1. A GYÓGYSZER NEVE
Quetiapine Orion 25 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
25 mg kvetiapint tartalmaz (kvetiapin-fumarát formájában) filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Barna/sötét rózsaszín, kerek, domború filmtabletta, 6 mm átmérőjű, egyik oldalán „OR41” mélynyomású jelölés található, másik oldala sima.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Quetiapine Orion javasolt:
Schizophrenia kezelésére
Bipoláris zavar kezelésére:
bipoláris zavar mérsékelt és súlyos mániás epizódjainak kezelése
bipoláris zavar major depressziós epizódjainak kezelésére
újabb mániás, depressziós vagy kevert epizód kialakulásának megelőzésére olyan bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, akiknél a kvetiapin mániás, depressziós vagy kevert epizódjuk kezelésében hatékonynak bizonyult.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az adagolási rend indikációnként eltérő. Biztosítani kell, hogy a betegek világos információkat kapjanak az állapotuknak megfelelő adagolással kapcsolatban.
A Quetiapine Orion étellel vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.
Felnőttek:
Schizophrenia kezelésére
Schizophreniakezelésérea Quetiapine Oriont naponta kétszer kell bevenni:a teljes napi adag a terápia első négy napján: 50 mg (az 1. napon); 100 mg (a 2. napon); 200 mg (a 3. napon) és 300 mg (a 4. napon).
A 4. naptól kezdve a dózist titrálni kell a szokásos 300-450 mg hatékony napi adag eléréséig. A klinikai választól és a beteg egyéni toleranciájától függően a napi adag 150 - 750 mg-os tartományban is beállítható.
Bipoláris zavar közepesen súlyos vagy súlyos mániás fázisának kezelésére
A Quetiapine Orion-t naponta kétszer kell adagolni, a teljes napi adag a terápia első négy napján: 100 mg (az 1. napon); 200 mg (a 2. napon); 300 mg (a 3. napon) és 400 mg (a 4. napon).
A 6. napra maximálisan 800 mg/nap beállításához legfeljebb napi 200 mg-os léptékkel emelhető a dózis.
A klinikai reakciótól és a beteg egyéni toleranciájától függően az adag napi 200 és 800 mg közötti tartományban alkalmazható. A szokásos hatékony dózis 400‑800 mg/nap.
Bipoláris zavar major depresszív fázisainak kezelése
A Quetiapine Orion-t naponta egyszer, elalvás előtt kell adagolni, a teljes napi adag a terápia első négy napján: 50 mg (az 1. napon); 100 mg (a 2. napon); 200 mg (a 3. napon) és 300 mg (a 4. napon).
Az ajánlott napi dózis 300 mg. Klinikai vizsgálatok nem mutattak nagyobb hatékonyságot a 600 mg-os csoportban a 300 mg-os csoporttal összehasonlítva (lásd 5.1 pont). Egyes betegek esetében hasznos lehet a 600 mg-os dózis. A 300 mg-nál nagyobb dózist bipoláris betegség kezelésében tapasztalt szakorvos javasolhatja. Egyes betegeknél a tolerancia-előfordulása miatt, klinikai vizsgálatok 200 mg-os minimumra történő dóziscsökkentést javasolják.
A bipoláris zavar kiújulásának megelőzésére
A bipoláris betegség mániás, depresszív vagy kevert epizódjai kiújulásának megelőzésére azoknál a betegeknél, akik reagálnak az akut bipoláris betegség kvetiapin-kezelésére, az alkalmazott dózisban kell folytatni a kezelést. A dózist az egyes betegek a klinikai válasza és a tolerálhatóságának megfelelően kell beállítani napi kétszeri, 300 mg és 800 mg /nap közötti tartományban. Fontos, hogy a legkisebb hatásos dózist kell fenntartó terápiaként alkalmazni.
Idősek:
Más antipszichotikumokhoz és antidepresszánsokhoz hasonlóan a kvetaipin is óvatosan adandó idős betegeknek, különösen az adagolás kezdeti időszakában. Az idős betegek egyéni klinikai reakciójának és tűrőképességének függvényében az adagmódosítás üteme lassabb, a napi terápiás dózis alacsonyabb lehet, mint fiatalabb betegeknél. A kvetiapin átlagos plazmaclearance-e idős betegeknél 30- 50%-kal alacsonyabb volt a fiatalabb betegekével összehasonlítva.
A hatékonyságot és a biztonságosságot eddig nem értékelték olyan 65 év feletti betegeknél, akiknél bipoláris kórkép keretében depressziós epizódok fordulnak elő.
Gyermekek és serdülők
A kvetiapin alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél 18 éves kor alatt nem ajánlott, mivel ebben a korcsoportban nem állnak rendelkezésre az alkalmazást alátámasztó adatok. A placebokontrollos klinikai vizsgálatokból rendelkezésre álló adatokat a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontban közöljük.
Vesekárosodás:
A vesefunkció károsodása esetén dózismódosítás nem szükséges.
Májkárosodás:
A kvetiapin főleg a máj által metabolizálódik. Ezért ismert májkárosodás esetén, különösen a gyógyszer adagolásának kezdeti időszakában a Quetiapine Orion óvatosan adandó. Májkárosodás esetén a kezdő napi adag 25 mg. A hatásos adag eléréséig a klinikai választól és a beteg egyéni tűrőképességétől függően az adagemelés napi 25-50 mg-os léptékkel történjen.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.
Citokróm P450 3A4 gátlóival való együttes alkalmazás, mint a HIV-proteáz gátlók, azol szerkezetű gombaellenes szerek, eritromicin, klaritromicin és nefazodon ellenjavallt (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Mivel a kvetiapin számos indikációban alkalmazható, a biztonsági profilt a betegek egyéni diagnózisára és az alkalmazott adagra való tekintettel kell meghatározni.
Mivel a gyermekekre és a 18 év alatti serdülőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre a kezelést alátámasztó adatok, a kvetiapin alkalmazása nem ajánlott. A kvetaipinnel végzett klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a felnőttekre vonatkozó, ismert gyógyszerbiztonsági profilhoz képest (lásd 4.8 pont), bizonyos nemkívánatos hatások nagyobb gyakorisággal jelentkeztek gyermeknél és serdülőknél mint felnőtteknél (fokozott étvágy, szérum prolaktin szint emelkedés, hányás, rhinitis, syncope), vagy változik a jelentőségük (extrapiramidális tünetek), valamint egy olyan mellékhatást tapasztaltak, amelyet korábban a felnőtt betegekkel folytatott vizsgálatokban nem észleltek pl. vérnyomás-emelkedés). A pajzsmirigyhormonok szintjének változását szintén megfigyelték gyermekeknél és serdülőknél.
Továbbá a hosszú távú biztonságosságot tekintve, a kezelés növekedésre és a testi fejlődésre gyakorolt hatásait 26 héten túl nem tanulmányozták. A kognitív és magatartási fejlődésére gyakorolt hosszú távú hatások nem ismertek.
A gyermek és serdülőkorú, bipoláris betegségben vagy schizophreniában szenvedő betegeknél, placebokontrollos klinikai vizsgálatok során az extrapiramidális tünetek megnövekedett incidenciáját figyelték meg a kvetiapinnal kezelt csoportban a placebóhoz képest (lásd 4.8 pont).
Öngyilkosság/Öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok és a klinikai állapot romlása
A bipoláris betegségben mutatkozó depresszió során gyakoribbak az öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok, az önkárosítás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) kockázata nő.
Ez a veszélyeztetettség mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel a javulás nem feltétlenül jelentkezik a kezelés első néhány hetében, esetleg ennél hosszabb idő során sem, a betegeket a javulás bekövetkeztéig szoros megfigyelés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy a javulás korai szakaszában az öngyilkosság kockázata növekedhet.
Továbbá, a kezelőorvosnak figyelembe kell vennie a kvetiapin kezelés hirtelen megszakítása utáni öngyilkossággal kapcsolatos események lehetséges kockázatát, amelyek a kezelt betegség ismert kockázati tényezőivel függenek össze. Egyéb pszichiátriai állapotok, melyekben kvetiapint alkalmaznak, szintén összefügghet az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázatával. Ugyanaz a körültekintés szükséges major depresszív epizódokesetében, mint más pszichiátriai zavaroknál.
Azoknál a betegeknél, akiknél már előfordultak öngyilkossággal kapcsolatos események, vagy akiknél az öngyilkos gondolatok jelentős mértékben már a kezelés megkezdése előtt fennállt, nagyobb az öngyilkossági gondolatok és öngyilkossági kísérletek kockázata és a kezelés alatt körültekintő monitorozás szükséges. Pszichiátriai betegségben szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok meta-analízise során placebokezeléssel összehasonlítva a 25 évesnél fiatalabb, antidepresszánssal kezelt betegek körében az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázata volt megfigyelhető.
A betegeknél, főleg azoknál, akiknél magas az öngyilkossággal kapcsolatos kockázat, a terápia során, különösen a kezelés kezdetekor és a dózismódosítást követően szoros ellenőrzés szükséges. A betegeket és hozzátartozóikat figyelmeztetni kell, hogy a klinikai tünetek rosszabbodását, öngyilkos viselkedést vagy gondolatokat és a viselkedés szokatlan változását figyelemmel kövessék, és amennyiben ezek jelentkezzenek, azonnal forduljanak orvoshoz.
Bipoláris betegség major depresszív szakaszában rövid-idejű placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a 25 évesnél fiatalabb, felnőtt, kvetiapinnal kezelt betegek körében a placebóhoz képest az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázata volt megfigyelhető (3,0 % vs. 0 %). A major depresszív zavarban szenvedő betegek kezelésében alkalmazott kvetiapin populáció alapú retrospektív vizsgálata az önkárosítás és öngyilkosság fokozott kockázatát mutatta azoknál a kvetiapint egyéb antidepresszánsokkal alkalmazó 25‑ 64 éves betegeknél, akiknek a kórtörténetében nem szerepelt önkárosítás.
