Qydaxer 75 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Qydaxer 75 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

75 mg klopidogrelt tartalmaz filmtablettánként (hidrogén-szulfát formájában).

Ismert hatású segédanyagok

2,4 mg laktóz-monohidrátot és 3 mg hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Rózsaszín, kerek filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású “MC 5” jelöléssel, másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Atherothromboticus események másodlagos prevenciója

A klopidogrel az alábbi esetekben javallt:

Felnőtt betegeknél, akik myocardialis infarctusban (amennyiben az eseményt követő néhány nappal, de legfeljebb 35 napon belül elkezdik a kezelést), ischaemiás stroke-ban (az eseményt követően 7 nappal, de legfeljebb 6 hónapon belül elkezdve a kezelést), vagy igazolt perifériás artériás betegségben szenvednek.

akut koronária szindrómában szenvedő felnőtt betegeknél:

ST-eleváció nélküli akut koronária szindrómában (instabil angina vagy Q-hullám nélküli myocardialis infarctus), beleértve a perkután koronária-intervenciót követő stentbeültetésen átesett betegeket, acetilszalicilsav- (ASA) kezeléssel kombinálva.

ST-elevációval járó akut myocardialis infarctusban, acetilszalicilsavval (ASA) kombinálva, a perkután koronária-intervención (beleértve a stentbeültetésen) áteső vagy a trombolitikus/fibrinolitikus kezelésre alkalmas, kezelt betegeknél.

Közepes vagy magas kockázatú TIA-ban (transiens ischaemiás attack) vagy minor ischaemiás stroke‑ban (IS) szenvedő betegeknél

A klopidogrel + ASA kombinációja az alábbi esetben javallt:

- Közepes vagy magas kockázatú TIA-ban (ABCD2[footnoteRef:1] pontszám ≥ 4) vagy minor IS-ben (NIHSS[footnoteRef:2] ≤ 3) szenvedő felnőtt betegeknél javallott a TIA vagy az IS esemény után 24 órán belül. [1: Életkor, vérnyomás, klinikai jellemzők, időtartam és cukorbetegség diagnózisa.] [2: National Institutes of Health Stroke Scale]

Atherothromboticus és thromboemboliás események prevenciója pitvarfibrilláció fennállása esetén

A klopidogrel azoknál a pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegeknél javasolt, akiknél fennáll a vascularis események kialakulásának legalább egy kockázati tényezője, akiknél nem alkalmazható K‑vitamin‑antagonista-terápia és akiknél alacsony a vérzés kialakulásának kockázata. A klopidogrel acetilszalicilsavval (ASA) kombinálva atherothromboticus, illetve thromboemboliás események, köztük a stroke prevenciójára is javasolt.

Részletesebb ismertetést lásd az 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek és idősek

A klopidogrel egyszeri napi dózisa 75 mg.

Akut koronária szindrómában szenvedő betegek esetén:

ST-eleváció nélküli akut koronária szindróma (instabil angina vagy Q-hullám nélküli myocardialis infarctus) esetén, a klopidogrel-kezelést egyszeri 300 mg vagy egyszeri 600 mg telítő dózissal kell kezdeni. A 600 mg-os telítő dózist fontolóra lehet venni azoknál a 75 évesnél fiatalabb betegeknél, akiknél perkután koronária-intervenciót fognak végezni (lásd 4.4 pont). A klopidogrel-kezelést 75 mg napi egyszeri dózissal kell folytatni (napi 75–325 mg acetilszalicilsavval ASA kombinálva). Mivel az ASA nagyobb dózisait a vérzés fokozott kockázatával hozták összefüggésbe, az ASA-dózis lehetőleg ne haladja meg a 100 mg-ot. A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg pontosan. A klinikai vizsgálati adatok a 12 hónapon át történő adagolást támasztják alá, melynek során a legkedvezőbb hatást a 3. hónap után észlelték (lásd 5.1 pont).

ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus esetén:

A trombolitikus/fibrinolitikus kezelésre alkalmas gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél a klopidogrel-kezelést 300 mg telítő dózissal kell kezdeni, és napi egyszeri 75 mg-os dózissal kell folytatni, ASA-val kombinálva, trombolitikummal vagy a nélkül. Gyógyszeres kezelésben részesülő, 75 évesnél idősebb betegeknek a klopidogrel-kezelést telítő dózis nélkül kell elkezdeni. A kombinált kezelést a tünetek megjelenése után a lehető legkorábban el kell kezdeni, és legalább 4 hétig kell folytatni. A klopidogrel + ASA kombináció 4 héten túli alkalmazásának előnyét ilyen feltételek mellett nem vizsgálták (lásd 5.1 pont).

Tervezett perkután koronária-intervenció (PCI) esetén:

A klopidogrel-kezelést 600 mg telítő dózissal kell kezdeni a PCI-n elsődlegesen áteső betegeknél, és azoknál a betegeknél, akik a PCI-n a fibrinolitikus kezelést követően több mint 24 órával esnek át. 75 éves vagy annál idősebb betegeknél a 600 mg telítő dózist elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

300 mg telítő dózist kell azoknak a betegeknek adni, akik a PCI-n a fibrinolitikus kezelést követő 24 órán belül esnek át.

A klopidogrel-kezelést napi egyszeri 75 mg-os dózisban kell folytatni napi 75‑100 mg ASA-val együtt. A kombinált kezelést a tünetek megjelenése után a lehető leghamarabb el kell kezdeni, és legfeljebb 12 hónapig kell folytatni (lásd 5.1 pont).

Közepes vagy magas kockázatú TIA-ban vagy minor IS-ben szenvedő, felnőtt betegeknél: Közepes vagy magas kockázatú TIA-ban (ABCD2 pontszám ≥ 4) vagy minor IS-ben (NIHSS ≤ 3) szenvedő felnőtt betegeknél telítő dózisként 300 mg klopidogrelt kell adni, melyet naponta egyszer 75 mg klopidogrel + ASA (naponta egyszer 75–100 mg) kezeléssel kell folytatni. A klopidogrel + ASA-kezelést az esemény után 24 órán belül el kell kezdeni és 21 napig folytatni kell, majd ezt követően egyszeres thrombocytaaggregáció-gátló kezeléssel kell folytatni.

Pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a klopidogrelt napi egyszeri 75 mg-os dózisban kell adni. A klopidogrellel kombinációban ASA- (75–100 mg/nap) kezelést kell kezdeni, és azt tartósan alkalmazni (lásd 5.1 pont).

Ha kimaradt egy dózis:

A szokásos bevételi időponthoz képest 12 órán belül: a betegnek azonnal be kell vennie a dózist, és a következő dózist a szokásos időben kell bevennie.

Több mint 12 óra elteltével: a betegnek a következő dózist a szokásos időpontban kell bevennie, és nem szabad a dózist megkétszereznie.

Különleges betegcsoportok

Idősek

ST-eleváció nélküli akut koronária szindrómában (instabil angina vagy Q-hullámmal nem járó myocardialis infarctus):

A 600 mg-os telítő dózist fontolóra lehet venni azoknál a 75 évesnél fiatalabb betegeknél, akiknél perkután koronária-intervenciót fognak végezni (lásd 4.4 pont).

ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus:

Trombolitikus/fibrinolitikus kezelésre alkalmas gyógyszeres kezelésben részesülő betegek: 75 évesnél idősebb betegeknél a klopidogrel-kezelést telítő dózis nélkül kell elkezdeni.

A PCI-n elsődlegesen áteső betegeknél, és azoknál a betegeknél, akik a PCI-n a fibrinolitikus kezelést követően több mint 24 órával esnek át:

75 éves vagy annál idősebb betegeknél a 600 mg telítő dózist elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A hatásossági aggályokra való tekintettel a klopidogrel nem alkalmazható gyermekeknél (lásd 5.1 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a terápiás tapasztalat korlátozott (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Azoknál a közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél haemorrhagiás diathesis fordulhat elő, a terápiás tapasztalat korlátozott (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Étkezés közben és étkezéstől függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodás.

Aktív patológiás vérzés, úgymint gyomorfekély vagy koponyaűri vérzés.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzés és hematológiai betegségek és tünetek

A vérzés és a hematológiai mellékhatások fokozott kockázata miatt haladéktalanul meg kell kezdeni a vérkép ellenőrzését és/vagy egyéb szükséges vizsgálatok elvégzését abban az esetben, amikor vérzésre utaló klinikai tünetek jelentkeznek a kezelés során (lásd 4.8 pont). Ugyanúgy, mint más thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek esetén, trauma, sebészeti beavatkozás, vagy más patológiás állapot miatt bekövetkező fokozott vérzési kockázatnak kitett betegeknél és ASA-, heparin-, glikoprotein IIb/IIIa-blokkoló- vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő- ([NSAID-ok], beleértve a COX-2-gátlókat), vagy szelektív szerotonin-visszavétel-gátló- (SSRI), vagy erős CYP2C19-induktor- vagy egyéb, a vérzés kockázatát fokozó gyógyszerek, mint például a pentoxifillin- (lásd 4.5 pont) kezelésben részesülő betegeknél a klopidogrelt elővigyázatossággal kell alkalmazni. A vérzés fokozott kockázata miatt a stroke szekunder megelőzésére alkalmazott hármas thrombocytaaggregáció-gátló terápia (klopidogrel + ASA + dipiridamol) nem ajánlott akut nem kardioembóliás eredetű ischaemiás stroke-ban vagy TIA-ban szenvedő betegeknél (lásd 4.5 és 4.8 pont). A vérzés – ideértve az okkult vérzést is – bármely tünetének megfigyelése érdekében a beteget szigorú ellenőrzés alatt kell tartani, főleg a kezelés első heteiben és/vagy az invazív kardiológiai beavatkozás vagy műtét után. Klopidogrel és orális antikoaguláns együttadása nem ajánlott, mivel fokozhatja a vérzések erősségét (lásd 4.5 pont).

Ha a betegen elektív sebészeti beavatkozást végeznek, és a thrombocytaaggregáció-gátlás átmenetileg nem kívánatos, a klopidogrel alkalmazását 7 nappal a műtét előtt abba kell hagyni. A betegeknek minden tervezett sebészeti beavatkozás, és minden új gyógyszer szedésének megkezdése előtt tájékoztatniuk kell az orvosokat és fogorvosokat a klopidogrel szedéséről. A klopidogrel megnyújtja a vérzési időt, így elővigyázatossággal kell alkalmazni vérzésre hajlamosító (főleg a gastrointestinalis és intraocularis) léziók esetén.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a vérzés a szokásosnál tovább tarthat klopidogrel szedése esetén (önmagában vagy ASA-val kombinálva), és hogy bármilyen szokatlan vérzésről (hely és időtartam) be kell számolni a kezelőorvosnak.

A 600 mg-os telítő dózis nem ajánlott az ST-eleváció nélküli akut koronária szindrómában szenvedő, 75 éves vagy annál idősebb betegeknél, mivel ebben a populációban emelkedett a vérzés kockázata.

