Qydaxer Duo 75 mg/75 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Qydaxer Duo 75 mg/75 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

75 mg klopidogrelt (hidrogén-szulfát formájában) és 75 mg acetilszalicilsavat (ASA) tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

2,8 mg laktóz-monohidrátot és 3 mg hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Sárga, ovális, körülbelül 14 mm hosszúságú és 8 mm szélességű filmtabletta, egyik oldalán „I” bevéséssel, a másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Qydaxer Duo filmtabletta az atherothromboticus események másodlagos megelőzésére javallott olyan felnőttek esetén, akik már részesülnek klopidogrel- és acetilszalicilsav- (ASA-) kezelésben. A Qydaxer Duo filmtabletta fix dózisú, kombinált készítmény a terápia folytatására:

ST-eleváció nélküli, akut coronaria szindrómában (instabil angina vagy non-Q myocardialis infarctus), beleértve a percutan coronaria-intervenciót (PCI, percutaneous coronary intervention) követő stent-beültetésen áteső betegeket;

ST-elevációval járó, akut myocardialis infarctusban (STEMI, ST-elevation myocardial infarction) szenvedő, PCI-n (beleértve a stent-beültetésen) áteső vagy thrombolyticus/fibrinolyticus terápiára alkalmas, kezelt betegeket.

Részletesebb ismertetést lásd: 5.1 pont.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek és idősek

A Qydaxer Duo filmtablettát naponta egyszer, 75 mg/75 mg dózisban kell alkalmazni.

A fix dózisú kombinált Qydaxer Duo filmtabletta a külön-külön adott klopidogrel- és ASA-kezelés megkezdését követően, és a külön-külön adott klopidogrel- és ASA-készítmények helyett alkalmazandó.

ST-eleváció nélküli akut coronaria szindróma (instabil angina vagy non-Q myocardialis infarctus): A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg. A klinikai vizsgálati adatok a legfeljebb 12 hónapon át történő adagolást támasztják alá, melynek során a legkedvezőbb hatást a 3. hónapban észlelték (lásd 5.1 pont). Ha a Qydaxer Duo-kezelés leállítására kerül sor, a betegek számára előnyös lehet a kezelés egy, a thrombocytaaggregációt gátló gyógyszerrel történő folytatása.

ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus:

Kezelt betegeknél a Qydaxer Duo-kezelést a tünetek megjelenése után a lehető legkorábban el kell kezdeni, és legalább 4 hétig kell folytatni. A klopidogrel és ASA kombináció 4 héten túli alkalmazásának előnyét ilyen feltételek mellett nem vizsgálták (lásd 5.1 pont). Ha a Qydaxer Duo-kezelés leállítására kerül sor, a betegek számára előnyös lehet a kezelés egy, a thrombocytaaggregációt gátló gyógyszerrel történő folytatása.

Tervezett PCI esetén a Qydaxer Duo-kezelést a tünetek megjelenése után a lehető leghamarabb el kell kezdeni, és legalább 12 hónapig kell folytatni (lásd 5.1 pont).

Ha kimaradt egy dózis:

A szokásos bevételi időponthoz képest 12 órán belül: a beteg vegye be azonnal az adagot, és a következő dózist a szokásos időben vegye be.

A szokásos alkalmazás időpontjához képest 12 órán túl: a beteg a dózist a szokásos következő időpontban vegye be, és ne vegyen be kétszeres dózist.

Gyermekek és serdülők

A klopidogrel/acetilszalicilsav alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A klopidogrel/ acetilszalicilsav alkalmazása nem ajánlott ebben a betegcsoportban.

Vesekárosodás

A klopidogrel/acetilszalicilsav alkalmazása súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetén tilos (lásd 4.3 pont). Enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a terápiás tapasztalat korlátozott (lásd 4.4 pont), ezért ezeknél a betegeknél a klopidogrel/acetilszalicilsav alkalmazásakor óvatosságra van szükség.

