1. A GYÓGYSZER NEVE
Quetiapine Neuraxpharm 25 mg filmtabletta
Quetiapine Neuraxpharm 50 mg filmtabletta
Quetiapine Neuraxpharm 100 mg filmtabletta
Quetiapine Neuraxpharm 150 mg filmtabletta
Quetiapine Neuraxpharm 200 mg filmtabletta
Quetiapine Neuraxpharm 300 mg filmtabletta
Quetiapine Neuraxpharm 400 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Quetiapine Neuraxpharm 25 mg filmtabletta:
25 mg kvetiapinnak megfelelő kvetiapin-fumarátot tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 16,18 mg laktóz–monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
Quetiapine Neuraxpharm 50 mg filmtabletta:
50 mg kvetiapinnak megfelelő kvetiapin-fumarátot tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 32,36 mg laktóz–monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
Quetiapine Neuraxpharm 100 mg filmtabletta:
100 mg kvetiapinnak megfelelő kvetiapin-fumarátot tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 64,72 mg laktóz–monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
Quetiapine Neuraxpharm 150 mg filmtabletta:
150 mg kvetiapinnak megfelelő kvetiapin-fumarátot tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 97,08 mg laktóz–monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
Quetiapine Neuraxpharm 200 mg filmtabletta:
200 mg kvetiapinnak megfelelő kvetiapin-fumarátot tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 129,45 mg laktóz–monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
Quetiapine Neuraxpharm 300 mg filmtabletta:
300 mg kvetiapinnak megfelelő kvetiapin-fumarátot tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 194,17 mg laktóz–monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
Quetiapine Neuraxpharm 400 mg filmtabletta:
400 mg kvetiapinnak megfelelő kvetiapin-fumarátot tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 258,88 mg laktóz–monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
Quetiapine Neuraxpharm 150 mg filmtabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán domború 11 mm átmérőjű filmtabletta.
Quetiapine Neuraxpharm 200 mg filmtabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán domború 12 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel.
Quetiapine Neuraxpharm 300 mg filmtabletta: fehér, hosszúkás alakú, mindkét oldalán domború 20 mm hosszú és 8 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel.
Quetiapine Neuraxpharm 400 mg filmtabletta: fehér, hosszúkás alakú, mindkét oldalán domború 21 mm hosszú és 10 mm átmérőjű filmtabletta, mindkét oldalán bemetszéssel.
Az 50, 100, 200, 300 és 400 mg-os tabletták egyenlő adagokra oszthatók.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Quetiapine Neuraxpharm javasolt:
- schizophrenia kezelésére
- bipoláris zavar kezelésére
o bipoláris zavar mániás epizódjainak kezelésére, a mérsékelttől a súlyos állapotokig
o bipoláris zavar major depressziós fázisainak kezelésére
o újabb mániás vagy depressziós epizódok kialakulásának megelőzésére olyan bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, akik korábban reagáltak a kvetiapin-kezelésre.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az adagolási séma az egyes indikációkban eltérő. Ezért meg kell győződni arról, hogy a betegek egyértelmű tájékoztatást kapnak a saját betegségükre vonatkozó megfelelő adagolásról.
A Quetiapine Neuraxpharm étkezés közben vagy étkezésektől függetlenül is bevehető.
Felnőttek:
Schizophrenia kezelésére
A schizophrenia kezelésére a Quetiapine Neuraxpharm‑ot naponta kétszer kell alkalmazni. A teljes napi adag a terápia első négy napján: 50 mg (1. napon), 100 mg (2. napon), 200 mg (3. napon) és 300 mg (4. napon).
A negyedik naptól a dózist a szokásos hatásos napi 300‑450 mg/nap tartományba kell beállítani. A klinikai választól és a betegek egyéni toleranciájától függően állítandó be a 150‑750 mg/nap közötti dózis tartományban.
Bipoláris zavar mániás epizódjainak kezelésére, a közepesen súlyostól a súlyos állapotokig
A bipoláris zavar mániás epizódjainak kezelésére a Quetiapine Neuraxpharm‑ot naponta kétszer kell alkalmazni. A teljes napi adag a terápia első négy napján: 100 mg (1. nap), 200 mg (2. nap), 300 mg (3. nap) és 400 mg (4. nap). A 6. naptól az adag legfeljebb napi 800 mg/nap dózisig tovább növelhető, 200 mg/nap dózisnál nem nagyobb lépésekben.
A klinikai választól és az egyes betegek toleranciájától függően a dózis 200‑800 mg/nap között változtatható. Az általában hatásos dózis a 400‑800 mg/nap közötti tartományban van.
Bipoláris zavar major depressziós fázisainak kezelésére
A Quetiapine Neuraxpharm‑ot naponta egyszer, lefekvés előtt kell alkalmazni. A teljes napi adag a terápia első négy napján: 50 mg (1. napon), 100 mg (2. napon), 200 mg (3. napon) és 300 mg (4. napon). Az ajánlott napi adag 300 mg. Klinikai vizsgálatokban további előny a 600 mg‑mal kezelt betegcsoportnál nem volt tapasztalható a 300 mg‑mal kezelt csoporthoz képest (lásd 5.1 pont). Egyes betegeknél előnyös lehet a 600 mg‑os adag alkalmazása. 300 mg‑nál magasabb kvetiapin dózisok adását a bipoláris betegség kezelésében jártas orvosnak kell kezdeményeznie. Egyes betegeknél, tolerancia esetén, a klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az adag csökkentése a minimális 200 mg‑ra megfontolandó.
A bipoláris zavar kiújulásának megelőzésére
Újabb mániás, depressziós vagy kevert epizódok kialakulásának megelőzésére azoknál a betegeknél, akiknél a bipoláris betegség akut kezelésében a kvetiapin hatásosnak bizonyult, ugyanazzal a dózissal folytatandó a terápia. A dózis a klinikai választól és a betegek egyéni toleranciájától függően 300‑800 mg/nap közötti tartományban alkalmazható, napi kétszeri adagolással. Fontos, hogy a fenntartó kezelésre a legalacsonyabb hatékony dózist alkalmazzák.
Idősek:
Egyéb antipszichotikumokhoz hasonlóan időseknél a Quetiapine Neuraxpharm‑ot is óvatosan kell alkalmazni, különösen az adagolás kezdeti időszakában. A klinikai választól és a betegek egyéni toleranciájától függően idős betegeknél az adagolás beállításának üteme lassabb, a napi terápiás dózis pedig alacsonyabb lehet, mint fiatalabb betegek esetén. A kvetiapin átlagos plazma clearance‑e idősebb korban 30‑50%‑kal kisebb volt, mint a fiatal betegek esetén.
Bipoláris betegség depressziós epizódjainak kezelésében 65 év feletti betegeknél a hatékonyságot és a biztonságosságot még nem értékelték.
Gyermekek és serdülők:
A Quetiapine Neuraxpharm nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére az ezen korcsoportban történő alkalmazásra vonatkozó alátámasztó adatok hiánya miatt. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján rendelkezésre álló evidenciák a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban találhatók.
Vesekárosodás:
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén adagmódosítás nem szükséges.
Májkárosodás:
A kvetiapin főleg a májban metabolizálódik. Ezért a Quetiapine Neuraxpharm‑ot ismert májkárosodás fennállása esetén – különösen a kezelés kezdeti időszakában – óvatosan kell alkalmazni. Májkárosodásban a kezdő dózis 25 mg/nap. A dózis napi 25‑50 mg‑mal emelhető – a klinikai választól és a betegek egyéni toleranciájától függően – a hatásos dózis eléréséig.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A citokróm P450 3A4 inhibitorok, mint pl. HIV‑proteáz inhibitorok, azol típusú gombaellenes szerek, eritromicin, klaritromicin és nefazodon egyidejű alkalmazása ellenjavallt. (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Mivel a Quetiapine Neuraxpharm‑nak többféle indikációja van, a biztonságossági profilt az adott beteg diagnózisa és az alkalmazott dózis alapján kell mérlegelni.
Gyermekek és serdülők
A kvetiapin nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére az ezen korcsoportban történő alkalmazásra vonatkozó alátámasztó adatok hiánya miatt. A kvetiapinnal folytatott klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a felnőtt betegeknél meghatározott biztonságossági profil mellett, bizonyos mellékhatások (lásd 4.8 pont) nagyobb gyakorisággal jelentkeztek a gyermekek és serdülők esetén, mint a felnőtteknél (étvágynövekedés, szérum-prolaktinszint emelkedés, hányás, rhinitis és syncope) vagy gyermekeknél és serdülőknél más következményekkel járhatnak (extrapiramidális tünetek és ingerlékenység), valamint egy olyan mellékhatást tapasztaltak, amelyet korábban a felnőtt betegekkel folytatott vizsgálatokban nem (vérnyomás-emelkedés). A pajzsmirigyhormonok szintjének változását szintén megfigyelték gyermekeknél és serdülőknél.
Ezen kívül a kvetiapin-kezelés hosszú távú biztonságosságát a növekedés és a testi fejlődés tekintetében 26 hétnél hosszabb ideig nem vizsgálták. A gondolkodás és a viselkedés fejlődésére vonatkozó hosszú távú hatások nem ismertek.
Gyermekekkel és serdülőkkel folytatott placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kvetiapin a placebóhoz képest az extrapiramidális tünetek megemelkedett incidenciájával hozható összefüggésbe a schizophreniaval, bipoláris mániával és bipoláris depresszióval kezelt betegek körében (lásd 4.8 pont).
Öngyilkosság/szuicid gondolatok vagy klinikai romlás:
A depresszió a bipoláris zavarban a szuicid gondolatok, az önkárosítás és az öngyilkosság (öngyilkossággal összefüggő események) kockázatának növekedésével jár együtt. Ez a veszélyeztetettség mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel a javulás nem feltétlenül jelentkezik a kezelés első néhány hetében, esetleg ennél hosszabb idő során sem, a betegeket a javulás bekövetkeztéig szoros megfigyelés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság kockázata a javulás korai szakaszaiban fokozódhat.