Mivel a 75 éves vagy annál idősebb STEMI-s betegeken végzett PCI-re vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok, illetve a vérzés fokozott kockázata miatt, a 600 mg telítő dózis alkalmazását csak azt követően szabad mérlegelni, miután a kezelőorvos minden betegnél egyénileg értékeli a vérzés kockázatát.

Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP)

Nagyon ritkán a klopidogrel alkalmazásával kapcsolatban, egyes esetekben rövid expozíciót követően, thromboticus thrombocytopeniás purpuráról (TTP) számoltak be. Jellemzője a thrombocytopenia és a microangiopathiás haemolyticus anaemia neurológiai tünetekkel, renális diszfunkcióval vagy lázzal. A TTP potenciálisan életveszélyes állapot, amely azonnali kezelést igényel, a plazmaferezist is beleértve.

Szerzett haemophilia

Szerzett haemophilia eseteiről számoltak be klopidogrel-kezelést követően. A vérzéssel járó vagy anélküli, megnyúlt aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTT) igazolt, izolált eseteiben, szerzett haemophiliára kell gondolni. Azokat a betegeket, akiknél a szerzett haemophiliát egyértelműen diagnosztizálták, szakembernek kell kezelnie és gyógyítania, a klopidogrelt pedig abba kell hagyni.

Nemrég lezajlott ischaemiás stroke

• A kezelés megkezdése

Akut, minor IS-ben vagy közepes vagy magas kockázatú TIA-ban szenvedő betegeknél a kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelést (klopidogrel + ASA) az eseményt követő 24 órán belül el kell kezdeni.

A rövid távú, kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés előnyeiről és kockázatairól nem állnak rendelkezésre adatok akut, minor IS-ben vagy közepes vagy magas kockázatú TIA-ban szenvedő olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében (nem traumás eredetű) intracranialis vérzés szerepel.

A nem minor IS-ben szenvedő betegeknél a klopidogrel-monoterápiát kizárólag az eseményt követő 7 nap után szabad elkezdeni.

• Nem minor IS-ben szenvedő betegek (NIHSS > 4)

Tekintettel arra, hogy nincsenek rendelkezésre álló adatok, a kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés nem ajánlott (lásd 4.1 pont).

• A közelmúltban minor IS-en átesett, vagy közepes vagy magas kockázatú TIA-ban szenvedő olyan betegek, akiknél intervenció indikált vagy tervezett

Nincsenek a kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelést alátámasztó adatok olyan betegek esetében, akiknél carotis endarterectomia vagy intravascularis thrombectomia indikált, vagy olyan betegek esetében, akiknél trombolízist vagy thrombocytaaggregáció-gátló kezelést terveznek. A kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés ezekben az esetekben nem ajánlott.

Citokróm P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: A gyenge CYP2C19-metabolizáló betegeknél, a klopidogrel előírt dózisban történő alkalmazásakor kevesebb aktív klopidogrel-metabolit képződik, és kisebb mértékben hat a thrombocytafunkcióra. Rendelkezésre állnak a beteg CYP2C19-genotípusának meghatározására szolgáló vizsgálati módszerek.

Tekintettel arra, hogy a klopidogrel részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, ezért az ennek az enzimnek a működését gátló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának alacsonyabb gyógyszerszintjét eredményezi. Ennek az interakciónak bizonytalan a klinikai jelentősége. Óvatosságból nem javasolt az erős vagy közepesen erős CYP2C19-inhibitorok együttes alkalmazása (a CYP2C19-gátlók listáját lásd 4.5 pontban, lásd még 5.2 pont).

A CYP2C19-aktivitást indukáló gyógyszerek alkalmazása várhatóan növeli a klopidogrel aktív metabolitjának szintjét, és fokozhatja a vérzés kockázatát. Elővigyázatosságból, az erős CYP2C19-induktorok együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).

CYP2C8-szubsztrátok

Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg klopidogrel- és CYP2C8-szubsztrát-kezelésben részesülnek (lásd 4.5 pont).

Tienopiridinek közötti keresztreakciók

Vizsgálni kell a betegek tienopiridinekkel (mint a klopidogrel, tiklopidin, prazugrel) szembeni túlérzékenységre vonatkozó anamnézisét, mivel beszámoltak a tienopiridinek közötti allergiás keresztreaktivitásról (lásd 4.8 pont). A tienopiridinek olyan közepesen súlyos vagy súlyos allergiás reakciókat okozhatnak, mint a bőrkiütés, az angiooedema vagy a hematológiai keresztreakciók, mint például a thrombocytopenia és a neutropenia. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban allergiás reakció és/vagy hematológiai reakció alakult ki egy tienopiridinre, nagyobb lehet egy másik tienopiridinre adott ugyanolyan, vagy másmilyen reakció kialakulásának a kockázata. A tienopiridinekre ismerten allergiás betegeknél a túlérzékenyég jeleinek monitorozása javasolt.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a terápiás tapasztalat korlátozott. Ezért klopidogrel alkalmazása esetén ezeknél a betegeknél óvatosság ajánlott (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

A közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél haemorrhagiás diathesis fordulhat elő, a terápiás tapasztalat korlátozott (lásd 4.4 pont). Ezért a klopidogrelt ebben a betegcsoportban elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Segédanyagok

A Qydaxer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A gyógyszer hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz, amely gyomorpanaszokat és hasmenést okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Vérzési kockázattal járó gyógyszerek

Fokozott a vérzés kockázata a potenciális additív hatás miatt. Elővigyázatossággal kell alkalmazni a vérzési kockázattal járó gyógyszerekkel egyidejűleg (lásd 4.4 pont).

Orális antikoagulánsok

Klopidogrel és orális antikoagulánsok együttadása nem ajánlott, mivel fokozódhat a vérzések erőssége (lásd 4.4 pont). Bár a napi 75 mg-os dózisban alkalmazott klopidogrel a hosszú távú warfarin-kezelésben részesülő betegeknél nem módosította az S-warfarin farmakokinetikáját vagy a Nemzetközi Normalizált Rátát (International Normalised Ratio, INR), a hemosztázisra gyakorolt, egymástól független hatásuk következtében a klopidogrel és a warfarin együttes alkalmazása növeli a vérzéses szövődmények kialakulásának kockázatát.

Glikoprotein IIb/IIIa-blokkolók

A klopidogrelt óvatossággal kell alkalmazni a glikoprotein IIb/IIIa-blokkoló-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Acetilszalicilsav (ASA)

Az ASA nem változtatta meg az ADP (adenozin-difoszfát) által indukált thrombocytaaggregáció klopidogrel által közvetített gátlását, azonban a klopidogrel fokozta az ASA kollagén-indukálta thrombocytaaggregációra kifejtett hatását. Ugyanakkor, az egy napig, egyidejűleg adott napi kétszeri 500 mg ASA nem növelte szignifikánsan a klopidogrel által meghosszabbított vérzési időt. Farmakodinámiás interakció lehetséges az ASA és a klopidogrel között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet. Ezért együtt adásuk során fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Ugyanakkor, a klopidogrelt és ASA-t együtt adagolták legfeljebb egy évig (lásd 5.1 pont).

Heparin

Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a klopidogrel nem tette szükségessé a heparin dózisának megváltoztatását, és nem befolyásolta a heparin koagulációra gyakorolt hatását. A heparin egyidejű adagolása nem változtatta meg a klopidogrel thrombocytaaggregáció-gátló hatását. Farmakodinámiai interakció lehetséges a heparin és a klopidogrel között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet, ezért együttes adagolásuk fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 pont).

Trombolitikumok

A klopidogrel, a fibrin- vagy nem-fibrinspecifikus trombolitikus szerek és a heparinok együttes adagolásának biztonságosságát akut myocardialis infarctuson átesett betegeknél vizsgálták. Klinikailag jelentős vérzések hasonló gyakorisággal fordultak elő ebben az esetben, mint amikor trombolitikus szereket és heparint ASA-val együtt alkalmaztak (lásd 4.8 pont).

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID-ok)

Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a klopidogrel és a naproxén együtt adása fokozta az okkult gastrointestinalis vérzést. Mivel más NSAID-okkal azonban nem végeztek kölcsönhatás-vizsgálatot, jelenleg nem tisztázott, hogy minden NSAID esetén fennáll-e a gastrointestinalis vérzés fokozott kockázata. Következésképpen a NSAID-okat, beleértve a COX-2-gátlókat, és a klopidogrelt elővigyázatossággal kell együtt adni (lásd 4.4 pont).

Szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI-k)

Mivel az SSRI-k hatással vannak a thrombocytaaktivációra és növelik a vérzés kockázatát, az SSRI-k és a klopidogrel egyidejű alkalmazása elővigyázatosságot igényel.

Egyéb együtt adott gyógyszerek

CYP2C19-induktorok

Mivel a klopidogrel részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, ezért az ezen enzim működését indukáló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának magasabb szintjét eredményezi.

A rifampicin erős CYP2C19-induktor, ami a klopidogrel aktív metabolitjának emelkedett szintjét és fokozott thrombocytaaggregáció-gátlást eredményez, amely méginkább fokozhatja a vérzés kockázatát. Elővigyázatosságból az erős CYP2C19-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont).

CYP2C19-gátlók

Tekintettel arra, hogy a klopidogrel részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, ezért az ennek az enzimnek a működését gátló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának alacsonyabb gyógyszerszintjét eredményezi. Ennek az interakciónak bizonytalan a klinikai jelentősége. Elővigyázatosságból az erős vagy közepesen erős CYP2C19-inhibitorok egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az erős vagy közepesen erős CYP2C19-gátló gyógyszerek közé tartozik például az omeprazol, az ezomeprazol, a fluvoxamin, a fluoxetin, a moklobemid, a vorikonazol, a flukonazol, a tiklopidin, a karbamazepin, és az efavirenz.

Protonpumpa-gátlók (proton pump inhibitors, PPI)

A klopidogrellel egyidőben vagy 12 órás eltéréssel naponta egyszer alkalmazott 80 mg omeprazol az aktív metabolit expozícióját a telítő dózis esetén 45%-kal, a fenntartó dózis esetén pedig 40%-kal csökkentette. A csökkenés a thrombocytaaggregáció-gátlás 39%-os (telítő dózis), és 21%-os (fenntartó dózis) csökkenésével járt. Az ezomeprazol várhatóan hasonló kölcsönhatásba lép a klopidogrellel.

Ennek a farmakokinetikai/farmakodinámiai interakciónak a fő kardiovaszkuláris eseményekre vonatkozó klinikai jelentőségéről a megfigyeléses és a klinikai vizsgálatok során ellentmondásos adatokat jelentettek. Elővigyázatosságból, az omeprazol vagy az ezomeprazol klopidogrellel történő együtt adása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A pantoprazol és a lanzoprazol esetében, a metabolit-expozíció kevésbé kifejezett csökkenését figyelték meg.