Metabolikus kockázat
Tekintettel a metabolikus profil romlásának, beleértve a testsúly‑, vércukorszint‑ (lásd hyperglykaemia) és lipidszint‑ változásait, klinikai vizsgálatokban megfigyelt kockázata miatt, a betegek metabolikus paramétereit a kezelés kezdetén meg kell mérni és a kezelés folyamán rendszeresen ellenőrizni kell ezen értékek változásait. E paramétereknek a romlása klinikai gyakorlatnak megfelelően kezelendő. (lásd 4.8 pont).
Extrapiramidális tünetek
Placebokontrollos, felnőtteken végzett klinikai vizsgálatokban bipoláris betegség súlyos (major) depresszív időszaka miatt kezelt betegek esetében placebóval összehasonlítva a kvetiapin alkalmazásához az extrapiramidális tünetek gyakoribb előfordulása társult (lásd 4.8 és 5.1 pont).
A kvetiapin használata összefüggésbe hozható az akathisia kialakulásával, mely az egyén számára kellemetlen, vagy zavaró kényszeres mozgással és egy helyben ülési vagy állási képtelenséggel jellemezhető. Ez főleg a kezelés első heteiben jelentkezik. Azoknál a betegeknél, akiknél ezek a tünetek kifejlődnek, a dózisemelés káros lehet.
Tardív dyskinesia
Amennyiben megjelennek a tardív dyskinesia jelei és tünetei, mérlegelni kell a Quetiapin Orion dózisának csökkentését vagy adagolásának megszüntetését. A tardív dyskinesia tünetei rosszabbodhatnak a kezelés megszüntetése után, sőt előfordulhat, hogy a tünetek csak ekkor alakulnak ki (lásd 4.8 pont).
Somnolentia és szédülés
A kvetiapin kezelés aluszékonysággal és ezzel összefüggő tünetekkel, pl. szedációval társul (lásd 4.8 pont). Bipoláris depresszióban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a jelenség az első 3 napon belül mutatkozott, enyhe, vagy mérsékelt intenzitással. Súlyos aluszékonyság megjelenése esetén a bipoláris depresszióban szenvedő betegeknek az aluszékonyság felléptét követő legalább 2 hétig gyakoribb orvosi ellenőrzésre lehet szükségük. Ezt a tünetek javulásáig kell fenntartani és fontolóra kell venni a kezelés abbahagyását.
Orthostaticus hypotonia
A kvetiapin kezelést összefüggésbe hozták az orthostaticus hypotoniával és az ehhez kapcsolódó szédüléssel (lásd 4.8 pont), melyek az aluszékonysághoz hasonlóan főleg a kezdeti, dózis-beállító időszakban fordulnak elő. Ez a baleseti sérülések (esések) előfordulásának növekedéséhez vezethet, főleg az idősebb korcsoport esetében. Így a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy óvatosabbak legyenek, míg hozzá nem szoknak a gyógyszerelés hatásaihoz.
A Quetiapine Orion-t óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis betegségekben, cerebrovascularis betegségekben és egyéb, hypotoniára hajlamosító állapotokban. Orthostaticus hypotoniával előfordulásakor megfontolandó a dóziscsökkentés vagy a fokozatosabb titrálás különösen cardiovascularis alapbetegség esetén.
Alvási apnoe szindróma
Alvási apnoe szindrómát jelentettek kvetiapint szedő betegeknél. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében alvási apnoe szerepel vagy fennáll annak kockázata, mint például a túlsúlyos/elhízott betegek és a férfiak, és egyidejűleg a központi idegrendszerre ható nyugtatószert kapnak.
Epilepsziás rohamok
Kontrollált klinikai vizsgálatokban a kvetiapinnal és a placebóval kezelt betegek között az epilepsziás rohamok előfordulási gyakoriságában nem volt különbség. Nincsenek a görcsök előfordulására vonatkozó adatok, olyan betegek esetében, akiknél előfordult epilepsziás roham. Más antipszichotikumokhoz hasonlóan a kvetiapin esetében is óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésénél, akik anamnézisében epilepsziás rohamok szerepelnek (lásd 4.8 pont).
Neuroleptikus malignus szindróma
A neuroleptikus malignus szindrómát különböző antipszichotikus, köztük kvetiapin-kezeléssel társítják (lásd 4.8 pont). A klinikai tünetek közé tartozik: hyperthermia, megváltozott mentális státusz, izommerevség, vegetatív instabilitás, valamint a megnövekedett kreatin-foszfokináz szint. Ilyen esetekben a Quetiapine Orion alkalmazását abba kell hagyni és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni.
Szerotonin-szindróma
A Quetiapine Orion és más szerotonerg gyógyszerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), a szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok egyidejű alkalmazása szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes betegség (lásd 4.5 pont).
Ha klinikailag indokolt más szerotonerg gyógyszerek egyidejű alkalmazása, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor.
A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek.
Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását.
Súlyos neutropenia és agranulocytosis
A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak súlyos neutropeniáról (neutrophilgranulocytaszám <0,5 × 109/l). A súlyos neutropenia a legtöbb esetben a kvetiapin-terápia megkezdését követő néhány hónapon belül lépett fel. Nyilvánvaló dózis-válasz összefüggést nem észleltek. A poszt‑marketing eredmények egyes esetbenfatálisak voltak. A neutropenia esetleges rizikó faktorai közé tartozik a már korábban is fennálló alacsony fehérvérsejtszám WBC) és a kórtörténetben gyógyszer által kiváltott neutropenia. Bár egyes esetekben ez előfordult olyan betegeknél, akiknél nem voltak előzetesen fennálló rizikófaktorok. A kvetiapint el kell hagyni olyan betegeknél, akiknél a neutrophilgranulocytaszám 1,0 × 109/l alá csökken. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani, figyelni kell a fertőzés jeleit, tüneteit, és gyakran kell mérni neutrophilgranulocyta-számukat (amíg meg nem haladja a 1,5 × 109/l értéket). (lásd 5.1 pont).
A neutropenia lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél infekció áll fenn, vagy lázuk van, különösen a nyilvánvaló hajlamosító tényezők hiánya esetén. Ezeket az eseteket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kvetiapin-kezelés alatt fellépő, az agranulocytosisra vagy fertőzésre utaló jelekről/tünetekről (például láz, gyengeség, letargia vagy torokfájás) azonnal számoljanak be. Az ilyen betegeknél minél hamarabb meg kell határozni a fehérvérsejtszámot és az abszolút neutrophilszámot – különösen hajlamosító tényezők hiányában.
Antikolinerg (muszkarin) hatások
A norkvetiapinnak, a kvetiapin aktív metabolitjának, közepes‑magas az affinitása számos muszkarinreceptor‑altípushoz. Ez hozzájárul az antikolinerg hatásokat tükröző mellékhatások megjelenéséhez, ha a kvetiapint az ajánlott dózisban alkalmazzák, ha más, antikolinerg hatású gyógyszerrel együtt alkalmazzák, valamint túladagolás esetén. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket szednek. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél jelenleg fennáll vagy korábban előfordult vizeletretenció, klinikailag jelentős prosztata hypertrophia, intestinalis obstructio vagy ezzel összefüggő állapotok, megemelkedett szemnyomás vagy szűk zugú glaucoma (lásd 4.5, 4.8, 5.1 és 4.9 pontok).
Interakciók
Lásd 4.5 pontot.
A kvetiapin potens májenzim-induktorokkal, például karbamazepinnel vagy fenitoinnal való együttes alkalmazása jelentős mértékben csökkenti a kvetiapin plazma koncentrációját, ami befolyásolhatja a kvetiapin kezelés hatékonyságát. Quetiapine Orion csak akkor alkalmazható májenzim induktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a kvetiapin kezeléstől várható előny meghaladja a májenzim induktor elvonásával járó kockázatot. Fontos, hogy az induktor-kezelés bármilyen változtatása fokozatosan történjen és szükség esetén olyan gyógyszerrel kell helyettesíteni, amelynek nincs enzim-induktor hatása (pl. nátrium-valproát).
Testtömeg-gyarapodás
Testtömeg-gyarapodásról számoltak be kvetiapinnal kezelt betegeknél, melyet monitorozni kell és klinikailag megfelelő módon, az alkalmazott antipszichotikus kezelési irányelveknek megfelelően kezelni kell. (lásd 4.8 és 5.1 pont)
Hyperglykaemia:
Ritkán beszámoltak hyperglykaemiáról és/vagy diabetes kialakulásáról vagy súlyosbodásáról, amely alkalmanként ketoacidózissal vagy kómával társult, beleértve néhány halálos esetet is (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben előzőleg testsúlynövekedésről számoltak be, amely hajlamosító tényező lehet. Ajánlatos megfelelő klinikai monitorozást végezni, az antipszichotikumokra vonatkozóan alkalmazott irányelveknek megfelelően. Bármilyen antipszichotikummal – beleértve a kvetiapint is – kezelt betegeket megfigyelés alatt kell tartani hyperglikaemia jelei és tünetei irányában (mint pl. polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), és a diabetes mellitusban szenvedő betegeket vagy azokat a betegeket, akiknél a diabetes mellitus kockázati tényezői állnak fenn, rendszeresen monitorozni kell a vércukorszint-szabályozás csökkenése irányában. A testsúlyt rendszeresen kell mérni.
