egy órával kell bevenni. A napi adag a terápia megkezdésekor az első napon 300 mg, a második napon pedig 600 mg. Az ajánlott napi adag 600 mg, azonban klinikailag indokolt esetben az adag napi 800 mg-ra emelhető. Az adagot a napi 400–800 mg közötti hatásos dózistartományban kell beállítani, a klinikai választól és a beteg toleranciájától függően. Fenntartó terápia esetén schizophreniában nincs szükség az adagolás módosítására.

Bipoláris zavar major depressziós epizódjainak kezelésére

A Quetiapine Accord retard filmtablettát lefekvéskor kell alkalmazni. A napi adag a kezelés első négy napján: 50 mg (1. nap), 100 mg (2. nap), 200 mg (3. nap) és 300 mg (4. nap). A javasolt napi adag 300 mg. Klinikai vizsgálatokban nem mutatkozott további előny a 600 mg-os adaggal kezelt csoportban a 300 mg-os adaggal kezelt csoporttal összehasonlítva (lásd 5.1 pont). Egyes betegeknél előnyös lehet 600 mg-os dózis alkalmazása. 300 mg-nál nagyobb dózist csak a bipoláris zavar kezelésében jártas orvos írhat fel. Klinikai vizsgálatok alapján a toleranciával kapcsolatos aggályok felmerülése esetén egyes betegeknél megfontolandó a minimum 200 mg-os dózisra történő csökkentés.

A bipoláris zavar kiújulásának megelőzésére

Bipoláris zavarban a mániás, kevert vagy depressziós epizódok kiújulásának megelőzésére olyan betegeknél, akiknél a bipoláris betegség akut kezelésében a Quetiapine Accord retard filmtabletta hatásosnak bizonyult, ugyanazzal a – lefekvéskor alkalmazandó – dózissal folytatandó a terápia. A dózis a klinikai választól és az egyes betegek toleranciájától függően napi 300–800 mg közötti dózistartományban állítható be. Fontos, hogy fenntartó terápiára a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni.

Major depressziós zavar (MDD) major depressziós epizódjainak kiegészítő kezelésére

A Quetiapine Accord retard filmtablettát lefekvés előtt kell bevenni. A napi dózis a terápia megkezdésekor az 1. és 2. napon 50 mg, a 3. és 4. napon pedig 150 mg. Rövid távú vizsgálatokban kiegészítő kezelésként (amitriptilinnel, bupropionnal, citaloprámmal, duloxetinnel, eszcitaloprámmal, fluoxetinnel, paroxetinnel, szertralinnal és venlafaxinnal – lásd 5.1 pont) napi 150 és 300 mg-os dózisnál mutatkozott antidepresszáns hatás, rövid távú monoterápiás vizsgálatokban pedig napi 50 mg‑os dózisnál. Nagyobb adagok esetén fokozott a nemkívánatos események kockázata. Ezért az orvosoknak biztosítaniuk kell, hogy a legalacsonyabb hatásos adagot alkalmazzák a kezelésre, napi 50 mg-os dózissal kezdve. A beteg egyedi értékelése alapján kell eldönteni, hogy szükséges-e a dózis megemelése napi 150 mg-ról 300 mg-ra.

Átállítás a kvetiapin (azonnal felszabaduló hatóanyag–tartalmú) tablettáról

A kényelmesebb adagolás érdekében azok a betegek, akik jelenleg azonnal felszabaduló hatóanyag–tartalmú kvetiapin tablettát szednek osztott adagokban, átállíthatók a Quetiapine Accord retard filmtabletta napi egyszeri ekvivalens dózisára. Az adagolás egyéni beállítása szükséges lehet.

Idősek

Idősek esetében az egyéb antipszichotikumokhoz és antidepresszánsokhoz hasonlóan a Quetiapine Accord retard filmtablettát is elővigyázatosan kell alkalmazni, különösen az adagolás kezdeti időszakában. Előfordulhat, hogy a Quetiapine Accord retard filmtabletta dózisának titrálását lassabb ütemben kell végezni, a napi terápiás dózis pedig alacsonyabb lehet, mint a fiatalabb betegek esetében. A kvetiapin átlagos plazmaclearance-e idősebb betegeknél 30–50%-kal alacsonyabb volt, mint fiatalabb betegek esetében. Idős betegek kezelését napi 50 mg kvetiapinnal kell kezdeni. Az adag napi 50 mg‑os lépésekben emelhető a hatásos adag eléréséig, az adott beteg klinikai válaszának és toleranciájának függvényében.

Az MDD major depressziós epizódjaiban szenvedő idős betegeknél az adagolást napi 50 mg-mal kell kezdeni az 1–3. napon, és ezt a 4. napon napi 100 mg-ra, a 8. napon pedig napi 150 mg-ra kell emelni. A legalacsonyabb hatásos adagot kell alkalmazni, napi 50 mg-tól kezdve. Ha a beteg egyéni értékelése alapján a dózist napi 300 mg-ra kell emelni, ez nem történhet a kezelés 22. napja előtt.

Bipoláris betegség depressziós epizódjaiban szenvedő 65 év feletti betegeknél a hatásosságot és a biztonságosságot nem értékelték.

Gyermekek és serdülők

A Quetiapine Accord retard filmtabletta alkalmazása nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők számára az ezen korcsoportban történő alkalmazást alátámasztó adatok hiánya miatt. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján rendelkezésre álló evidenciák a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban találhatók.

Vesekárosodás:

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az adagolás módosítása nem szükséges.

Májkárosodás:

A kvetiapint nagymértékben a máj metabolizálja. Ezért ismert májkárosodás fennállása esetén – különösen az adagolás kezdeti időszakában – a Quetiapine Accord retard filmtablettát óvatosan kell alkalmazni. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében a kezdő adag 50 mg/nap. Az adag napi 50 mg-os lépésekben emelhető a hatásos adag eléréséig, az adott beteg klinikai válaszának és toleranciájának függvényében.

Az alkalmazás módja

A Quetiapine Accord retard filmtablettát naponta egyszer, éhgyomorra kell bevenni. A tablettát egészben kell lenyelni, és nem szabad eltörni, összerágni vagy összetörni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Citokróm P450 3A4 inhibitorok, például HIV-proteáz inhibitorok, azol típusú gombaellenes szerek, eritromicin, klaritromicin és nefazodon együttadása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mivel a Quetiapine Accord retard filmtabletta számos javallattal rendelkezik, a biztonságossági profilt az adott beteg diagnózisa és az alkalmazott dózis alapján kell mérlegelni.

A gyógyszer hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát major depressziós zavarban szenvedő betegek kiegészítő kezelésében nem vizsgálták, értékelték azonban a monoterápia hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

A kvetiapin alkalmazása nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők számára az ezen korcsoportban történő alkalmazást alátámasztó adatok hiánya miatt. A kvetiapinnal folytatott klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a felnőtt betegeknél meghatározott mellékhatásprofilon (lásd 4.8 pont) túlmenően bizonyos mellékhatások nagyobb gyakorisággal jelentkeztek a gyermekek és serdülők esetében, mint a felnőtteknél (étvágynövekedés, a szérum prolaktinszintjének emelkedése, hányás, rhinitis, és syncope) vagy eltérő megnyilvánulásaik lehetnek ebben a korcsoportban (extrapyramidalis tünetek és ingerlékenység), valamint egy olyan mellékhatást tapasztaltak, amelyet korábban a felnőtt betegekkel folytatott vizsgálatokban nem (vérnyomásemelkedés). A pajzsmirigy működést vizsgáló tesztek eredményeiben bekövetkező változásokat szintén megfigyeltek gyermekeknél és serdülőknél.

A kvetiapin-kezelés hosszú távú biztonságosságát a növekedés és a testi fejlődés tekintetében 26 hétnél hosszabb ideig nem vizsgálták. A gondolkodás és a viselkedés fejlődésére vonatkozó hosszú távú hatások nem ismertek.

Schizophrenia, bipoláris mánia és bipoláris depresszió kezelésében, gyermekek és serdülők részvételével folytatott placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kvetiapin mellett megemelkedett az extrapyramidalis tünetek (EPS) incidenciája a placebóhoz képest (lásd 4.8 pont).

Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy klinikai állapotromlás

A depresszió a szuicid gondolatok, az önkárosítás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) fokozott kockázatával jár. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel javulás nem feltétlenül jelentkezik a kezelés első néhány hetében, esetleg ennél hosszabb idő során sem, a betegeket a javulás bekövetkeztéig szoros megfigyelés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság kockázata a javulás kezdeti szakaszában fokozódhat. Továbbá, a kezelt betegség ismert kockázati tényezői miatt, az orvosnak mérlegelnie kell a kvetiapin-kezelés hirtelen elhagyását követő, öngyilkossággal kapcsolatos események lehetséges kockázatát.

Egyéb pszichiátriai állapotok, amelyekre a kvetiapint felírhatják, szintén járhatnak az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázatával. Továbbá ezek az állapotok együtt járhatnak major depressziós epizódokkal. Ezért egyéb pszichiátriai zavarokban szenvedő betegek kezelésekor ugyanolyan óvintézkedések betartása szükséges, mint major depressziós epizódok miatt kezelt betegeknél.

Ismert, hogy az öngyilkossági gondolatok, illetve öngyilkossági kísérletek nagyobb kockázatának vannak kitéve azok a betegek, akiknek az anamnézisében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiknél a kezelés megkezdése előtt jelentős mértékű az öngyilkosságról való fantáziálás, ezért ők a kezelés során gondos ellenőrzést igényelnek. Az antidepresszánsok pszichiátriai zavarokban szenvedő felnőtt betegek bevonásával végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatainak metaanalízise a szuicid viselkedés fokozott kockázatát mutatta antidepresszánsok mellett 25 év alatti betegek esetében a placebocsoporthoz képest.

A gyógyszeres terápia mellett szükséges a betegek – különösen a nagy kockázatnak kitett betegek – szoros ellenőrzése, főként a kezelés kezdeti szakaszában és dózismódosítások után. Figyelmeztetni kell a betegeket (és a betegek gondozóit), hogy oda kell figyelni bármilyen klinikai állapotromlás, szuicid viselkedés vagy gondolatok és a viselkedésben bekövetkező szokatlan változások jelentkezésére, és azonnal orvoshoz kell fordulni, ha ezek a tünetek fennállnak.