A napi egyszeri 80 mg pantoprazollal történő egyidejű kezelés mellett az aktív metabolit plazmakoncentrációja 20%-kal (telítő dózis) és 14%-kal (fenntartó dózis) csökkent. Ez az átlagos thrombocytaaggregáció-gátlás 15%-os és 11%-os csökkenésével járt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a klopidogrel alkalmazható pantoprazollal együtt.

Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy egyéb savcsökkentők, mint például H2-gátlók vagy az antacidumok befolyásolnák a klopidogrel thrombocytaaggregáció-gátló hatását.

Felerősített hatású, antiretrovirális kezelés (boosted anti-retroviral therapy, ART): A felerősített hatású, antiretrovirális kezelést (ART) kapó HIV-betegeknél a vascularis események kockázata magas.

Szignifikánsan nagyobb thrombocytaaggregáció-gátlás-csökkenést figyeltek meg ritonavirrel vagy kobicisztáttal felerősített hatású ART-kezelésben részesülő HIV-betegeknél. Habár ezen eredmények klinikai relevanciája bizonytalan, ritonavirrel felerősített hatású ART-kezelésben részesülő, HIV-fertőzött betegeknél a telítő adagolási séma szerint alkalmazott klopidogrel-kezelés alatt tapasztalt, az elzáródás megszüntetését követően jelentkező, ismételt elzáródással kapcsolatos eseményekkel vagy thromboticus eseményekkel kapcsolatos spontán jelentések érkeztek. Az átlagos thrombocytagátlás a klopidogrel vagy a ritonavir együttes alkalmazásával csökkenhet, ezért a klopidogrel felerősített hatású ART-kezeléssel történő együttes alkalmazását kerülni kell.

Egyéb gyógyszerek: Számos más klinikai vizsgálatot végeztek klopidogrellel és egyéb együtt adott gyógyszerekkel a lehetséges farmakodinámiás és farmakokinetikai kölcsönhatások vizsgálatára. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns farmakodinámiás kölcsönhatást, amikor klopidogrelt együtt adagoltak atenolollal, nifedipinnel, vagy atenolollal és nifedipinnel együtt. Továbbá, a klopidogrel farmakodinámiás hatását nem befolyásolta szignifikánsan a fenobarbitál, vagy az ösztrogén egyidejű alkalmazása.

A digoxin vagy a teofillin farmakokinetikáját a klopidogrellel történő együtt adás nem változtatta meg. Az antacidumok nem változtatták meg a klopidogrel felszívódásának mértékét.

A CAPRIE-vizsgálat adatai szerint a CYP2C9 által metabolizált fenitoin és tolbutamid biztonságosan adható együtt klopidogrellel.

CYP2C8-szubsztrát gyógyszerek: Egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a klopidogrel növeli a repaglinid-expozíciót. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a repaglinid-expozíció emelkedése a klopidogrel glükuronid metabolitja által okozott CYP2C8-gátlásnak tulajdonítható. Az emelkedett plazmakoncentrációk miatt a klopidogrel csak elővigyázatossággal alkalmazható olyan gyógyszerekkel egyidejűleg, amelyek elsődlegesen CYP2C8-metabolizmus útján választódnak ki (például repaglinid, paklitaxel) (lásd 4.4 pont).

A fent leírt specifikus gyógyszerkölcsönhatásokon kívül, nem végeztek interakciós vizsgálatokat egyéb, az atherothromboticus betegségben szenvedő betegek által szedett szokásos gyógyszerekkel. Ugyanakkor, a klinikai vizsgálatokba beválasztott betegek különféle egyidejű gyógyszeres kezelésben részesültek, amely magába foglalta a diuretikumokat, a béta-blokkolókat, az ACE-inhibitorokat, a kalcium-antagonistákat, a koleszterinszint-csökkentő gyógyszereket, a koronária-vazodilatátorokat, az antidiabetikumokat (inzulint is), az antiepileptikumokat, és a GP IIb/IIIa-antagonistákat, anélkül, hogy klinikailag jelentős, nemkívánatos interakciókat igazoltak volna.

Ugyanúgy, mint más orális P2Y12-gátlók esetén, az opioid-agonisták együttes alkalmazása késleltetheti és csökkentheti a klopidogrel felszívódását, feltehetően a lassult gyomorürülés miatt. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Megfontolandó a thrombocytaaggregáció-gátló parenterális formájának alkalmazása akut koronária szindróma esetén olyan betegeknél, akiknél morfin vagy más opioid-agonista alkalmazására is szükség van.

Rozuvasztatin: a rozuvasztatin-expozíció emelkedését figyelték meg klopidogrelt szedő betegeknél. A klopidogrel 300 mg-os dózisa esetén a rozuvasztatin AUC-értéke 2-szeresére, Cmax-értéke pedig 1,3‑szorosára emelkedett, míg a 75 mg-os dózis ismételt alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC-értéke 1,4-szeresére emelkedett, Cmax-értéke pedig nem változott.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Mivel a klopidogrel terhesség alatti expozíciójára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, elővigyázatosságból a klopidogrel terhesség alatti alkalmazása nem ajánlott.

Állatoknál végzett vizsgálatok nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a klopidogrel kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Az állatoknál végzett vizsgálatok a klopidogrel anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. A Qydaxer-kezelés ideje alatt a szoptatást elővigyázatosságból fel kell függeszteni.

Termékenység

Az állatoknál végzett vizsgálatok során a klopidogrel nem befolyásolta a termékenységet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A klopidogrel nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klopidogrel biztonságosságát több mint 44 000, a klinikai vizsgálatokban részt vett betegnél vizsgálták, közülük 12 000-et egy évig vagy annál tovább kezeltek. A CAPRIE-vizsgálatban a 75 mg/nap klopidogrel és a 325 mg/nap ASA összességében hasonló volt, függetlenül a betegek életkorától, nemétől és rasszbeli hovatartozásától. A CAPRIE-, CURE-, CLARITY-, COMMIT- és ACTIVE-A-vizsgálatokban észlelt, klinikailag jelentős mellékhatások az alábbiakban kerülnek tárgyalásra. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai mellett mellékhatásokat spontán is jelentettek.

Mind a klinikai vizsgálatok során, mind a forgalomba hozatal után a vérzés volt a leggyakoribb mellékhatás, ezt leggyakrabban a kezelés első hónapjában jelentették.

A CAPRIE-vizsgálatban a klopidogrellel vagy az ASA-val kezelt betegeknél a vérzések teljes előfordulási gyakorisága 9,3% volt. A súlyos esetek előfordulási gyakorisága hasonló volt a klopidogrel és az ASA esetében.

A CURE-vizsgálatban az arteria coronaria bypass graft (CABG) műtétet követő 7 napon belül a klopidogrel + ASA-kezelés mellett nem volt több súlyos vérzés azoknál a betegeknél, akik a kezelést több mint 5 nappal a műtét előtt befejezték. Azoknál a betegeknél, akik a bypass graftműtétet megelőző 5 napban is kapták a kezelést, az esemény előfordulási aránya 9,6% volt a klopidogrel + ASA-, és 6,3% a placebo + ASA-csoportban.

A CLARITY-vizsgálatban a klopidogrel + ASA-csoportban a vérzések általános növekedését észlelték a placebo + ASA-csoporthoz viszonyítva. A súlyos vérzések előfordulási gyakorisága hasonló volt a csoportok között. Ez hasonló volt a betegek kiindulási jellemzők és a fibrinolitikus vagy heparin-kezelés típusa alapján definiált alcsoportjain belül is.

A COMMIT-vizsgálatban a cerebrális vagy nem cerebrális súlyos vérzések összaránya alacsony és hasonló volt mindkét betegcsoportban.

Az ACTIVE-A-vizsgálatban a jelentős vérzéses szövődmények kialakulásának aránya a klopidogrel + ASA-csoportban nagyobbnak bizonyult, mint a placebo + ASA-csoportban (6,7% versus 4,3%). A jelentős vérzéses események a legtöbb esetben mindkét csoportban extracranialis eredetűek voltak (5,3% a klopidogrel + ASA-csoportban; 3,5% a placebo + ASA-csoportban), és főként a tápcsatornából származtak (3,5% vs. 1,8%). Több volt az intracranialis vérzés a klopidogrel + ASA terápiás csoportban, mint a placebo + ASA-csoportban (1,4% versus 0,8%). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az egyes csoportok között a fatális vérzések (1,1% a klopidogrel + ASA-, és 0,7% a placebo + ASA-csoportban), valamint a vérzéses stroke (0,8% és 0,6%) kialakulásának arányában.

A TARDIS-vizsgálatban azoknál a közelmúltban ischaemiás stroke-on átesett betegeknél, akik intenzív, hármas thrombocytaaggregáció-gátló terápiában részesültek (klopidogrel + ASA + dipiridamol), gyakrabban fordult elő vérzés és a vérzés súlyosabb volt, mint amikor a klopidogrelt önmagában, vagy az ASA-t dipiridamollal kombinálva alkalmazták (korrigált közös esélyhányados [adjusted common OR]: 2,54, 95%-os CI: 2,05–3,16, p < 0,0001).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja be, amelyek a klinikai vizsgálatok során fordultak elő, vagy amelyeket spontán módon jelentettek. Gyakoriságuk az alábbi megállapodás szerint került meghatározásra: gyakori ( 1/100 – < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100); ritka ( 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka ( 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

*A klopidogrellel kapcsolatos, „nem ismert” gyakoriságú információ.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klopidogrel-kezeléssel összefüggésben bekövetkező túladagolás megnyúlt vérzési időhöz, és ezt követően kialakuló vérzéses szövődményekhez vezethet. Amennyiben vérzések lépnek fel, megfelelő kezelést kell kezdeni. A klopidogrel farmakológiai hatásával szembeni antidotumot eddig nem találtak. Ha a megnyúlt vérzési idő gyors ellensúlyozására van szükség, a thrombocyta-transzfúzió visszafordíthatja a klopidogrel hatásait.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: thrombocytaaggregáció-gátlók, kivéve a heparint, ATC kód: B01A C04

Hatásmechanizmus

A klopidogrel egy prodrug, melynek egyik metabolitja a thrombocytaaggregációt gátolja. A klopidogrelt a CYP450-enzimeknek kell lebontaniuk ahhoz, hogy a thrombocytaaggregációt gátló aktív metabolit alakuljon ki. A klopidogrel aktív metabolitja szelektíven gátolja az adenozin-difoszfát (ADP) kötődését a thrombocyta P2Y12-receptorához, és az ezt követő – ADP-közvetített – glikoprotein GP IIb/IIIa-komplex aktiválódást, ilyen módon gátolva a thrombocytaaggregációt. Az irreverzibilis kötődésnek köszönhetően, a klopidogrel-hatásnak kitett vérlemezkéken fennmaradó élettartamukra (kb. 7–10 nap) a hatás megmarad, így a normális thrombocytaműködés a thrombocyta-turnover-nek megfelelő ütemben áll helyre. Az ADP-n kívül, egyéb agonisták által okozott thrombocytaaggregáció is gátolható a kibocsátott ADP thrombocytaaktivációt fokozó hatásának gátlásával.