Emellett az orvosoknak a kezelt betegség ismert kockázati tényezői miatt figyelembe kell venniük az öngyilkossággal kapcsolatos események lehetséges kockázatát a kvetiapin-kezelés hirtelen abbahagyása esetén.
Egyéb pszichiátriai állapotok, amelyekben a kvetiapint alkalmazzák, szintén együtt járhatnak az öngyilkossággal összefüggő események fokozott kockázatával. Ezen felül ezek az állapotok major depressziós epizódokkal társulhatnak. Ezért az egyéb pszichiátriai zavarban szenvedő betegek kezelésekor ugyanazokat az óvintézkedéseket kell alkalmazni, mint a major depresszióban szenvedő betegek kezelésénél.
Azok a betegek, akiknél már előfordultak öngyilkossággal kapcsolatos események, illetve azok, akiknél már a terápia megkezdése előtt jelentős fokú öngyilkossági késztetés tapasztalható, az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkossági kísérletek szempontjából nagyobb kockázatnak vannak kitéve, ezért a kezelés idején alapos megfigyelés alatt kell tartani őket. Antidepresszáns gyógyszerekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok meta-analízise azt mutatta, hogy a pszichiátriai betegségben szenvedő, 25 év alatti, antidepresszánssokkal kezelt felnőtt betegeknél a placebóhoz képest nagyobb a szuicid viselkedés kockázata.
A gyógyszeres kezelés alatt a betegeket, különösen a nagy kockázatnak kitett betegeket, szoros megfigyelés alatt kell tartani, különösen a kezelés korai szakaszában és adagmódosításokat követően. A betegek (és gondozóik) figyelmét fel kell hívni arra, hogy a klinikai állapot rosszabbodása, a szuicid viselkedés vagy gondolatok, illetve a szokatlan viselkedésváltozások megfigyelése szükséges és ezen tünetek jelentkezése esetén azonnal orvoshoz kell fordulni.
Bipoláris betegség major depressziós epizódjainak kezelésében folytatott rövidebb távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelték, hogy a kvetiapinnal kezelt fiatal felnőtt (25 év alatti) betegeknél megemelkedett az öngyilkossággal kapcsolatos események kockázata a placebóval kezelt betegekhez képest (3% vs. 0%). Egy populációs alapú, retrospektív vizsgálat, amelyben major depressziós zavarban szenvedő betegeket kvetiapinnal kezeltek, azt mutatta, hogy az önkárosítás és az öngyilkosság kockázata megemelkedett az olyan 25-64 éves betegeknél, akiknek kórtörténetében kvetiapin és egyéb antidepresszánsok együttes használata során nem fordult elő önkárosítás.
Metabolikus kockázat
A metabolikus profil romlásának – beleértve a testsúly, a vércukor (lásd: hyperglykaemia) és a lipidek változásait – klinikai vizsgálatokban megfigyelt kockázata miatt a beteg metabolikus paramétereit a kezelés megkezdésekor fel kell mérni, és a paraméterek változásait a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell. E paraméterek romlása a klinikai gyakorlatnak megfelelően kezelendő (lásd még 4.8 pont).
Extrapiramidális tünetek
Bipoláris megbetegedés depressziós epizódjainak valamint major depressziós zavar kezelésében végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek (EPS) előfordulási gyakorisága magasabb volt a kvetiapinnal kezelt betegeknél, mint a placebocsoportban (lásd 4.8 és 5.1 pont).
A kvetiapin alkalmazása akathisiával társult, amely a beteg számára kellemetlen és kimerítő nyugtalansággal és mozgáskényszerrel jellemezhető, ami gyakran együtt jár azzal, hogy a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hetében jelentkezik. Azoknál a betegeknél, ahol ezek a tünetek jelentkeznek, a dózis emelése ártalmas lehet.
Tardiv dyskinesia
A tardiv dyskinesia jeleinek és tüneteinek jelentkezésekor fontolóra kell venni az adag csökkentését vagy a kvetiapin kezelés felfüggesztését A tardiv dyskinesia tünetei súlyosbodhatnak vagy akár a kezelés megszakítását követően is felléphetnek (lásd 4.8 pont).
Somnolentia és szédülés
A kvetiapin-kezelést kapcsolatba hozták a somnolentiával illetve az ezzel összefüggő tünetekkel, pl. a sedatióval (lásd 4.8 pont). Bipoláris depresszió és a major depresszió kezelésében végzett klinikai vizsgálatokban a tünetek általában a kezelés első 3 napján jelentkeztek, főként enyhe vagy közepes intenzitással. Azoknál a betegnél, akiknél súlyos somnolentia lép fel, legalább 2 hétig illetve a tünetek enyhüléséig gyakoribb kapcsolattartásra lehet szükség, és a kezelés felfüggesztése is megfontolandó.
Orthostaticus hypotonia
A kvetiapin-kezelést orthostaticus hypotoniával és ezzel kapcsolatos szédüléssel hozták összefüggésbe (lásd 4.8 pont), amely a somnolentiához hasonlóan általában a kezdeti, dózis-titrálási időszakban lép fel. Ez megnövelheti a véletlen sérülés (elesés) előfordulását, különösen idős betegeknél. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy fokozott óvatossággal járjanak el, amíg meg nem ismerik a gyógyszer lehetséges hatásait.
A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegségben, ill. más hypotoniára hajlamosító tényező esetén. Orthostaticus hypotonia jelentkezése esetén fontolóra kell venni az adag csökkentését vagy a kisebb adagokban emelkedő titrálást, különösen cardiovascularis alapbetegségben szenvedő betegek esetén.
Alvási apnoe szindróma
Alvási apnoe szindrómát jelentettek kvetiapint szedő betegeknél. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében alvási apnoe szerepel vagy fennáll annak kockázata, mint például a túlsúlyos/elhízott betegek és a férfiak, és egyidejűleg a központi idegrendszerre ható nyugtatószert kapnak.
Epilepsziás rohamok
Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kvetiapinnal és a placebóval kezelt betegek között a rohamok előfordulásában nem volt különbség. Nem áll rendelkezésre adat az epilepsziás rohamok előfordulásának incidenciájáról olyan betegek esetében, akik kórtörténetében epilepsziás rohamok fordultak elő. Mint egyéb antipszichotikumok alkalmazásakor, a kvetiapin-kezelés során is óvatosság ajánlott az anamnézisben szereplő epilepsziás roham esetén (lásd 4.8 pont).
Neuroleptikus malignus szindróma
A neuroleptikus malignus szindrómát összefüggésbe hozták az antipszichotikumokkal történő kezeléssel, beleértve a kvetiapint is (lásd 4.8 pont). Klinikai tünetei közé tartozik a hyperthermia, a megváltozott mentalis státusz, az izommerevség, a vegetatív instabilitás, valamint a megnövekedett kreatin-foszfokináz szint. Ilyen tünetek jelentkezése esetén a kvetiapin kezelést abba kell hagyni és a beteget adekvát módon el kell látni.
Súlyos neutropenia és agranulocytosis
A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatok során súlyos neutropenia (neutrophil granulocyta szám <0,5 × 109/l) előfordulásáról számoltak be. A súlyos neutropenia legtöbb esetben a kvetiapin-terápia megkezdését követő néhány hónapon belül jelentkezett, és nem mutatott dózisfüggést. A forgalomba hozatal után időszakban néhány halálos kimenetelű eset is előfordult. A neutropenia lehetséges kockázati tényezői a már korábban is fennálló alacsony fehérvérsejtszám és gyógyszer-indukált neutropenia az anamnézisben. Néhány eset olyan betegeknél is előfordult, akiknél korábban nem álltak fenn kockázati tényezők. Azon betegek esetében, akiknél a neutrophil granulocyta szám 1,0 × 109/l‑nél alacsonyabb, a kvetiapin alkalmazását fel kell függeszteni. Az ilyen betegeket megfigyelés alatt kell tartani, figyelni kell a fertőzés jeleit és tüneteit, valamint követni kell a neutrophil granulocyta számot (amíg az meg nem haladja az 1,5 × 109/l sejtszámot) (lásd 5.1 pont).
Fertőzéssel vagy lázzal jelentkező betegeknél – különösen, ha nincs nyilvánvaló hajlamosító tényező – neutropeniára kell gyanakodni, és az állapotot klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Quetiapine Neuraxpharm-kezelés alatt fellépő, az agranulocytosisra vagy fertőzésre utaló jelekről/tünetekről (például láz, gyengeség, letargia vagy torokfájás) azonnal számoljanak be. Az ilyen betegeknél minél hamarabb meg kell határozni a fehérvérsejtszámot és az abszolút neutrophilszámot – különösen hajlamosító tényezők hiányában.
Antikolinerg (muszkarin) hatások
A norkvetiapinnak, a kvetiapin aktív metabolitjának, közepes‑magas az affinitása számos muszkarinreceptor‑altípushoz. Ez hozzájárul az antikolinerg hatásokat tükröző mellékhatások megjelenéséhez, ha a kvetiapint az ajánlott dózisban alkalmazzák, ha más, antikolinerg hatású gyógyszerrel együtt alkalmazzák, valamint túladagolás esetén. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket szednek. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél jelenleg fennáll vagy korábban előfordult vizeletretenció, klinikailag jelentős prosztata hypertrophia, intestinalis obstructio vagy ezzel összefüggő állapotok, megemelkedett szemnyomás vagy szűk zugú glaucoma (lásd 4.5, 4.8, 5.1 és 4.9 pont).
Interakciók
Lásd 4.5 pont.