Májkárosodás

A klopidogrel/acetilszalicilsav alkalmazása súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén tilos (lásd 4.3 pont). A közepesen súlyos fokú májbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél haemorrhagiás diathesis fordulhat elő (lásd 4.4 pont), a terápiás tapasztalat korlátozott, ezért ezeknél a betegeknél a klopidogrel/acetilszalicilsav alkalmazásakor óvatosságra van szükség.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A filmtabletta étkezés közben és étkezéstől függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény mindkét hatóanyagának jelenléte miatt a Qydaxer Duo alkalmazása ellenjavallt a következő esetekben:

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos fokú májkárosodás.

Aktív patológiás vérzés, úgymint gyomorfekély vagy koponyaűri vérzés.

Ezen kívül az ASA jelenléte miatt a készítmény alkalmazása szintén ellenjavallt:

Nem-szteroid gyulladásgátló (NSAID) készítményekkel szembeni túlérzékenység, illetve asthma, rhinitis vagy orrpolip szindrómában szenvedő betegek esetén. A már korábban mastocytosisban szenvedő betegeknél, akiknél az acetilszalicilsav súlyos túlérzékenységi reakciókat válthat ki (beleértve a hőhullámmal, hypotensióval, tachycardiával és hányással járó keringés-összeomlást is).

Súlyos fokú vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance <30 ml/perc).

A terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzés és hematológiai rendellenességek

A vérzés és a hematológiai mellékhatások fokozott kockázata miatt haladéktalanul meg kell kezdeni a vérkép ellenőrzését és/vagy egyéb szükséges vizsgálatok elvégzését abban az esetben, amikor vérzésre utaló klinikai tünetek jelentkeznek a kezelés során (lásd 4.8 pont). Tekintettel arra, hogy a klopidogrel/acetilszalicilsav kettős thrombocytaaggregáció-gátló hatással rendelkezik, elővigyázatosan kell alkalmazni trauma, sebészeti beavatkozás vagy más patológiás állapot következtében, illetve más, NSAID-dal, beleértve a Cox-2-gátlókat is, heparinnal, glikoprotein IIb/IIIa-blokkolóval, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlóval (SSRI), erős CYP2C19-induktorral, thrombolyticus, vagy egyéb, a vérzés kockázatát fokozó gyógyszerrel – mint például a pentoxifillin (lásd 4.5 pont) – végzett kezelés miatt esetlegesen fokozott vérzési kockázatú betegek esetén. A vérzés fokozott kockázata miatt a stroke szekunder megelőzésére alkalmazott hármas thrombocytaaggregáció-gátló terápia (klopidogrel + ASA + dipiridamol) nem ajánlott akut, nem cardioemboliás eredetű ischaemiás stroke-ban vagy TIA-ban szenvedő betegeknél (lásd 4.5 és 4.8 pont). A betegeknél gondosan figyelni kell a vérzések, köztük az okkult vérzés minden tünetét, főleg a kezelés első heteiben és/vagy invazív kardiológiai beavatkozás vagy műtét után. A Qydaxer Duo orális antikoagulánssal történő együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.5 pont).

Bármilyen műtéti beavatkozás kitűzése előtt, illetve mielőtt valamilyen új gyógyszert kezdenének szedni, a betegeknek tájékoztatniuk kell az orvost vagy a fogorvost arról, hogy klopidogrel/acetilszalicilsavat szednek. Ha elektív sebészeti beavatkozást terveznek, akkor felül kell vizsgálni a kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés szükségességét, és megfontolandó egyetlen thrombocytaaggregáció-gátló szer alkalmazása. Ha a betegnél a thrombocytaaggregációt gátló hatást átmenetileg le kell állítani, akkor a klopidogrel/acetilszalicilsav alkalmazását 7 nappal a műtét előtt abba kell hagyni.