Tekintettel arra, hogy az aktív metabolit a CYP450-enzimek segítségével jön létre, melyek közül néhány polimorf, illetve más gyógyszerek gátolják a működésüket, nem minden betegnél érhető el megfelelő thrombocytaaggregáció-gátlás.

Farmakodinámiás hatások

Napi 75 mg-os dózisok ismétlődő adagolása az első naptól kezdve lényegesen gátolta az ADP-indukálta thrombocytaaggregációt; ez a hatás fokozatosan növekedett és a 3–7. nap között alakult ki a dinamikus egyensúlyi állapot. Ebben a dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos gátlási szint 75 mg-os napi dózis mellett 40% és 60% között változott. A thrombocytaaggregáció és a vérzési idő fokozatosan, általában 5 nappal a kezelés megszakítása után állt vissza az alapértékre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A klopidogrel biztonságosságát és hatásosságát 7 kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték, melyekbe több mint 100 000 beteget vontak be: a CAPRIE-vizsgálat (a klopidogrel és az ASA összehasonlítása), és a CURE-, CLARITY-, COMMIT-, CHANCE-, POINT- és az ACTIVE-A-vizsgálatok (a klopidogrel placebóval történő összehasonlítása), mindkét gyógyszer ASA-val és más standard terápiákkal kombinálva.

Nemrég lezajlott myocardialis infarctus (MI), nemrég lezajlott stroke vagy igazolt perifériás artériás betegség

A CAPRIE-vizsgálatban 19 185 beteg vett részt, akiknek atherothrombosisa nemrég lezajlott myocardialis infarctus (< 35 nap), ischaemias stroke (7. nap és 6. hónap között) vagy igazolt perifériás artériás betegség (PAD) formájában nyilvánult meg. A betegeket randomizáltan 75 mg/nap klopidogrellel vagy 325 mg/nap ASA-val kezelték, és 1–3 éven át figyelték meg. A myocardialis infarctus alcsoportban a legtöbb beteg az akut myocardialis infarctust követő első néhány nap során ASA-t kapott.

A klopidogrel szignifikánsan csökkentette az új ischaemiás történések előfordulását (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke és vascularis halál összesített végpontja) az ASA-val összehasonlítva. Az „intention to treat” analízisben 939 eseményt figyeltek meg a klopidogrel-csoportban, és 1020 eseményt az ASA-val kezelteknél (relatív rizikócsökkenés (RRR) 8,7%, [95%-os CI: 0,2–16,4]; p = 0,045), ami azt jelenti, hogy minden 1000, két évig kezelt beteg közül további 10 (CI: 0–20) betegnél megelőzték az újabb ischaemiás történést. A teljes mortalitás, mint másodlagos végpont analízise nem mutatott szignifikáns különbséget a klopidogrel- (5,8%) és az ASA- (6,0%) csoport között.

Egy alcsoportok (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke és PAD) szerinti analízisben a legelőnyösebb hatást (elérte a statisztikai szignifikanciát p = 0,003) a PAD miatt beválasztott betegeknél (főleg azoknál, akiknek anamnézisében myocardialis infarctus is szerepelt) (RRR = 23,7%; CI: 8,9–36,2), míg a legkevésbé előnyös hatást (nem különbözött szignifikánsan az ASA-tól) a stroke-os betegeknél (RRR = 7,3%; CI: [–5,7]–18,7; p = 0,258) sikerült elérni. Azoknál a betegeknél, akiket kizárólag nemrég lezajlott myocardialis infarctus alapján választottak be a vizsgálatba, a klopidogrel kevésbé mutatkozott előnyösnek az eredményeket tekintve, de statisztikailag nem különbözött az ASA-tól (RRR = –4,0%; CI: [–22,5]–11,7; p = 0,639). Ezen felül, egy életkor szerinti alcsoport-analízis alapján a 75 évesnél idősebb betegeknél a klopidogrel alkalmazása kevésbé volt előnyös, mint a ≤ 75 éves betegeknél.

Mivel a CAPRIE-vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy a hatékonyságot az egyes alcsoportokban is vizsgálják, nem egyértelmű, hogy a relatív kockázatcsökkenés az egyes állapotokban valóságos, vagy a véletlen eredménye.

Akut koronária szindróma

A CURE-vizsgálatban 12 562 ST-elevációval nem járó, akut koronária szindrómás (instabil angina és Q-hullám nélküli myocardialis infarctus) beteget vizsgáltak, akiket az akut mellkasi fájdalom vagy az ischaemiának megfelelő klinikai tünetek jelentkezése után 24 órán belül választottak be a vizsgálatba. Azok a betegek feleltek meg a beválasztás követelményeinek, akik új ischaemiára utaló EKG-eltéréssel, vagy legalább a normálérték felső határának kétszereséig emelkedett szívizomenzim- vagy troponin I- vagy T-szinttel kerültek felvételre. A betegeket randomizált módon klopidogrellel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg/nap, n = 6259) vagy placebóval (n = 6303), és mindkét csoportot ASA- (75‑325 mg/nap) és más standard terápiával kombinálva kezelték. A betegek kezelése legfeljebb 1 évig tartott. A CURE-vizsgálatban 823 (6,6%) beteg kapott GP IIb/IIIa-receptor-antagonistát is. A betegek több mint 90%-a részesült heparin-kezelésben, és az együttadott heparin nem befolyásolta szignifikáns mértékben a klopidogrel- és placebocsoport között a vérzések relatív előfordulási arányát.

Az elsődleges végpont (kardiovaszkuláris halál, myocardialis infarctus [MI] vagy stroke) a klopidogrel-csoportban 582 (9,3%), míg a placebocsoportban 719 (11,4%) betegnél lépett fel. Ez a klopidogrel-csoportban 20% relatív rizikócsökkenést jelent (95%-os CI: 10–28%; p = 0,00009; 17% relatív rizikócsökkenés a konzervatívan kezelt betegeknél, 29% a stenttel vagy stent nélkül végrehajtott perkután transzlumináris koronária-angioplasztika (PTCA), és 10% az arteria coronaria bypass graft (CABG) esetén). Az új kardiovaszkuláris eseményeket (elsődleges végpont) a 0‑1. hónapban 22%-os (CI: 8,6; 33,4), az 1–3. hónapban 32%-os (CI: 12,8; 46,4), a 3–6. hónapban 4%-os (CI: –26,9; 26,7), a 6–9. hónapban 6%-os (CI: –33,5; 34,3), a 9–12. hónapban pedig 14%-os (CI: –31,6; 44,2) relatív kockázatcsökkenéssel előzték meg. Következésképpen, a három hónapot meghaladó kezelés esetén, a klopidogrel + ASA-csoportban megfigyelt előny tovább nem növekedett, ugyanakkor a vérzés kockázata változatlanul fennállt (lásd 4.4 pont).

A CURE-vizsgálatban a klopidogrel alkalmazása mellett csökkent a trombolitikus kezelés (RRR = 43,3% CI: 24,3%; 57,5%) és GP IIb/IIIa-inhibitorok alkalmazása iránti igény (RRR = 18,2% CI: 6,5%; 28,3%).

A kiegészített (co-primary) elsődleges végpont (kardiovaszkuláris halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) előfordulását 1035 (16,5%) betegnél tapasztalták a klopidogrel-csoportban, és 1187 betegnél (18,8%) a placebocsoportban. Ez a klopidogrel-csoportban 14%-os relatív rizikócsökkenés (95%-os CI: 6%–21%, p = 0,0005). A haszon főleg a MI előfordulási gyakoriságának statisztikailag szignifikáns csökkenéséből származott [287 (4,6%) a klopidogrel-csoportban, és 363 (5,8%) a placebocsoportban]. Az instabil angina miatt történt rehospitalizációs arányban nem észleltek hatást.

A betegek különböző alcsoportjaiban (például instabil angina, Q-hullám nélküli myocardialis infarctus, alacsonytól magas rizikószintű betegek, diabetes, revaszkularizáció igénye, életkor, nem stb.) elért eredmények megegyeztek az elsődleges értékelés eredményeivel. Ez kifejezetten igaz arra a 2172, stentbeültetésen átesett betegre (Stent-CURE) (ami 17%-a a teljes CURE-populációnak), akiknél egy post hoc értékelés a klopidogrelre nézve kedvezőbb, szignifikáns, 26,2%-os RRR-t mutatott a placebóhoz viszonyítva, a kiegészített (co-primary) elsődleges végpont (kardiovaszkuláris halál, MI, stroke), és szintén szignifikáns, 23,9%-os RRR-t mutatott a második, kiegészített (co-primary) elsődleges végpont (kardiovaszkuláris halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) tekintetében. Ezen felül, a betegek ezen alcsoportjában a klopidogrel biztonságossági profiljában nem jelentkezett olyan tényező, mely különleges aggodalomra adott volna okot. Ennek megfelelően az ebből az alcsoportból származó eredmények összhangban vannak a vizsgálat egészének eredményével.

A klopidogrellel tapasztalt előny nem függött az egyéb, akut vagy hosszú távú, kardiovaszkuláris terápiától (mint heparin/LMWH, GP IIb/IIIa-antagonisták, lipidcsökkentő gyógyszerek, béta-blokkolók és ACE-gátlók). A klopidogrel hatásossága az alkalmazott ASA dózisától (75–325 mg/nap) függetlenül megnyilvánult.

ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus

A klopidogrel biztonságosságát és hatásosságát az ST-elevációval járó akut myocardialis infarctusban (STEMI) szenvedő betegeknél 2 randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban, a CLARITY-, a CLARITY prospektív alcsoport-analízisében (CLARITY PCI), és a COMMIT-vizsgálatokban értékelték.

A CLARITY-vizsgálatban 3491 beteget vizsgáltak, akiknek 12 órán belüli, ST-elevációval járó myocardialis infarctusuk volt, és trombolitikus kezelést terveztek náluk. A betegek klopidogrelt (300 mg telítő dózis, majd 75 mg/nap, n = 1752) vagy placebót (n = 1739) kaptak, mindkettő ASA-val (150–325 mg telítő dózis, majd 75–162 mg/nap), fibrinolitikus szerrel, és amikor az célszerű volt, heparinnal kombinálva. A betegek követése 30 napig tartott. Az elsődleges végpont egy, az infarctussal összefüggésben elzárt arteria képének megjelenése az elbocsátás előtti angiogramon, vagy halál, vagy a koronarográfia előtti ismételt myocardialis infarctus volt. Azoknál a betegeknél, akiknél nem végeztek angiográfiát, az elsődleges végpont a halál vagy az ismételt myocardialis infarctus volt a 8. napig vagy a kórházi elbocsátásig. A betegpopuláció 19,7%-a nő volt, és 29,2%-a  65 éves. Összesen a betegek 99,7%-a részesült fibrinolitikus (fibrinspecifikus: 68,7%, nem-fibrinspecifikus: 31,1%), 89,5%-a heparin-, 78,7%-a béta-blokkoló-, 54,7%-a ACE-gátló- és 63%-a sztatin-kezelésben.