Erős májenzim-induktorok, mint karbamazepin vagy fenitoin együttes adása kvetiapinnal lényegesen csökkenti a kvetiapin plazmakoncentrációját, és ez hatással lehet a kvetiapin terápia hatékonyságára. A kvetiapin kezelés csak akkor kezdhető el májenzim-induktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a kvetiapin kezeléstől várható előny meghaladja a májenzim-induktor kezelés abbahagyásával járó kockázatot. Fontos, hogy a májenzim-induktor kezelés bármilyen változtatása fokozatosan történjen. Szükség esetén olyan gyógyszerrel kell helyettesíteni, amelynek nincs enziminduktor hatása (pl. nátrium-valproát).
Testtömeg
A kvetiapinnal kezelt betegeknél testtömegnövekedésről számoltak be, amit rendszeresen ellenőrizni kell, és a klinikailag megfelelő módon, az alkalmazott antipszichotikus kezelési irányelveknek megfelelően kezelni kell (lásd 4.8 és 5.1 pont).
Hyperglykaemia
Ritkán hyperglykaemiáról és/vagy a cukorbetegség kialakulásáról, illetve annak alkalmanként ketoacidózissal vagy kómával járó súlyosbodásáról, esetenként halálozásról számoltak be (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben ezt megelőzően testsúlynövekedésről számoltak be, amely hajlamosító tényező lehet. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt az alkalmazott antipszichotikus irányelveknek megfelelően. Bármely antipszichotikummal, így a kvetiapinnal kezelt betegeknél folyamatosan figyelni kell a hyperglykaemia jeleit és tüneteit (például polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), a cukorbetegeknél, illetve a cukorbetegség egyéb rizikófaktoraival rendelkező betegeknél rendszeresen monitorozni kell a vércukorszint egyensúlyának romlását. A testsúlyt rendszeresen ellenőrizni kell.
Lipidek
A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatokban a trigliceridek és az összkoleszterin szintjének emelkedését, valamint a HDL‑koleszterin szintjének csökkenését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Ezek az eltérések a klinikai gyakorlatnak megfelelően kezelendők.
QT‑szakasz megnyúlás
Klinikai vizsgálatokban és az alkalmazási előírásnak megfelelően alkalmazva a kvetiapin nem eredményezte az abszolút QT‑szakasz következetes megnyúlását. A poszt-marketing alkalmazás során a kvetiapin terápiás dózisban történő alkalmazásakor (lásd 4.8 pont) és túladagoláskor QT‑szakasz megnyúlást jelentettek (lásd 4.9 pont). Egyéb antipszichotikumokhoz hasonlóan a kvetiapin felírásakor is óvatosan kell eljárni azon betegek esetében, akiknél cardiovascularis betegség vagy a családi anamnézisben megnyúlt QT‑szakasz mutatható ki. Fokozott óvatosság szükséges azokban az esetekben is, amelyekben a kvetiapint egyéb, a QT‑szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, egyidejűleg adott neuroleptikumok esetében, különösen idős betegeknél, congenitalis hosszú QT szindrómában, pangásos szívelégtelenségben, szívizom hypertrophiában, hypokalaemiában vagy hypomagnesaemiában szenvedő betegek esetében (lásd 4.5 pont).
Cardiomyopathia és myocarditis
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban cardiomyopathiás és myocarditises esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Cardiomyopathia vagy myocarditis gyanúja esetén mérlegelni kell a kvetiapin-kezelés felfüggesztését..
Megvonás
A kvetiapin kezelés hirtelen felfüggesztésekor akut megvonási tünetekről számoltak be, mint pl. álmatlanság, hányinger, hányás, fejfájás, hasmenés, szédülés és ingerlékenység. Fokozatos, legalább egy-két héten át tartó megvonás ajánlott (lásd 4.8 pont).
Demenciához társuló pszichózisban szenvedő idős betegek
A kvetiapin a demenciához társuló pszichózis kezelésére nem alkalmazható.
Atípusos antipszichotikumokkal kezelt demenciás betegek körében végzett, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján megközelítőleg háromszor nagyobb a cerebrovascularis megbetegedések kialakulási kockázata. Ennek az emelkedésnek a mechanizmusa nem ismert. Egyéb antipszichotikumoknál vagy más betegpopulációknál sem zárható ki a kockázat megemelkedése. Mindamellett a kvetiapint elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a stroke rizikófaktorai fennállnak.
Az antipszichotikus szerek körében végzett meta-analízis eredményei alapján a demenciához társuló pszichózisban szenvedő idős korú betegek mortalitási kockázata emelkedik a placebóval szemben. Két különböző, 10 hetes placebokontrollos vizsgálatban ugyanebben a beteg-populációban (n=710; életkor: 56 és 99 év között, átlag 83 év) a kvetiapinnal kezelt betegek mortalitási rátája 5,5% volt, szemben a placebocsoport 3,2%‑os arányával. E vizsgálatokban különböző, az adott betegpopulációban várható halálokok szerepeltek.
Parkinson‑kórban szenvedő idős betegek/parkinsonismus
Egy populációs alapú, retrospektív vizsgálat, amelyben major depressziós zavarban szenvedő betegeket kvetiapinnal kezeltek, azt mutatta, hogy a kvetiapin‑kezelés során a > 65 éves betegek mortalitási kockázata megemelkedett. Ez az összefüggés nem volt megállapítható, amikor az elemzésből kivették a Parkinson‑kórban szenvedő betegeket. A kvetiapin felírásakor óvatosan kell eljárni a Parkinson‑kórban szenvedő idős betegek esetében.
Dysphagia
Dysphagiát (lásd 4.8 pont) jelentettek a kvetiapinnal kapcsolatban. A kvetiapint óvatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél az aspirációs pneumónia kockázata fennáll.
Székrekedés és bélelzáródás
A székrekedés a bélelzáródás kockázati tényezője. A kvetiapin alkalmazása mellett székrekedésről és bélelzáródásról is beszámoltak (lásd 4.8 pont). Ezek közt halállal végződő esetek is előfordultak olyan betegeknél, akik a bélelzáródás magasabb kockázatának vannak kitéve, köztük azoknál, akik több, bélmotilitást csökkentő gyógyszert is szednek, és/vagy nem számolnak be a székrekedés tüneteiről. A bélelzáródást/ileust mutató betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, és sürgősen ellátásban kell részesíteni.
Vénás thromboembolia (VTE)
Antipszichotikumok alkalmazása kapcsán vénás thromboemboliás (VTE) eseteket jelentettek. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegek esetében gyakoriak a vénás thromboembolia szerzett rizikófaktorai, a kvetiapinnal való kezelés előtt és közben minden lehetséges rizikófaktort meg kell határozni, és megelőző intézkedéseket kell tenni.
Pancreatitis
A klinikai vizsgálatok, és közben a forgalomba hozatalt követően pancreatitisről számoltak be. A forgalomba hozatalt követő jelentésekben, sok beteg rendelkezett olyan tényezőkkel, amelyekről ismert, hogy kapcsolatban áll a pancreatitisszel, mint az emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont Lipidek), epekő, és az alkoholfogyasztás.
További információk
Akut, mérsékelttől súlyosig terjedő mániás epizódok kezelésében a kvetiapin nátrium-valproáttal vagy lítiummal való együttes alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a kombinációs terápiát a betegek jól tolerálták (lásd 4.8 és 5.1 pont). A vizsgálatok szerint a hatások a kezelés 3. hetére összeadódnak.
Laktóz
A Quetiapine Neuraxpharm tabletták laktózt tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorbcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Visszaélés és abúzus
Visszaélés és abúzus eseteiről is beszámoltak. Óvatosságra van szükség kvetiapin rendelésekor olyan betegek részére akiknek az anamnézisében alkohol vagy kábítószer abúzus van.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Tekintettel a kvetiapin primer központi idegrendszeri hatásaira, a kvetiapin óvatossággal alkalmazható egyéb központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel együtt, valamint alkoholos befolyásoltság alatt.
Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik egyéb antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket is szednek (lásd 4.4 pont).
A kvetiapin a citokróm P450 által történő metabolizmusáért elsősorban a CYP3A4 felelős. Egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatban a kvetiapin (25 mg) és a CYP3A4‑inhibitor ketokonazol együttadása a kvetiapin AUC értékének 5-8-szoros emelkedését okozta. Ennek alapján a kvetiapin CYP3A4‑inhibitorokkal való együttadása ellenjavallt. Hasonló okok miatt nem ajánlott grapefruit lé fogyasztása kvetiapin terápia mellett.
Abban a többdózisos klinikai vizsgálatban, amelyben a kvetiapin farmakokinetikáját vizsgálták karbamazepin-kezelés (ismert májenzim-induktor) előtt és közben, a karbamazepin együttadása szignifikánsan megnövelte a kvetiapin clearance‑ét. Ez a clearance-növekedés csökkentette a szisztémás kvetiapin-expozíciót (AUC) az önmagában adott kvetiapin-érték 13%‑ára (átlagosan), noha egyes betegeknél a hatás nagyobb volt. Az interakció következtében a plazmakoncentráció alacsonyabb lehet, ami befolyásolhatja a kvetiapin-kezelés hatékonyságát. kvetiapin és fenitoin (egy másik mikroszomális enziminduktor) együttes alkalmazása a kvetiapin clearance-ének nagymértékű, mintegy 450%‑os növekedését okozta. A kvetiapin-kezelés kizárólag akkor kezdhető el májenzim-induktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a kvetiapin-kezeléstől várható előny meghaladja a májenzim-induktor kezelés abbahagyásával járó kockázatot. Fontos, hogy a májenzim-induktor kezelés bármilyen változtatása fokozatosan történjen. Szükség esetén olyan gyógyszerrel kell helyettesíteni, amelynek nincs enziminduktor hatása (pl. nátrium-valproát) (lásd 4.4 pont).
A kvetiapin farmakokinetikáját az antidepresszáns hatású imipramin (CYP 2D6‑inhibitor) és fluoxetin (CYP 3A4 és CYP 2D6‑inhibitor) együttadása jelentősen nem befolyásolja.
Riszperidonnal vagy haloperidollal (antipszichotikumok) való együttadás nem befolyásolta szignifikánsan a kvetiapin farmakokinetikáját. Kvetiapin és tioridazin együttes alkalmazása azonban a kvetiapin clearance megközelítőleg 70%‑os növekedését okozta.