A klopidogrel/acetilszalicilsav megnyújtja a vérzési időt, ezért óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek vérzésre hajlamosító laesióik vannak (főleg gastrointestinalis és intraocularis).

A betegeket tájékoztatni kell arról is, hogy a vérzés a szokásosnál tovább tarthat klopidogrel/acetilszalicilsav szedése esetén, és hogy bármilyen szokatlan vérzésről (a vérzés helyét és időtartamát illetően) be kell számolni a kezelőorvosnak.

Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP)

A klopidogrel alkalmazásával kapcsolatban nagyon ritkán, egyes esetekben rövid expozíciót követően, beszámoltak thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) előfordulásáról. Jellemzője a neurológiai tünetekkel, renalis dysfunctióval vagy lázzal járó thrombocytopenia és microangiopathiás haemolyticus anaemia. A TTP potenciálisan életveszélyes állapot, amely azonnali kezelést igényel, a plazmaferézist is beleértve.

Szerzett haemophilia

Szerzett haemophilia eseteiről számoltak be klopidogrel-kezelést követően. Az igazolt, vérzéssel járó vagy anélküli, megnyúlt aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI) izolált eseteiben szerzett haemophiliára kell gondolni. Azokat a betegeket, akiknél a szerzett haemophiliát egyértelműen diagnosztizálták, szakembernek kell kezelni és gyógyítani, a klopidogrelt pedig abba kell hagyni.

Közelmúltbeli tranziens ischaemiás attack vagy stroke

Azoknál a közelmúltban tranziens ischaemiás attack-on vagy stroke-on átesett betegeknél, akiknél nagy az ischaemiás esemény visszatérésének kockázata, kimutatták, hogy az ASA és klopidogrel kombinációja fokozza a nagyobb vérzések kialakulását. Ezért az ilyen kombináció alkalmazásakor különös körültekintésre van szükség, az olyan klinikai helyzetek kivételével, ahol a kombináció bizonyítottan előnyös.

Citokróm P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: A gyenge CYP2C19-metabolizáló betegeknél, a klopidogrel előírt dózisban történő alkalmazásakor kevesebb aktív klopidogrel-metabolit képződik, így kisebb a thrombocytafunkcióra gyakorolt hatás. Rendelkezésre állnak a beteg CYP2C19-genotípusának meghatározására szolgáló vizsgálati módszerek.

Tekintettel arra, hogy a klopidogrel részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, azon gyógyszerek, amelyek gátolják ezen enzim működését, várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának csökkent szintjét eredményezik. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentősége bizonytalan.

Elővigyázatosságból az erős vagy közepesen erős CYP2C19-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás nem javasolt (lásd a 4.5 pontban a CYP2C19-gátlók listáját, lásd még 5.2 pont).

A CYP2C19-aktivitást indukáló gyógyszerek alkalmazása várhatóan növeli a klopidogrel aktív metabolitjának szintjét és fokozhatja a vérzés kockázatát. Elővigyázatosságból, az erős CYP2C19-induktorok együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).

CYP2C8-szubsztrátok

Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg klopidogrel- és CYP2C8-szubsztrát-kezelésben részesülnek (lásd 4.5 pont).

Tienopiridinek közötti keresztreakciók

Vizsgálni kell a betegek tienopiridinekkel (mint a klopidogrel, tiklopidin, prazugrel) szembeni túlérzékenységre vonatkozó anamnézisét, mivel tienopiridinek közötti keresztreakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). A tienopiridinek olyan közepesen súlyos vagy súlyos allergiás reakciókat okozhatnak, mint a bőrkiütés, az angiooedema vagy a hematológiai keresztreakciók, mint például a thrombocytopenia és a neutropenia. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban allergiás reakció és/vagy hematológiai reakció alakult ki egy tienopiridinre, nagyobb lehet egy másik tienopiridinre adott ugyanolyan vagy másmilyen reakció kialakulásának a kockázata. A tienopiridinekre ismerten allergiás betegeknél javasolt a túlérzékenyég jeleinek monitorozása.