Bipoláris betegség major depressziós epizódjában lévő betegek körében végzett rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a fiatal (25 évnél fiatalabb) felnőtt betegek körében az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázatát figyelték meg a kvetiapinnal kezelt csoportban a placebóval kezelt csoporthoz képest (3% vs. 0%). MDD–ben szenvedő betegek klinikai vizsgálatai során az öngyilkossággal kapcsolatos események fiatal (25 évnél fiatalabb) felnőtt betegek körében megfigyelt incidenciája 2,1% (3/144) volt a kvetiapin és 1,3% (1/75) a placebo esetében. Major depresszióban szenvedő betegek kezelésére szolgáló kvetiapin populációalapú, retrospektív vizsgálata során az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázatát figyelték meg olyan 25-64 éves korú betegeknél, akiknek a kórtörténetében nem szerepelt önkárosító magatartás a kvetiapin és más antidepresszánsok együttes használata során.

Metabolikus kockázat

Mivel a klinikai vizsgálatok során tapasztalt testtömeg-, vércukorszint- (lásd hyperglykaemia) és lipidszintváltozások alapján a betegek metabolikus profiljuk romlását észlelhetik, a beteg metabolikus paramétereit értékelni kell a kezelés megkezdésekor, változásukat pedig rendszeresen ellenőrizni kell a kezelés során. E paraméterek rosszabbodása a klinikai helyzetnek megfelelően kezelendő (lásd még 4.8 pont).

Extrapyramidalis tünetek

Felnőtt betegek placebokontrollos klinikai vizsgálataiban a kvetiapin alkalmazása az extrapyramidalis tünetek (EPS) fokozott incidenciájával járt a placebóhoz képest bipoláris betegség major depressziós epizódjai és major depressziós zavar miatt kezelt betegek esetében (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A kvetiapin alkalmazása akathisia kialakulásával járt, amelyet szubjektíven kellemetlen vagy aggasztó nyugtalanság és mozgáskényszer jellemez, amelyet gyakran kísér a mozdulatlan ülésre és állásra való képtelenség. Ennek jelentkezése a kezelés első néhány hetében a legvalószínűbb. Az ilyen tüneteket mutató betegeknél a dózis emelése ártalmas lehet.

Tardiv dyskinesia

Tardiv dyskinesia jeleinek és tüneteinek megjelenésekor meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kvetiapin-kezelés abbahagyását. A tardiv dyskinesia tünetei súlyosbodhatnak vagy akár a kezelés abbahagyását követően is felléphetnek (lásd 4.8 pont).

Somnolentia és szédülés

A kvetiapin-kezelés somnolentiával és ezzel összefüggő tünetekkel, például szedációval jár (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban, melyek során bipoláris depresszióban és major depressziós zavarban szenvedő betegeket kezeltek, ez általában a kezelés első 3 napján belül jelentkezett és többnyire enyhe–közepes súlyosságú volt.

Az aluszékonyságot tapasztaló betegeknél az aluszékonyság kezdetétől számítva legalább két hétig vagy a tünetek javulásáig gyakoribb orvosi ellenőrzésre lehet szükség, valamint megfontolandó lehet a kezelés abbahagyása.

Orthostaticus hypotonia

A kvetiapin-kezelés orthostaticus hypotoniával és szédüléssel jár (lásd 4.8 pont), ami az aluszékonysághoz hasonlóan általában a kezdeti dózisbeállítási időszakban jelentkezik. Ez növelheti a balesetek (elesés) előfordulási gyakoriságát, főként az idősebb korcsoportban. Ezért fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy legyenek óvatosak, amíg meg nem ismerik a gyógyszer lehetséges hatásait.

A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegek esetében, illetve egyéb, alacsony vérnyomásra hajlamosító állapotok fennállása esetén. Orthostaticus hypotonia előfordulása esetén csökkenteni kell az adagot vagy a beállítást fokozatosabban kell végezni, különösen cardiovascularis alapbetegségben szenvedő betegek esetében.

Alvási apnoe szindróma

A kvetiapint alkalmazó betegeknél alvási apnoe szindrómáról számoltak be. Egyidejűleg központi idegrendszeri depresszánsokat alkalmazó betegeknél, illetve azoknál, akiknek a kórelőzményében alvási apnoe szerepel vagy ennek kockázata áll fenn náluk (például túlsúlyosak/elhízottak vagy férfiak), a kvetiapint elővigyázatosan kell alkalmazni.

Görcsrohamok

Kontrollált klinikai vizsgálatokban a kvetiapinnal, illetve a placebóval kezelt betegek között a rohamok előfordulási gyakoriságában nem volt különbség. Nem állnak rendelkezésre adatok a görcsrohamok incidenciájával kapcsolatban olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében görcsroham szerepel. Mint egyéb antipszichotikumok alkalmazásakor, a kvetiapinkezelés során is óvatosság ajánlott olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében görcsroham szerepel (lásd 4.8 pont).

Neuroleptikus malignus szindróma

Neuroleptikus malignus szindróma bármely antipszichotikus kezelés, így a kvetiapin-terápia mellett is előfordulhat (lásd 4.8 pont). Klinikai tünetei közé tartozik a hyperthermia, a megváltozott mentális állapot, az izommerevség, a vegetatív instabilitás, valamint az emelkedett kreatin-foszfokináz szint. Ilyen esetben a kvetiapin szedését abba kell hagyni, és a beteget megfelelő orvosi kezelésben kell részesíteni.

Súlyos neutropenia és agranulocytosis

A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatokban súlyos (0,5 × 109/liter alatti neutrophil granulocyta számmal járó) neutropeniáról számoltak be. A súlyos neutropenia a legtöbb esetben a kvetiapin‑kezelés megkezdését követő néhány hónapon belül lépett fel. Nem volt nyilvánvaló összefüggés a dózissal. A forgalomba hozatalt követően egyes esetek halálos kimenetelűek voltak. A neutropenia lehetséges kockázati tényezői a már korábban is fennálló alacsony fehérvérsejtszám (FVS) és a kórtörténetben szereplő gyógyszer által kiváltott neutropenia. Néhány eset azonban korábban fennálló kockázati tényezők nélkül alakult ki. A kvetiapin-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a neutrophil granulocyta szám 1,0 × 109/liter alá csökken. A betegeknél figyelni kell esetleges fertőzés jeleire és tüneteire, valamint folyamatosan ellenőrizni kell a neutrophil granulocyta számot (amíg az meg nem haladja az 1,5 × 109/liter értéket) (lásd 5.1 pont).

Fertőzéssel vagy lázzal jelentkező betegeknél gondolni kell a neutropenia lehetőségére is, különösen akkor, ha nincsenek egyértelmű hajlamosító tényezők, a kezelést pedig a klinikailag megfelelő módon kell végezni.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal számoljanak be arról, ha agranulocytosisra vagy fertőzésre utaló tüneteket (pl. láz, gyengeség, levertség, torokfájdalom) tapasztalnak a Quetiapine Accord-terápia során bármikor. Ezeknél a betegeknél haladéktalanul meg kell vizsgálni a fehérvérsejtszámot és az abszolút neutrophil granulocyta számot (ANC), különösen akkor, ha nincsenek egyértelmű hajlamosító tényezők.

Antikolinerg (muszkarinos) hatások

A kvetiapin egyik aktív metabolitja, a norkvetiapin közepes–erős affinitással kötődik számos muszkarinerg receptor-altípushoz. Ez antikolinerg hatásokat tükröző nemkívánatos reakciók kialakulásához járul hozzá akkor, amikor a kvetiapint a javasolt adagban alkalmazzák, egyidejűleg alkalmazzák egyéb antikolinerg hatású gyógyszerekkel, illetve túladagolás esetében. A kvetiapin elővigyázatosan alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknél jelenleg fennállnak vagy korábban fennálltak a következő állapotok: vizeletretenció, klinikailag jelentős prosztata-megnagyobbodás, bélrendszeri obstrukció vagy ezzel összefüggő állapotok, fokozott intraocularis nyomás vagy zárt zugú glaucoma (lásd 4.5, 4.8, 5.1 és 4.9 pont).

Kölcsönhatások

Lásd még 4.5 pont.

A kvetiapin erős májenzim-induktorral, például karbamazepinnel vagy fenitoinnal történő egyidejű alkalmazása jelentősen csökkenti a kvetiapin plazmakoncentrációját, ami befolyásolhatja a kvetiapin‑kezelés hatásosságát. Májenzim–induktorral kezelt betegek a kvetiapin szedését csak akkor kezdhetik meg, ha az orvos véleménye szerint a kvetiapinnal történő kezelés előnyei felülmúlják a májenzim-induktor elhagyásának kockázatait. Fontos, hogy az induktor adagolásában eszközölt valamennyi változtatás fokozatos legyen, és ha szükséges, az induktort helyettesíteni kell egy nem induktor szerrel (például nátrium-valproáttal).

Testtömeg

Kvetiapinnal kezelt betegeknél testtömeg-növekedésről számoltak be, ezért ezt ellenőrizni, és a klinikai helyzetnek megfelelően, az alkalmazott antipszichotikumra vonatkozó irányelvek szerint kezelni kell (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Hyperglykaemia

Ritkán hyperglykaemiáról és/vagy a diabetes alkalmanként ketoacidózissal vagy kómával járó súlyosbodásáról számoltak be, köztük néhány halálos kimenetelű esetről is (lásd 4.8 pont). Néhány esetben előzetes testtömeg-növekedést tapasztaltak, ami hajlamosító tényező lehet. Megfelelő klinikai ellenőrzés javasolt, az alkalmazott antipszichotikumra vonatkozó irányelvek szerint. Az antipszichotikumokkal – beleértve a kvetiapint is – kezelt betegeknél oda kell figyelni a hyperglykaemia jeleire és tüneteire (például polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), és a diabeteses vagy a diabetes mellitus kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a glükózkontroll esetleges romlását. A testtömeget rendszeresen ellenőrizni kell.

Lipidek

A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatokban a trigliceridek, az LDL–koleszterin és az összkoleszterin szintjének emelkedését, valamint a HDL–koleszterin szintjének csökkenését figyelték meg (lásd 4.8 pont). A lipidszintekben bekövetkező eltéréseket a klinikai helyzetnek megfelelően kell kezelni.