A klopidogrel-csoport betegeinek 15%-a és a placebocsoport betegeinek 21,7%-a érte el az elsődleges végpontot, ami a klopidogrel javára 6,7% abszolút csökkenést és a valószínűség 36%-os csökkenését (95%-os CI: 24, 47%; p  0,001) jelenti, és ami főként az infarctus következtében elzárt arteriák számának csökkenésével függött össze. Ez a kedvező hatás hasonló volt az összes előre meghatározott alcsoporton (pl. a betegek életkora, neme, az infarctus lokalizációja és az alkalmazott fibrinolitikus vagy heparin-kezelés) belül is.

A CLARITY PCI-alcsoport-analízisében 1863, PCI-n áteső STEMI-s beteg vett részt. Azoknál a betegeknél, akik a klopidogrelt 300 mg telítő dózisban kapták (n = 933), a PCI-t követően szignifikánsan csökkent a kardiovaszkuláris halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke incidenciája azokhoz a betegekhez képest, akik placebót kaptak (n = 930) (3,6% a klopidogrel-előkezelés esetén versus 6,2% a placebo esetén, OR: 0,54; 95%-os CI: 0,35–0,85; p = 0,008). A klopidogrelt 300 mg telítő dózisban kapó betegeknél a PCI-t követő 30 nap során szignifikánsan csökkent a kardiovaszkuláris halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke incidenciája azokhoz a betegekhez képest, akik placebót kaptak (7,5% a klopidogrel-előkezelés esetén versus 12,0% a placebo esetén, OR: 0,59; 95%-os CI: 0,43–0,81; p = 0,001). Ugyanakkor, ez az összetett végpont a CLARITY teljes populációjában értékelve, nem volt statisztikailag szignifikáns másodlagos végpont. A két kezelés között nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a súlyos vagy enyhe vérzések arányában (2,0% a klopidogrel-előkezelés esetén versus 1,9% a placebo esetén, p > 0,99). Ennek az analízisnek az eredményei alátámasztják a klopidogrel telítő dózisának korai alkalmazását STEMI-ben, és a klopidogrel-előkezelés rutinszerű kezelési stratégiáját PCI-n áteső betegeknél.

A 2×2 faktoriális COMMIT-vizsgálatban 45 852 beteget vizsgáltak, akiknél 24 órán belül EKG-eltérésekkel (úgymint ST-eleváció, ST-depresszió vagy balszárblokk) igazolt myocardialis infarctusra utaló tünetek jelentkeztek. A betegek klopidogrelt (75 mg/nap, n = 22 961) vagy placebót (n = 22 891) kaptak, ASA-val (162 mg/nap) kombinálva 28 napig vagy a kórházi elbocsátásig. Az együttes elsődleges (co-primary) végpont a bármely okból bekövetkezett halál és az ismételten fellépő infarctus, stroke vagy a halál első előfordulása volt. A betegpopuláció 27,8%-a nő volt, 58,8%-a  65 éves (26%  70 év), és 54,5%-a részesült fibrinolitikus kezelésben.

A klopidogrel szignifikánsan, 7%-kal csökkentette a bármely okból bekövetkező halál relatív kockázatát (p = 0,029), és az ismételt infarctus, stroke vagy halál kombinációjának relatív kockázatát 9%-kal (p = 0,002), ami 0,5%-os és 0,9%-os abszolút csökkenést jelent. A kedvező hatás hasonló volt az életkor, a nemek és fibrinolitikummal kezelt vagy nem kezelt betegek esetén, és már 24 órán belül megfigyelhető volt.

A klopidogrel 600 mg telítő dózisának alkalmazása akut koronária szindrómában szenvedő, PCI-n áteső betegeknél

CURRENT-OASIS-7 (Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes – klopidogrel és acetilszalicilsav optimális dózisának alkalmazása rekurrens események csökkentésére – “Seventh Organization” ischaemiás szindrómák kezelési stratégiájának értékelésére)

Ebben a randomizált faktoriális vizsgálatban 25 086, akut koronária szindrómában (ACS) szenvedő alany vett részt, akiknél korai PCI-t terveztek. A betegeket véletlenszerűen sorolták be vagy a kettős dózisú (600 mg az 1. napon, ezt követően 150 mg a 2–7. napon, majd 75 mg naponta) versus standard dózisú (300 mg az 1. napon, ezt követően 75 mg naponta) klopidogrel-kezelésre, vagy a nagy dózisú (300–325 mg naponta) versus kis dózisú (75–100 mg naponta) ASA-kezelésre. A 24 835 bevont ACS‑es betegnél koronária-angiográfia vizsgálatot végeztek, és 17 263 beteg esett át PCI-n. A 17 263, PCI-n átesett betegnél a standard dózisú kezeléssel összehasonlítva, a kettős dózisú klopidogrel-kezelés csökkentette az elsődleges végpont arányát (3,9% versus 4,5%; korrigált HR = 0,86; 95% -os CI: 0,74–0,99; p = 0,039), és szignifikánsan csökkentette a stent-trombózist (1,6% versus 2,3%; HR: 0,68; 95%-os CI: 0,55–0,85; p = 0,001). Súlyos vérzés gyakrabban fordult elő a kettős dózisú, mint a standard dózisú klopidogrel-kezelésnél (1,6% versus 1,1%; HR = 1,41; 95%-os CI: 1,09–1,83; p = 0,009). Ebben a vizsgálatban a 600 mg-os klopidogrel telítő dózis mindvégig hatásos volt a 75 éves vagy annál idősebb, és a 75 évesnél fiatalabb betegeknél.

ARMYDA-6 MI (The Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty - Myocardial Infarction – thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés a myocardium-károsodás csökkentésére angioplasztika során – myocardialis infarctus)

Ez a randomizált, prospektív, nemzetközi, multicentrikus vizsgálat a STEMI esetén végzett, sürgős PCI előtt alkalmazott klopidogrel 600 mg-os versus 300 mg-os telítő dózisát értékelte. A betegek a klopidogrel 600 mg-os telítő dózisát (n = 103) vagy a 300 mg-os telítő dózisát (n = 98) kapták a PCI előtt, majd 75 mg/nap dózis alkalmazását írták elő nekik a PCI utáni naptól legfeljebb 1 évig. A 600 mg-os klopidogrel telítő dózist kapó betegeknél jelentősen csökkent az infarktusos területek nagysága a 300 mg telítő dózist kapó betegekhez képest. A 600 mg-os telítő dózis esetén kevésbé volt gyakori a trombolízis a G < 3 fokozatú MI-ben PCI után (5,8% versus 16,3%; p = 0,031), javult a balkamrai ejekciós frakció (LVEF) a hazabocsátáskor (52,1 ± 9,5% versus 48,8  ± 11,3%; p = 0,026), és kevesebb volt a 30 napon belül előforduló súlyos kardiovaszkuláris nemkívánatos esemény (5,8% versus 15%; p = 0,049). Nem figyeltek meg növekedést a vérzéses esetekben, vagy a bemetszés helyén fellépő szövődmények tekintetében (másodlagos végpontok a 30. napon).

HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction – kimenetelek harmonizálása revaszkularizációval és stentekkel akut myocardialis infarctusban)

Ezt a post hoc elemző vizsgálatot annak értékelésére végezték, hogy a 600 mg-os klopidogrel telítő dózis gyorsabb és nagyobb gátlást biztosít-e a thrombocytaaktivációban. Az elemzés a 30 napos klinikai kimenetelnél értékelte a szívkatéterezés előtt beadott egy 600 mg-os telítő dózis hatását a 300 mg-os telítő dózishoz képest, a fő vizsgálat 3311 betegénél (n = 1153, 300 mg telítő dózist kapó csoport; n = 2158, 600 mg telítő dózist kapó csoport), amelyet 75 mg/nap dózis követett ≥ 6 hónapig a hazabocsátás után. Az eredmények a 30 napos mortalitás (1,9% versus 3,1%, p = 0,03), a reinfarctus (1,3% versus 2,3%, p = 0,02), és az egyértelmű vagy valószínű stent-trombózis (1,7% versus 2,8%, p = 0,04) szignifikánsan alacsonyabb, nem korrigált arányát mutatták a 600 mg telítő dózis mellett, magasabb vérzési arányok nélkül. Többváltozós analízissel a 600 mg telítő dózis független előrejelzője volt a 30 napos súlyos kardiális nemkívánatos események alacsonyabb arányának (HR: 0,72 [95%-os CI: 0,53–0,98], p = 0,04). A (CABG-vel nem összefüggő) súlyos vérzések aránya 6,1% volt a 600 mg telítő dózist kapó csoportban, és 9,4% a 300 mg telítő dózist kapó csoportban (p = 0,0005). Az enyhe vérzések aránya 11,3% volt a 600 mg telítő dózist kapó csoportban, és 13,8% a 300 mg telítő dózist kapó csoportban (p = 0,03).

Hosszú távú (12 hónapos) klopidogrel + ASA-kezelés STEMI betegeknél PCI-t követően

CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation – klopidogrel a megfigyelés alatti nemkívánatos események csökkentésére)

Ezt a randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államokban és Kanadában végezték a PCI-t követő hosszú távú (12 hónapos) klopidogrel-kezelés előnyének értékelésére. 2116 beteget randomizáltak, akik a PCI előtt 3–24 órával a klopidogrel 300 mg-os telítő dózisát (n = 1053) vagy placebót kaptak (n = 1063). Minden beteg 325 mg acetilszalicilsavat is kapott. Ezt követően minden beteg kapott 75 mg/nap klopidogrelt a 28. napig mindkét csoportban. A 29. naptól 12 hónapon át a klopidogrel-csoportban lévő betegek 75 mg/nap klopidogrelt, a kontrollcsoport betegei pedig placebót kaptak. A vizsgálat során mindkét csoport kapott ASA-t (81‑325 mg/nap). 1 év elteltével a klopidogrel alkalmazása mellett a halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke kombinált kockázatának szignifikáns csökkenését figyeltek meg (26,9%-os relatív csökkenés; 95%-os CI: 3,9%–44,4%; p = 0,02; abszolút csökkenés 3%) a placebóhoz képest. 1 év elteltével nem figyeltek meg szignifikáns növekedést a súlyos vérzések (8,8% a klopidogrel esetén versus 6,7% a placebo esetén; p = 0,07), vagy az enyhe vérzések arányában (5,3% a klopidogrel esetén versus 5,6% a placebo esetén; p=0,84). A vizsgálat fő megállapítása az, hogy a klopidogrel és az ASA legalább 1 éves további alkalmazása a súlyos trombotikus események statisztikailag és klinikailag szignifikáns csökkenéséhez vezet.