Lipidek
A kvetiapin klinikai vizsgálataiban a trigliceridek, az LDL és az összkoleszterin szintjének emelkedését és a HDL-koleszterin szintjének csökkenését észlelték (lásd 4.8 pont). A lipidszintek változásait a klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
QT megnyúlása
Klinikai vizsgálatokban és az alkalmazási előírással összhangban való használat során a kvetiapin alkalmazása nem társult a QT-intervallum abszolút értékének tartós megnyúlásával. Ugyanakkor posztmarketing adatgyűjtések során, terápiás dózis (lásd 4.8 pont) és túladagolás (lásd 4.9 pont) esetén a QT-szakasz megnyúlását figyelték meg.Mint más antipszichotikumok esetében, óvatosság szükséges, ha a kvetiapin filmtablettát szívbetegeknek rendelik. Hasonlóan kell eljárni, amennyiben a beteg családi anamnézisében QT idő megnyúlás szerepel.
Óvatosság szükséges abban az esetben is, ha a QTc-intervallum megnyúlását ismert módon előidéző gyógyszerekkel, vagy más antipszichotikummal együtt rendelik, különösen idősek esetében, továbbá akkor, ha a beteg veleszületett hosszú QT-szindrómában, pangásos szívelégtelenségben, a szív hypertrophiájában szenved, vagy alacsony a kálium vagy magnézium szintje (lásd 4.5 pont).
Cardiomyopathia és myocarditis
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban cardiomyopathiás és myocarditises esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Cardiomyopathia vagy myocarditis gyanúja esetén mérlegelni kell a kvetiapin-kezelés felfüggesztését.
Súlyos bőrreakciók
A kvetiapin kezeléssel összefüggésben nagyon ritkán a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (SCAR) jelentettek, köztük Steven-Johnson szindrómát (SJS), toxikus epidermalis necrolysist (TEN), akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), erythema multiforme (EM) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel jelentkező gyógyszerreakciót (DRESS), melyek életet veszélyeztetők vagy fatálisok lehetnek. A SCAR gyakran a következő tünetek egyikével vagy kombinációjaként jelentkezik: kiterjedt bőrkiütés (mely lehet viszkető vagy pusztulákkal kísért) vagy exfoliatív dermatitis, láz, lymphadenopathia, és lehetséges eosinophilia vagy neutrophilia. Ezen reakciók többsége a kvetiapin-kezelés elkezdése után 4 héten belül, néhány DRESS reakció a kvetiapin-kezelés elkezdése után 6 héten belül jelentkezett. Amennyiben ezen súlyos bőrreakcióra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a kvetiapin-kezelést azonnal fel kell függeszteni és mérlegelni kell másik kezelés megkezdését.
Megvonási tünetek
Akut megvonási tüneteket, így álmatlanságot, hányingert, fejfájást, hasmenést, hányást, szédülést, ingerlékenységet írtak le antipszichotikus gyógyszerek, köztük a kvetiapin adásának hirtelen megszüntetése után. Tanácsos az adagolás fokozatos, legalább 1-2 hét alatt történő abbahagyása (lásd 4.8 pont).
Időskori demenciával összefüggő pszichózis
A kvetiapin nem alkalmazható demenciával társult pszichózis kezelésére.
Randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban, bizonyos atípusos antipszichotikumokkal kezelt demens betegcsoportokban a cerebrovascularis mellékhatások kockázatának mintegy háromszoros emelkedését figyelték meg. A kockázat növekedésének mechanizmusa nem ismert. Emelkedett kockázat nem zárható ki egyéb antipszichotikumok vagy betegcsoportok esetében sem. A kvetiapint óvatosan kell használni a stroke kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél.
Egy atípusos antipszichotikumokkal végzett meta-analízisben azt jelentették, hogy a demenciával járó pszichózisban szenvedő idős betegek körében a placebocsoporthoz képest fokozottabb a halálozási kockázat. Két, ugyanabban a betegcsoportban (n = 710; átlagéletkor: 83 év; életkor-tartomány: 56‑99 év) végzett 10 hetes placebokontrollos, kvetiapinnal végzett vizsgálatban a kvetiapinnal kezelt betegek mortalitási incidenciája 5,5% volt, szemben a placebocsoportban megfigyelt 3,2%-kal. E vizsgálatokban a betegek különféle olyan okok miatt haltak meg, amelyek megfeleltek az erre a betegcsoportravonatkozó várakozásoknak.
Parkinson-kórban /parkinzonizmusban szenvedő időskorú betegek
Major depresszív zavarban szenvedő betegek kezelésében alkalmazott kvetiapin populáció alapú retrospektív vizsgálata 65 évesnél idősebb betegek körében a halálozás fokozott kockázatát mutatta kvetipain alkalmazása idején. Ez az összefüggés nem volt kimutatható, amikor a Parkinson-kórban szenvedő betegeket kivették az elemzésből. Parkinson-kórban szenvedő betegek kvetiapin -kezelése esetén óvatossággal kell eljárni.
Dysphagia
Dysphagiát (lásd 4.8 pont) is jelentettek a kvetiapinnal kapcsolatban. A Quetiapine Orion filmtablettát óvatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél az aspirációs pneumónia kockázata fennáll.
Constipatio és intestinalis obstructio
A constipatio az intestinalis obstructio kockázati tényezője. A kvetiapin alkalmazása mellett constipatióról és intestinalis obstructióról is beszámoltak (lásd 4.8 pont”Nemkívánatos hatások, mellékhatások”) Ezek közt halállal végződő esetek is előfordultak, olyan betegeknél, akik az intestinalis obstructio magasabb kockázatának voltak kitéve, beleértve azokat, akik több, bélmotilitást csökkentő gyógyszert is szedtek, és//vagy nem számolnak be a constipatio tüneteiről.Az intestinalis obstructiót mutató betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, és sürgősen ellátásban kell részesíteni.
Vénás thromboembolia
Beszámoltak vénás thromboemboliás (VTE) esetekről antipszichotikus gyógyszerekkel összefüggésben. Mivel antipszichotikus gyógyszerekkel kezelt betegeknél gyakran észlelhetők a VTE szerzett kockázati tényezői, a kvetiapin kezelés kezdete előtt és alatt, a VTE összes lehetséges rizikófaktorát figyelembe kell venni és preventív intézkedéseket kell tenni
Pancreatitis
Klinikai vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok keretében beszámoltak pancreatitisről. A posztmarketing jelentések közül – bár nem minden esetben álltak fenn zavaró faktorként kockázati tényezők – sok betegnél álltak fenn olyan tényezők, amelyekről ismert, hogy pancreatitisszel társulhatnak, mint pl. emelkedett triglicerid-szintek (lásd 4.4 pont), epekövek és alkoholfogyasztás.
Helytelen használat és visszaélés
Helytelen használatról és visszaélésről számoltak be. Óvatosság szükséges, ha a kvetiapint olyan betegeknek írják fel, akik előéletében alkohol vagy gyógyszer abúzus szerepelt.
Egyéb információk
Korlátozott adatok állnak rendelkezésre kvetiapinnak divalproex-szel vagy lítiummal való együttadásáról mérsékelt vagy súlyos mániás epizódokban, de a kombinációs kezelést a betegek jól tolerálták (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az adatok a 3. héten additív hatást mutattak.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Tekintettel a kvetiapin primer központi idegenszeri hatásaira, a kvetiapint más központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel kombinálva vagy alkoholos befolyásoltság alatt csak óvatosan szabad alkalmazni.
A kvetiapint elővigyázatossággal alkalmazandó egyéb szerotonerg gyógyszerekkel, például MAO-gátlókkal, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI-k), szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlókkal (SNRI-k) vagy triciklusos antidepresszánsokkal együtt, ugyanis ekkor fokozódik a szerotonin-szindróma (egy potenciálisan életveszélyes betegség) kockázata (lásd 4.4 pont).
Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik egyéb antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket is szednek (lásd 4.4 pont).
A kvetiapin citokróm P450 által történő metabolizmusáért elsősorban a citokróm P450 (CYP)3A4 enzim felelős. Egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatban a kvetiapin (25 mg) és a CYP3A4-inhibitor együttadása a kvetiapin AUC értékének 5-8-szoros növekedését okozta.
Ennek alapján a kvetiapin együttadása CYP3A4- inhibitorokkal ellenjavallt.
Ugyancsak nem tanácsos garpefruitlé fogyasztása a kvetiapin terápia alatt.
Egy többdózisú i vizsgálatban, a kvetiapin farmakokinetikáját vizsgálták karbamazepin (ismert májenzim induktor) kezelés előtt és mellett. A karbamazepin jelentősen emelte a kvetiapin plazma clearance-ét. Ennek következtében a szisztémás kvetiapin expozíció (amelyet az AUC mérésének alapján) az önmagában adott kvetiapin esetében mért érték 13%-ára csökkent átlagosan, noha egyes betegeknél ez a csökkenés nagyobb mértékű volt. Az interakció következtében a plazma koncentráció alacsonyabb lehet, ami befolyásolhatja a kvetiapin kezelés hatékonyságát.
Kvetiapin és fenitoin (egy másik mikroszomális enzim-induktor) együttes alkalmazása nagymértékben, mintegy 450%-kal emelte a kvetiapin clearence-ét.
A kvetiapin csak akkor alkalmazható májenzim induktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a kvetiapin kezeléstől várható előny meghaladja a májenzim induktor elvonásával járó kockázatot. Fontos, hogy az induktor-kezelés bármilyen változtatása fokozatosan történjen és szükség esetén olyan gyógyszerrel kell helyettesíteni, amelynek nincs enzim-induktor hatása (pl. nátrium-valproát) (lásd 4.4 pont).
A kvetiapin farmakokinetikáját az együtt adott antidepresszivum imipramin (ismert CYP2D6-inhibitor) vagy fluoxetin (egy ismert CYP3A4 és CYP2D6-inhibitor) kezelés jelentősen nem befolyásolta.