A QT–szakasz megnyúlása

Klinikai vizsgálatokban és az alkalmazási előírás szerinti használat során a kvetiapin-kezelés mellett nem fordult elő az abszolút QT–intervallumok tartós megnyúlása. A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során néhány esetben QT–szakasz megnyúlást jelentettek a terápiás adagok mellett (lásd 4.8 pont) és túladagoláskor (lásd 4.9 pont). Egyéb antipszichotikumokhoz hasonlóan óvatosan kell eljárni, ha a kvetiapint szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknek vagy olyan betegeknek rendelik, akiknek a családi anamnézisében QT–megnyúlás szerepel. Szintén óvatosan kell eljárni, ha a kvetiapint olyan gyógyszerekkel együtt rendelik, amelyekről ismert, hogy a QT–intervallum megnyúlását okozzák, illetve neuroleptikumok egyidejű rendelésekor, különösen időseknél, valamint veleszületett hosszú QT–szindróma, pangásos szívelégtelenség, szív hypertrophia, hypokalaemia vagy hypomagnesaemia fennállása esetén (lásd 4.5 pont).

Cardiomyopathia és myocarditis

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban cardiomyopathiás és myocarditises esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Cardiomyopathia vagy myocarditis gyanúja esetén mérlegelni kell a kvetiapin-kezelés felfüggesztését.

Súlyos nemkívánatos bőrreakciók

A kvetiapin‑kezelés során nagyon ritkán súlyos nemkívánatos bőrreakciókat (SCAR), köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN), valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek, amelyek életveszélyesek vagy halálosak is lehetnek. A SCAR reakciók gyakran az alábbi tünetek együtteseként jelentkeznek: kiterjedt bőrkiütés vagy exfoliativ dermatitis, láz, lymphadenopathia és lehetséges eosinophilia. Ha ezen súlyos bőrreakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, azonnal meg kell szakítani a kvetiapin alkalmazását, és meg kell fontolni más kezelés lehetőségét.

Megvonás

A kvetiapin hirtelen elhagyása után akut megvonási tünetekről, például álmatlanságról, hányingerről, fejfájásról, hasmenésről, hányásról, szédülésről és irritabilitásról számoltak be. Fokozatos, legalább egy–két héten át tartó megvonás ajánlott (lásd 4.8 pont).

Demenciához társuló pszichózisban szenvedő idős betegek

A kvetiapin alkalmazását demenciához társuló pszichózis kezelésére nem engedélyezték.

Randomizált placebokontrollos vizsgálatokban egyes atípusos antipszichotikumok mellett a cerebrovascularis nemkívánatos események kockázata körülbelül háromszorosára nőtt a dementiában szenvedő betegcsoportban. Ezen kockázatnövekedés mechanizmusa nem ismert. A fokozott kockázat nem zárható ki más antipszichotikumok vagy más betegcsoportok esetében sem. A kvetiapin terápiát elővigyázatossággal kell alkalmazni a stroke kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél.

Atípusos antipszichotikumok metaanalízisében beszámoltak arról, hogy demenciához társuló pszichózisban szenvedő idős betegeknél nagyobb a halálozás kockázata, mint placebo mellett. Két 10 hetes, placebokontrollos vizsgálatban, amelyet ugyanebben a betegcsoportban (n=710; átlagos életkor: 83 év; tartomány: 56–99 év) végeztek a kvetiapinnal, a mortalitás incidenciája 5,5% volt a kvetiapinnal kezelt betegeknél, szemben a placebocsoport 3,2%-os értékével.

Ezekben a vizsgálatokban a betegek számos különféle ok miatt haltak meg, amelyek összhangban voltak az ezen betegcsoportban várható halálokokkal.

Parkinson-kórban/parkinsonismusban szenvedő idős betegek

Major depressziós zavarban szenvedő, kvetiapinnel kezelt betegek populációalapú, retrospektív vizsgálata során megnövekedett halálozási kockázatot figyeltek meg a >65 éves betegek körében a kvetiapinkezelés mellett. Ezen összefüggés nem állt fenn, amikor a Parkinson-kórban szenvedő betegeket nem vették figyelembe az analízis során. Óvatosság ajánlott, amikor a kvetiapint Parkinson-kórban szenvedő idős betegeknél alkalmazzák.

Dysphagia

Dysphagiát (lásd 4.8 pont) jelentettek kvetiapin-kezelés mellett. A kvetiapin óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél az aspirációs pneumonia kockázata fennáll.

Székrekedés és bélelzáródás

A székrekedés a bélelzáródás kockázati tényezője. Kvetiapin alkalmazásakor székrekedésről és bélelzáródásról számoltak be (lásd 4.8 pont – Nemkívánatos hatások, mellékhatások). Ebbe beletartoznak a végzetes kimenetelű bejelentések azoknál a betegeknél, akiknél magasabb a bélelzáródás kockázata, beleértve azokat is, akik egyszerre több olyan kezelést is kaptak, amelyek csökkentik a bél motilitását és/vagy akik nem számoltak be székrekedés tüneteiről. A bélelzáródással/ileusszal érintett betegeket alapos megfigyeléssel és sürgősségi ellátással kell kezelni.

Vénás thromboembolia (VTE)

Antipszichotikus gyógyszerek alkalmazása mellett vénás thromboembolia (VTE) eseteiről számoltak be. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakoriak a VTE szerzett kockázati tényezői, a kvetiapinnal történő kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni.

Pancreatitis

Pancreatitis előfordulásáról számoltak be klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően. A forgalomba hozatalt követő jelentések alapján, noha nem minden esetnél voltak jelen kockázati tényezők, sok beteg esetében voltak jelen olyan tényezők, amelyekről ismert, hogy összefüggésben vannak a pancreatitisszel, mint például emelkedett trigliceridszintek (lásd 4.4), epekövek és alkoholfogyasztás.

További információk

A kvetiapin akut, közepesen súlyos vagy súlyos mániás epizódokban divalproexszal vagy lítiummal kombinációban történő alkalmazásáról csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre, ugyanakkor a kombinációs terápiát jól tolerálták a betegek (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az adatok additív hatást mutattak a 3. héten.

Laktóz

A Quetiapine Accord retard filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpció esetén a készítmény nem szedhető.

Helytelen gyógyszerhasználat, gyógyszerrel való visszaélés

Helytelen gyógyszerhasználatot és a gyógyszerrel való visszaélést jelentettek. Fokozott óvatossággal kell eljárni a kvetiapin olyan beteg számára történő felírásakor, akinek a kórtörténetében szerepel alkohol- vagy gyógyszerfüggőség.

A Quetiapine Accord retard filmtabletta nátriumot tartalmaz

A Quetiapine Accord 150 mg retard filmtabletta kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A kvetiapin elsődleges központi idegenszeri hatásaira tekintettel, a kvetiapint óvatosan kell alkalmazni más központilag ható gyógyszerekkel és alkohollal együtt.

Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik egyéb, antikolinerg (muszkarinos) hatású gyógyszereket is kapnak (lásd 4.4 pont).

A kvetiapin citokróm P450 által mediált metabolizmusáért elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 felelős. Egy egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatban a kvetiapin (25 mg) és egy CYP3A4–inhibitor, a ketokonazol együttes alkalmazása 5–8-szoros növekedést okozott a kvetiapin AUC–értékében. Ennek alapján a kvetiapin CYP3A4–inhibitorokkal együtt történő alkalmazása ellenjavallt. Grépfrútlé fogyasztása sem javasolt kvetiapin-terápia alatt.

Egy többszöri dózisú klinikai vizsgálat során, amelyben a kvetiapin farmakokinetikáját vizsgálták karbamazepin-kezelés (ismert májenzim-induktor) előtt és közben, a karbamazepin együttes alkalmazása jelentősen növelte a kvetiapin clearance-ét. A clearance fokozódása következtében a szisztémás kvetiapin expozíció (amelyet az AUC alapján mértek) az önmagában adott kvetiapin esetében mért érték átlagosan 13%-ára csökkent, bár egyes betegeknél ennél erősebb hatást figyeltek meg. Az interakció következtében alacsonyabb plazmakoncentráció alakulhat ki, ami befolyásolhatja a kvetiapinnal végzett kezelés hatásosságát. A kvetiapin és fenitoin (egy másik mikroszomális enziminduktor) együttes alkalmazása a kvetiapin clearance-ének nagymértékű, körülbelül 450%-os növekedését okozta. Májenzim-induktorral kezelt betegek a kvetiapin szedését csak akkor kezdhetik meg, ha az orvos véleménye szerint a kvetiapinnal történő kezelés előnyei felülmúlják a májenzim–induktor elhagyásának kockázatait. Fontos, hogy az induktor adagolásában minden változtatás fokozatos legyen, és ha szükséges, az induktort helyettesíteni kell egy nem induktor szerrel (például nátrium-valproáttal) (lásd 4.4 pont).

A kvetiapin farmakokinetikáját az antidepresszáns hatású imipramin (ismert CYP 2D6 inhibitor) és fluoxetin (ismert CYP 3A4 és CYP 2D6 inhibitor) együttadása nem befolyásolta jelentősen.

Riszperidon vagy haloperidol antipszichotikumokkal való együttadás nem befolyásolta jelentősen a kvetiapin farmakokinetikáját. A kvetiapin és a tioridazin egyidejű alkalmazása körülbelül 70%-kal növelte a kvetiapin clearance-ét.

A kvetiapin farmakokinetikája cimetidin együttes alkalmazását követően nem változott.

A lítium farmakokinetikája nem változott kvetiapin együttes alkalmazásakor.

Egy 6 hétig tartó, randomizált vizsgálatban lítium és kvetiapin retard tabletta alkalmazását hasonlították össze placebo és kvetiapin retard tabletta alkalmazásával akut mániában szenvedő felnőtt betegeknél. Ebben a vizsgálatban gyakrabban tapasztaltak extrapyramidalis eseményeket (különösen tremort), aluszékonyságot és testtömeg-gyarapodást a kiegészítő lítiumkezelést kapó betegeknél, mint azoknál, akik a kezelésük részeként placebót kaptak (lásd 5.1 pont).

Nátrium–valproát és kvetiapin együttes alkalmazásakor egyik gyógyszer farmakokinetikája sem változott meg klinikailag jelentős mértékben. Valproátot, kvetiapint vagy mindkettőt kapó gyermekekkel és serdülőkkel elvégzett retrospektív vizsgálat szerint magasabb volt a leukopenia és a neutropenia incidenciája a kombinációs csoportban, mint a monoterápiás csoportokban.