Az ASA miatt fokozott óvatosság szükséges:

olyan betegek esetén, akiknek az anamnézisében asthma vagy allergiás reakciók szerepelnek, mivel ezeknél a betegeknél fokozott a túlérzékenységi reakciók kialakulásának kockázata;

olyan betegek esetén, akik köszvényben szenvednek, mivel a kis dózisú ASA emeli a húgysavszintet;

18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetén valószínű az összefüggés az ASA és a Reye‑szindróma között. A Reye-szindróma egy nagyon ritka betegség, mely halálos kimenetelű is lehet;

Ezt a gyógyszert a hemolízis kockázata miatt szoros orvosi ellenőrzés mellett kell adni a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz- (G6PD-) hiányban szenvedő betegeknek;

Az alkoholfogyasztás ASA szedése alatt fokozhatja a gastrointestinalis károsodások kockázatát. A betegekkel meg kell beszélni a gastrointestinalis károsodások és a vérzés kockázatait, abban az esetben, ha a klopidogrelt és az ASA-t alkoholfogyasztás mellett szedik, különösen akkor, ha az alkoholfogyasztás krónikus vagy nagymértékű. (Lásd 4.5 pont.)

Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)

Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be NSAID-ot (pl. ASA) szedő betegeknél. A jelentett események közül néhány halálos kimenetelű vagy életveszélyes volt. A DRESS jellemzően, bár nem kizárólagosan, lázzal, bőrkiütéssel, lymphadenopathiával és/vagy arcduzzanattal jár. További klinikai manifesztációi lehetnek: hepatitis, nephritis, hematológiai rendellenességek, myocarditis vagy myositis. Esetenként a DRESS tünetei akut vírusfertőzéshez hasonlíthatnak. Eosinophilia gyakran van jelen. Mivel a DRESS változatos formában jelentkezik, más, itt nem említett szervrendszerek is érintettek lehetnek. Fontos megjegyezni, hogy a túlérzékenység korai manifesztációi, például láz vagy lymphadenopathia még abban az esetben is jelentkezhetnek, ha a bőrkiütéses tünetek nem egyértelműek. Ilyen jelek vagy tünetek jelentkezése esetén az ASA alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és a beteg azonnali kivizsgálása szükséges (lásd 4.8 pont).

Emésztőrendszeri (GI) mellékhatások

A klopidogrel/acetilszalicilsavat óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében fekélybetegség vagy gyomor-/nyombélvérzés vagy az emésztőrendszer felső szakaszát érintő enyhe tünetek szerepelnek, mivel ezeket a tüneteket okozhatja gyomorfekély, amely gyomorvérzéshez vezethet. Emésztőrendszeri mellékhatások léphetnek fel, pl. gyomorfájdalom, gyomorégés, hányinger, hányás és gyomor-bél rendszeri vérzés. Az emésztőrendszer felső szakaszát érintő enyhe tünetek, például a dyspepsia, gyakran és a kezelés bármely szakaszában felléphetnek. A kezelőorvosnak folyamatosan figyelnie kell a gyomor-bél rendszeri fekélyképződés és vérzés esetleges jeleire, még akkor is, ha előzőleg nem voltak gyomor-bél rendszeri tünetek. A betegeket tájékoztatni kell az emésztőrendszeri nemkívánatos hatások okozta jelekről és tünetekről, és arról, hogy mit kell tenniük, amennyiben ezek jelentkeznek. (Lásd 4.8 pont.)