A kvetiapin farmakokinetikáját a cimetidin egyidejű adása nem befolyásolja.
A készítmény nem befolyásolta a lítium farmakokinetikáját.
Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat során, amelyben lítium és kvetiapin XR kombinációját placebo és kvetiapin XR kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, a lítiummal is kezelt csoportban az extrapiramidális rendszerrel kapcsolatos események (különösen a tremor), a somnolentia és a testsúlygyarapodás magasabb incidenciáját figyelték meg, mint a placebóval is kezelt csoportban (lásd 5.1 pont).
Együttadás során sem a nátrium-valproát, sem a kvetiapin farmakokinetikája nem változott klinikailag jelentős mértékben. Egy valproáttal, kvetiapinnal vagy mindkettővel kezelt gyermekeken és serdülőkön végzett retrospektív vizsgálat szerint a kombinációs csoportban magasabb volt a leukopenia és a neutropenia incidenciája mint a monoterápiás csoportokban.
A gyakran használt cardiovascularis gyógyszerekkel nem végeztek célzott interakciós vizsgálatokat.
Fokozott óvatosság szükséges a kvetiapin és egyéb, az elektrolit-egyensúlyt ismerten megbontó vagy a QT‑szakaszt megnyújtó gyógyszerek együttes alkalmazásakor.
Előfordult, hogy az enzim immunoassay metadonra és triciklusos antidepresszánsokra fals pozitív eredményt mutatott kvetiapint szedő betegeknél. Ajánlott a kérdéses immunoassay vizsgálati eredmények megerősítése a megfelelő kromatográfiás eljárással.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Első trimeszter
A kvetiapin hatásának kitett terhességekből származó, többek között egyéni beszámolókkal és megfigyeléses vizsgálatokkal kapcsolatban közzétett, korlátozott mennyiségű adat (vagyis 300 és 1000 közötti terhesség-kimenetel) nem utal a malformatiók kezelés miatt megnövekedett kockázatára. A rendelkezésre álló adatok alapján azonban nem vonható le végleges következtetés. Állatkísérletekben reproduktív toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Ezért a kvetiapint kizárólag akkor lehet terhesség alatt alkalmazni, ha az előny/kockázat gondos mérlegelése alapján a várható előnyök indokolttá teszik a potenciális kockázat vállalását.
Harmadik trimeszter
Ha az antipszichotikumokat (beleértve a kvetiapint) a terhesség harmadik trimesztere alatt alkalmazzák, a szülést követően az újszülötteknél fennáll a mellékhatások, például változó súlyosságú és idejű extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek, kialakulásának kockázata. Előfordultak agitációval, fokozott vagy csökkent izomtónussal, tremorral, aluszékonysággal, respiratorikus distresszel járó esetek, valamint táplálkozási zavarral kapcsolatos mellékhatás-jelentések. Az újszülötteket emiatt alapos megfigyelés alatt kell tartani.
Szoptatás
A kvetiapin emberi anyatejbe való kiválasztódásával kapcsolatos publikált beszámolók rendkívül korlátozott adatai alapján a kvetiapin kiválasztódása terápiás dózis mellett inkonzisztensnek tűnik. Robusztus adatok hiányában a szoptatás abbahagyásáról vagy a kvetiapin‑terápia leállításáról a szoptatás gyermek számára jelentett előnyeinek, illetve a terápia anya számára jelentett előnyeinek mérlegelésével kell dönteni.
Termékenység
A kvetiapin emberi termékenységre gyakorolt hatását még nem értékelték. Noha patkányokban emelkedett prolaktinszinttel kapcsolatos hatásokat figyeltek meg, ezek nem relevánsak közvetlenül az emberek szempontjából (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A központi idegrendszerre gyakorolt primer hatása miatt a kvetiapin befolyásolhatja a szellemi éberséget igénylő tevékenységeket. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket, amíg egyéni érzékenységük nem tisztázott.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A kvetiapinnal összefüggésben leggyakrabban (az esetek 10%‑ában) jelentett mellékhatások a következők: somnolentia, szédülés, fejfájás, szájszárazság, megvonási tünetek, a szérum emelkedett trigliceridszintje, emelkedett összkoleszterinszint (túlnyomóan az LDL‑koleszteriné), csökkent HDL‑koleszterinszint, testsúlygyarapodás, csökkent hemoglobinszint és extrapiramidális tünetek.
A kvetiapin-terápiával összefüggő mellékhatások incidenciáját az alábbi táblázatban (1. táblázat) foglaltuk össze a Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Munkacsoport 1995) formai ajánlása alapján.
1. táblázat Kvetiapin-kezeléssel összefüggő mellékhatások
A nemkívánatos események gyakoriságát az alábbiak szerint rangsorolják: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 ‑ <1/10), nem gyakori (≥1/1000 ‑ <1/100), ritka (≥1/10 000 ‑ <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).
|
Szervrendszer |
Nagyon gyakori |
Gyakori |
Nem gyakori |
Ritka |
Nagyon ritka |
Nem ismert |
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Haemoglobin szint csökkenés22 |
Leuko-penia1, 28, csökkent neutrophilszám, emelkedett eosinophil-szám27 |
Thrombocyto-penia, anaemia, csökkent thrombocyta-szám13 |
Agranulo-cytosis26 |
Neutropenia1 |
|
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Túlérzékeny-ség (köztük allergiás reakciók) |
Anaphylaxiás reakció5 | ||||
|
Endokrin betegségek és tünetek |
Hyper-prolactinaemia15, csökkent teljes T4 24, csökkent szabad T4 24, csökkent teljes T3 24, emelkedett TSH 24 |
Csökkent szabad T3 szint24, hypo-thyroidismus21 |
Elégtelen antidiureti-kus hormon elválasztás | |||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
A szérum emelkedett triglicerid-szintje 10,30, emelkedett összkolesz-terinszint (túlnyomóan az LDL-koleszteriné) 11,30, csökkent HDL-koleszterin-szint 17,30, testsúly-gyarapodás 8,30 |
Étvágy-növekedés, hypergly-kaemiás szintű vércukorszint-emelkedés 6, 30 |
Hypo-natraemia19, diabetes mellitus1,5 |
Metabolikus szindróma29 |
Már fennálló cukorbetegség exacerbatioja | |
|
Pszichiátriai kórképek |
Szokatlan álmok és rémálmok, szuicid késztetés és szuicid viselkedés20 |
Somnambulismus és azzal összefüggő reakciók, mint alvás közbeni beszéd és az alvással kapcsolatos étkezési zavar | ||||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Szédülés4,16, aluszékonyság2,16, fejfájás, extrapirami-dalis tünetek1,21 |
Dysarthria |
Epilepsziás roham1, nyugtalan láb szindróma, tardiv dyskinesia1,5, syncope4,16, | |||
|
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek |
Tachycardia4, palpitatio23 |
QT‑szakasz megnyúlása 1,12, 18, bradycardia32 |
Cardiomyopathia, myocarditis |
|||
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Homályos látás | |||||
|
Érbetegségek és tünetek |
Orthostaticus hypotonia4,16 |
Vénás thrombo-embolia1 |
Stroke33 |
|||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Dispnoe23 |
Rhinitis | ||||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Szájszárazság |
Székrekedés, dyspepsia, hányás25 |
Dysphagia7 |
Pancreatitis1, bélelzáródás/ ileus | ||
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
Emelkedett szérum glutamát-piruvát transzamináz (GPT)3, Emelkedett gamma‑GT3 |
Emelkedett szérum glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT)3 |
Sárgaság5, hepatitis | |||
|
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei |
Angio-oedema5, Stevens-Johnson szindróma5 |
Toxikus epidermalis necrolysis, erythema multiforme, eosino-philiával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés (DRESS), cutan vasculitis |
||||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Rhabdomyolysis | |||||
|
Vese- és húgyúti zavarok |
Vizelet retentio | |||||
|
A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek |
Újszülöttkori elvonási tünetek31 |
|||||
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
Szexuális zavarok |
Priapismus, galactorrhoea, emlőduzzanat, menstruációs zavar | ||||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Elvonási tünetek1,9 |
Enyhe gyengeség-érzés, perifériás oedema, ingerlékeny-ség, láz |
Neuroleptikus malignus szindróma1, hypothermia | |||
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
A vér kreatin-foszfokináz szintjének emelkedése14 |
(1) Lásd 4.4 pont.
(2) A kezelés első két hetében aluszékonyság jelentkezhet, ami a készítmény további alkalmazása során általában megszűnik.
(3) Egyes kvetiapinnal kezelt betegeknél a szérum transzaminázok (GPT, GOT) vagy a gamma‑GT szintjének tünetmentes növekedését figyelték meg (a normál felsőérték 3‑szorosát meghaladó eltérés). Ezek az eltérések a kvetiapin‑kezelés folytatásakor is általában reverzibilisnek bizonyultak.
(4) Egyéb (alfa‑1‑adrenerg blokkoló hatással rendelkező antipszichotikumokhoz hasonlóan, különösen a kezdeti dózis-titrálási időszakában a kvetiapin is kiválthat orthostaticus hypotoniát, ami szédüléssel, tachycardiával és egyes betegeknél ájulással járhat együtt (lásd 4.4 pont).
(5) E mellékhatások gyakoriságának meghatározása a kvetiapin azonnali hatóanyag-felszabadulású gyógyszerformájával kapcsolatos mellékhatás‑bejelentések alapján (Adverse Drug Report), forgalomba hozatal utáni adatokból történt.
(6) Éhgyomri vércukorszint 126 mg/dl (7,0 mmol/l) vagy nem éhgyomri vércukorszint 200 mg/dl (11,1 mmol/l) legalább egy alkalommal.
(7) A dysphagia előfordulási gyakoriságának emelkedését kvetiapin‑kezelés mellett csak a bipoláris betegség depressziós fázisára irányuló klinikai vizsgálatokban figyelték meg.