A kvetiapin farmakokinetikáját jelentősen nem befolyásolta az együtt adott antipszichotikum riszperidon vagy haloperidol. A kvetiapin és a tioridazin együttes alkalmazása azonban kb. 70 %-kal növelte a kvetiapin clearance-ét.
A kvetiapin farmakokinetikája nem módosult a cimetidinnel való együttadás következtében.
A lítium farmakokinetikája kvetiapin egyidejű alkalmazása esetén változatlan maradt.
Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat során, amelyben lítium és kvetiapin kombinációját placebo és kvetiapin kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, a lítiumot is kapó csoportban az extrapiramidális rendszerrel kapcsolatos események (különösen a tremor), a somnolentia és a testsúlygyarapodás magasabb incidenciáját figyelték meg, mint a placebót is kapó csoportban (lásd 5.1 pont).
Nátrium-valproát és kvetiapin együttes alkalmazása esetén egyik gyógyszer farmakokinetikája sem módosult klinikailag releváns mértékben. Gyermekek és serdülők retrospektív vizsgálatában, melyben valproátot, kvetiapint, vagy mindkettőt alkalmaztak, a leukopenia és a neutopenia magasabb incidenciáját találták a kombinációs csoportban a monoterápiában részesülő csoporthoz képest.
Gyakran alkalmazott cardiovascularis betegségek kezelésére használt gyógyszerekkel kombinálva nem végeztek formális interakciós vizsgálatokat.
Óvatosság szükséges, amennyiben a kvetiapint az elektrolit egyensúlyt megváltoztató, vagy a QT-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszerrel együtt alkalmazzák.
Óvatosság szükséges a kvetiapint az elektrolit-háztartás egyensúlyát megbontó gyógyszerekkel való együttes alkalmazásakor.
Beszámoltak fals pozitív eredményekről enzim immuno assay vizsgálatokban metadon és triciklusos antidepresszánsok esetében olyan betegeknél, akik kvetiapint szedtek. A kérdéses immunoassay vizsgálat eredményeit megfelelő kromatográfiás eljárásokkal kell igazolni.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Első trimeszter
A készítmény hatásának kitett terhességekkel kapcsolatban publikált mérsékelt mennyiségű adat (vagyis 300 és 1000 közötti számú terhesség kimenetele), ideértve egyéni beszámolókat és néhány megfigyeléses vizsgálatot, nem utal a fejlődési rendellenességek kezelés miatt megnövekedett kockázatára. A rendelkezésre álló összes adat alapján azonban nem vonható le végleges következtetés. Állatkísérletekben reproduktív toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A kvetiapin ezért terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az előnyök ellensúlyozzák a potenciális kockázatokat.
Harmadik trimeszter
A terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikumoknak (ideértve a kvetiapint) kitett újszülötteknél fennáll a mellékhatások kockázata, beleértve az extrapiramidális és/vagy megvonási tüneteket, melyek a szülést követően különböző súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Nyugtalanságról, izom-hypertoniáról, izom-hypotoniáról, remegésről, aluszékonyságról, légzési elégtelenségről, vagy táplálási zavarról számoltak be. Ebből következően az újszülöttek szoros monitorozása szükséges.
Szoptatás
Igen korlátozott adatok alapján a kvetiapin anyatejbe való kiválasztódása terápiás dózis mellett inkonzisztensnek tűnik Megbízható adatok hiányában szoptatás abbahagyásáról, kvetiapin terápia leállításáról vagy a szoptatás gyermek számára jelentett előnyeinek, illetve a terápia anya számára jelentett előnyeinek mérlegelésével kell dönteni.
Termékenység
A kvetiapin emberi termékenységre gyakorolt hatását még nem értékelték. Noha patkányokban emelkedett prolaktinszinttel kapcsolatos hatásokat figyeltek meg, ezek nem relevánsak közvetlenül humán szempontból (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A központi idegrendszerre gyakorolt primer hatása miatt a kvetiapin befolyásolhatja a szellemi éberséget igénylő tevékenységeket. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket, míg az egyéni érzékenységük nem tisztázódik.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A kvetiapin alkalmazásakor leggyakrabban jelentett mellékhatások: somnolentia, szédülés, fejfájás, szájszárazság, megvonási tünetek, a szérum emelkedett triglicerid-szintje, az össz‑koleszterinszint (főként az LDL‑koleszterin) emelkedése, a HDL‑koleszterinszint csökkenése, testtömeg‑növekedés, csökkent hemoglobinszint és extrapiramidális tünetek.
A kvetiapin terápia során jelentett nemkívánatos gyógyszer-reakciók gyakoriságát az alábbi táblázat a Nemzetközi Orvostudományi Társaságok Tanácsának ajánlása szerint (CIOMS III Working Group, 1995) foglalja össze.
1. táblázat A kvetiapinnal összefüggő mellékhatások
A mellékhatások gyakoriság szerint a következőképpen lettek besorolva: Nagyon gyakori (≥1/10), Gyakori (≥1/100,<1/10), Nem gyakori (≥1/1000, <1/100), Ritka (≥1/10 000,<1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).
|
Érintett szerv/szerv- rendszer |
Nagyon gyakori |
Gyakori |
Nem gyakori |
Ritka |
Nagyon ritka |
Nem ismert |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Csökkent haemoglobin22 |
Leukopenia1, 28, csökkent neutrophil szám, növekedett eosinophil szám28 |
Neutropenia1Thrombocytopenia, anaemia, thrombocyták számának csökkenése13 |
Agranulocytosis26 | ||
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Túlérzékenység, (beleértve a bőr allergiás reakcióit) |
Anaphylaxiás reakció5 | ||||
|
Endokrin betegségek és tünetek |
Hyperprolactinaemia15,teljes T424csökkenése, a szabad T424csökkenése, a teljes T3 csökkenése24, TSH növekedése24 |
szabad T3 csökkenése24, hypothyreoidismus 21 |
Nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció | |||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Szérum triglicerid értékek emelkedése10 ,30, összkoleszterinszint emelkedése (főleg LDL-koleszterin)11, 30, HDL koleszterin csökkenése17, 30, testsúlynövekedés8, 30 |
Étvágy növekedés, vércukorszint növekedése a hyperglykaemiás szintekre6,30 |
Hyponatraemia19, diabetes mellitus1,5, |
Metabolikus szindróma29 |
Fennálló diabetes súlyosbodása | |
|
Pszichiátriai kórképek |
Abnormális álmok, rémálmok, öngyilkossági gondolatok és öngyilkossági viselkedés20 |
Alvajárás, alváshoz kapcsolódó evészavarok | ||||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Szédülés4,16, aluszékonyság2,16, fejfájás, extrapiramidális tünetek1,21 |
Dysarthria |
Epilepsziás roham1, nyugtalan láb szindróma, tardív dyskinesia1,5, syncope4,16, zavart állapot | |||
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Tachycardia4, palpitatio23 |
QT-szakasz megnyúlása1,12,18 Bradycardia33 |
Cardiomyopathia és myocarditis |
|||
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Homályos látás | |||||
|
Érbetegségek és tünetek |
Orthostaticus hypotonia4,16 |
Vénás thromboembolia1 |
Stroke 33 |
|||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Dyspnoe23 |
Rhinitis | ||||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Szájszárazság, |
Constipatiodyspepsia, hányás25 |
Dysphagia |
Pancreatitis1, bélelzáródás/ileus | ||
|
Máj- és epebetegségek illetve tünetek |
Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz(GPT)3, , gamma –GT-szint 3 |
Emelkedett glutamát-oxálacetát transzamináz(GOT)3 |
Icterus5, hepatitis | |||
|
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei |
Angioedema5, Stevens-Johnson szindróma5 |
Toxikus epidermalis necrolysis, erythema multiforme, akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), gyógyszerreakció bőrkiütéssel eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS), cutan vasculitis |
||||
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Vizeletretentio | |||||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetek betegségei és tünetei |
Rhabdomyolysis | |||||
|
A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek |
Újszülöttkori gyógyszer-megvonási tünetek31 |
|||||
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
Szexuális diszfunkció |
Priapismus, galactorrhoea, tejcsorgás, menstruációs zavarok | ||||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Visszavonási (megvonási) tünetek1,9 |
Enyhe asthenia, perifériás oedema, irritabilitás, pyrexia |
Neurolep-tikus malignus szindróma1, hypothermia | |||
|
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei |
Vér-kreatin- foszfokináz-szint emelkedése14 |
(1) Lásd 4.4 pont.
(2) Aluszékonyság előfordulhat, többnyire a kezelés első két hetében ami a kvetiapin kezelés további alkalmazása során rendszerint elmúlik.
(3) Egyes betegeknél a szérum transzamináz (GPT, GOT) vagy a ‑GT szintjeinek tünetmentes növekedését figyelték meg. Ezek az eltérések a kvetiapin-kezelés folytatásakor is általában reverzibilisnek bizonyultak.
(4) Egyéb antipszichotikumhoz hasonlóan a kvetiapin is az alfa1 adrenerg blokkoló hatáson keresztül orthostaticus hypotoniát okozhat szédüléssel, tachycardiával, néhány betegnél ájulással a dózis-titrációs időszak alatt (lásd 4.4 pont).
(5) E mellékhatások gyakoriságának meghatározása az (Adverse Drug Report), forgalomba hozatal utáni adatokból történt.
(6) Éhgyomri vércukorszint 126 mg/dl (7,0 mmol/l) vagy nem éhgyomri vércukorszint 200 mg/dl (11,1 mmol/l) legalább egy alkalommal.
(7) A dysphagia előfordulási gyakoriságának emelkedését kvetiapin kezelés mellett csak a bipoláris betegség depressziós fázisára irányuló klinikai vizsgálatokban figyelték meg.