EXCELLENT (Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting – a Xience/Promus hatásossága a Cypherrel szemben a stentbeültetés után bekövetkező késői halálozás csökkentésében;)

Ezt a prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatot Koreában végezték annak értékelésére, hogy a gyógyszerkibocsátó stentek beültetését követően a 6 hónapos kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés (dual antiplatelet therapy, DAPT) nem rosszabb-e (noninferior) a 12 hónapos DAPT-tal összehasonlítva. A vizsgálatban 1443, beültetésen áteső beteg vett részt, akiket 6 hónapos DAPT-ra (100‑200 mg/nap ASA + 75 mg/nap klopidogrel 6 hónapig, majd ezt követően önmagában alkalmazott ASA 12 hónapig), vagy 12 hónapos DAPT-ra (100–200 mg/nap ASA + 75 mg/nap klopidogrel 12 hónapig) randomizáltak. Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a stentelt ér elégtelenségének incidenciájában (kardiális halál, myocardialis infarctus vagy stentelt ér revaszkularizáció együttesen), amely az elsődleges végpont volt a 6 hónapos és a 12 hónapos DAPT-csoportok között (HR: 1,14; 95%-os CI: 0,70–1,86; p = 0,60). Ezen kívül, a vizsgálat nem mutatott szignifikáns különbséget a biztonságossági végpontban (halál, myocardialis infarctus, stroke, stent-trombózis vagy tranziens ischaemiás myocardialis infarctusból [TIMI] eredő súlyos vérzés együttesen) a 6 hónapos és a 12 hónapos DAPT-csoportok között (HR: 1,15; 95%-os CI: 0,64–2,06; p = 0,64). A vizsgálat fő megállapítása az volt, hogy a 6 hónapos DAPT noninferior volt a 12 hónapos DAPT-tal összehasonlítva a stentelt ér elégtelenségének kockázata szempontjából.

P2Y12-gátló szerek deeszkalációja (fokozatosan csökkentett dózisok alkalmazása) akut koronária szindrómában (ACS)

Egy erősebb P2Y12-receptor-gátlóról a klopidogrelre történő váltást értékelték acetilszalicilsav mellett, az ACS akut fázisát követően, két randomizált, vizsgáló által szponzorált (investigator-sponsored study, ISS) – a TOPIC és a TROPICAL-ACS – vizsgálatban, a kezelés kimenetelére vonatkozó adatokkal együtt.

Az erősebb P2Y12-gátló ticagrelor és prazugrel adta klinikai előny, a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataikban a visszatérő ischaemiás események (köztük az akut és szubakut stent-trombózis [ST], a myocardialis infarctus, és a sürgős revaszkularizáció) szignifikáns csökkentésével függ össze. Bár az ischaemiás előny konzisztens volt az első évben, az ACS utáni visszatérő ischaemiás események újbóli előfordulásának nagyobb mértékű csökkenését figyelték meg a kezelés kezdetét követő napokban. Ezzel ellentétben, a post hoc elemzések az erősebb P2Y12-gátlókkal kapcsolatos vérzési kockázat statisztikailag szignifikáns emelkedését mutatták, elsősorban a fenntartó fázisban, az ACS-t követő első hónapban. A TOPIC és TROPICAL-ACS vizsgálatokat úgy tervezték, hogy azt vizsgálják, hogyan csökkenthetők a vérzési események a hatásosság fenntartása mellett.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome – Akut koronária szindróma utáni thrombocytagátlás időzítése)

Ebbe a vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatba PCI-t igénylő ACS-ben szenvedő betegeket vontak be. Az első hónapban mellékhatást nem mutató, acetilszalicilsavat és egy erősebb P2Y12-gátlót szedő betegeket, acetilszalicilsav + klopidogrel fix kombinációjára (deeszkalált kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelésre [DAPT]) állították át, vagy folytatták a gyógyszeres kezelésüket (változatlan DAPT).

A 646 STEMI-ben, NSTEMI-ben, vagy instabil anginában szenvedő betegből összesen 645 beteget elemeztek (deeszkalált DAPT – n = 322); változatlan DAPT – n = 323). Egy éves utánkövetést a deeszkalált DAPT-csoportban 316 betegnél (98,1%), a változatlan DAPT-csoportban 318 betegnél (98,5%) végeztek. A medián utánkövetési idő 359 nap volt mindkét csoportban. A vizsgált csoportok jellemzői hasonlóak voltak a két csoportban.

Az elsődleges kimenetel, a szív-ér rendszeri halálozás, a stroke, a sürgős revaszkularizáció, és BARC (Bleeding Academic Research Consortium) kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzések az ACS utáni 1 évben, 43 betegnél (13,4%) fordult elő a deeszkalált DAPT-csoportban, és 85 betegnél (26,3%) a változatlan DAPT-csoportban (p < 0,01). Ezt a statisztikailag szignifikáns különbséget nagyrészt a kevesebb vérzési esemény adta, az ischaemiás végpontokban eltérést nem jelentettek (p = 0,36), míg a BARC-kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzések gyakorisága csökkent a deeszkalált DAPT-csoportban (4,0%) a változatlan DAPT-csoportban észlelt 14,9%-hoz képest (p < 0,01). BARC-kritériumok szerinti vérzési események 30 betegnél (9,3%) jelentkeztek a deeszkalált DAPT-csoportban, és 76 betegnél (23,5%) a változatlan DAPT-csoportban (p < 0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes – A thrombocytagátlásra adott válasz vizsgálata krónikus thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés során akut koronária szindrómában)

Ebbe a randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatba 2610, biomarker-pozitív, sikeres PCI-n átesett, ACS-ben szenvedő beteget vontak be. A betegek ASA-val (< 100 mg/nap) kombinációban, randomizáltan vagy 5 ill. 10 mg/nap prazugrelt (0–14 napig) (n = 1306), vagy 5 ill. 10 mg/nap prazugrelt (0–7 napig), majd deeszkalált, 75 mg/nap klopidogrel-dózist (8–14 napig) (n = 1304) kaptak. A 14. napon thrombocytafunkciós vizsgálatot végeztek. A csak prazugrelt kapó betegek kezelését folytatták még 11,5 hónapig.

A deeszkalált dózist kapó betegeknél magas thrombocytareaktivitás (HPR) vizsgálatot végeztek. Ha a HRP eredmény ≥ 46 egység volt, a betegeket visszaállították 5 vagy 10 mg/nap prazugrelre 11,5 hónapig, ha a HRP eredmény < 46 egység volt, a betegek folytatták a 75 mg/nap klopidogrel-kezelést 11,5 hónapig. Ennek megfelelően a felügyelve deeszkalált kezelési karon lévő betegek vagy prazugrelt (40%) vagy klopidogrelt (60%) kaptak. Minden beteg kapott továbbra is acetilszalicilsavat, és egy évig utánkövették őket.

Az elsődleges végpont (a szív-ér rendszeri halálozás, a myocardialis infarctus, a stroke, és a BARC-kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzések összesített incidenciája a 12. hónapban) teljesült, non-inferiornak bizonyult. A felügyelve deeszkalált csoportban 95 betegnél (7%), a kontrollcsoportban 118 betegnél (9%) fordult elő esemény (non-inferioritási p = 0,0004). A felügyelt deeszkaláció nem eredményezett emelkedést sem az ischaemiás események (2,5% a csökkentett csoportban és 3,2% a kontrollcsoportban, non-inferioritási p = 0,0115), sem a BARC-kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzésekre (5% a deeszkalált csoportban a kontrollcsoporthoz képest [6%]; p = 0,23)] vonatkozó, fő másodlagos végpont összkockázatában. Az összes vérzési esemény (BARC-kritériumok szerinti 1‑5 fokozat) kumulatív incidenciája 9% (114 esemény) volt a deeszkalált csoportban, szemben a kontrollcsoportban tapasztalható 11%-kal (137 esemény) (p = 0,14).

Kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés akut, minor IS-ben vagy közepes vagy magas kockázatú TIA-ban szenvedő betegeknél

A minor IS vagy közepes vagy nagy kockázatú TIA utáni stroke megelőzéseként klopidogrel + ASA kombinációval végzett, kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés klinikai biztonságossági és hatásossági kimenetelre vonatkozó adatait két randomizált, a vizsgáló által szponzorált vizsgálatban (CHANCE és POINT) értékelték.

CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events; klopidogrel-kezelés akut, tartós károsodáshoz nem vezető, cerebrovascularis eseményt átélt, magas kockázatú betegeknél)

Ebbe a randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatba 5 170 olyan kínai beteget vontak be, akik akut TIA-ban (ABCD2 pontszám ≥ 4), vagy akut, minor stroke-ban (NIHSS ≤ 3) szenvedtek. Mindkét csoport betegei nyílt módon (a kezelőorvos döntése alapján 75‑300 mg) ASA-t kaptak az 1. napon. A klopidogrel-ASA-kombinációra randomizált betegek 300 mg klopidogrel telítő dózist kaptak az 1. napon, melyet 75 mg klopidogrel követett a 2. naptól a 90. napig, és naponta 75 mg ASA-t kaptak a 2. naptól a 21. napig. Az ASA-csoportba randomizált betegek a klopidogrel placebóját kapták az 1. naptól a 90. napig, és naponta 75 mg ASA-t a 2. naptól a 90. napig.

Az elsődleges hatásossági végpont bármilyen új (ischaemias vagy vérzéses) stroke esemény előfordulása volt az akut, minor IS vagy magas kockázatú TIA utáni első 90 napon belül. Ez a klopidogrel + ASA-csoportban 212 betegnél (8,2%), míg az ASA-csoportban 303 betegnél (11,7%), fordult elő (relatív hazárd [RH]: 0,68; 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 0,57–0,81; p < 0,001). IS a klopidogrel + ASA-csoportban 204 betegnél (7,9%), míg az ASA-csoportban 295 betegnél (11,4%) jelentkezett (RH: 0,67; 95%-os CI: 0,56–0,81; p < 0,001). Vérzéses stroke 8 betegnél (0,3%) jelentkezett mindkét csoportban. Közepesen súlyos vagy súlyos vérzés 7 betegnél (0,3%) jelentkezett a klopidogrel + ASA-csoportban, és 8 betegnél (0,3%) az ASA-csoportban (p = 0,73). A bármilyen vérzéses esemény előfordulásának aránya 2,3% volt a klopidogrel + ASA-csoportban, és 1,6% az ASA-csoportban (RH: 1,41; 95%-os CI: 0,95–2,10; p = 0,09).

POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke; Thrombocytaorientált gátlás újonnan jelentkező TIA és minor ischaemias stroke esetén)

Ebbe a randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatba nemzetközi szinten 4881 olyan beteget vontak be, akik akut TIA-ban (ABCD2 pontszám ≥ 4) vagy akut, minor stroke-ban (NIHSS ≤ 3) szenvedtek. Mindkét csoport minden betege nyílt módon (a kezelőorvos döntése alapján 50–325 mg) ASA-t kapott az 1. naptól a 90. napig. A klopidogrel-csoportba randomizált betegek 600 mg klopidogrel telítő dózist kaptak az 1. napon, melyet napi 75 mg klopidogrel követett a 2. naptól a 90. napig. A placebocsoportba randomizált betegek a klopidogrel placebóját kapták az 1. naptól a 90. napig.