(8) Testsúlygyarapodás >7% a kiindulási értékhez képest. Túlnyomórészt a felnőttek kezelésének első heteiben jelentkezik.
(9) A következő megvonási tüneteket figyelték meg leggyakrabban placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatokban: álmatlanság, hányinger, fejfájás, hasmenés, hányás, szédülés és ingerlékenység. A tünetek előfordulása a kezelés megszakítása után 1 héttel jelentősen csökkent.
(10) Trigliceridszint ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (18 éves vagy afeletti betegek) vagy ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (18 év alatti betegek) legalább egy alkalommal.
(11) Koleszterinszint ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (18 éves vagy afeletti betegek) vagy ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (18 év alatti betegek) legalább egy alkalommal. Az LDL-koleszterinszint ≥30 mg/dl‑es (≥0,769 mmol/l) növekedését nagyon gyakran figyelték meg. Azoknál a betegeknél, ahol ez a növekedés előfordult, az átlagos változás 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l) volt.
(12) Lásd az alábbi szöveget.
(13) Thrombocytaszám < 100 × 109/l legalább egy alkalommal.
(14) A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatás‑jelentések alapján a megemelkedett kreatin‑foszfokináz-szint nem hozható kapcsolatba neurolepticus malignus szindrómával.
(15) Prolaktinszint (>18 éves betegeknél): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) férfiaknál; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) nőknél bármely alkalommal.
(16) Eleséshez vezethet.
(17) HDL‑koleszterin: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) férfiaknál; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) nőknél bármely alkalommal.
(18) Azon betegek incidenciája, akiknél a QTc‑szakasz <450 msec-ról ≥450 msec-re módosult, ≥30 msec növekedéssel. A kvetiapinnal végzett placebokontrollos vizsgálatokban a klinikailag jelentős megnyúlást mutató betegek incidenciájának változása hasonló volt a kvetiapin és a placebocsoportban.
(19) Változás >132 mmol/l‑ről ≤132 mmol/l‑re legalább egy alkalommal.
(20) Szuicid késztetésről és szuicid viselkedésről számoltak be a kvetiapinnal végzett terápia alatt és nem sokkal a kezelés befejezése után (lásd 4.4 és 5.1 pontok).
(21) Lásd 5.1 pont.
(22) Csökkent hemoglobinszint (férfiaknál ≤13 g/dl [8,07 mmol/l], nőknél ≤12 g/dl [7,45 mmol/l]) jelentkezett legalább egy alkalommal a kvetiapinnal kezelt betegek 11%‑ánál az összes vizsgálatot tekintve, beleértve a nyílt kiterjesztéseket is. E betegeknél a hemoglobinszint maximális csökkenésének átlaga bármelyik időpontban ‑1,50 g/dl volt.
(23) Ez gyakran tachycardiával, szédüléssel, orthostaticus hypotoniával és/vagy kardiális/légzőszervi alapbetegséggel járt együtt.
(24) A normál kiindulási értéktől a kiindulás utáni bármelyik időpontban potenciálisan klinikailag fontos értékre való eltérés alapján, az összes vizsgálatot tekintve. A teljes T4, szabad T4, teljes T3 és szabad T3 eltérésének definíciója: <0,8 × alsó normálérték (pmol/l), a TSH eltérése pedig > 5 mNE/l bármelyik időpontban.
(25) Idős (≥65 éves) betegek emelkedett hányásgyakorisága alapján.
(26) A neutrophilszám ≥1,5 × 109/l kiindulási értékéről a kezelés alatt bármelyik időpontban <0,5 × 109/l értékre történő csökkenése alapján, valamint a súlyos neutropeniát (<0,5 × 109/l) és fertőzést mutató betegek alapján a kvetiapin összes klinikai vizsgálatában (lásd 4.4 pont).
(27) A normál kiindulási értéktől a kiindulás utáni bármelyik időpontban potenciálisan klinikailag fontos értékre való eltérés alapján, az összes vizsgálatot tekintve. Az eosinophilszám eltérésének definíciója: >1 × 109 sejt/l bármelyik időpontban.
(28) A normál kiindulási értéktől a kiindulás utáni bármelyik időpontban potenciálisan klinikailag fontos értékre való eltérés alapján, az összes vizsgálatot tekintve. A fehérvérsejtszám eltérésének definíciója: ≤3 × 109 sejt/l bármelyik időpontban.
(29) A metabolikus szindrómára vonatkozó mellékhatás-beszámolók alapján, a kvetiapin összes klinikai vizsgálatát tekintve.
(30) Klinikai vizsgálatokban néhány betegnél a testsúly, a vércukorszint és a lipidszint metabolikus tényezők közül egynél több rosszabbodását figyelték meg a (lásd 4.4 pont).
(31) Lásd 4.6 pont.
(32) A kezelés kezdetekor vagy annak környékén jelentkezhet, és hypotoniával és/vagy syncopéval járhat. A bradycardiára és kapcsolódó eseményekre vonatkozó mellékhatás-beszámolókon alapuló gyakoriság, a kvetiapin összes klinikai vizsgálatát tekintve.
(33) Egy retrospektív, nem‑randomizált epidemiológiai vizsgálat alapján.
QT‑szakasz-megnyúlást, kamrai arrhythmiát, hirtelen megmagyarázhatatlan halálesetet, szívmegállást és torsades de pointes‑et jelentettek neuroleptikumok alkalmazása során, amelyek gyógyszercsoportra jellemző hatásoknak tekintendők.
A kvetiapin-kezeléssel kapcsolatos súlyos bőrreakciókat jelentettek, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), a toxikus epidermalis necrolysist (TEN), és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütést (DRESS szindrómát).
Gyermekek és serdülők
A fent leírt mellékhatások megjelenésére lehet számítani a gyermekek és serdülők kezelésekor is. A következő táblázat azokat a mellékhatásokat foglalja össze, amelyek a gyermekek és serdülők (10‑17 éves kor) között nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint a felnőtteknél, vagy amelyeket felnőtteknél nem tapasztaltak.
2. táblázat A kvetiapinnal összefüggő azon mellékhatások, amelyek gyakrabban fordulnak elő gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél, illetve amelyeket felnőtteknél nem tapasztaltak
A nemkívánatos hatások gyakoriságát az alábbiak szerint rangsorolják: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 ‑ <1/10), nem gyakori (≥1/1000 ‑ <1/100), ritka (≥1/10 000 ‑ <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).
|
Szervrendszer |
Nagyon gyakori |
Gyakori |
|---|---|---|
|
Endokrin betegségek és tünetek |
Emelkedett prolaktinszint1 | |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Étvágynövekedés | |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Extrapiramidális tünetek3, 4 |
Syncope |
|
Érbetegségek és tünetek |
Emelkedett vérnyomás2 | |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis tünetek |
Rhinitis |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hányás | |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Ingerlékenység3 |
(1) Prolaktinszint (18 év feletti betegeknél): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) férfiaknál; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) nőknél bármely alkalommal. A betegek kevesebb, mint 1%‑ánál emelkedett >100 μg/l‑nél magasabbra a prolaktinszint.
(2) A vérnyomás (a nemzeti egészségügyi hatóságok kritériumai alapján meghatározott) klinikailag szignifikáns küszöbérték fölé tolódása vagy 20 Hgmm‑nél nagyon szisztolés vagy 10 Hgmm‑nél nagyobb diasztolés emelkedés bármely alkalommal, két akut (3‑6 hetes), placebokontrollos, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálat adatai alapján.
(3) Megjegyzés: A gyakoriság megegyezik a felnőtteknél megfigyelttel, de az ingerlékenység más klinikai kórképekhez társulhat gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél.
(4) Lásd 5.1 pont.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
A leírt klinikai panaszok és tünetek a gyógyszer ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából (álmosság és szedáció, tachycardia, hypotonia és antikolinerg hatások) származtak. A túladagolás a QT‑szakasz megnyúlásához, görcsrohamokhoz, status epilepticushoz, rhabdomyolysishez, légzésdepresszióhoz, vizeletretentióhoz, zavartsághoz, deliriumhoz és/vagy agitatióhoz, kómához és halálhoz vezethet. A már meglévő súlyos cardiovascularis megbetegedés megemelkedett kockázati tényezőt jelenthet a túladagolás során kialakuló hatásokban (lásd 4.4 pont Orthostaticus hypotonia).
A túladagolás kezelése
A kvetiapinnak specifikus antidotuma nincs. Súlyos mérgezés esetén gondolni kell arra, hogy azt többféle gyógyszer egyidejű hatása is okozhatja. Intenzív terápia (légutak átjárhatóságának biztosítása, megfelelő oxigenizálás és lélegeztetés, cardiovascularis rendszer működésének monitorozása és gyógyszeres támogatása) javasolt.
A szakirodalom alapján a delíriumot és agitatiót, valamint egyértelműen antikolinerg szindrómát mutató betegek 1‑2 mg fizosztigminnel kezelhetők (folyamatos EKG‑monitorozás mellett). Ez standard kezelésként nem javasolt, mivel a fizosztigmin hátrányosan befolyásolhatja a szív ingerületvezetését. A fizosztigmin akkor alkalmazható, ha nincsenek EKG‑rendellenességek. Szívritmuszavarok, bármilyen fokú blokk, illetve kiszélesedett QRS esetén a fizosztigmin nem alkalmazható.
A túladagolt gyógyszer felszívódásának megelőzését nem vizsgálták, de súlyos mérgezés esetén megfontolandó a gyomormosás, amennyiben az a bevételt követő egy órán belül kivitelezhető. Aktív szén alkalmazása megfontolandó.
A kvetiapin túladagolás során előforduló refrakter hypotoniát megfelelő módszerekkel kell kezelni, mint intravénás folyadékpótlás és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazása. Az epinefrint és a dopamint el kell kerülni, mivel kvetiapin indukálta alfa blokádban a béta‑stimulálás súlyosbíthatja hypotoniát.