(8) Testtömeg-gyarapodás> 7% a kiindulási értékhez képest. Felnőtteknél főleg a kezelés első heteiben jelentkezik.
(9) A következő megvonási tüneteket figyelték meg leggyakrabban a placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatokban: álmatlanság, hányinger, fejfájás, hasmenés, hányás, szédülés, ingerlékenység. A tünetek előfordulása a kezelés megszakítása után jelentősen csökkent.
(10) Trigliceridszint ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (18 éves vagy afeletti betegek) vagy ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (18 év alatti betegek) legalább egy alkalommal..
(11) Koleszterinszint ≥240 mg/dl ( ≥6.2064 mmol/l) (18 év feletti betegek) vagy ≥ 200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (18 év alatt) legalább egy alkalommal. Az LDL koleszterinszint emelkedését ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) gyakran észlelték. Az átlagos változás azoknál a betegeknél, ahol ez a növekedés előfordult 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).
(12) lásd az alábbi szöveget
(13) Thrombocytaszám < 100 × 109/l legalább egy alkalommal.
(14) A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatás‑jelentések alapján a megemelkedett kreatin‑foszfokináz szint nem hozható kapcsolatba neuroleptikus malignus szindrómával.
(15) Prolaktinszint (18 év feletti betegeknél) >20 g/l (>869,56 pmol/l)férfiaknál; > 30 g/l (>1304,34 pmol/l)nőknél bármely alkalommal.
(16) Eleséshez vezethet.
(17) HDL‑koleszterinszint < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) férfiaknál; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) nőknél, bármely alkalommal.
(18) Azoknak a betegeknek az előfordulása, akiknek a QTc-megnyúlás <450 ms-ról ≥ 450 ms-ra ≥30ms-mal nőtt. Kvetiapinnal végzett placebokontrollos vizsgálatokban az előfordulása azoknak a betegeknek, akiknél a jelentős megnyúlás klinikailag szignifikáns szintet ért el, hasonló volt a kvetiapin-, illetve a placebocsoportban.
(19) Változás >132 mmol/l-ről ≤ 132 mmol/l-re legalább egy alkalommal.
(20) Öngyilkossági gondolatokkal és öngyilkossági viselkedéssel járó esetekről számoltak be a kvetiapin terápia alatt vagy röviddel a kezelés abbahagyása után (lásd 4.4 és 5.1 pont).
(21) Lásd 5.1 pont.
(22) Az összes vizsgálatban, beleértve azokat is, amikor a vizsgálatot nyílt módon meghosszabbították, a kvetiapinnal kezelt betegek 11%-ánál a hemoglobinszint férfiaknál ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) alá, nőknél ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) alá legalább egy alkalommal csökkent. Ezeknél a betegeknél a hemoglobinszint átlagos maximális csökkenése bármely időpontban -1,50 g/dl volt.
(23) Gyakran olyan betegek esetében adták ezeket a jelentéseket, akiknél tachycardia, szédülés, orthostaticus hypotonia állt fenn, és/vagy akiknél alapbetegségként szívbetegség /légúti betegség volt jelen.
(24) A normális kiindulási értékről az összes vizsgálat során a vizsgálat kezdete utáni bármely időpontban a potenciálisan klinikailag fontos értékre történő változások alapján. Az össz-T4, a szabad T4, az össz-T3 és a szabad T3 változása definíció szerint azt jelenti, hogy bármely időpontban ezen hormonok szintje kevesebb, mint a (pmol/l-ben megadott) egészséges referenciatartomány alsó határának 0,8-szorosa; a TSH-változás > 5 mNE/l.
(25) A (legalább 65 éves) betegeknél a nagyobb arányban előforduló hányás alapján.
(26) Neutrophil sejtszám megváltozása: a kiinduláskori ≥1,5 × 109/l- ről <0,5 × 109/l -re a kezelés ideje alatt bármely alkalommal. Azon betegek gyakoriságán alapulóan, akiknél az összes, kvetiapinnal folytatott klinikai vizsgálatban súlyos neutropenia (> 0,5 × 109/l) és infekció jelentkezett.(lásd 4.4 pont).
(27) Az összes vizsgálat során a normális kiindulási értékről a vizsgálat kezdete utáni bármely időpontban a potenciálisan klinikailag fontos értékre történő változások alapján. Az eosinophilsejt-számban bekövetkező változás definíció szerint azt jelenti, hogy bármely időpontban ez több mint >1 × 109 sejt/l.
(28) Minden vizsgálatra vonatkozóan a kiindulási értékről a potenciálisan klinikailag jelentős értékre történő, a kiindulás után bármikor bekövetkező változáson alapulóan. A változás meghatározása a fehérvérsejtszám tekintetében ≤ 3 × 109 sejt/l bármely alkalommal.
(29) A kvetiapinnal végzett összes klinikai vizsgálatból származó, metabolikus szindrómára vonatkozó mellékhatás-jelentések alapján.
(30) Egyes betegeknél több mint egy anyagcserére jellemző tényező, így a súly, a vércukor és a lipidszintek romlását figyelték meg a klinikai vizsgálatok során (lásd 4.4 pont).
(31) Lásd 4.6 pont.
(32) Előfordulhat a kezelés kezdetekor vagy azt követően és kapcsolatba hozható hypotoniával és/vagy syncope-vel. A gyakoriság a bradycardia-ra vonatkozó mellékhatás jelentések és a kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatok idevonatkozó jelentései alapján.
(33) Egy retrospektív, nem-randomizált epidemiológiai vizsgálat alapján.
Neuroleptikumok használata mellett több esetben beszámoltak QT megnyúlásról, kamrai arrhythmiáról, hirtelen megmagyarázhatatlan halálról, szívmegállásról és „torsades de pointes”-ről, amelyek ezen gyógyszerosztály hatásainak tekintendők.
A kvetiapin-kezeléssel összefüggésben a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (SCAR) jelentettek, köztük Steven-Johnson szindrómát (SJS), toxikus epidermalis necrolysist (TEN), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel jelentkező gyógyszerreakciót (DRESS).
Gyermekek és serdülők
A felnőtteknél fent leírt mellékhatásokat kell figyelembe venni gyermekeknél és serdülőknél is. Az alábbi táblázatban foglaljuk össze azokat a mellékhatásokat, amelyek nagyobb gyakorisági kategóriában fordulnak elő gyermekeknél és serdülőknél (10‑ 17 éves korig), mint a felnőtt korcsoportban, ill. azokat a mellékhatásokat, amelyeket eddig nem állapítottak meg a felnőtt korcsoportban.
2. táblázat A kvetiapinnal összefüggő mellékhatások gyermekek és serdülők esetében, mely a felnőtteknél gyakrabban fordul elő, vagy a felnőtt korcsoportbannem tapasztalták
A nemkívánatos események gyakoriságait az alábbi módon osztályozzuk:
Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100, <1/10), nem gyakori (≥1/1000, <1/100), ritka (≥1/10 000 <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), és Nem ismert (agyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
|
Érintett szerv/szerv- rendszer |
Nagyon gyakori |
Gyakori |
|
Endokrin betegségek és tünetek |
Prolaktinszint‑emelkedés1 | |
|
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek |
Étvágynövekedés | |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek: |
Extrapiramidális tünetek3,4 |
Syncope |
|
Érbetegségek és tünetek |
Vérnyomás‑emelkedés2 | |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Rhinitis |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Hányás | |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Ingerlékenység3 |
1 Prolaktinszint (18 év alatti betegek) >20 µg/l (869,56 pmol/l)férfiaknál, nőknél >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) értékű prolaktinszintek bármely időpontban. A betegeknek kevesebb mint 1%-ánál mértek >100 µg/l értékre történő prolaktinszint-emelkedést.
2 Két akut (3-6 hetes), gyermekeknél és serdülőknél végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban bármely időpontban mért, a klinikailag szignifikáns küszöbértékek (az USA National Institutes of Health kritériumokból átvéve) fölé történő eltolódások vagy >20 Hgmm-es (szisztolés), ill. >10 Hgmm-es (diasztolés) vérnyomás-emelkedések alapján.
3 Megjegyzés: A gyakoriság megfelel a felnőtteknél megfigyelt gyakoriságnak, de az ingerlékenység gyermekeknél és serdülőknél más klinikai következményekkel járhat, mint felnőtteknél.
4 Lásd 5.1 pont.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
A túladagolás közölt jelei és tünetei általában a kvetiapin ismert farmakológiai hatásainak túlzott megnyilvánulása, azaz álmosság és szedáció, tachycardia, hypotonia és antikolinerg hatások.
A túladagolás a következőkhöz vezethet: QT-megnyúlás, görcsrohamok, status epilepticus, rhabdomyolysis, légzésdepresszió, vizelet-retenció, zavartság, delírium, és/vagy izgatottság, kóma és halál.
Az előzőleg fennálló súlyos cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél fokozottabb lehet a túladagolási tünetek kockázata (lásd 4.4 pont Orthostaticus hypotonia).
A túladagolás kezelése
A kvetiapinnek nincs specifikus antidotuma. Súlyos mérgezés esetén gondolni kell arra, hogy azt többféle gyógyszer együttes hatása is okozhatja. Intenzív terápia (a légutak átjárhatóságának biztosítása, megfelelő oxigenizálás és lélegeztetés, a cardiovascularis rendszer működésének monitorozása és gyógyszeres támogatása) javasolt.