Az elsődleges hatásossági végpont a major ischaemiás események (az IS, a MI, vagy a halál, melynek hátterében vascularis ischaemiás esemény állt) előfordulása volt a 90. napon. Ez a klopidogrel + ASA-csoportban 121 betegnél (5,0%), míg az ASA-csoportban 160 betegnél (6,5%) fordult elő (relatív hazárd [RH]: 0,75; 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 0,59–0,95; p = 0,02). Az IS, ami másodlagos végpont volt, a klopidogrel + ASA-csoportban 112 betegnél (4,6%), míg az ASA-csoportban 155 betegnél (6,3%) jelentkezett (RH: 0,72; 95%-os CI: 0,56–0,92; p = 0,01). Major vérzés, ami elsődleges biztonságossági végpont volt, a klopidogrel + ASA-csoportban 2432 betegből 23-nál (0,9%), míg az ASA-csoportban 2449 betegből 10-nél (0,4%) jelentkezett (RH: 2,32; 95%-os CI: 1,10‑4,87; p = 0,02). Minor vérzéses esemény a klopidogrel + ASA-csoportban 40 betegnél (1,6%), míg az ASA-csoportban 13 betegnél (0,5%) jelentkezett (RH: 3,12; 95%-os CI: 1,67–5,83; p < 0,001).

A CHANCE- és a POINT-vizsgálat időbeni megoszlásának elemzése

A kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés 21 napnál hosszabb ideig történő alkalmazása nem járt további előnyökkel a hatásosságra nézve. Az alkalmazott kezeléseknél előforduló major ischaemiás események és major vérzések előfordulásának időbeni megoszlását a rövid távú kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés hatása miatt elemezték.

1. táblázat – A major ischaemiás események és a major vérzések időbeni megoszlása az egyes kezelési csoportokban a CHANCE- és a POINT vizsgálatban

Pitvarfibrilláció

Az ACTIVE-W- és az ACTIVE-A-vizsgálatokban, amelyek az ACTIVE-programon belül különálló vizsgálatok, olyan, pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vizsgáltak, akik a vaszkuláris események kialakulásának legalább egy kockázati tényezőjével rendelkeztek. A beválogatási kritériumok alapján az orvosok azokat a betegeket válogatták be az ACTIVE-W-vizsgálatba, akik alkalmasak voltak K‑vitamin-antagonista-terápiára (például warfarin). Az ACTIVE-A-vizsgálatba azokat a betegeket válogatták be, akik nem részesülhettek K-vitamin-antagonista-kezelésben, mert nem voltak alkalmasak arra, vagy nem egyeztek bele a kezelésbe.

Az ACTIVE-W-vizsgálat bizonyította, hogy a K-vitamin-antagonista-kezelés hatásosabb volt, mint a klopidogrel- és ASA-kezelés.

Az ACTIVE-A (n = 7554) egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyben a napi 75 mg klopidogrel + ASA (n = 3772) hatásosságát hasonlították össze a placebo + ASA (n = 3782) hatásosságával. Az ASA javasolt napi dózisa 75–100 mg volt. A betegeket legfeljebb 5 évig kezelték.

Az ACTIVE-vizsgálatba dokumentált pitvarfibrillációban szenvedő betegeket randomizáltak, akiknél vagy állandósult pitvarfibrilláció állt fenn, vagy akiknél az utóbbi 6 hónap során legalább két alkalommal jelentkezett átmeneti pitvarfibrilláció, és anamnézisükben a következők közül még legalább egy kockázati tényező szerepelt: 75 éves vagy annál magasabb életkor, vagy 55 és 74 év közötti életkor és emellett vagy gyógyszeres kezelést igénylő cukorbetegség, vagy korábbi, dokumentált myocardialis infarctus vagy dokumentált koszorúér-betegség; kezelt szisztémás magas vérnyomás; korábbi stroke; átmeneti agyi keringészavar (TIA) vagy nem központi idegrendszeri szisztémás embolia; 45%-nál kisebb balkamrai ejekciós frakcióval járó balkamra-diszfunkció vagy valamint dokumentált perifériás érbetegség. Az átlagos CHADS2 (Congestive heart failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke - a pitvarfibrilláló betegeknél a stroke kockázatát jelző) pontszám 2,0 volt (tartomány: 0–6).

A betegek elsődleges kizárási kritériuma, az utóbbi 6 hónapban előforduló pepticus fekélybetegség, korábbi intracerebralis vérzés, jelentős thrombocytopenia (vérlemezkeszám < 50 × 109/l), klopidogrel és orális antikoagulánsok alkalmazásának szükségessége, vagy a két összetevő bármelyikével szemben fennálló intolerancia.

Az ACTIVE-A-vizsgálatba bevont betegek 73%-a orvosi megítélés alapján az INR (Nemzetközi Normalizált Ráta) ellenőrzéshez szükséges együttműködési képtelenség, az elesés, valamint a fejsérülés kockázata, vagy speciális vérzési kockázat miatt volt alkalmatlan a K-vitamin-antagonista-kezelésre, a betegek 26%-ánál pedig a kezelőorvos döntésének alapja az volt, hogy a beteg nem egyezett bele K-vitamin-antagonista szedésébe.

A vizsgált betegpopuláció 41,8%-a nő volt. Az átlagéletkor 71 év volt, a páciensek 41,6%-a volt 75 éven felüli. A betegek összesen 23,0%-a részesült antiarrhythmiás kezelésben, 52,1%-uk kapott béta-blokkolót, 54,6%-uk ACE-gátlót, 25,4 %-uk pedig sztatint.

Azon betegek száma, akiknél bekövetkezett az elsődleges végpont (az első stroke, myocardialis infarctus, nem központi idegrendszeri szisztémás embolia vagy éreredetű halálozás bekövetkeztéig eltelt idő) 832 (22,1%) volt a klopidogrel + ASA kombinációval kezelt csoportban, és 924 (24,4%) a placebo + ASA-csoportban (11,1%-os relatív kockázatcsökkenés; 95%-os CI: 2,4%–19,1%; p = 0,013). Ennek hátterében elsősorban a stroke előfordulásának nagymértékű csökkenése áll.

A klopidogrel + ASA-kezelésben részesülő betegek közül 296-nál (7,8%), a placebo + ASA-kezelést kapó betegek közül 408-nál (10,8%) következett be stroke (28,4%-os relatív kockázatcsökkenés; 95%‑os CI: 16,8–38,3%; p = 0,00001).

Gyermekek és serdülők

Egy dózisemeléses vizsgálatban (PICOLO), amelyet a thrombosis kialakulása által veszélyeztetett 86 újszülött, illetve 24 hónapnál fiatalabb csecsemő bevonásával végeztek, a klopidogrelt újszülötteknél és csecsemőknél 0,01 mg/ttkg-os, 0,1 mg/ttkg-os és 0,2 mg/ttkg-os egymást követő dózisokkal, és csak újszülötteknél a 0,15 mg/ttkg-os dózissal értékelték. A 0,2 mg/ttkg-os dózis 49,3%-os átlagos százalékos gátlást ért el (5 mikromol ADP-indukált thrombocytaaggregáció), amely hasonló volt ahhoz, amit a napi 75 mg klopidogrelt szedő felnőtteknél észleltek.

Egy randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban (CLARINET), 906, cyanosissal járó veleszületett szívbetegségben szenvedő újszülöttet és csecsemőt, akiknél palliatív szisztémás-pulmonalis arteriás shuntöt készítettek, úgy randomizáltak, hogy a második műtétig 0,2 mg/ttkg klopidogrelt (n = 467) vagy placebót (n = 439) kapjanak a bázisterápiával egyidejűleg. A palliatív shunt-műtét és a vizsgálati készítmény első alkalmazása közt eltelt átlagos idő 20 nap volt. A betegek mintegy 88%-a kapott egyidejűleg ASA-t (1–23 mg/ttkg/nap dózistartományban). Az elsődleges összetett végpontot tekintve, amelyet a halálozás, a shunt-thrombosis vagy egy thromboticus természetű eseményt követően a 120 napos életkor előtti kardiális beavatkozás határoz meg, nem volt szignifikáns különbség a csoportok között: (89 [19,1%] a klopidogrel-csoportban és 90 [20,5%] a placebocsoportban) (lásd 4.2 pont). A leggyakrabban jelentett mellékhatás a klopidogrel- és a placebocsoportban egyaránt a vérzés volt, azonban nem volt szignifikáns különbség a csoportok között a vérzési arány tekintetében. Ennek a vizsgálatnak a hosszú távú biztonságossági követése során 26 beteg, akiknél még egyéves korukban sem távolították el a shuntöt, 18 hónapos koráig kapott klopidogrelt. A hosszú távú követés során nem merült fel új biztonságossági aggály.

A CLARINET- és PICOLO-vizsgálatokat a klopidogrel elkészített oldatával végezték. A felnőttekkel végzett relatív biohasznosulási vizsgálatok során a klopidogrel elkészített oldata hasonló mértékben, fő keringő (inaktív) metabolitja kissé magasabb arányban szívódott fel az engedélyezett tablettával összehasonlítva.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A klopidogrel napi 75 mg-os dózisának szájon át történő, egyszeri és ismételődő adagolása után a szer gyorsan felszívódik. A változatlan klopidogrel átlagos plazma-csúcskoncentrációja (kb. 2,2–2,5 ng/ml egyszeri 75 mg-os dózis beadását követően) mintegy 45 perccel a beadást követően jelentkezett. A klopidogrel-metabolitok vizelettel történő kiválasztása alapján a felszívódás legalább 50%.

Eloszlás

In vitro a klopidogrel és fő keringő (inaktív) metabolitjai reverzibilisen kötődnek a humán plazmaproteinekhez (98% és 94%). In vitro, széles koncentrációhatárokon belül a kötődés nem telíthető.

Biotranszformáció

A klopidogrelt a máj nagymértékben metabolizálja. In vitro és in vivo a klopidogrel két fő anyagcsereúton metabolizálódik, az egyik egy észterázok mediálta hidrolízis, ennek egy inaktív karboxilsav-származék (85%-a a keringő metabolitoknak) az eredménye, míg a másikat több citokróm P450 mediálja. A klopidogrel először egy 2-oxo-klopidogrel intermedier metabolittá alakul át. A 2-oxo-klopidogrel intermedier metabolit ezt követő átalakulása egy aktív metabolitot, a klopidogrel tiol-származékát eredményezi. Az aktív metabolit elsősorban a CYP2C19 izoenzim által keletkezik, számos további CYP izoenzim, köztük a CYP3A4, CYP1A2 és CYP2B6 közreműködésével. Az in vitro izolált aktív tiol-származék gyorsan és irreverzibilisen kötődik a vérlemezke-receptorokhoz, ilyen módon gátolva a vérlemezke-aggregációt.