A szoros orvosi felügyelet és megfigyelés mindaddig szükséges, míg a beteg állapota nem rendeződik.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antipszichotikumok, diazepinek, oxazepinek és tiazepinek
ATC kód: N05AH04
Hatásmehanizmus
A kvetiapin atípusos antipszichotikum. A kvetiapin és aktív plazma metabolitja, a norkvetiapin számos neurotranszmitter receptorral lép kölcsönhatásba. A kvetiapin és a norkvetiapin az agy szerotonin (5HT2) és dopamin D1 és D2‑receptoraihoz egyaránt affinitást mutat. Valószínűleg ez a receptorantagonizmus-kombináció (amely az 5HT2‑receptorok irányában nagyobb szelektivitást mutat, mint a D2‑receptorok felé) járul hozzá a kvetiapin antipszichotikus hatásához, és ahhoz, hogy az a típusos antipszichotikumokhoz képest kevesebb extrapiramidalis mellékhatással (EPS) jár.
A kvetiapinnak és a norkvetiapinnak nincs értékelhető affinitása a benzodiazepin‑receptorokhoz, viszont magas affinitással kötődik a hisztaminerg és az alfa-1 adrenerg receptorokhoz és közepes affinitással az alfa‑2 adrenerg receptorokhoz. A kvetiapinnak szintén nincs értékelhető vagy csak kis affinitása van a muszkarinreceptorokhoz, míg a norkvetiapinnak közepes-magas az affinitása többféle muszkarinreceptorhoz, ami megmagyarázhatja az antokolinerg (muszkarin) hatásokat. A NET gátlása és norkvetiapin 5HT1A‑receptorokra kifejtett részleges agonista hatása hozzájárulhat a kvetiapin antidepresszáns terápiás hatásosságához.
Farmakodinámiás hatások
A kvetiapin hatását antipszichotikus aktivitási tesztek, például a kondicionált elkerülési teszt bizonyítja. Mind funkcionális, mind elektrofiziológiai vizsgálatok során kimutatták, hogy gátolja a dopamin-agonisták hatását is, és növeli a dopamin metabolitjainak koncentrációját, amely a D2‑receptor blokád neurokémiai indexe.
Preklinikai tesztekben, amelyek az extrapiramidális motoros mellékhatások előrejelzésére szolgálnak, a kvetiapin a standard antipszichotikumokkal ellentétben atípusos profilt mutat. A kvetiapin tartós adagolás után nem okoz dopamin D2‑receptor szuperszenzitivitást. Hatékony D2‑receptor gátlást biztosító adagban csak enyhe katalepsziát vált ki. Krónikus adagolás után a kvetiapin hatása szelektív a limbikus rendszerre, mivel a mezolimbikus neuronokban depolarizációs gátlást vált ki, de a nigrostriatális dopamintartalmú neuronokban nem. A kvetiapin akut és krónikus adagolás után csak minimális mértékben vált ki dystoniát mind haloperidollal szenzibilizált, mind nem szenzibilizált Cebus majmokban (lásd 4.8 pont).
Klinikai hatásosság:
Schizophrenia
A kvetiapin különböző adagjaival kezelt schizophreniás betegek részvételével végzett, három placebokontrollos klinikai vizsgálatban nem volt különbség a kvetiapin- és a placebocsoport között az extrapiramidális motoros mellékhatások előfordulásában vagy az antikolinerg szerek egyidejű alkalmazásában. Egy placebokontrollos vizsgálatban, amelyben a kvetiapint a 75–750 mg/nap tartományon belül fix dózisban alkalmazták, nem emelkedett sem az extrapiramidális motoros mellékhatások gyakorisága, sem pedig az egyidejűleg alkalmazott antikolinerg szerek adagja. A kvetiapin hosszú távú hatékonyságát a schizophrenia relapszusok megelőzésében vak klinikai vizsgálatokban még nem igazolták. Schizophreniás betegeken végzett nyílt klinikai vizsgálatokban, amelyekben a reagáló betegeknél folytatták a terápiát, a kvetiapin hatékonynak bizonyult a kezelés kezdetén elért klinikai javulás fenntartásában, ami arra utal, hogy a hosszú távú kezelés hatékony.
Bipoláris zavar
Négy placebokontrollos, dózis-értékelő vizsgálatban, amelyben a kvetiapint maximálisan 800 mg/nap dózisban alkalmazták a középsúlyos és súlyos mániás epizódok kezelésére (két vizsgálatban monoterápiaként, egy vizsgálatban lítiummal, egy vizsgálatban divalproex-szel kombinálva) nem volt különbség a kvetiapin- és a placebocsoportok között az extrapiramidális mellékhatások előfordulásában, illetve az antikolinerg gyógyszerek egyidejű alkalmazásában.
Két vizsgálatban a középsúlyostól súlyos mániás epizódok kezelésére monoterápiában alkalmazott kvetiapin lényegesen jobban mérsékelte a mániás tüneteket a 3. és a 12. hétre, mint a placebo. Jelenleg nem állnak rendelkezésre hosszú távú vizsgálatokból származó adatok, amelyek igazolják a kvetiapin hatékonyságát a mániás vagy depressziós epizódok megelőzésében. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a divalproex-szel vagy lítiummal kombinált kvetiapinről a mérsékelttől súlyosig terjedő mániás epizódok 3 és 6 hétig tartó kezelésével kapcsolatban; ugyanakkor a kombinációs terápiát a betegek jól tolerálták. Az adatok additív hatást mutattak a kezelés harmadik hetében. Egy második vizsgálat nem igazolt additív hatást a kezelés hatodik hetében.
A kezelés utolsó hetében a megfelelő terápiás választ mutatók körében a kvetiapin átlagos adagja körülbelül 600 mg/nap volt, és a terápiás választ mutatók kb. 85%‑ánál a napi dózis a 400–800 mg dózistartományon belül volt.
Négy, 8 hét időtartamú klinikai vizsgálatban, amelyekben bipoláris I és II betegségben szenvedő betegek közepesen súlyos vagy súlyos depressziós epizódjait kezelték, a 300 mg és 600 mg azonnali kioldódású kvetiapin szignifikánsan hatékonyabb volt mint a placebokezelés a betegeknél a releváns eredménymérések szempontjából: a MADRS pontszám átlagos növekedése és a MADRS pontszám alapértékhez képest legalább 50%‑os emelkedésével meghatározott válasz szempontjából is. A hatás mértékében nem volt különbség a 300 mg és a 600 mg azonnali kioldódású kvetiapint szedő betegek között.
A fentiek közül két vizsgálat folyatása azt demonstrálta, hogy a 300 mg vagy 600 mg azonnali kioldódású kvetiapint szedő betegek hosszú távú kezelése a depressziós tünetek vonatkozásában hatékonyabb volt mint a placebokezelés, de nem volt hatékonyabb a mániás tünetek vonatkozásában.
Két, relapszus megelőzésre indított klinikai vizsgálatban értékelték a kvetiapin hatását hangulat-stabilizáló szerekkel kombinálva, mániás, depresszív és kevert epizódok kezelésében. A kvetiapinnal való kombináció minden esetben (mániás, depresszív és kevert epizódok esetén is) hatékonyabbnak bizonyult a visszaesésig eltelt idő tekintetében, mint a hangulat-stabilizáló monoterápia. A kvetiapin napi dózisa 400‑800 mg volt, amelyet naponta kétszer adagoltak, lítiummal vagy valproáttal kombinálva.
Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat során, amelyben lítium és kvetiapin XR kombinációját placebo és kvetiapin XR kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, az YMRS átlagos javulásában a lítiummal, illetve a placebóval is kezelt csoportok közötti különbség 2,8 pont volt, a választ (vagyis az YMRS‑ben a kiinduláshoz képest 50%‑os javulást) mutatók százalékos arányában mutatkozó különbség pedig 11% (79% a lítiumot, 68% pedig a placebót is kapó csoportban).
Egy depresszív, mániás vagy kevert epizódokban szenvedő betegeken a relapszus megelőzésének értékelésére végzett hosszú távú vizsgálatban (legfeljebb 2 éves kezelés) a kvetiapin hatékonyabbnak bizonyult a placebónál bármilyen (mániás, kevert vagy depresszív) epizód visszatéréséig eltelt idő meghosszabbításában bipoláris I betegségben szenvedő betegeknél. A hangulati epizódokat mutató betegek száma 91 (22,5%) volt a kvetiapin csoportban, 208 (51,5%) a placebocsoportban és 95 (26,1%) a lítium kezelési csoportban. A kvetiapinra reagáló betegek esetében a kvetiapin kezelés folytatása és a lítiumra történő váltás összehasonlításakor az eredmények azt mutatták, hogy a lítium kezelésre történő váltás nem társul a hangulati epizódok visszatéréséig eltelt idő meghosszabbodásával.
Klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a kvetiapin napi kétszeri adagolás mellett hatékony schizophreniában és mániában, bár a farmakokinetikai féléletideje körülbelül 7 óra. Ezt igazolták a pozitron-emissziós tomográfiás (PET) vizsgálat adatai is: a vizsgálat alapján megállapították, hogy a kvetiapin 5‑HT2- és D2‑receptor blokkoló hatása 12 óráig fennáll. A napi 800 mg‑nál nagyobb adagok biztonságosságát és hatékonyságát nem értékelték.