Szív- és érrendszeri betegségek kezelésére gyakran alkalmazott gyógyszerekkel nem végeztek szabályszerű interakciós vizsgálatokat.

Óvatosan kell eljárni, amikor a kvetiapint olyan gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy az elektrolit–egyensúly zavarát okozzák vagy megnyújtják a QT–intervallumot.

Beszámoltak olyan esetekről, amikor az enzim immunoassay metadonra és triciklusos antidepresszánsokra álpozitív eredményt mutatott kvetiapint szedő betegeknél. Ajánlott a kérdéses immunoassay vizsgálati eredmények megerősítése megfelelő kromatográfiás eljárással.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Első trimeszter

A kvetiapinnal exponált terhességekről elérhető közepes mennyiségű (300–1000 terhesség kimenetele) szakirodalmi adat, az egyedi esetbeszámolók és néhány megfigyeléses vizsgálat eredménye nem utal arra, hogy a kezelés miatt fokozódna a fejlődési zavarok kockázata. Az összes rendelkezésre álló adat alapján ugyanakkor nem vonható le határozott következtetés. Állatokkal végzett vizsgálatokban reproduktív toxicitást tapasztaltak (lásd 5.3 pont). Ezért a kvetiapint csak akkor szabad alkalmazni terhesség alatt, ha az előnyök indokolják a potenciális kockázatok vállalását.

Harmadik trimeszter

A terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikumoknak (így kvetiapinnak) kitett újszülötteknél fennáll a mellékhatások, így az extrapyramidalis és/vagy elvonási tünetek kockázata, amelynek súlyossága és időtartama a születés után változó lehet. A jelentésekben agitatio, izom hypertonia, izom hypotonia, tremor, aluszékonyság, respiratorikus distress vagy evési zavarok szerepeltek. Ennek megfelelően az újszülötteket alapos megfigyelés alatt kell tartani.

Szoptatás

A kvetiapin anyatejbe való kiválasztódásáról nagyon kevés publikált adat áll rendelkezésre. Ezek alapján nem egyértelmű a terápiás adagokban alkalmazott kvetiapin kiválasztódása. Egyértelmű adatok hiányában a szoptatás megszakításáról vagy a Quetiapine Accord-kezelés megszakításáról annak figyelembe vételével kell döntést hozni, hogy a szoptatás mekkora előnnyel jár a gyermek számára, illetve a kezelés mekkora előnnyel jár az anya számára.

Termékenység

A kvetiapin termékenységre kifejtett hatásait nem értékelték. Patkányoknál a megemelkedett prolaktinszinttel kapcsolatos hatásokat tapasztaltak, ezek azonban nem közvetlenül relevánsak embereknél (lásd 5.3 pont, A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei).

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Elsődleges központi idegrendszeri hatásaiból adódóan a kvetiapin akadályozhatja a szellemi éberséget igénylő tevékenységeket. Ezért a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, amíg ilyen jellegű egyéni érzékenységük ismertté nem válik.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A kvetiapin-kezelés során a leggyakrabban észlelt gyógyszermellékhatások (≥ 10%) az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, szájszárazság, elvonási (abbahagyáskor jelentkező) tünetek, a szérum triglicerid‑szintek emelkedése, az összkoleszterinszint (elsődlegesen az LDL–koleszterin) emelkedése, a HDL–koleszterin–szint emelkedése, testtömeg-gyarapodás, emelkedett hemoglobinszint és extrapyramidalis tünetek.

A kvetiapin–terápia során fellépő gyógyszermellékhatások előfordulási gyakoriságai az alábbi táblázatban (1. táblázat) találhatók a CIOMS III Munkacsoport (Council for International Organizations of Medical Sciences) 1995–ös formai ajánlásainak megfelelően.

1. táblázat A kvetiapin-kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatások, mellékhatások

A nemkívánatos események az alábbi gyakorisági kategóriákba kerültek besorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000),nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Lásd 4.4 pont.

Előfordulhat aluszékonyság, általában a kezelés első két hetében, amely a kvetiapin folyamatos alkalmazása során általában megszűnik.

Kvetiapinnal kezelt egyes betegeknél a szérum transzamináz (GOT, GPT), illetve a gamma–GT szintjeinek tünetmentes növekedését figyelték meg (a normál érték (ULN) háromszorosánál nagyobb értékre, bármelyik időpontban). Ezek a szintemelkedések a kezelés folytatása során általában reverzibilisnek bizonyultak.

Más alfa1–adenerg blokkoló hatással rendelkező antipszichotikumokhoz hasonlóan, különösen a terápia kezdeti, dózisbeállítási szakaszában a kvetiapin is kiválthat szédüléssel, tachycardiával és egyes betegek esetében syncopeval járó orthostaticus hypotoniát (lásd 4.4 pont).

Ezen gyógyszermellékhatások gyakoriságának meghatározása csak az azonnal felszabaduló hatóanyag-tartalmú kvetiapin készítmény alkalmazására vonatkozó, forgalomba hozatalt követő adatokból történt.

7,0 mmol/l (126 mg/dl) vagy azt meghaladó éhgyomri vércukorszint, vagy 11,1 mmol/l (200 mg/dl) vagy azt meghaladó nem éhgyomri vércukorszint legalább egy alkalommal.

Klinikai vizsgálatok során a kvetiapin-kezelés mellett a dysphagia előfordulási gyakoriságának placebocsoporthoz viszonyított növekedését csak bipoláris depresszióban szenvedő betegeknél figyelték meg.

A kiinduláshoz képest 7%-ot meghaladó testtömeg-növekedés alapján. Többnyire felnőttek kezelésének első heteiben fordul elő.

Akut, placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatokban a következő megvonási tüneteket figyelték meg a leggyakrabban, amelyeket a gyógyszer felfüggesztésének tulajdonítottak: álmatlanság, hányinger, fejfájás, hasmenés, hányás, szédülés és ingerlékenység. Ezeknek a reakcióknak az előfordulási gyakorisága a kezelés abbahagyása után egy héttel jelentősen csökkent.

Trigliceridszint ≥ 2,258 mmol/l (≥ 200 mg/dl) (18 éves és idősebb betegek) vagy ≥ 1,694 mmol/l (≥ 150 mg/dl) (18 éves és idősebb betegek) legalább egy alkalommal.

Koleszterinszint ≥ 6,2064 mmol/l (≥ 240 mg/dl) (18 éves és idősebb betegek) vagy ≥ 5,172 mmol/l (≥ 200 mg/dl) (18 éven aluli betegek) legalább egy alkalommal. Nagyon gyakran figyelték meg az LDL–koleszterinszint legalább ≥ 0,769 mmol/l–rel (30 mg/dl) történő megemelkedését. Azon betegeknél, akiknél ez a növekedés észlelhető volt, az átlagos változás ≥ 1,07 mmol/l (41,7 mg/dl) volt.

Lásd az alábbi szöveget.

A vérlemezkeszám ≤ 100 × 109/l vagy ez alatti legalább egy alkalommal.

A kreatin-foszfokináz vérszintjének neuroleptikus malignus szindrómával nem járó megemelkedése klinikai vizsgálatokból származó mellékhatás-jelentések alapján.

Prolaktinszintek (18. életévüket betöltött betegek esetében): Férfiak esetében 20 mikrogramm/l (869,56 pikomol/l) felett; nők esetében 30 mikrogramm/l (1304,34 pikomol/l) felett, bármely időpontban.

Eleséshez vezethet.

HDL–koleszterinszint férfiak esetében ≤ 1,025 mmol/l (≤ 40 mg/dl); nők esetében ≤ 1,282 mmol/l (≤ 50 mg/dl), bármely időpontban.

Azon betegek incidenciája, akiknél a QTc–intervallum legalább 30 msec-os növekedéssel 450 msec alatti értékről 450 msec-ra vagy efölé tolódott. A kvetiapinnal végzett placebokontrollos vizsgálatok során az átlagos változás és azon betegek incidenciája, akiknél klinikailag jelentős eltolódás volt, hasonló volt a kvetiapin és a placebo esetében.

Eltolódás 132 mmol/l alatti értékről 132 mmol/l–re vagy efölötti értékre, legalább egy mintavétel alkalmával.

A kvetiapin-kezelés alatt vagy a kezelés abbahagyása után röviddel öngyilkossági gondolatok és öngyilkos viselkedés eseteiről számoltak be (lásd 4.4 és 5.1 pont)

Lásd 5.1 pont.

A haemoglobinszint férfiaknál 8,07 mmol/l-re (≤ 13 g/l) vagy ez alá, nőknél pedig 7,45 mmol/l-re (≤12 g/l) vagy ez alá történő csökkenése minden vizsgálatban – beleértve a nyílt kiterjesztéseket is – a kvetiapinnal kezelt betegek 11%-ánál fordult elő legalább egy alkalommal. Ezeknél a betegeknél a haemoglobinszint-csökkenés maximumának átlaga bármely időpontban 1,5 g/l volt.

Ezek a jelentések gyakran a következőkkel összefüggésben fordultak elő: tachycardia, szédülés, orthostaticus hypotonia és/vagy szív/légúti alapbetegség.

Valamennyi vizsgálat esetében a vizsgálat megkezdését követően a normál kiindulási értékről a klinikailag potenciálisan jelentős érték felé történő eltolódás alapján. A teljes T4, szabad T4, teljes T3 és szabad T3 szint változása < 0,8 × LLN (pikomol/l), a TSH változása > 5 mNE/l.

Idős korban (65 év vagy afelett) a hányás fokozott gyakorisága alapján.

A neutrophil granulocyta szám változása alapján a kiindulási ≥ 1,5 × 109/l értékről < 0,5 × 109/l a kezelés folyamán bármikor, illetve a kvetiapin összes klinikai vizsgálatában súlyos neutropeniával (0,5 × 109/l) és fertőzéssel érintett betegek alapján (lásd 4.4 pont).

Valamennyi vizsgálat esetében a vizsgálat megkezdését követően bármikor a normál kiindulási értékről a klinikailag potenciálisan jelentős érték felé történő eltolódás alapján. Az eosinophil granulocyta szám változása: > 1 × 109 sejt/l bármikor a kezelés folyamán.