Az aktív metabolit Cmax-értéke 300 mg klopidogrel egyszeri adását követően kétszerese a négy napon át alkalmazott 75 mg-os fenntartó dózisénak. A Cmax 30–60 perccel az alkalmazást követően alakul ki.

Elimináció

Embernél a 14C-jelzett klopidogrel egy per os dózisának alkalmazása után az adagolást követő 120 órán belül kb. 50% ürül a vizelettel, és kb. 46% a széklettel. Egyszeri 75 mg-os per os klopidogrel-dózis alkalmazása után a felezési idő kb. 6 óra. A fő keringő (inaktív) metabolit eliminációs felezési ideje egyszeri és ismételt adagolás után 8 óra volt.

Farmakogenetika

A CYP2C19 mind az aktív metabolit, mind a 2-oxo-klopidogrel intermedier metabolit kialakításában érintett. A klopidogrel aktív metabolitjának farmakokinetikai és thrombocytaaggregáció-gátló hatása, amint az ex vivo thrombocytaaggregációs vizsgálatokban mérhető volt, függ a CYP2C19 genotípustól.

A CYP2C19*1 allél a teljes funkcionális metabolizmusért felelős, míg a CYP2C19*2 és a CYP2C19*3 allélek a nem funkcionális metabolizmusért felelősek. A gyengén metabolizáló kaukázusi (85%) és ázsiai (99%) betegeknél jelen lévő, csökkent működésű allélek többségéért a CYP2C19*2 és CYP2C19*3 allélek a felelősek. A csökkent vagy hiányzó metabolizmussal összefüggésbe hozható, kevésbé gyakori allélek a CYP2C19*4, *5, *6, *7 és *8. Egy gyengén metabolizáló beteg két, a fentiekben definiált, funkcióvesztéses alléllel rendelkezik. A gyengén metabolizáló genotípus publikált előfordulási gyakorisága a kaukázusi populációban kb. 2%, a feketebőrűek között 4%, a kínaiak között pedig mintegy 14%. A CYP2C19 genotípus meghatározására rendelkezésre állnak vizsgálati módszerek.

Egy keresztezett elrendezésű, 40 egészséges önkéntessel, akik közül 10–10 fő a négy CYP2C19-metabolizáló csoportba tartozott (nagyon gyorsan, extenzíven, közepesen és gyengén metabolizáló csoport), végzett klinikai vizsgálatban a 300 mg-os telítő dózist követő 75 mg/nap-os, és a 600 mg-os telítő dózist követő 150 mg/nap-os dózis 5 napon át történő adása mellett (dinamikus egyensúlyi állapotban) értékelték a klopidogrel farmakokinetikáját és vérlemezkékre gyakorolt hatását. A CYP2C19-et nagyon gyorsan, extenzíven és közepesen metabolizáló csoportok közt az aktív metabolit-expozíció és az átlagos thrombocytaaggregáció-gátlás (mean inhibition of platelet aggregation, IPA) tekintetében nem volt lényeges különbség. Az extenzíven metabolizálókhoz képest a gyengén metabolizálók esetén 63–71%-kal csökkent az aktív metabolit-expozíció. A 300 mg/75 mg adagolási rend alkalmazását követően, a gyengén metabolizálók esetén az átlagos IPA-ban kifejezett (5 mikromol ADP) thrombocytagátló hatás 24%-kal (24 óra) és 37%-kal (5. nap) csökkent, míg az extenzíven metabolizálók esetén az IPA 39%-kal (24 óra) és 58%-kal (5. nap), a közepesen metabolizálók esetén pedig 37%-kal (24 óra) és 60%-kal (5. nap) csökkent. A 600 mg/150 mg adagolási rend szerint kezelt, gyengén metabolizáló egyének esetén nagyobb aktív metabolit-expozíció volt megfigyelhető, mint a 300 mg/75 mg adagolási rend szerint kezelt, gyengén metabolizáló csoport esetén. Továbbá, az IPA 32% (24 óra) és 61% (5. nap) volt, ami nagyobb volt, mint a 300 mg/75 mg adagolási rend szerint kezelt, gyengén metabolizáló egyének esetén, és hasonló volt a 300 mg/75 mg adagolási rend szerint kezelt, egyéb CYP2C19 metabolizáló csoportok esetén. A klinikai végpontvizsgálatok során ezen betegcsoportok számára nem állapítottak meg megfelelő adagolási rendet.

A fenti eredményeknek megfelelően, 335, klopidogrellel kezelt, dinamikus állapotban lévő beteggel végzett 6 vizsgálat metaanalízise során kimutatták, hogy az aktív metabolit-expozíció az extenzív metabolizálókhoz képest a közepes mértékben metabolizálók esetén 28%-kal, a gyengén metabolizálók esetén pedig 72%-kal, míg a thrombocytaaggregáció-gátlás IPA-ban kifejezve (5 mikromol ADP) 5,9%-kal és 21,4%-kal csökkent.

A CYP2C19 genotípusnak a klopidogrellel kezelt betegek klinikai eredményeire gyakorolt hatását prospektív, randomizált, kontrollos vizsgálatok során nem értékelték. Számos retrospektív analízis és több publikált kohorszvizsgálat is van azonban, ami ezt a hatását olyan, klopidogrellel kezelt betegeknél vizsgálta, akiknél rendelkezésre áll a genotipizálás eredménye: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) és ACTIVE-A (n = 601).

A TRITON-TIMI 38-vizsgálatban és 3 kohorszvizsgálatban (Collet, Sibbing, Giusti) a közepesen vagy gyengén metabolizálókból álló kombinált csoportban magasabb volt a kardiovaszkuláris események (halál, miokardiális infarktus és stroke) vagy a sztent-trombózis aránya, mint a gyorsan metabolizálóknál.

A CHARISMA-vizsgálatban és egy kohorszvizsgálatban (Simon) a gyorsan metabolizálókhoz képest csak a gyengén metabolizálóknál észleltek emelkedett eseményrátát.

A CURE-, CLARITY-, ACTIVE-A-vizsgálatokban és az egyik kohorszvizsgálatban (Trenk) nem figyeltek meg metabolizációfüggő eseményráta-emelkedést.

Egyik vizsgálat sem volt megfelelő méretű ahhoz, hogy a kimenetelre vonatkozóan különbséget mutasson ki a gyengén metabolizálók között.

Különleges betegcsoportok

A klopidogrel aktív metabolitjának farmakokinetikája nem ismert ezeknél a különleges betegcsoportoknál.

Vesekárosodás

A klopidogrel 75 mg-os dózisának ismételt adagolása után súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 5–15 ml/perc) az ADP-vel indukált thrombocytaaggregáció gátlása kisebb mértékű volt (25%) az egészségesek önkénteseknél megfigyeltnél, azonban a vérzési idő meghosszabbodása hasonló volt a klopidogrel 75 mg napi dózisát szedő egészséges önkéntesekével. Ezen felül, a klinikai tolerancia jó volt valamennyi beteg esetén.

Májkárosodás

A klopidogrel napi 75 mg-os dózisának 10 napon át történő ismételt adagolása után súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az ADP-vel indukált thrombocytaaggregáció hasonló volt az egészséges önkénteseknél megfigyelttel. A vérzési idő átlagos megnyúlása is hasonló volt a két csoportban.

Rassz

A gyengén és közepesen metabolizáló CYP2C19-típusok kialakulásáért felelős CYP2C19 allélek prevalenciája a rassztól/etnikumtól függően eltérő (lásd Farmakogenetika). Ezen CYP-típus genotipizálásának a klinikai kimenetel eseményeire gyakorolt klinikai hatásainak megítéléséhez ázsiai populációk esetén korlátozott szakirodalmi adat áll rendelkezésre.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokkal és majmokkal végzett nem klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban megfigyelt hatások a májelváltozások voltak. Ezek az adatok a 75 mg/nap humán dózist legalább 25-szörösével meghaladó dózisok esetén fordultak elő, a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatás következményeiként. A klopidogrel terápiás dózisaival kezelt embereknél nem figyeltek meg a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatást.

Patkányoknál és majmoknál nagyon nagy dózisok alkalmazása esetén rossz gastricus tolerabilitásról számoltak be (gastritis, gyomorerózió és/vagy hányás).

Karcinogén hatást nem igazoltak, amikor a klopidogrelt legfeljebb 77 mg/ttkg-os napi dózisokban 78 héten át egereknek, és 104 héten át patkányoknak adagolták (ami legalább a 25-szöröse a 75 mg/nap humán terápiás dózis mellett megfigyelteknek).

A klopidogrelt számos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban értékelték, és nem mutatott genotoxikus hatást.

A klopidogrel nem befolyásolta a nőstény és hím patkányok fertilitását, és nem volt teratogén sem patkányoknál, sem nyulaknál. Laktáló patkányoknak adva, a klopidogrel enyhén késleltette az utódok fejlődését. Izotóppal jelzett klopidogrellel végzett specifikus farmakokinetikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az anyavegyület vagy metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Következésképpen, közvetlen (enyhe toxicitás) vagy közvetett hatás (ízérzés csökkenése) nem zárható ki.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mannit

mikrokristályos cellulóz (PH 112)

makrogol

víztartalmú kolloid szilícium-dioxid

kismértékben szubsztituált hidroxipropil-cellulóz

hidrogénezett ricinsuolaj

Filmbevonat:

laktóz-monohidrát

hipromellóz 2910

titán-dioxid (E171)

triacetin

vörös vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

7 db, 14 db, 28 db, 56 db, 84 db vagy 112 db filmtabletta (a naptári napok jelölésével ellátott) OPA/Al/PVdC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

30 db, 60 db, 90 db, 100 db vagy 120 db filmtabletta OPA/Al/PVdC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

50 ×1 db filmtabletta OPA/Al/PVdC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

MSN Labs Europe Limited

KW20A, Corradino Park

Paola PLA 3000

Málta

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24337/01 7× OPA/Al/PVdC//Al naptáras buborékcsomagolásban

OGYI-T-24337/02 14× OPA/Al/PVdC//Al naptáras buborékcsomagolásban

OGYI-T-24337/03 28× OPA/Al/PVdC//Al naptáras buborékcsomagolásban

OGYI-T-24337/04 30× OPA/Al/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24337/05 50×1 adagonként perforált OPA/Al/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24337/06 56× OPA/Al/PVdC//Al naptáras buborékcsomagolásban

OGYI-T-24337/07 60× OPA/Al/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24337/08 84× OPA/Al/PVdC//Al naptáras buborékcsomagolásban

OGYI-T-24337/09 90× OPA/Al/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24337/10 100× OPA/Al/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24337/11 112× OPA/Al/PVdC//Al naptáras buborékcsomagolásban

OGYI-T-24337/12 120× OPA/Al/PVdC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. január 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. március 28.