Klinikai biztonságosság:
Schizophrenia és bipoláris mánia indikációban végzett rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek előfordulása hasonló volt a placebóhoz (schizophrenia: 7,8% a kvetiapin és 8% a placebo esetén; bipoláris mánia: 11,2% a kvetiapin és 11,4% a placebo esetén). Nagyobb gyakorisággal figyeltek meg extrapiramidális tüneteket kvetiapinnal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest, MDD‑vel és bipoláris depresszióval kapcsolatos rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban. Bipoláris depresszió kezelésében végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek kvetiapin-kezelés mellett 8,9%‑ban, míg placebo alkalmazása esetén 3,8%‑ban fordultak elő. Major depressziós zavarral kapcsolatos rövid távú, placebokontrollos vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek összes incidenciája 5,4% volt a retard kvetiapin csoportban és 3,2% a placebocsoportban. Major depressziós zavarban szenvedő idős betegek részvételével végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatban az extrapiramidális tünetek összes incidenciája 9,0% volt a retard kvetiapin csoportban és 2,3% a placebocsoportban. Bipoláris depresszió és MDD esetén az egyes nemkívánatos események (pl. akathisia, extrapiramidális megbetegedések, remegés, mozgászavar, dystonia, nyugtalanság, akaratlan izomrángások, pszichomotoros hyperaktivitás, izommerevség) előfordulási aránya egyik kezelési csoportban sem haladta meg a 4%‑ot.
Rövid távú, fix dózisú (napi 50 mg‑tól napi 800 mg‑ig), placebokontrollos (3‑8 hetes) vizsgálatokban a kvetiapinnal kezelt betegeknél az átlagos testsúlynövekedés a napi 50 mg dózis esetén 0,8 kg, a napi 600 mg dózis esetén 1,4 kg volt (a 800 mg‑os napi dózis esetében a testsúlynövekedés kisebb mértékű volt), a placebóval kezelt betegeknél mért 0,2 kg‑mal szemben. Azon kvetiapinnal kezelt betegek százalékos aránya, akiknél ≥7% testsúlynövekedést mértek, a napi 50 mg dózis esetén 5,3%, a napi 400 mg esetén 15,5% volt (napi 600 és 800 mg esetén a növekedés kisebb mértékű volt), a placebóval kezelt betegeknél tapasztalható 3,7%‑kal szemben.
Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat, amelyben lítium és kvetiapin XR kombinációját placebo és kvetiapin XR kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, azt mutatta, hogy a kvetiapin XR és a lítium kombinációja több mellékhatást eredményez (63%) mint a placebo és kvetiapin XR kombinációja (48%). A biztonságossági eredmények az extrapiramidális tünetek magasabb incidenciáját mutatták (16,8% a lítiumot is kapó és 6,6% a placebót is kapó csoportban), és az esetek többségében ez tremor volt (15,6% a lítiumot is kapó és 4,9% a placebót is kapó csoportban). A somnolentia incidenciája magasabb volt a lítium és kvetiapin XR kombinációját kapó csoportban (12,7%), mint a placebo és kvetiapin XR kombinációját kapó csoportban (5,5%). Ezenkívül a lítiumot is kapó csoportban kezelt betegek nagyobb százalékánál (8,0%) észleltek (≥7%‑os) testsúlygyarapodást a kezelés végén, mint a placebót is kapó csoport betegeinél (4,7%).
A hosszabb, kiújulás megelőzését értékelő vizsgálatokban volt egy nyílt szakasz (4‑36 hetes), amely alatt a betegeket kvetiapinnal kezelték; ezt egy randomizált megvonási szakasz követte, melynek során a betegeket kvetiapin- vagy placebokezelésre randomizálták. A kvetiapin-csoportba randomizált betegeknél az átlagos testsúlynövekedés a nyílt szakaszban 2,56 kg volt, a randomizált szakasz 48. hetére pedig 3,22 kg, a nyílt szakasz kiindulási értékéhez képest. A placebocsoportba randomizált betegeknél az átlagos testsúlynövekedés a nyílt szakaszban 2,39 kg volt, a randomizált szakasz 48. hetére pedig 0,89 kg, a nyílt szakasz kiindulási értékéhez képest.
A demenciával összefüggő pszichosisban szenvedő idős betegeknél elvégzett placebokontrollos vizsgálatokban a cerebrovascularis nemkívánatos események incidenciája 100 betegévenként nem volt magasabb a kvetiapinnal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél.
1,5 × 109/l vagy annál magasabb kiindulási neutrophilszámmal rendelkező betegek bevonásával végzett rövid távú placebokontrollos monoterápiás vizsgálatok során 1,5 × 109/l‑nél alacsonyabb neutrophilszám a kvetiapin‑csoportban a betegek 1,9%‑ánál, a placebocsoportban pedig a betegek 1,5%‑ánál fordult elő legalább egyszer. A neutrophilszám >0,5 és <1,0 × 109/l közé történő csökkenésének incidenciája megegyezett (0,2%) a kvetiapinnal és a placebóval kezelt betegek esetében. 1,5 × 109/l vagy annál magasabb kiindulási neutrophilszámmal rendelkező betegek részvételével végzett klinikai (placebokontrollos, nyílt vagy aktív összehasonlító készítményes) vizsgálatok során a kvetiapinnal kezelt betegeknél 1,5 × 109/l‑nél alacsonyabb neutropphilszám 2,9%‑ban, míg 0,5 × 109/l‑nél alacsonyabb neutrophilszám 0,21%‑ban fordult elő legalább egyszer.
A kvetiapin‑kezelés együtt járt a pajzsmirigy hormonok szintjének dózisfüggő csökkenésével. A TSH‑szint növekedése 3,2%‑ban fordult elő kvetiapin, és a 2,7%‑ban placebo alkalmazása esetén. Ezekben vizsgálatokban a klinikailag szignifikáns mértékű reverz T3, T4 és TSH változás ritka volt és ezek a változások nem jártak együtt klinikai tüneteket mutató hypothyreosissal. A teljes és a szabad T4 hormonok szintjének csökkenése a kezelés első 6 hetében érte el a maximumát és további csökkenést tartós kezelés esetén sem tapasztaltak. A terápia leállítása az esetek 2/3‑ad részében kiváltotta a fordított hatást a teljes és a szabad T4 hormonok szintjén, függetlenül a terápia időtartamától.
Cataracta/lencsehomály
Egy, a kvetiapin (napi 200‑800 mg) cataracta előidéző potenciálját értékelő, és azt a riszperidonéval (2‑8 mg) összehasonlító, schizophreniás vagy schizoaffectív zavarban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a legalább 21 hónapos expozíció alatt a lencsehomály mértéke fokozódott, nem volt magasabb a kvetiapin (4%), mint a riszperidon (10%) esetén.
Gyermekek és serdülők
Klinikai hatásosság
A kvetiapin hatékonyságát és biztonságosságát egy háromhetes, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták a mánia kezelésében (284, 10 és 17 év közötti, egyesült államokbeli beteg részvételével). A betegek kb. 45%‑ánál fennállt a figyelemhiányos hiperaktivitás-zavar is. Végeztek továbbá egy hathetes, placebokontrollos vizsgálatot a schizophrenia kezelésében (222, 13 és 17 év közötti beteggel). Mindkét vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél ismert volt a kvetiapinra adott terápiás válasz hiánya. A kvetiapin kezelést napi 50 mg‑mal kezdték, a második napon ezt 100 mg‑ra emelték; majd a céldózisra (mánia: 400‑600 mg/nap; schizophrenia: 400‑800 mg/nap) napi 100 mg‑os emelésekkel titrálták fel, napi két vagy háromszori alkalmazás mellett.
A mánia-vizsgálatban az aktív kar YMRS (Young Mania Rating Scale – Young-féle mániaértékelő skála) összpontszáma a kiindulási értékhez képest (aktív mínusz placebo) átlagosan 5,21 ponttal csökkent a napi 400 mg kvetiapint, míg 6,56 ponttal a napi 600 mg kvetiapint szedő csoportban. A responderek aránya (≥50%‑os javulás a YMRS‑pontszámban) 64% volt a napi 400 mg kvetiapint, 58% a napi 600 mg kvetiapint szedő csoportban, és 37% a placebo karon.
A schizophrenia-vizsgálatban az aktív kar PANSS‑összpontszáma a kiindulási értékhez képest (aktív mínusz placebo) átlagosan 8,16 ponttal csökkent a napi 400 mg kvetiapint, míg 9,29 ponttal a napi 800 mg kvetiapint szedő csoportban. Sem az alacsony (400 mg/nap), sem a magas (800 mg/nap) dózisban adott kvetiapin nem volt kedvezőbb a placebónál a terápiás választ mutató betegek százalékos aránya tekintetében, amelyet a PANSS‑összpontszám 30%‑nál nagyobb csökkenésével definiáltak. Mind a mánia-, mind a schizophrenia-vizsgálatban a magasabb dózisok alacsonyabb válaszarányt eredményeztek.
A kvetiapin XR harmadik, bipoláris mániában szenvedő 10 és 17 év közötti gyermekek és serdülők részvételével folytatott rövid távú, placebokontrollos, monoterápiás vizsgálatában a hatásosságot nem mutatták ki.
A fenntartó kezelésre és a rekurrencia-prevencióra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok ebben a korcsoportban.
Klinikai biztonságosság
A kvetiapin fent ismertetett rövid távú, gyermekeknél végzett vizsgálataiban az EPS gyakorisága az aktív karban, illetve a placebo karban 12,9%, illetve 5,3% volt a schizophrenia vizsgálatában, 3,6%, illetve 1,1% volt a bipoláris mánia vizsgálatában, és 1,1%, illetve 0% volt a bipoláris depresszió vizsgálatában. A kiindulási testsúly ≥ 7%‑os növekedésének gyakorisága az aktív karban, illetve a placebo karban 17%, illetve 2,5% volt a schizophrenia és a bipoláris mánia vizsgálatában, és 13,7%, illetve 6,8% volt a bipoláris depresszió vizsgálatában. Az öngyilkossággal kapcsolatos események gyakorisága az aktív karban, illetve a placebo karban 1,4%, illetve 1,3% volt a schizophrenia vizsgálatában, 1,0%, illetve 0% volt a bipoláris mánia vizsgálatában, és 1,1%, illetve 0% volt a bipoláris depresszió vizsgálatában. A bipoláris depresszió vizsgálatának kiterjesztett, kezelés utáni utánkövetéses fázisában két további, öngyilkossággal kapcsolatos esemény következett be két betegnél; az egyik beteg az esemény időpontjában kvetiapint szedett.