Az egyidejűleg nikorandilt és nem-szteroid gyulladásgátlót, köztük ASA-t és acetilszalicilsav-lizint (LAS) kapó betegeknél fokozott a súlyos komplikációk, például a gastrointestinalis fekélyképződés, perforatio és vérzés kockázata (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

A Qydaxer Duo filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A gyógyszer hidrogénezett ricinusolajat is tartalmaz, mely gyomortáji kellemetlen érzést és hasmenést okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Vérzési kockázattal járó gyógyszerek

Fokozott a vérzés kockázata a potenciális additív hatás miatt. A vérzési kockázattal járó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás körültekintést igényel (lásd 4.4 pont).

Orális antikoagulánsok

A klopidogrel/acetilszalicilsav és az orális antikoagulánsok együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.4 pont). Bár a napi 75 mg-os dózisban alkalmazott klopidogrel a hosszú távú warfarin-kezelésben részesülő betegeknél nem módosította az S-warfarin farmakokinetikáját vagy a nemzetközi normalizált arányt (INR), de a haemostasisra gyakorolt, egymástól független hatásuk következtében a klopidogrel és a warfarin együttes alkalmazása növeli a vérzéses szövődmények kialakulásának kockázatát.

Glikoprotein IIb/IIIa-blokkolók

A klopidogrel/acetilszalicilsavat elővigyázatossággal kell alkalmazni egyidejű glikoprotein IIb/IIIa-blokkoló-kezelés esetén (lásd 4.4 pont).

Heparin

Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a klopidogrel nem tette szükségessé a heparin dózisának megváltoztatását, és nem befolyásolta a heparin koagulációra gyakorolt hatását. A heparin együttes adása nem változtatta meg a klopidogrel thrombocytaaggregáció-gátló hatását.

Farmakodinámiás kölcsönhatás lehetséges a heparin és a klopidogrel/acetilszalicilsav között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet, ezért együttes adagolásuk fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 pont).

Thrombolyticumok

A klopidogrel, fibrinspecifikus vagy nem fibrinspecifikus thrombolyticus szerek és heparinok együttes adagolásának biztonságosságát akut myocardialis infarctuson átesett betegeknél vizsgálták. Klinikailag jelentős vérzések hasonló gyakorisággal fordultak elő ebben az esetben, mint amikor thrombolyticus szereket és heparint ASA-val együtt alkalmaztak (lásd 4.8 pont). A klopidogrel/acetilszalicilsav egyéb thrombolyticumokkal történő együttes alkalmazásának biztonságosságát szabályos vizsgálatokkal nem támasztották alá, így az elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 pont).

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok)

Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a klopidogrel és a naproxén együttadása fokozta az okkult gastrointestinalis vérzést. Következésképpen a NSAID-ok, köztük a Cox-2-gátlók együttadása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Kísérletes adatok szerint egyidejű alkalmazás esetén az ibuprofén meggátolhatja a kis dózisú acetilszalicilsav thrombocytaaggregáció-gátló hatását. Ezen adatok korlátozott voltából, és az ex vivo adatok klinikai helyzetre extrapolálásával kapcsolatos bizonytalanságból azonban az következik, hogy az ibuprofén rendszeres alkalmazását illetően nem vonható le egyértelmű következtetés, az esetenkénti alkalmazáskor pedig nem valószínű klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 5.1 pont).

Metamizol

Egyidejű alkalmazás esetén a metamizol csökkentheti az ASA thrombocytaaggregációra gyakorolt hatását. Ezért ez a kombináció csak óvatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akik kardioprotektív céllal kis dózisú ASA-t szednek.

Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI-k)

Mivel az SSRI-k hatást gyakorolnak a thrombocytaaktivációra és növelik a vérzés kockázatát, az SSRI-k és a klopidogrel egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel.

Egyéb egyidejű kezelés klopidogrellel

CYP2C19-induktorok

Mivel a klopidogrel részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, ezért az ezen enzim működését indukáló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának magasabb szintjét eredményezi.

A rifampicin erős CYP2C19-induktor, ami a klopidogrel aktív metabolitjának emelkedett szintjét és a thrombocytaaggregáció fokozott gátlását eredményezi, amely még inkább fokozhatja a vérzés kockázatát. Elővigyázatosságból az erős CYP2C19-induktorok együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont).