Valamennyi vizsgálat esetében a vizsgálat megkezdését követően a normál kiindulási értékről a klinikailag potenciálisan jelentős érték felé történő eltolódás alapján.

Az FVS változása: ≤ 3 × 109 sejt/l bármikor a kezelés folyamán.

A kvetiapin valamennyi klinikai vizsgálatában jelentett, metabolikus szindrómával kapcsolatos nemkívánatos esemény bejelentése alapján.

Egyes betegeknél több anyagcsere-jellemző (pl. testtömeg, vércukorszint és vérzsírszint) változását figyelték meg klinikai vizsgálatokban (Lásd 4.4 pont).

Lásd 4.6 pont

32. Ez kialakulhat a kezelés megkezdésekor vagy ahhoz közeli időpontban, ami hypotoniával és/vagy syncope-val jár. A gyakoriságot a kvetiapinnal végzett valamennyi vizsgálatban nemkívánatos eseményként jelentett bradycardia és azzal összefüggő események alapján adtuk meg.

33. A kvetiapin kezeléssel összefüggésben súlyos bőrreakciókat (SCAR) jelentettek, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát (SJS), a toxikus epidermális necrolisist (TEM) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS).

34. Egy nem randomizált, retrospektív epidemiológiai vizsgálat alapján.

Neuroleptikumok használata mellett beszámoltak QT–megnyúlásról, kamrai ritmuszavarról, hirtelen megmagyarázhatatlan halálról, szívmegállásról és torsades de pointes–ról, amelyek a gyógyszercsoportot jellemző hatásoknak tekintendők.

Gyermekek és serdülők

A felnőtteknél észlelt, fentebb ismertetett gyógyszer mellékhatások megjelenésére lehet számítani gyermekek és serdülők esetében is. A következő táblázat azokat a gyógyszermellékhatásokat foglalja össze, amelyek gyermekek és serdülők (10–17 éves korúak) között nagyobb gyakorisággal fordulnak elő, mint a felnőtteknél vagy amelyeket felnőtteknél nem tapasztaltak.

2. táblázat Azok a kvetiapin-kezeléssel összefüggő nemkívánatos események gyermekeknél és serdülőknél, amelyek ezekben a korcsoportokban gyakrabban fordulnak elő, mint a felnőtteknél, vagy amelyeket nem észleltek a felnőtt korcsoportban

A nemkívánatos események az alábbi gyakorisági kategóriákba kerültek besorolásra: nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (> 1/100 – < 1/10), nem gyakori (> 1/1000 – < 1/100), ritka (> 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000).

Prolaktinszintek (18 év alatti betegek esetében): fiúknál 20 mikrogramm/l (869,56 pikomol/l) felett; lányoknál 26 mikrogramm/l (1130,428 pikomol/l) felett , bármely időpontban. A betegek kevesebb ,mint 1%-ánál emelkedett a prolaktinszint 100 mikrogramm/l magasabbra.

A vérnyomás klinikailag jelentős küszöbérték fölé tolódása (a nemzeti egészségügyi hatóságok kritériumai alapján meghatározva) vagy 20 Hgmm–nél nagyobb szisztolés vagy 10 Hgmm–nél nagyobb diasztolés emelkedés bármely időpontban, két akut (3–6 hetes), placebokontrollos, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálat adatai alapján.

Megjegyzés: A gyakoriság megegyezik a felnőtteknél megfigyelttel, de más klinikai kórképekhez társulhat gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél.

Lásd az 5.1 pontban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A jelentett jelek és tünetek általában a hatóanyag ismert farmakológiai hatásainak (pl. álmosság, szedáció, tachycardia, hypotonia és antikolinerg hatások) fokozódásából származtak.

Túladagolás esetén QT–megnyúlás, görcsrohamok, status epilepticus, rhabdomyolysis, légzésdepresszió, vizeletretenció, zavartság, delirium és/vagy agitatio, coma és halál alakulhat ki.

Már fennálló súlyos szív- és érrendszeri betegségben szenvedők fokozott kockázatnak lehetnek kitéve a túladagolás hatásainak tekintetében. (Lásd 4.4 pont – Orthostaticus hypotonia).

A túladagolás kezelése

A kvetiapinnak nincs specifikus antidotuma. Súlyos tünetek esetén gondolni kell arra, hogy a túladagolás többféle gyógyszerrel történhetett, és intenzív terápia (légutak átjárhatóságának biztosítása, megfelelő oxigenizálás, lélegeztetés, a szív és az érrendszer működésének monitorozása és támogatása) javasolt.

A nyilvánosan elérhető adatok alapkán a delíriummal, agitatióval és tiszta antikolinerg szindrómával érintett betegek 1–2 mg fizosztigminnel kezelhetők (folyamatos EKG-monitorozás mellett). Ez nem javasolt szokásos kezelésként, a fizosztigmin ugyanis negatív hatást fejthet ki a szív vezetőképességére. A fizosztigmin akkor alkalmazható, ha nem áll fenn EKG-n megfigyelhető eltérés. Tilos a fizosztigmin alkalmazása szívritmuszavarban, bármilyen súlyosságú szívblokád vagy QRS‑megnyúlás esetében.

A kvetiapin túladagolása esetén a nem múló hypotoniát megfelelő beavatkozásokkal, így intravénás folyadékok és/vagy szimpatomimetikumok adásával kell kezelni. Az epinefrin és a dopamin kerülendő, mert a béta-receptorok stimulációja ronthatja a hypotoniát a kvetiapin által kiváltott alfa‑blokád alatt.

Az elnyújtott hatóanyagleadású (XR) kvetiapin készítmény túladagolásakor, az azonnali hatóanyagleadású (IR) készítmény túladagolásához képest később alakul ki a sedativ hatás csúcsa, illetve a sedativ állapot oldódása, és a beteg állapota lassabban javul.

Az elnyújtott hatóanyagleadású (XR) kvetiapin‑készítmény túladagolásakor gyomorbezoárok kialakulását jelentették, és megfelelő képalkotó diagnosztikai vizsgálat javasolt a beteg további ellátásnak megítéléséhez. A rutin gyomormosás nem feltétlenül hatásos a bezoár eltávolítására, mivel az gumis állagú és ragacsos.

Néhány esetben a farmakobezoárt endoszkópos eljárással sikeresen eltávolították.

A szigorú orvosi felügyelet és megfigyelés mindaddig szükséges, míg a beteg állapota nem rendeződik.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antipszichotikumok; diazepinek, oxazepinek, tiazepinek és oxepinek

ATC kód: N05A H04

Hatásmechanizmus

A kvetiapin egy atípusos antipszichotikum. A kvetiapin és a humán plazmában található aktív metabolitja, a norkvetiapin a neurotranszmitter-receptorok széles körével lép kölcsönhatásba. A kvetiapin és a norkvetiapin affinitást mutat az agy szerotonin (5HT2)-, dopamin D1- és D2‑receptoraihoz. Vélhetően a receptorantagonizmusnak ezen kombinációja – vagyis az 5–HT2 receptorok iránti nagyobb szelektivitás a D2–receptorokhoz képest – az, ami hozzájárul a kvetiapin klinikai antipszichotikus hatásaihoz és azon tulajdonságához, hogy a típusos antipszichotikumokhoz képest ritkán okoz extrapyramidalis tüneteket. Továbbá a kvetiapin és a norkvetiapin nem mutat értelmezhető affinitást a benzodiazepin-receptorok iránt, ám nagy affinitást mutat a norepinefrin‑transzporter (NET) iránt. A kvetiapinnak és a norkvetiapinnak szintén nagy az affínitása a hisztaminerg és az adrenerg alfa1‑receptorokhoz, és csekély az affinitása az adrenerg alfa2‑receptorokhoz és a szerotonin 5HT1A receptorokhoz. A kvetiapinnak nincs vagy nem kimutatható a muszkarinreceptorok iránti affinitása, míg a norkvetiapin mérsékelt-nagy affinitással kötődik számos muszkarinerg receptorhoz, ami megmagyarázhatja az antikolinerg (muszkarinos) hatásokat. A NET norkvetiapin általi gátlása és annak az 5HT1A kötőhelyeken kifejtett parciális agonista hatása hozzájárulhat az antidepresszánsként alkalmazott kvetiapin retard tabletta terápiás hatásosságához.

Farmakodinámiás hatások:

A kvetiapin antipszichotikus aktivitási tesztek, például a kondicionált elkerülési teszt során aktívnak bizonyult. A dopaminagonisták hatását is gátolja – amit funkcionális vagy elektrofiziológiai vizsgálatokkal mértek – valamint emeli a dopamin anyagcseretermékek koncentrációját, ami a D2‑receptorblokád neurokémiai indexe. Az extrapyramidalis mellékhatásra prediktív preklinikai vizsgálatok során a kvetiapin a típusos antipszichotikumokétól eltérő atípusos profilt mutatott. A kvetiapin nem idézi elő a dopamin D2‑receptorok hiperszenzitivitását hosszan tartó alkalmazás után. A kvetiapin hatékony dopamin D2‑receptorgátló adagokban is csak gyenge catalepsiát vált ki. A kvetiapin szelektív hatást mutat a limbikus rendszerre, mert krónikus szedését követően a mezolimbikus neuronok depolarizációs blokádját idézi elő, míg a nigrostriatalis dopamin tartalmú neuronokban ez a hatás nem jön létre. A kvetiapin akut, illetve krónikus szedés során csekély mértékben okoz dystoniát mind haloperidollal szenzitizált, mind gyógyszerrel még nem kezelt Cebus majmokban (lásd 4.8 pont)

Klinikai hatásosság:

Schizophrenia

A kvetiapin retard tabletta hatásosságát schizophrenia kezelésében egy 6 hetes placebokontrollos vizsgálat során bizonyították, amelyet a DSM–IV kritériumoknak megfelelő schizophren betegek bevonásával végeztek, valamint egy aktív–kontrollált vizsgálat során, amelyben azonnali felszívódású kvetiapinról retard kvetiapinra állítottak át klinikailag stabil schizophren járó betegeket.

A placebokontrollos klinikai vizsgálatban az elsődleges végpont a PANSS–összpontszám változása volt a kiindulási értéktől az utolsó értékelésig. A kvetiapin retard tabletta 400 mg/nap, 600 mg/nap és 800 mg/nap dózisban történő alkalmazását a pszichotikus tünetek statisztikailag jelentős javulása kísérte a placebóhoz viszonyítva. A 600 mg-os és 800 mg-os dózisoknak nagyobb volt a hatásmérete, mint a 400 mg-os adagé.