Hosszú távú biztonságosság
További biztonságossági adatokkal szolgált az akut vizsgálatok 26 hetes nyílt kiterjesztése (n=380 beteg), amelyben a kvetiapint flexibilisen adagolták a napi 400‑800 mg‑os dózistartományban. A vizsgálatban részt vevő gyermekeknél és serdülőknél vérnyomás-emelkedést figyeltek meg; valamint azt, hogy az étvágy- és súlynövekedés, az extrapiramidális tünetek és szérum prolaktinszint-emelkedés nagyobb gyakorisággal fordult elő, mint a felnőtteknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). A testsúlygyarapodás tekintetében amikor a hosszabb távú normál növekedésre korrigálták az adatokat, legalább 0,5 szórás emelkedéssel – mint klinikailag szignifikáns értékkel – számoltak a kiindulási testtömeg‑index (Body Mass Index – BMI) vonatkozásában; a kvetiapinnal legalább 26 hétig kezelt betegek 18,3%‑a felelt meg ennek a kritériumnak.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Per os alkalmazás esetén a kvetiapin jól felszívódik és nagymértékben metabolizálódik. Étkezés nem módosítja szignifikánsan a felszívódását. Az aktív metabolit, a norkvetiapin tartós moláris koncentrációja 35%‑a annak, amit a kvetiapinra megfigyeltek. A kvetiapin és a norkvetiapin farmakokinetikája lineáris az elfogadott dózishatárok között.
Eloszlás
A kvetiapin mintegy 83%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A kvetiapin nagymértékben metabolizálódik, az izotóppal jelölt hatóanyag bevételét követően az eredeti vegyület kevesebb mint 5%‑a ürül változatlan formában a vizeletben, illetve a székletben. In vitro vizsgálatok szerint a kvetiapin citokróm P450 által közvetített lebontásáért főleg a CYP3A4 enzim felelős. A norkvetiapin elsősorban a CYP3A4 enzimen keresztül alakul át és eliminálódik.
A radioaktivitás kb. 73%‑a a vizelettel és 21%‑a a széklettel ürül.
A kvetiapinról és számos bomlástermékéről (beleértve a norkvetiapint) megállapították, hogy in vitro mérsékelten gátolják a humán citokróm P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4 enzimeket. Megfigyelték, hogy in vitro a CYP enzim gátlása csak a humán terápiában szokásos 300‑800 mg‑os napi adag megközelítőleg 50‑szeresének mennyisége által kiváltott koncentráció esetén jelentkezik. Ezek az in vitro eredmények valószínűtlenné teszik, hogy a kvetiapin egyéb gyógyszerrel együtt alkalmazva klinikailag szignifikáns módon gátolná a másik gyógyszer citokróm P450 által történő lebontását. Állatokon végzett kísérletek alapján úgy tűnik, a kvetiapin indukálhatja a citokróm P450 enzimet. Mindazonáltal egy specifikus interakciós vizsgálat során, melyet psychosisban szenvedő betegeknél végeztek, a kvetiapin hatására nem emelkedett a citokróm P450 aktivitása.
Elimináció
A kvetiapin és a norkvetiapin felezési ideje megközelítőleg 7 és 12 óra. A szabad kvetiapin átlagos moláris dózisfrakciója és az aktív humán plazma metabolit norkvetiapin 5% alatt ürül a vizelettel.
Különleges betegcsoportok
Nem
A kvetiapin farmakokinetikájában a nemek között nincs eltérés.
Idősek
A kvetiapin átlagos clearence-e idősebb korban kb. 30–50%‑kal kisebb a 18 és 65 év közötti felnőttekben tapasztalható értéknél.
Vesekárosodás
A kvetiapin átlagos plazmaclearance‑e súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő alanyoknál kb. 25%‑kal csökken, de az egyedi clearance-értékek a normál betegekre jellemző tartományon belül maradnak.
Májkárosodás
A kvetiapin plazma clearance-e kb. 25%‑kal csökken ismert májkárosodásban (stabil alkoholos cirrhosis) szenvedő személyeknél. Mivel a kvetiapin főleg a májban metabolizálódik, májkárosodásban szenvedő betegcsoportban magasabb plazmaszint várható. Ezeknél a betegnél adagmódosítás válhat szükségessé (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A farmakokinetikai adatok 9, 10–12 év közötti gyermek és 12 serdülő mintájából származnak, akik steady-state kezelést kaptak napi kétszer 400 mg kvetiapinnal. Az alapvegyület, a kvetiapin steady‑state dózis-normalizált farmakokinetikája gyermekeknél és serdülőknél (10 és 17 év között) hasonló volt a felnőtteknél tapasztalthoz, bár a cmax gyermekeknél a felnőtteknél megfigyelt tartomány felső határán volt. Az aktív metabolit, a norkvetiapin AUC‑ és cmax‑értéke magasabb volt, mint a felnőtteknél, körülbelül 62 és 49%‑kal gyermekeknél (10‑12 évesek), illetve 28 és 14%‑kal serdülőknél (13‑17 évesek).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A kvetiapin sem in vitro, sem in vivo vizsgálatokban nem mutatkozott genotoxikus hatásúnak. A kísérleti állatok esetében jelentős expozíciós szintnél eltéréseket tapasztaltak, melyek hosszú távú klinikai vizsgálatokkal még nincsenek alátámasztva:
Patkányokban pigmentlerakódást észleltek a pajzsmirigyben; cynomolgus majmokban a pajzsmirigy follicularis sejtjeinek hipertrófiáját, alacsonyabb plazma T3‑szintet, csökkent hemoglobin-koncentrációt valamint a fehér- és vörösvérsejtszám csökkenését figyelték meg; kutyákban szemlencsehomályt és hályogot.
Egy nyulaknál végzett embryofoetalis toxicitási vizsgálatban a carpalis/tarsalis flexura foetalis incidenciája emelkedett volt. Ez a hatás nyilvánvaló anyai hatások (például csökkent testsúlygyarapodás) mellett jelentkezett. Ezek a hatások az embereknél alkalmazott maximális terápiás dózishoz hasonló vagy azt kismértékben meghaladó anyai expozíciós szintek mellett következtek be. Ezen eredmények emberre vonatkozó relevanciája nem ismert.
Egy patkányoknál végzett fertilitási vizsgálatban a hím fertilitás minimális csökkenését és álterhességet, elhúzódó diestrust, megnövekedett precoitalis időtartamot és a terhességek csökkent számát figyeltek meg. Ezek a hatások az emelkedett prolaktinszinttel kapcsolatosak, és a fajok között a szaporodás hormonális irányításában lévő különbségek miatt az ember szempontjából nem közvetlenül relevánsak.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
|
Tabletta mag |
Bevonat |
|
Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Povidon (K= 25) Karboximetilkeményítő-nátrium (A-típusú) Glicerin-dibehenát Vízmentes kolloid szilicium-dioxid Magnézium-sztearát |
Hipromellóz Makrogol 4000 Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) {25 mg-os tabletta} Sárga vas-oxid (E172) {100 mg-os tabletta} |
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése
PVC/alumínium buborékcsomagolás.
25 mg: 6 db, 20 db, 24 db, 30 db, 48 db, 50 db 60 db, 96 db és 100 db filmtabletta.
50 mg, 150 mg, 200 mg: 10 db, 12 db, 48 db, 50 db, 60 db, 96 db és 100 db filmtabletta.
100 mg: 20 db, 24 db, 48 db, 50 db, 60 db, 96 db és 100 db filmtabletta.
300 mg: 10 db, 50 db, 60 db és 100 db filmtabletta.
400 mg: 10 db, 50 db, 60 db, 100 db és 100 db (2×50) filmtabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
náměstí Republiky 1078/1
110 00 Praha 1 – Nové Město
Csehország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
Quetiapine Neuraxpharm 25 mg filmtabletta
OGYI-T-23543/01 6×
OGYI-T-23543/02 100×
OGYI-T-23543/09 20×
OGYI-T-23543/10 24×
OGYI-T-23543/11 30×
OGYI-T-23543/12 48×
OGYI-T-23543/13 60×
OGYI-T-23543/14 96×
OGYI-T-23543/34 50×
Quetiapine Neuraxpharm 50 mg filmtabletta
OGYI-T-23543/03 60×
OGYI-T-23543/15 12×
OGYI-T-23543/16 48×
OGYI-T-23543/17 96×
OGYI-T-23543/35 50×
OGYI-T-23543/39 10×
OGYI-T-23543/40 100×
Quetiapine Neuraxpharm 100 mg filmtabletta
OGYI-T-23543/04 60×
OGYI-T-23543/18 24×
OGYI-T-23543/19 48×
OGYI-T-23543/20 96×
OGYI-T-23543/36 50×
OGYI-T-23543/41 20×
OGYI-T-23543/42 100×
Quetiapine Neuraxpharm 150 mg filmtabletta
OGYI-T-23543/05 60×
OGYI-T-23543/21 12×
OGYI-T-23543/22 48×
OGYI-T-23543/23 96×
OGYI-T-23543/37 50×
OGYI-T-23543/43 10×
OGYI-T-23543/44 100×
Quetiapine Neuraxpharm 200 mg filmtabletta
OGYI-T-23543/06 60×
OGYI-T-23543/24 12×
OGYI-T-23543/25 48×
OGYI-T-23543/26 96×
OGYI-T-23543/38 50×
OGYI-T-23543/45 10×
OGYI-T-23543/46 100×
Quetiapine Neuraxpharm 300 mg filmtabletta
OGYI-T-23543/07 60×
OGYI-T-23543/27 10×
OGYI-T-23543/28 50×
OGYI-T-23543/29 100×
Quetiapine Neuraxpharm 400 mg filmtabletta
OGYI-T-23543/08 60×
OGYI-T-23543/30 10×
OGYI-T-23543/31 50×
OGYI-T-23543/32 100×
OGYI-T-23543/33 100× (2×50)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. május 16.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2022. május 21.