CYP2C19-gátlók

Tekintettel arra, hogy a klopidogrel részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, azon gyógyszerek, amelyek gátolják ezen enzim működését, várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának csökkent szintjét eredményezik. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentősége bizonytalan. Elővigyázatosságból az erős vagy közepesen erős CYP2C19-inhibitorok együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az erős és a közepesen erős CYP2C19-gátló gyógyszerek közé tartoznak például az omeprazol, az ezomeprazol, a fluvoxamin, a fluoxetin, a moklobemid, a vorikonazol, a flukonazol, a tiklopidin, a karbamazepin, és az efavirenz.

Protonpumpa-gátlók

A klopidogrellel egy időben vagy 12 órás különbséggel naponta egyszer alkalmazott 80 mg omeprazol az aktív metabolit expozícióját telítő dózis esetén 45%-kal, fenntartó dózis esetén pedig 40%-kal csökkentette. A csökkenés a thrombocytaaggregáció-gátlás 39%-os (telítő dózis) és 21%-os (fenntartó dózis) csökkenésével járt. Az ezomeprazol várhatóan hasonló kölcsönhatásba lép a klopidogrellel.

Ennek a farmakokinetikai/farmakodinámiás kölcsönhatásnak a fő cardiovascularis eseményekre vonatkozó klinikai jelentőségéről a megfigyeléses és klinikai vizsgálatok során ellentmondásos adatokat jelentettek. Elővigyázatosságból az omeprazol vagy ezomeprazol klopidogrellel történő együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A pantoprazol és a lanzoprazol esetében a metabolitexpozíció kevésbé kifejezett csökkenését figyelték meg.

A napi egyszeri 80 mg pantoprazollal történő egyidejű kezelés mellett az aktív metabolit plazmakoncentrációja 20%-kal (telítő dózis) és 14%-kal (fenntartó dózis) csökkent. Ez az átlagos thrombocytaaggregáció-gátlás 15%-os és 11%-os csökkenésével járt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a klopidogrel alkalmazható pantoprazollal együtt.

Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy egyéb savcsökkentők, pl. a H2-gátlók vagy antacidumok befolyásolnák a klopidogrel thrombocytaaggregáció-gátló hatását.

Felerősített hatású, antiretrovirális kezelés (boosted anti-retroviral therapy, ART): A felerősített hatású, antiretrovirális kezelést (ART) kapó HIV-betegeknél a vascularis események kockázata nagy.

A thrombocytagátlás szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését figyeltek meg ritonavirrel vagy kobicisztáttal felerősített ART-kezelést kapó HIV-betegeknél. Habár ezen eredmények klinikai relevanciája bizonytalan, spontán jelentések érkeztek ritonavirrel felerősített ART-t kapó HIV-fertőzött betegekről, akik a telítő adagolási rend szerint alkalmazott klopidogrel-kezelés alatt az elzáródás megszüntetését követően jelentkező, ismételt elzáródásos eseményt vagy thromboticus eseményt tapasztaltak. Az átlagos thrombocytagátlás a klopidogrel vagy a ritonavir együttes alkalmazásakor csökkenhet, ezért a klopidogrel felerősített hatású ART-vel történő együttes alkalmazását kerülni kell.

Egyéb gyógyszerek

Számos más klinikai vizsgálatot is végeztek a klopidogrellel és egyéb együttadott gyógyszerrel a lehetséges farmakodinámiás és farmakokinetikai kölcsönhatások vizsgálatára. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakodinámiás kölcsönhatást, amikor klopidogrelt atenolollal, nifedipinnel, vagy egyidejű atenolollal és nifedipinnel adták együtt. Továbbá, a klopidogrel farmakodinámiás hatását nem befolyásolta jelentősen a fenobarbitállal vagy ösztrogénnel történő együttes alkalmazás.