A 6 hetes aktív-kontrollos átállítási vizsgálatban az elsődleges végponti mutató a kezelésre nem reagáló betegek aránya volt, vagyis akik hatástalanság miatt abbahagyták a vizsgálati kezelést, vagy a PANSS–összpontszám 20 vagy annál nagyobb százalékkal emelkedett a randomizációtól bármely vizitig. Az azonnali hatóanyag-felszabadulású kvetiapin tabletta napi 400–800 mg–os dózisára beállított betegek esetében megmaradt a hatásosság, amikor naponta egyszer adott kvetiapin retard tabletta ekvivalens napi dózisára állították át őket.

Egy hosszú távú vizsgálat során, amelyben stabil schizophren betegek 16 héten át részesültek kvetiapin retard tablettával végzett fenntartó kezelésben, a kvetiapin retard tabletta hatásosabbnak bizonyult a relapszus megelőzésében a placebóhoz képest. A kvetiapin retard tablettával kezelt betegek csoportjában a relapszus becsült kockázata 6 hónapos kezelés után 14,3% volt a placebóval kezeltekhez képest, akiknél 68,2% volt. Az átlagos dózis 669 mg volt. A kvetiapin retard tablettával maximum 9 hónapig (medián: 7 hónap) végzett kezelés biztonságosságával kapcsolatosan nincsenek további megállapítások. Konkrétan az extrapyramidalis tünetekre, illetve testtömegnövekedésre vonatkozó mellékhatás-jelentések száma nem emelkedett a kvetiapin retard tablettával végzett hosszabb távú kezelés során.

Bipoláris zavar

Két monoterápiás vizsgálat során a közepesen súlyos – súlyos mániás epizódok kezelésében a kvetiapin a placebónál hatásosabban csökkentette a mániás tüneteket a 3. és a 12. hétre. A kvetiapin retard tabletta hatásossága egy másik 3 hetes vizsgálatban is szignifikánsnak bizonyult a placebóhoz képest. A kvetiapin retard tabletta napi adagja a 400–800 mg közötti tartományban volt, az átlagos napi adagja pedig körülbelül 600 mg volt. Közepesen súlyos – súlyos mániás epizódok kvetiapinnal és divalproexszel vagy lítiummal kombinációban történő kezelésének hatásosságára vonatkozóan a 3. és a 6. héten rendelkezésre álló adatok korlátozottak, ugyanakkor a betegek jól tolerálták a kombinációs terápiát. Az adatok additív hatást mutattak a 3. héten. Egy másik vizsgálat 6. hetében nem mutattak ki additív hatást.

Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 1–es és 2–es típusú bipoláris zavarban szenvedő betegek depressziós epizódjait kezelték, napi 300 mg kvetiapin retard tabletta jobb hatásosságot mutatott a MADRS–összpontszám csökkentésében, mint a placebo.

A kvetiapinnal végzett 4 további, 8 hetes klinikai vizsgálatban, amelyet közepesen súlyos – súlyos depressziós fázisban lévő 1-es vagy 2-es típusú bipoláris betegségben szenvedő betegek bevonásával végeztek, a 300 és 600 mg-os napi dózisú azonnali hatóanyag-leadású kvetiapin szignifikánsan előnyösebbnek bizonyult a placebóhoz képest a releváns kimeneteli mutatók: a MADRS összpontszámban bekövetkezett átlagos javulás, valamint a terápiás válasz tekintetében, amelyet a MADRS összpontszámban a kiinduláshoz képest bekövetkező legalább 50%-os javulásként határoztak meg. A hatás nagyságrendje tekintetében nem volt különbség az azonnali hatóanyag-leadású kvetiapin tablettát 300 mg-os és a 600 mg-os dózisban szedők között.

A fenti vizsgálatok közül kettő esetében lefolytatott kiterjesztett szakaszban igazolódott, hogy a 300 vagy 600 mg-os azonnali hatóanyag-leadású kvetiapin tabletta alkalmazására reagáló betegek hosszú távú kezelése hatásos volt a placebo-kezeléshez képest a depressziós tünetek tekintetében, de nem volt hatásos a mániás tünetek vonatkozásában.

Két, kiújulás megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatban értékelték a kvetiapin hatását hangulatstabilizáló szerekkel kombinálva mániás, depresszív és kevert epizódok kezelésében, és ennek során a kvetiapinnal végzett kombinációs kezelés előnyösebbnek bizonyult valamennyi típusú (mániás, kevert vagy depressziós) hangulati zavar relapszusáig eltelt idő tekintetében, mint a hangulatstabilizáló monoterápia. A kvetiapint naponta kétszer adták 400–800 mg-os napi összdózisban, lítiummal vagy valproáttal kombinálva

Akut mániában szenvedő felnőtt betegek részvételével a lítium és a kvetiapin retard tabletta kombináció és a placebo és kvetiapin retard tabletta kombináció összehasonlítására végzett 6 hetes, randomizált vizsgálatában az YMRS átlagos javulásában mutatkozó különbség a lítium kiegészítést és a placebo kiegészítést kapó csoport között 2,8 volt, a responderek (meghatározása: az YMRS kiinduláshoz viszonyított 50%-os javulása) százalékos arányában mutatkozó különbség 11% volt (a lítium kiegészítést kapó csoportban 79% a placebo kiegészítést kapó csoportban 68%).

Egy hosszú távú klinikai vizsgálatban (legfeljebb 2 évig tartó kezelés), amelyben a mániás, depressziós vagy kevert epizódok visszatérésének megelőzésében vizsgálták a kvetiapin hatását 1-es típusú bipoláris betegségben szenvedőknél, a kvetiapin hatásosabbnak bizonyult valamennyi típusú (mániás, kevert vagy depressziós) hangulati zavar visszatéréséig eltelt idő meghosszabbítása tekintetében, mint a placebo. Azon betegek száma, akiknél a hangulattal kapcsolatos esemény történt, 91 (22,5%) volt a kvetiapincsoportban, 208 (51,5%) a placebo–csoportban és 95 (26,1%) a lítiummal kezelt csoportokban. Azon betegeknél, akik reagáltak a kvetiapinra, a kvetiapin-kezelés folytatásának, illetve a lítiumra történő átállítás összehasonlításának eredményei azt mutatták,- hogy a lítium-kezelésre történő átállítás nem jár a hangulati esemény visszatéréséig eltelt idő meghosszabbodásával.

Major depressziós epizódok MDD

Két rövid távú (6 hetes) vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik legalább egy antidepresszánsra nem reagáltak megfelelően. A folyamatban lévő antidepresszáns terápia (amitriptilin, bupropion, citaloprám, duloxetin, eszcitaloprám, fluoxetin, paroxetin, szertralin vagy venlafaxin) mellett kiegészítő kezelésként alkalmazott napi 150 mg és 300 mg kvetiapin retard tabletta az önmagában alkalmazott antidepresszáns terápiához képest előnyösebbnek bizonyult a depressziós tünetek kezelésében, amely a MADRS–összpontszám javulása alapján mértek (a legkisebb négyzetek átlagának változása placebóhoz képest 2–3,3 pont).

A gyógyszer hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát major depressziós zavarban szenvedő betegek kiegészítő kezeléseként nem vizsgálták, értékelték azonban a monoterápia hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát felnőtt betegeknél (lásd alább).

Az alábbi vizsgálatokat végezték a kvetiapin retard tabletta monoterápiában történő alkalmazásával, ugyanakkor a kvetiapin retard tabletta kizárólag kiegészítő kezelésként javallt:

A major depressziós zavarban szenvedő betegekkel elvégzett négy rövid távú (legfeljebb 8 hetes) monoterápiás vizsgálat közül háromban a napi 50 mg, 150 mg és 300 mg kvetiapin retard tabletta a placebóhoz képest előnyösebbnek bizonyult a depressziós tünetek csökkentésében, amit a Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) összpontszámában elért javulás alapján mértek (a legkisebb négyzetek átlagának változása placebóhoz képest 2–4 pont).

Egy relapszus megelőzésére irányuló monoterápiás vizsgálatban a kvetiapin retard tablettával végzett 12 hetes, nyílt elrendezésű kezeléssel stabilizált, depressziós fázisban lévő betegeket randomizálták naponta egyszer adott kvetiapin retard tablettával vagy placebóval végzett, legfeljebb 52 héten át tartó kezelésre. A kvetiapin retard tabletta átlagos dózisa a randomizált fázis alatt napi 177 mg volt. A relapszus incidenciája 14,2% volt a kvetiapin retard tablettával kezelt betegeknél és 34,4% a placebóval kezelt betegeknél.

Egy demenciában nem szenvedő, idős (66–89 éves), major depressziós zavarban szenvedő betegek bevonásával végzett rövid távú (9 hetes) vizsgálatban a napi 50–300 mg dózisban rugalmasan adagolt kvetiapin retard tabletta hatásosabbnak bizonyult a placebónál a depressziós tünetek enyhítésében, amelyet a MADRS–összpontszám javulása alapján mértek (a legkisebb négyzetek átlagának változása placebóhoz képest –7,54). Ebben a vizsgálatban a kvetiapin retard tablettára randomizált betegek az 1‑3. napon napi 50 mg-os adagot kaptak, amely a 4. napon napi 100 mg-ra, a 8. napon napi 150 mg-ra, illetve maximum napi 300 mg-ra volt emelhető a klinikai válasz és a tolerálhatóság alapján. A kvetiapin retard tabletta áltagos dózisa napi 160 mg volt. Az extrapyramidalis tünetek kivételével (lásd 4.8 pont és „Klinikai biztonságosság” alább) a naponta egyszer alkalmazott kvetiapin retard tabletta tolerálhatósága idős betegeknél hasonló volt a (18–65 éves) felnőtteknél észleltekhez. A 75 év feletti randomizált betegek aránya 19% volt.