A szakirodalom alapján a delíriumot és agitatiót, valamint egyértelműen antikolinerg szindrómát mutató betegek 1‑2 mg fizosztigminnel kezelhetők (folyamatos EKG‑monitorozás mellett). Ez standard kezelésként nem javasolt, mivel a fizosztigmin hátrányosan befolyásolhatja a szív ingerületvezetését. A fizosztigmin akkor alkalmazható, ha nincsenek EKG‑rendellenességek. Szívritmuszavarok, bármilyen fokú blokk, illetve kiszélesedett QRS esetén a fizosztigmin nem alkalmazható.
Noha túladagolás esetén a felszívódás megelőzésével kapcsolatos vizsgálatokat nem végeztek, megfontolandó a gyomormosás amennyiben az a bevételt követő egy órán belül kivitelezhető, aktív szén adása megfontolandó.
Kvetiapin-túladagolás esetén a nehezen kezelhető hypotoniát a megfelelő módszerekkel kell kezelni, mint intravénás oldatok és /vagy szimpatomimetikus hatóanyagok. Az epinefrin- és a dopamin alkalmazását el kell kerülni, mivel a beta-stimuláció ronthatja a hypotoniát, a kvetiapin-indukált alfa-blokád beállításában.
A gondos orvosi felügyelet és megfigyelés mindaddig szükséges, míg a beteg állapota nem rendeződik.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok; Diazepinek, oxazepinek, tiazepinek és oxepinek.
ATC kód: N05AH04
Hatásmechanizmus
A kvetiapin atípusos antipszichotikum. A kvetiapin és aktív plazma metabolitja, a norkvetiapin számos neurotranszmitter receptorral lép interakcióba. A kvetiapin és a norkvetiapin az agyi szerotonin (5HT2)- és dopamin D1- és D2 -receptoraihoz egyaránt affinitást mutat. Valószínűleg ez a receptorantagonizmus-kombináció (amely az 5HT2‑receptorok irányában nagyobb szelektivitást mutat, mint a D2‑receptorok felé) járul hozzá a kvetiapin antipszichotikus hatásához, és ahhoz, hogy az a típusos antipszichotikumokhoz képest kevesebb extrapiramidalis mellékhatással jár. A kvetiapinnak és a norkvetiapinnak nincs jelentős affinitása a benzodiazepin‑receptorokhoz, de nagy az affinitása a hisztaminerg és az adrenerg 1‑receptorokhoz és közepes az adrenerg 2 receptorokhoz. A kvetiapinnak szintén nincs értékelhető vagy csak kis affinitása van a muszkarinreceptorokhoz, míg a norkvetiapinnak közepes-magas az affinitása többféle muszkarinreceptorhoz, ami megmagyarázhatja az antokolinerg (muszkarin) hatásokat. A norkvetiapin a norepinefrin transzport (NET) gátlásával és az 5HT1A helyeken kifejtett részleges agonista hatásával hozzájárul a kvetiapin antidepresszáns terápiás hatásához.
Farmakodinámiás hatások
A kvetiapin hatását antipszichotikus aktivitási tesztek (pl. a kondicionált elkerülési teszt) bizonyítják.
Viselkedési és elektrofiziológiai teszteken egyaránt gátolja a dopamin agonisták hatását és emeli a dopamin metabolitok koncentrációját, ami a D2 receptor neurokémiai indikátora.
Az extrapiramidális mellékhatások előrejelzésére szolgáló preklinikai vizsgálatok szerint a kvetiapinnak a standard antipszichotikumokétól eltérő, atípusos profilja van. A kvetiapin tartós alkalmazás során nem okoz dopamin D2 receptor szuperszenzitivitást. Hatékony D2 receptor gátlást biztosító dózisban csak enyhe katalepsziát vált ki. A kvetiapin hatása szelektív a limbikus rendszerre, mert krónikus alkalmazását követően a mezolimbikus neuronok depolarizációjának gátlását hozza létre, míg a nigrostriatális dopamin tartalmú neuronokban ez a hatás nem jön létre.
A kvetiapin akut és krónikus alkalmazás során csak minimális mértékben okoz dystoniát mind haloperidollal szenzibilizált, mind gyógyszerrel még nem kezelt Cebus majmokban. (Lásd 4.8 pont).
Klinikai hatásosság
Schizophrenia
Három placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melyben a kvetiapin különböző adagjával végeztek schizophreniás betegeknél, nem volt különbség a kvetiapin- és a placebocsoport között az extrapiramidális mellékhatások előfordulásában, illetve az antikolinerg szerek egyidejű alkalmazásában.
Egy placebokontrollos vizsgálatban, amelyben a kvetiapint fix dózisban (75-750 mg/nap) alkalmazták, sem az extrapiramidális mellékhatások gyakorisága, sem az egyidejű antikolinerg szerek alkalmazása nem emelkedett. A schizophrenia relapszusainak megelőzésében a kvetiapin hosszú távú hatásosságát a kettős-vak vizsgálatok nem erősítették meg. Egy nyílt skizofréniában szenvedő betegeken végzett vizsgálatban a kvetiapin hatásos volt a klinikai javulás fenntartásában a terápia folytatása során, azoknál a betegeknél, akik kezdeti választ mutattak felvetve a hosszú távú hatásosságot.
Bipoláris zavar
Négy placebokontrollos, dózis-értékelő vizsgálatban, amelyben a kvetiapint maximálisan 800 mg/nap dózisban alkalmazták a középsúlyos és súlyos mániás epizódok kezelésére (két vizsgálatban monoterápiaként, egy vizsgálatban lítiummal, egy vizsgálatban divalproex-szel kombinálva) nem volt különbség a kvetiapin- és a placebocsoportok között az extrapiramidális mellékhatások előfordulásában, illetve az antikolinerg gyógyszerek egyidejű alkalmazásában
Két vizsgálatban a középsúlyos/súlyos mániás epizódok kezelésére monoterápiában alkalmazott kvetiapin lényegesen jobban csökkentette a mániás tüneteket a placebóval összehasonlítva a 3., illetve a 12. héten . Nem állnak rendelkezésre hosszú távú vizsgálatokból származó adatok, melyek a kvetiapin hatékonyságát bizonyítanák a későbbi mániás vagy depressziós epizódok megelőzésében. Kevés adat ismeretes a 3, illetve 6 hetes kvetiapin kezelés - divalproex-szel vagy lítiummal kombinálva - hatásáról a középsúlyos/súlyos mániás epizódok kezelésében, de a betegek a kombinációkat jól tolerálták. Az adatok additív hatásra utaltak a kezelés 3. hetében. Egy másik vizsgálatban a 6. héten nem sikerült additív hatást igazolni.
A kezelés utolsó hetében kapott medián kvetiapin adag a vizsgált személyeknél 600 mg/nap volt és a vizsgált személyek 85%-a a 400-800 mg/nap dózistartományba esett.
Négy 8-hetes, bipoláris I, vagy bipoláris II zavarban, az enyhétől a súlyos depressziós epizódokra vonatkozó klinikai vizsgálatban a kvetiapin 300 mg és a kevtiapin 600 mg szignifikánsan magasabb volt a placebóval kezelt betegekhez képest a releváns eredmények szempontjából; erős javulás a Montgomery-Asberg Depresszió Pontozó Skálán (MADRS) és legalább 50 %-os javulás a MADRS összpontszámban. Nem volt különbség a hatás nagyságában 300 mg, és a 600 mg kvetiapint kapó betegeknél.
Ennek a két vizsgálatnak a folytatólagos fázisában, bemutatták, hogy a hosszú távú kezelés azoknál a betegeknél, akik reagáltak a kvetiapin 300 vagy 600 mg-ra, a depressziós tünetetek szempontjából hatékony volt, összehasonlítva a placebokezeléshez képest, de nem volt hatásos a mániás tünetek szempontjából.
Két olyan vizsgálatban, amelynél a kvetiapin hangulatstabilizáló szerekkel való együttes alkalmazásának a betegség kiújulását megelőző hatását értékelték, a mániás, depressziós vagy kevert kedélyállapotú betegeknél a kvetiapin-kombináció jobb volt a hangulatstabilizáló szerekkel végzett monoterápiához képest abból a szempontból, hogy növelte bármely hangulati változás (mániás, kevert vagy depressziós epizód) ismételt előfordulásáig eltelt idő hosszát. A kvetiapint a lítiummal vagy valproáttal együtt adott kombinációs kezelés során naponta kétszer, naponta összesen 400 mg – 800 mg adagban alkalmazták.
Egy 6 hetes, randomizált vizsgálatban, amelyben lítium és kvetiapin retard tabletta valamint placebo és kvetiapin retard tabletta kombinációját vizsgálták akut mániában szenvedő felnőtt betegeknél, a YMRS (Fiatalkori Mánia Értékelő Skála) átlagos javulás értékében 2,8 pont különbség mutatkozott a két csoport között, a kezelésre jól reagálók aránya (a YMRS kiindulási érték 50%‑os javulásként definiálva) pedig 11%-kal volt magasabb abban a csoportban, akik kiegészítő kezelésként lítiumot kaptak (79% a lítium és 68% a placebo esetén).
Egy hosszú távú vizsgálatban (legfeljebb két évig tartó kezelés során) a mániás, depressziós vagy kevert epizódokban szenvedő betegeknél a kiújulás megelőzését értékelve a bipoláris I betegségben szenvedő betegeknél a kvetiapin jobb volt a placebóhoz képest abból a szempontból, hogy növelte bármely hangulati változás (mániás, kevert vagy depressziós epizód) ismételt előfordulásáig eltelt idő hosszát. A hangulati eseményen áteső betegek száma a kvetiapin csoportban 91 (22,5%), a placebocsoportban 208 (51,5%), míg a lítiummal kezelt csoportban 95 (26,1%) volt. A kvetiapinre reagáló betegek esetében a kvetiapin-kezelés folytatását a lítiumra való áttéréssel összehasonlítva az eredmények arra utaltak, hogy a lítium kezelésre való áttérés nem jár a hangulati esemény kiújulásáig eltelt idő megnyúlásával.
A klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a kvetiapin naponta kétszer alkalmazva hatékony skizofréniában és mániában, habár farmakokinetikai felezési ideje kb. 7 óra. Ezt a pozitron-emissziós tomográfiás (PET) vizsgálatok adatai is alátámasztják, melyben megállapították, hogy a kvetiapin 5-HT2 és D2-receptor blokkoló hatása 12 óráig fennmarad. A napi 800 mg-nál nagyobb adagok biztonságosságát és hatékonyságát nem értékelték.
Klinikai biztonságosság
A schizophreniában és bipoláris mániában végzett rövid távú placebokontrollos klinikai vizsgálatok során az extrapiramidális tünetek összesített előfordulási gyakorisága kvetiapin mellett hasonló volt a placebónál észlelthez (schizophrenia: kvetiapin esetén 7,8% és placebo esetén 8,0%; bipoláris mánia: kvetiapin mellett 11,2% és placebo mellett 11,4%). A major depresszív zavarban és bipoláris depresszióban végzett rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatok során nagyobb arányban észleltek extrapiramidális tüneteket a kvetiapinnal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél. A bipoláris depressziós betegeknél végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatok során az extrapiramidális tünetek összesített előfordulási gyakorisága kvetiapin-kezelés esetén 8,9%, placebokezelés esetén 3,8% volt. A súlyos depressziós betegségben monoterápiával végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatok során az extrapiramidális tünetek összesített előfordulási gyakorisága kvetiapin-kezelés esetén 5,4%, placebokezelés esetén 3,2% volt. Egy idős, súlyos depressziós betegségben szenvedő betegeken monoterápiával végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálat során az extrapiramidális tünetek összesített előfordulási gyakorisága a késleltetett hatóanyag-leadású kvetiapin-forma esetén 9,0%, placebokezelés esetén 2,3% volt. Bipoláris depresszióban és major depresszív zavarban egyaránt az egyedi mellékhatások (pl. akathisia, extrapiramidális rendellenesség, tremor, dyskinesia, dystonia, nyugtalanság, nem szándékos izomkontrakció, pszichomotoros hiperaktivitás és izomrigiditás) előfordulási gyakorisága egyik kezelési csoportban sem haladta meg a 4%-ot.
A rövid távú (3 – 8 hét időtartamú) fix dózisú (napi 50 mg ‑ napi 800 mg adaggal végzett) placebokontrollos vizsgálatok során a kvetiapinnal kezelt betegeknél az átlagos testtömeg-gyarapodás a napi 50 mg dózis mellett észlelt 0,8 kg-tól a napi 600 mg dózis mellett észlelt 1,4 kg-ig terjedt (miközben a 800 mg-os napi adag mellett kisebb volt a súlygyarapodás), szemben a placebóval kezelt betegeknél észlelt 0,2 kg-mal. Azoknál a kvetiapinnal kezelt betegeknél, akiknél a testtömeg gyarapodása a kezelés kezdetekor mért érték ≥7%-a volt, a százalékos arány a napi 50 mg dózis mellett észlelt 5,3% és a napi 400 mg dózis mellett észlelt 15,5% között változott (napi 600 mg és 800 mg adagok mellett ezek az arányok alacsonyabbak voltak), míg placebokezelés mellett ez az arány 3,7% volt.
Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat, amelyben lítium és a kvetiapin kombinációját placebo és kvetiapin kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, azt mutatta, hogy a kvetiapin és a lítium kombinációja több mellékhatást eredményez (63%) mint a placebo és kvetiapin kombinációja (48%). A biztonságossági eredmények az extrapiramidális tünetek magasabb incidenciáját mutatták (16,8% a lítiumot is kapó és 6,6% a placebót is kapó csoportban), és az esetek többségében ez tremor volt (15,6% a lítiumot is kapó és 4,9% a placebót is kapó csoportban). A somnolentia incidenciája magasabb volt a lítium és kvetiapin kombinációját kapó csoportban (12,7%), mint a placebo és kvetiapin kombinációját kapó csoportban (5,5%). Ezenkívül a lítiumot is kapó csoportban kezelt betegek nagyobb százalékánál (8,0%) észleltek (≥7%-os) testsúlygyarapodást a kezelés végén, mint a placebót is kapó csoport betegeinél(4,7%).
A hosszabb ideig tartó, a relapszus-megelőző hatást értékelő vizsgálatokban volt egy nyílt időszak (ami 4 ‑ 36 hétig tartott), aminek a során a betegeket kvetiapinnal kezelték; ezt követte egy véletlenszerű besorolásos megvonási időszak, ami alatt a betegek a kvetiapinnal vagy a placebóval kezelt csoportba kerültek. A kvetiapin csoportba került betegeknél a nyílt időszak kezdetéhez képest az átlagos súlygyarapodás a nyílt szakasz végére 2,56 kg, illetve a randomizált időszak 48. hetére 3,22 kg volt. A randomizálás során a placebocsoportba került betegeknél a nyílt időszak kezdetéhez képest az átlagos súlygyarapodás a nyílt szakasz végére 2,39 kg, illetve a randomizált időszak 48. hetére 0,89 kg volt.
Az idős, demenciával kapcsolatos pszichózisban szenvedő betegeken végzett placebokontrollos vizsgálatokban a cerebrovascularis mellékhatások 100 betegévre viszonyított előfordulási gyakorisága nem volt magasabb a kvetiapinnal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél.
Az összes rövid ideig tartó placebokontrollos monoterápiás vizsgálatban azokból a betegekből, akiknél a kiindulási neutrophil sejtszám ≥1,5 × 109/l volt, a kvetiapinnal kezelt betegek 1,9%-ánál, a placebóval kezelt betegek 1,3%-ánál csökkent legalább egyszer a neutrophil sejtszám 1,5 × 109/l alá. A placebóval és a kvetiapinnel kezelt betegeknél ugyanolyan gyakorisággal (0,2%) csökkent a neutrophil sejtszám a 0,5 – 1,0 × 109/l tartományba. Az összes (placebokontrollos, nyílt, aktív komparátoros) klinikai vizsgálatban azokból a betegekből, akiknél a neutrophil sejtszám kezdetben ≥1,5 × 109/l volt, a kvetiapinnal kezelt betegek 2,9%-ánál csökkent legalább egyszer a neutrophil sejtszám 1,5 × 109/l alá, illetve 0,21%-ánál került a 0,5 ‑ 1,0 × 109/l tartományba.
A kvetiapin-kezeléshez a pajzsmirigyhormon szintek dózisfüggő csökkenése társult. A TSH-szint emelkedés előfordulási gyakorisága kvetiapin esetén 3,2%, placebo esetén 2,7% volt. Az ellenkező irányú, potenciálisan klinikailag szignifikáns T3 vagy T4 és TSH szint változás csak ritkán fordult elő ezekben a vizsgálatokban, és a pajzsmirigy-hormon szintekben megfigyelt változások nem jártak klinikailag szignifikáns mértékű hypothyreosissal.
Az össz- és a szabad T4 szint csökkenése a legnagyobb mértékű a kvetiapin-kezelés első hat hete alatt volt; a hosszú távú kezelés során nem csökkent tovább. Az összes eset mintegy kétharmadában a kvetiapin-kezelés abbahagyásakor az össz- és a szabad T4 szintekre gyakorolt hatások a kezelés időtartamától függetlenül megszűntek.
Cataracta / lencsehomály
Egy, a (napi 200 – 800 mg adagban adott) kvetiapin és (napi 2 – 8 mg dózisban adott) risperidon cataracta-kiváltó hatásának értékelésére schizophreniás vagy schizoaffektív kórképben szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálat során azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél fokozódott a szemlencse-homály mértéke, nem volt nagyobb legalább 21 hónapig tartó expozíció esetén kvetiapin mellett (4%), mint risperidon-kezelés mellett (10%).
Gyermekek és serdülők
Klinikai hatásosság
A kvetiapin hatékonyságát és biztonságosságát egy 3 hetes placebokontrollos vizsgálatban értékelték a mánia kezelés kapcsán (n= 284, 10 – 17 éves, Egyesült Államokban élő beteg). A betegcsoportkörülbelül 45%-ánál emellett figyelemhiányos hiperaktivitás zavart (ADHD) is diagnosztizáltak. Ezen túl egy, a schizophreniások kezelésére egy 6hetes placebokontrollos vizsgálatot is végeztek (n=222, 13 – 17 éves beteg). Mind a két vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik ismerten nem reagáltak a kvetiapinra. A kvetiapin-kezelést 50 mg/nap adaggal kezdték, majd a 2. napon 100 mg/nap dózisra emelték; ezt követően az adagot a céldózis eléréséig (ami mánia esetében 400-600 mg/nap; schizophrenia esetében 400‑800 mg/nap volt) tovább emelték. A dózisemelés sebessége naponként két vagy három részre osztva 100 mg.
A mánia vizsgálatban a kiindulási értékhez képest a YMRS teljes pontérték legkisebb négyzetek (LS) átlagos változásában észlelt különbség (hatóanyag mínusz a placebo) 400 mg/nap kvetiapin mellett ‑5,21, 600 mg/nap kvetiapin mellett ‑6,56 volt. A terápiára reagáló betegek aránya (amikor az YMRS javulás ≥50%) 400 mg/nap kvetiapin esetében 64%, 600 mg/nap kvetiapin esetében 58%, a placebo karban 37% volt.