Klinikai biztonságosság

Schizophreniában és bipoláris mániában szenvedő betegek bevonásával végzett rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az extrapyramidalis tünetek összesített incidenciája hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalhatóhoz (schizophreniában kvetiapin mellett: 7,8%, placebo mellett: 8,0%; bipoláris mániában kvetiapin mellett: 11,2%, placebo mellett: 11,4%). Nagyobb gyakorisággal figyeltek meg extrapyramidalis tüneteket kvetiapinnal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest MDD-ben és bipoláris depresszióban végzett rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban. Bipoláris depresszióban végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatok során az extrapyramidalis tünetek összesített incidenciája kvetiapin‑kezelés mellett 8,9%, míg placebo mellett 3,8% volt. Major depressziós zavarban végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatokban az extrapyramidalis tünetek összesített incidenciája 5,4% volt a kvetiapin retard tablettával kezeltek csoportjában, míg 3,2% a placebocsoportban. Egy major depressziós zavarban szenvedő idős betegek bevonásával végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatban az extrapyramidalis tünetek összesített incidenciája 9,0% volt a kvetiapin retard tablettával kezeltek csoportjában, míg 2,3% volt a placebocsoportban. Az egyes nemkívánatos események (pl. akathisia, extrapyramidalis zavar, tremor, dyskinesia, dystonia, nyugtalanság, akaratlan izomrángások, psychomotoros hiperaktivitás és izommerevség) incidenciája a bipoláris depresszió és az MDD esetében egyik kezelési csoportban sem haladta meg a 4%-ot.

Rövid távú, fix dózisú (napi 50 mg-tól napi 800 mg-ig), placebokontrollos (3–8 hetes tartományban) vizsgálatokban a kvetiapinnal kezelt betegeknél az átlagos testtömegn-övekedés a napi 50 mg-os dózis esetén 0,8 kg, a napi 600 mg-os dózis esetén 1,4 kg volt (a 800 mg-os napi dózis esetében a testtömeg-növekedés kisebb mértékű volt), a placebóval kezelt betegeknél tapasztalt 0,2 kg-mal szemben. Azon kvetiapinnal kezelt betegek százalékos aránya, akiknél ≥ 7%-os testtömeg-növekedés történt, a napi 50 mg-os dózis mellett tapasztalt 5,3% és a napi 400 mg-os mellett tapasztalt 15,5% között változott (napi 600 és 800 mg esetén a növekedés kisebb mértékű volt), a placebóval kezelt betegeknél tapasztalt 3,7%-kal szemben.

Akut mániában szenvedő felnőtt betegek részvételével a lítium és a kvetiapin retard tabletta kombináció és a placebo és kvetiapin retard tabletta kombináció összehasonlítására végzett 6 hetes, randomizált vizsgálatában a kvetiapin retard tabletta és a lítium kombinációja több nemkívánatos eseményhez vezetett (63% vs. 48% a placebóval kombinált kvetiapin retard tabletta esetében). A biztonságossági eredmények azt mutatták, hogy magasabb volt az extrapyramidalis tünetek incidenciája a lítium kiegészítést kapó csoportban (16,8%), mint a placebo kiegészítést kapó csoportban (6,6%). Ezen események nagy része tremor, amely a bejelentések szerint a betegek 15,6%‑ánál fordult elő a lítium kiegészítést kapó csoportban és 4,9%‑nál a placebo kiegészítést kapó csoportban. A somnolencia indicenciája magasabb volt a lítiummal kombinációban alkalmazott kvetiapin retard tabletta esetében (12,7%), mint a placebóval kombinációban alkalmazott kvetiapin retard tabletta esetében (5,5%). Ezenkívül, a lítium kiegészítést kapó betegek nagyobb százalékánál (8,0%) fordult elő testtömeg-gyarapodás (≥7%) a kezelés végén, mint a placebo kiegészítést kapó betegeknél (4,7%).

A hosszabb távú, relapszus megelőzését értékelő vizsgálatokban volt egy nyílt elrendezésű (4‑36 hetes) szakasz, melynek során a betegeket kvetiapinnal kezelték, ezt pedig egy randomizált megvonásos szakasz követte, melynek során a betegeket kvetiapin- vagy placebo-kezelésre randomizálták. A kvetiapin-csoportba randomizált betegeknél az átlagos testtömeg-növekedés a nyílt szakaszban 2,56 kg volt, a randomizált szakasz 48. hetére pedig 3,22 kg a nyílt szakasz kiindulási értékéhez képest. A placebocsoportba randomizált betegeknél az átlagos testtömeg-növekedés a nyílt szakaszban 2,39 kg volt, a randomizált szakasz 48. hetére pedig 0,89 kg a nyílt szakasz kiindulási értékéhez képest.

Demenciához társuló pszichózisban szenvedő idős betegek bevonásával végzett placebokontrollos vizsgálatokban a cerebrovascularis nemkívánatos események 100 betegévenkénti incidenciája nem volt magasabb a kvetiapinnal kezelt betegeknél, mint a placebót kapó betegeknél.

Valamennyi rövid távú placebokontrollos monoterápiás vizsgálatban, amelyeket olyan betegek bevonásával végeztek, akiknek a kiindulási neutrophil granulocyta száma elérte vagy meghaladta az 1,5 × 109/l értéket, a kvetiapinnal kezelt betegeknél 1,9%-os gyakorisággal fordult elő legalább egy alkalommal 1,5 × 109/l alatti neutrophil granulocytaszám, míg a placebóval kezelteknél ez az arány 1,5% volt. A > 0,5 – < 1,0 × 109/l változások incidenciája ugyanaz volt (0,2%) a kvetiapinnal és a placebóval kezelt betegeknél. Valamennyi klinikai vizsgálatban (placebokontrollos, nyílt elrendezésű, aktív összehasonlító készítménnyel végzett; olyan betegek bevonásával, akiknél a kiindulási neutrophil granulocyta szám ≥1,5 × 109/l volt) a kvetiapinnal kezelt betegeknél 2,9%-os gyakorisággal fordult elő legalább egy alkalommal 1,5 × 109/l alatti neutrophil granulocyta szám, illetve 0,21%-os gyakorisággal fordult elő legalább egy alkalommal 0,5 × 109/l alatti neutrophil granulocyta szám.

A kvetiapin-kezelés a pajzsmirigyhormon szintjének dózisfüggő csökkenésével járt együtt. A TSH‑eltolódások incidenciája 3,2% a kvetipain és 2,7% a placebo esetében. A klinikailag potenciálisan jelentős eltolódások reciprok incidenciája a T3 vagy T4 és TSH esetében alacsony volt ezekben a vizsgálatokban és a pajzsmirigyhormon szintjeinek megfigyelt változásai általában nem társultak klinikai tünetekkel járó hypothyreosissal. A teljes és szabad T4 szint csökkenése a kvetiapin‑kezelés első hat hetében volt a legnagyobb és hosszú távú kezelés során nem növekedett tovább. A kvetiapin-kezelés abbahagyása után az esetek 2/3-ánál megszűnt a teljes és szabad T4 szintre gyakorolt hatás, a kezelés időtartamától függetlenül.

Cataracta/lencsehomályok

A kvetiapin (napi 200–800 mg) riszperidonhoz képest (napi 2–8 mg) észlelhető cataracta generáló hatását értékelő, schizophreniában vagy skizoaffektív zavarban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban az erősebb fokú lencsehomály százalékos aránya legalább 21 hónapos expozíció után nem volt nagyobb a kvetiapinnal kezelt (4%), mint a riszperidonnal (10%) kezelt betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Klinikai hatásosság

A kvetiapin mánia kezelésében tapasztalható hatásosságát és biztonságosságát egy 3 hetes, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták (284, 10–17 év közötti, egyesült államokbeli beteg részvételével). A betegcsoport körülbelül 45%-ánál figyelemhiányos hiperaktivitás-zavar diagnózisa is fennállt. Végeztek továbbá egy 6 hetes, placebokontrollos vizsgálatot a schizophrenia kezelésében (n = 222, 13–17 év közötti beteggel). Mindkét vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akikről ismert volt, hogy kvetiapinra nem reagálnak. A kvetiapin-kezelést napi 50 mg-mal kezdték, a 2. napon ezt 100 mg-ra emelték; majd napi 100 mg-os emelésekkel a céldózisra (mánia: 400–600 mg/nap; schizophrenia: 400–800 mg/nap) titrálták fel, napi kétszeri vagy háromszori alkalmazás mellett.

A mánia–vizsgálatban az YMRS (Young Mania Rating Scale – Young–féle mániaértékelő skála) összpontszám legkisebb négyzeteinek átlagában a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás (aktív mínusz placebo) –5,21 volt a napi 400 mg kvetiapin tablettát, és –6,56 a napi 600 mg kvetiapin tablettát szedők csoportjában. A reagálók aránya (50%-os javulás a YMRS–pontszámban) 64% volt a napi 400 mg kvetiapint, 58% a napi 600 mg kvetiapint szedő csoportban és 37% a placebo–karon.

A schizophrenia–vizsgálatban a PANSS–összpontszám legkisebb négyzeteinek átlagában a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás (aktív mínusz placebo) –8,16 volt a napi 400 mg kvetiapin tablettát és –9,29 a napi 800 mg kvetiapin tablettát szedők csoportjában. Sem az alacsony (400 mg/nap), sem a magas (800 mg/nap) dózisban adott kvetiapin nem volt előnyösebb a placebónál a terápiás választ mutató betegek százalékos aránya tekintetében, amelyet a PANSS–összpontszám kiinduláshoz képest történő 30%-os csökkenésében határoztak meg. A magasabb dózisok számszerűen mind a mánia-, mind a schizophrenia-vizsgálatban alacsonyabb válaszarányt eredményeztek.

Egy harmadik, a kvetiapin retard tablettával végzett rövid távú, placebokontrollos monoterápiás vizsgálatban, bipoláris depresszióban szenvedő gyermek- és serdülőkorú (10–17 éves) betegeknél a hatásosság nem igazolódott.

A fenntartó kezelésre és a kiújulás megelőzésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok ebben a korcsoportban.

Klinikai biztonságosság

A kvetiapinnal gyermekek körében végzett, fent ismertetett rövid távú vizsgálatban az EPS aránya az aktív karban 12,9%, a placebo karban pedig 5,3% volt a schizophreniás vizsgálatban, 3,6% vs. 1,1% a bipoláris mánia vizsgálatban, illetve 1,1% vs. 0% a bipoláris depresszió vizsgálatban. A kiindulási testtömeghez képest ≥ 7%-os testtömeg-gyarapodás aránya az aktív karban, illetve a placebo karban 17% vs. 2,5% a schizophrenia és a bipoláris mánia vizsgálatokban, és 12,5% vs. 6% a bipoláris depresszió vizsgálatban. Az öngyilkossággal összefüggő események aránya az aktív, illetve a placebo karban 1,4% vs. 1,3% volt a schizophrenia vizsgálatban, 1,0% vs. 0% a bipoláris mánia vizsgálatban és 1,1% vs. 0% a bipoláris depresszió vizsgálatban. A bipoláris depresszió vizsgálat kiterjesztett, kezelést követő, utánkövető része során két további öngyilkossággal összefüggő esemény fordult elő két betegnél; ezen betegek egyike az esemény idején kvetiapint szedett.

Hosszú távú biztonságosság

További biztonságossági adatokkal szolgált az akut vizsgálatok 26 hetes nyílt kiterjesztése (n = 380 beteg), amelyben a kvetiapint rugalmasan adagolták a napi 400–800 mg-os dózistartományban. Gyermekeknél és serdülőknél vérnyomás-emelkedésről számoltak be, továbbá gyermekeknél és serdülőknél nagyobb gyakorisággal számoltak be fokozott étvágyról, extrapyramidalis tünetekről és szérum prolaktinszint-emelkedésről, mint felnőtt betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). A testtömeg-gyarapodás tekintetében, amikor a hosszabb távú normál növekedésre korrigálták az adatokat és a kiindulási testtömegindex (BMI) 0,5 szórásnyi növekedését alkalmazták a klinikailag szignifikáns változás mutatójaként, a kvetiapinnal legalább 26 héten át kezelt betegek 18,3%-a felelt meg ennek a kritériumnak.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazás után a kvetiapin jól felszívódik. A kvetiapin és norkvetiapin a kvetiapin retard tabletta bevétele után 6 órával éri el plazmakoncentrációja csúcsát (Tmax). Az aktív metabolit, a norkvetiapin egyensúlyi moláris csúcskoncentrációja 35%-a a kvetiapin esetében megfigyelt értéknek.

A kvetiapin és a norkvetiapin farmakokinetikája lineáris és dózisarányos a naponta egyszer alkalmazott, legfeljebb 800 mg-os dózisok esetén. Amikor a naponta egyszer alkalmazott kvetiapin retard tablettát ugyanolyan napi dózisban, de naponta kétszer alkalmazott azonnali hatóanyag‑felszabadulású kvetiapin-fumaráttal (azonnali hatóanyag-felszabadulású kvetiapin) hasonlították össze a plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület (AUC) egyforma, de a maximális plazmakoncentráció (cmax) egyensúlyi állapotban 13%-kal alacsonyabb. A kvetiapin retard tablettát a kvetiapin azonnali hatóanyag-felszabadulású formájával összehasonlítva a norkvetiapin AUC–értéke 18%-kal alacsonyabb.

Az étkezésnek a kvetiapin biohasznosulására gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatban megállapították, hogy a nagy zsírtartalmú ételek statisztikailag jelentős mértékben növelik a kvetiapin retard tabletta cmax- és AUC-értékét, sorrendben megközelítőleg 50%-kal és 20%-kal. Nem zárható ki, hogy a nagy zsírtartalmú ételek nagyobb hatással lehetnek erre a gyógyszerformára. Ezzel ellentétben a könnyű ételek nem voltak jelentős hatással a kvetiapin cmax- és AUC-értékére. A kvetiapin retard tablettát naponta egyszer, étkezés nélkül ajánlott bevenni.

Eloszlás

A kvetiapin körülbelül 83%-ban kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A kvetiapin nagymértékben metabolizálódik a májban, az izotóppal jelölt hatóanyag bevételét követően az eredeti vegyület kevesebb, mint 5%-a ürül változatlan formában a vizeletben, illetve a székletben.

In vitro vizsgálatok során megállapították, hogy a kvetiapin citokróm P450 által közvetített lebontásáért elsősorban a CYP3A4 enzim felelős. A norkvetiapin elsősorban a CYP3A4 enzimen keresztül képződik és eliminálódik.

A kvetiapinról és számos metabolitjáról (beleértve a norkvetiapint) megállapították, hogy in vitro gyengén gátolják a humán citokróm P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4 enzimeket. In vitro CYP‑gátlás csak körülbelül 5–50-szer magasabb koncentrációknál észlelhető, mint amelyeket embernél a napi 300–800 mg-os dózistartomány mellett mértek. Ezen in vitro eredmények alapján nem valószínű, hogy a kvetiapin és egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása a másik hatóanyag citokróm P450-mediált metabolizmusának klinikailag jelentős mértékű gátlását eredményezné. Állatokon végzett vizsgálatokból úgy tűnik, hogy a kvetiapin képes indukálni a citokróm P450 enzimeket. Egy pszichotikus betegek körében végzett specifikus interakciós vizsgálatban azonban a kvetiapin alkalmazása után nem észlelték a citokróm P450 aktivitás fokozódását.

Elimináció

Az eliminációs felezési idő a kvetiapin esetében körülbelül 7 óra, a norkvetiapin esetében pedig körülbelül 12 óra. A radioaktív izotóppal jelzett gyógyszernek körülbelül 73%-a a vizelettel, 21%-a a széklettel ürült, és az összes radioaktivitásnak kevesebb, mint 5%-a ürült változatlan formában. A szabad kvetiapin átlagos moláris dózisfrakciója és az aktív humán plazma metabolit norkvetiapin kevesebb, mint 5%-a ürül a vizelettel.

Különleges betegcsoportok

Nem

A kvetiapin farmakokinetikájában nincs különbség férfiak és nők között.

Idősek

A kvetiapin átlagos clearance-e idősebb korban körülbelül 30–50%-kal alacsonyabb a 18–65 év közötti felnőtteknél tapasztalható értéknél.

Vesekárosodás

A kvetiapin átlagos plazma-clearance-e súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 ml/perc/1,73 m2 alatt) szenvedő betegeknél körülbelül 25%-kal csökken, de az egyedi clearance_értékek a normál egyénekre jellemző tartományon belül maradnak.

Májkárosodás

A kvetiapin átlagos plazma clearance-e körülbelül 25%-kal csökken ismert májkárosodásban (stabil alkoholos cirrhosis) szenvedő személyeknél. Mivel a kvetiapint a máj nagymértékben metabolizálja, a májkárosodásban szenvedő betegcsoportnál emelkedett plazmaszintek várhatók. Ilyen betegeknél az adag módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A farmakokinetikai adatok 9, 10–12 év közötti gyermek és 12 serdülő mintájából származnak, akik naponta kétszer 400 mg kvetiapin retard tablettával végzett steady-state kezelést kaptak. Egyensúlyi állapotban az alapvegyület, a kvetiapin dózis-normalizált farmakokinetikája gyermekeknél és serdülőknél (10 és 17 év között) általában hasonló volt a felnőtteknél tapasztalthoz, bár a cmax gyermekeknél a felnőtteknél megfigyelt tartomány felső határán volt. Gyerekeknél (10–12 évesek) az aktív metabolit, a norkvetiapin AUC-értéke körülbelül 62%-kal, a cmax pedig 49%-kal, míg serdülőknél (13–17 évesek) 28%-kal, illetve 14%-kal magasabb volt, mint a felnőtteknél.

Gyermekek és serdülők esetében a kvetiapin retard tablettára vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

In vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatok során nem észleltek genotoxicitásra utaló jeleket. A laboratóriumi állatok esetében klinikailag jelentős expozíciós szintnél a következő eltéréseket tapasztalták, melyek hosszú távú klinikai vizsgálatokkal még nincsenek alátámasztva:

Patkányokban pigmentlerakódást észleltek a pajzsmirigyben; Cynomolgus majmokban a pajzsmirigy follicularis sejtjeinek hipertrófiáját, alacsonyabb plazma T3 szintet, csökkent hemoglobin‑koncentrációt valamint a fehérvérsejt szám és vörösvértest szám csökkenését figyelték meg; kutyákban szemlencsehomályt és hályogot. (A cataractát/lencsehomályt illetően lásd 5.1 pont).

Egy nyulaknál végzett embriofoetalis toxicitási vizsgálatban a carpus/tarsus flexióját tapasztalták. Ez a hatás nyílt anyai hatások, például csökkent testtömeg-gyarapodás esetében jelentkezett. Ezeket a hatásokat az emberi maximális adaghoz hasonló vagy azt kis mértékben meghaladó anyai expozíciós szintek mellett tapasztalták. Nem ismert, hogy ennek a leletnek milyen jelentősége van az emberi alkalmazásban.

Egy patkányokkal végzett termékenységvizsgálatban a hím állatok fertilitásának marginális csökkenését, álterhességet, elhúzódó diestrust, hosszabb precoitalis időt és csökkent vemhességi rátát tapasztaltak. Ezek a hatások a megemelkedett prolaktinszinttel vannak összefüggésben, és nincs közvetlen jelentőségük a humán alkalmazás tekintetében, a két fajnál ugyanis eltérő a reprodukció hormonális szabályozása.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz–monohidrát

hipromellóz 3550

hipromellóz 100

nátrium-klorid

povidon K-30

mikrokristályos cellulóz

talkum

magnézium-sztearát

Tablettabevonat:

Opadry fehér egységnyi összetétele:

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap-– HDPE palackcsomag

A tartály első felbontása után 100 napon belül felhasználandó.

36 hónap – Buborékcsomagolás

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás: 10 db, 30 db, 50 db, 60 db vagy 100 db filmtabletta fehér, átlátszatlan PVC/PVDC//Alu buborékcsomagolás vagy OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás és dobozban.

HDPE tartály: 60 db vagy 100 db filmtabletta fehér, gyermekbiztonsági záras polipropilén kupakkal lezárt, térkitöltő vattával és zárófóliával ellátott, fehér, átlátszatlan HDPE tartályban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megjegyzés: (egykeresztes)

Osztályozás: II/2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21718/104 10× PVC/PVDC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/105 10× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/106 30× PVC/PVDC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/107 30× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/108 50× PVC/PVDC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/109 50× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/110 60× PVC/PVDC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/111 60× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/112 60× HDPE tartály

OGYI-T-21718/113 100× PVC/PVDC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/114 100× OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-21718/115 100× HDPE tartály

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. július 22.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. december 9.