A schizophrenia vizsgálatban a Pozitív és Negatív Tünetskála (PANSS) teljes pontérték LS átlagos változásában észlelt különbség (hatóanyag mínusz a placebo) 400 mg/nap kvetiapin mellett –8,16 és 800 mg/nap kvetiapin mellett ‑9,29 volt. A terápiás választ elérő (azaz a PANSS teljes pontértékben a kiindulási értékhez képest bekövetkező ≥30% csökkenést mutató) betegek százalékos arányát tekintve az alacsony dózisú (400 mg/nap) és a nagy dózisú (800 mg/nap) protokoll szerint adott kvetiapin sem volt jobb a placebóhoz képest. Mániában és schizophreniában is a nagyobb adagok számszerűen alacsonyabb terápiás válaszarányt eredményeztek.
A harmadik, rövidtávú, placebokontrollos, bipoláris mániában szenvedő gyermekek és serdülők (10‑17 évesek) körében kvetiapin retard tablettával végzett monoterápiás vizsgálatban a hatásosságot nem igazolták.
Ebben a korcsoportban nem állnak rendelkezésre a hatás fennmaradására vagy a kiújulás megelőzésére vonatkozóan adatok.
Klinikai biztonságosság
A kvetiapin fent ismertetett rövid távú, gyermekeknél végzett vizsgálataiban az extrapiramidális mellékhatások gyakorisága az aktív karban, illetve a placebo karban 12,9%, illetve 5,3% volt a schizophrenia vizsgálatában, 3,6%, illetve 1,1% volt a bipoláris mánia vizsgálatában, és 1,1%, illetve 0% volt a bipoláris depresszió vizsgálatában. A kiindulási testsúly ≥ 7%-os növekedésének gyakorisága az aktív karban, illetve a placebo karban 17%, illetve 2,5% volt a schizophrenia és a bipoláris mánia vizsgálatában, és 13,7%, illetve 6,8% volt a bipoláris depresszió vizsgálatában. Az öngyilkossággal kapcsolatos események gyakorisága az aktív karban, illetve a placebo karban 1,4%, illetve 1,3% volt a schizophrenia vizsgálatában, 1,0%, illetve 0% volt a bipoláris mánia vizsgálatában, és 1,1%, illetve 0% volt a bipoláris depresszió vizsgálatában. A bipoláris depresszió vizsgálatának kiterjesztett, kezelés utáni utánkövetésesfázisában két további, öngyilkossággal kapcsolatos esemény következett be két betegnél; az egyik beteg az esemény időpontjában kvetiapint szedett.
Hosszú távú biztonságosság
További biztonságossági adatokkal szolgált az akut vizsgálatok 26 hetes nyílt kiterjesztése (n=380 beteg), amelyben a kvetiapint flexibilisen adagolták a napi 400-800 mg-os dózistartományban. A vizsgálatban részt vevő gyermekeknél és serdülőknél vérnyomás-emelkedést figyeltek meg; valamint azt, hogy az étvágy- és súlynövekedés, az extrapiramidális tünetek és szérum prolaktinszint-emelkedés nagyobb gyakorisággal fordult elő, mint a felnőtteknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). A testsúlygyarapodás tekintetében amikor a hosszabb távú normál növekedésre korrigálták az adatokat, legalább 0,5 szórás emelkedéssel –mint klinikailag szignifikáns értékkel – számoltak a kiindulási testtömeg-index (BMI) vonatkozásában; a kvetiapinnal legalább 26 hétig kezelt betegek 18,3%-a felelt meg ennek a kritériumnak.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A kvetiapin per os alkalmazást követően jól felszívódik és jelentős mértékben metabolizálódik.
A kvetiapin biológiai hasznosulását az étkezés jelentősen nem befolyásolja. Az egyensúlyi állapotban az aktív metabolit: nor-kvetiapin moláris csúcskoncentrációja 35%-a volt a kvetiapinnak.
A kvetiapin és a nor-kvetiapin farmakokinetikája lineáris az elfogadott dózistartományban.
Eloszlás
A kvetiapin körülbelül 83%-a kötött plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A kvetiapin intenzíven metabolizálódik a májban; a radioaktív izotóppal jelzett kvetiapin beadása után az anyavegyület kevesebb, mint 5%-a jelenik meg változatlan formában a vizeletben vagy a székletben. Az in vitro vizsgálatok megállapították, hogy a citokróm P450-mediált metabolizmusért elsősorban a CYP3A4 enzim a felelős. A norkvetiapin elsősorban a CYP3A4 révén képződik és eliminálódik.
A radioaktív jelzés körülbelül 73%-a ürül a vizelettel és 21%-a a széklettel.
A kvetiapin és számos metabolitja (beleértve a norkvetiapin) esetében azt találták, hogy in vitro gyengén gátolják emberben a citokróm P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4 enzimek aktivitását. In vitro a CYP gátló hatást csak az emberben alkalmazott napi 300 – 800 mg dózistartomány mellett észlelt koncentrációknál körülbelül 5 – 50-szer nagyobb szintek mellett figyeltek meg. Ezen in vitro eredmények alapján nem valószínű, hogy a kvetiapin egyéb gyógyszerekkel való együttadása a másik gyógyszer citokróm P450-mediált metabolizmusának klinikailag szignifikáns gátlását eredményezné. Az állatkísérletek alapján úgy tűnik, hogy a kvetiapin indukálhatja a citokróm P450 enzimeket. Egy pszichotikus betegeken végzett specifikus gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat során a kvetiapin adását követően nem észlelték a citokróm P450 aktivitás emelkedését.
Elimináció
Az eliminációs felezési idő kvetiapin esetében 7 óra, norkvetiapin esetében 12 óra. A szabad kvetiapin átlagos moláris dózisfrakciója és az emberben aktív plazma metabolit, a norkvetiapin <5%-a választódik ki a vizelettel.
Különleges betegcsoportok
Nem
A kvetiapin kinetikája nem különbözik férfiak és nők között.
Idősek
Idős betegeknél a kvetiapin átlagos clearance értéke körülbelül 30 ‑ 50 %-kal alacsonyabb a 18‑65 éves korú felnőtteknél észlelt értékhez képest.
Vesekárosodás
A kvetiapin átlagos plazma clearance értéke körülbelül 25%-kal csökkent súlyos vesekárosodásban szenvedő (azaz <30 ml/perc/1,73 m2 kreatinin-clearence-ű) betegeknél, azonban az egyéni clearance értékek az egészséges személyeknél mért tartományban mozognak.
Májkárosodás
Az átlagos kvetiapin plazma clearance értéke körülbelül 25%-kal csökken az ismerten májkárosodásban szenvedő személyeknél (stabil alkoholos cirrhosisban). Mivel a kvetiapint intenzíven metabolizálja a máj,a májkárosodásban szenvedő betegcsoportban emelkedett plazmaszintek várhatóak. Ezeknél a betegeknél adagmódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
9 olyan 10‑12 éves gyermek és 12 olyan serdülő esetében gyűjtöttek farmakokinetikai adatokat, akiknél naponta kétszer 400 mg kvetiapinnal végzett kezelés mellett kialakult az egyensúlyi állapot. Egyensúlyi állapotban az anyavegyület, a kvetiapin dózisra normalizált plazmaszintje gyermekeknél és serdülőknél (10-17 éves korban) általában hasonló volt a felnőttekéhez, habár a Cmax értékek gyermekeknél a felnőtteknél megfigyelt tartomány felső szélén voltak. Az aktív metabolit, a norkvetiapin AUC értéke körülbelül 62%-kal, Cmax értéke mintegy 49%-kal volt nagyobb a (10‑12 éves) gyermekekben, illetve 28%-kal és 14%-kal volt nagyobb a (13-17 éves) serdülőkben a felnőttekhez képest.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatsorozatban nem találtak genotoxicitásra utaló jeleket. A laboratóriumi állatokban klinikai adagok hatására az alábbi eltéréseket tapasztalták, ezek azonban még további megerősítésre szorulnak hosszú távú klinikai kutatásokban:
Patkányok pajzsmirigyében pigment lerakódást figyeltek meg; cynomolgus majmokban follikuláris sejtes pajzsmirigy hypertrophia alakult ki a plazma T3 szint csökkenésével, csökkent a hemoglobin szint, valamint a vörös- és fehérvérsejtszám; kutyákon szemlencse homály és cataracta fordult elő (cataracta/lencsehomály tekintetében lásd 5.1 pont).
Nyulakon végzett embriofoetalis toxicitási vizsgálatban carpalis/tarsalis flexura foetalis incidenciája emelkedett volt. Ez a hatás, nyilvánvaló anyai hatások jelenlétében fordul elő, mint a csökkent testsúlynövekedés. Ezek a hatások a maximális humán dózisokhoz hasonló, vagy annál enyhén magasabb expozíciós szinteknél jelentek meg. A jelenség humán vonatkozása nem ismert.
Patkányokon végzett fertilitási vizsgálatban a hímfertilitás marginális csökkenése, álterhesség, elnyújtott diestrus szakasz, megnövekedett precoitalis intervallum és csökkent terhességi arány mutatkozott. Ezek a hatások az emelkedett prolaktinszinttel kapcsolatosak, és a fajok között a szaporodás hormonális irányításában lévő különbségek miatt az humán szempontból nem közvetlenül relevánsak.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta mag:
mikrokristályos cellulóz
kroszkarmellóz-nátrium
povidon(K 30)
magnézium-sztearát
Tabletta bevonat:
Opadry II (az Opadry II részlegesen hidrolizált polivinil-alkoholt, makrogolt, talkumot, titán-dioxidot (E171) és vas-oxidokat (E172) tartalmaz).
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése
Buborékcsomagolás:
6, 10, 30, 60 és 100 filmtabletta PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.
Műanyag tartály:
100 filmtabletta HPDE kupakkal lezárt HDPE műanyag tartályban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finnország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA (I)
OGYI-T-20360/02 10 × 10 db buborékcsomagolásban
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. június 8.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. január 19.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2024. július 26.