A digoxin vagy a teofillin farmakokinetikáját klopidogrellel történő együttadás nem változtatta meg. Az antacidumok nem változtatták meg a klopidogrel felszívódásának mértékét.

A CAPRIE vizsgálat adatai szerint a CYP2C9 által metabolizált fenitoin és tolbutamid biztonságosan adható együtt klopidogrellel.

CYP2C8-szubsztrát gyógyszerek: Egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a klopidogrel fokozza a repaglinid-expozíciót. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a repaglinid-expozíció fokozódása a klopidogrel glükuronid-metabolitja által okozott CYP2C8-gátlásnak tulajdonítható. Az emelkedett plazmakoncentráció miatt a klopidogrel csak óvatossággal alkalmazható olyan gyógyszerekkel, amelyek elsődlegesen CYP2C8-metabolizmus útján választódnak ki (például repaglinid, paklitaxel) (lásd 4.4 pont).

Rozuvasztatin: 75 mg-os klopidogrel-dózis ismételt alkalmazásakor a rozuvasztatin-expozíció (AUC-érték) 1,4-szeresére növekedett, a Cmax-értéke pedig nem változott.

Egyéb egyidejű kezelés ASA-val

A következő gyógyszerek és az ASA közötti kölcsönhatásokról számoltak be:

Urikozuriás szerek (benzbromaron, probenecid, szulfinpirazon)

Óvatosság szükséges, mivel az ASA a húgysav kompetitív eliminációja révén gátolhatja az urikozuriás szerek hatását.

Metotrexát

Az ASA jelenlétének köszönhetően a heti 20 mg-nál nagyobb dózisban alkalmazott metotrexát és a klopidogrel/acetilszalicilsav együttes alkalmazása óvatosságot igényel, mivel a klopidogrel/acetilszalicilsav gátolhatja a metotrexát renalis clearance-ét, ami csontvelő-toxicitáshoz vezethet.

Tenofovir

A tenofovir-dizoproxil-fumarát és a nem-szteroid gyulladásgátlók egyidejű alkalmazása növelheti a veseelégtelenség kockázatát.

Valproinsav

A szalicilátok és a valproinsav egyidejű alkalmazása a valproinsav fehérjekötődésének csökkenését, és a valproinsav metabolizmusának gátlását eredményezheti, ami a teljes és a szabad valproinsav szérumszintjének megemelkedéséhez vezet.

Varicella elleni védőoltás

A varicella elleni védőoltás beadása utáni 6 hetes időszakban a betegeknek szalicilát adása nem javasolt. Reye-szindróma esetei fordultak elő azt követően, hogy varicellafertőzés során szalicilátot alkalmaztak (lásd 4.4 pont).

Acetazolamid

Óvatosság ajánlott az acetazolamid és a szalicilátok együttes alkalmazása esetén, mivel fokozott a metabolikus acidózis kockázata.

Nikorandil

Az egyidejűleg nikorandilt és nem-szteroid gyulladásgátlót, köztük ASA-t és LAS-t (acetilszalicilsav-lizint) kapó betegeknél fokozott a súlyos komplikációk, pl. a gastrointestinalis fekélyképződés, a perforatio és a vérzés kockázata (lásd 4.4 pont).

Egyéb interakciók ASA-val

Az ASA nagyobb (gyulladáscsökkentő) dózisai és a következő gyógyszerek kölcsönhatásairól is beszámoltak: angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE-) inhibitorok, fenitoin, béta-blokkolók, diuretikumok, orális antidiabetikumok.

Alkohol

Az alkoholfogyasztás az ASA szedése alatt fokozhatja a gastrointestinalis károsodások kockázatát. A betegekkel meg kell beszélni a gastrointestinalis károsodások és a vérzés kockázatait, abban az esetben, ha a klopidogrelt és az ASA-t alkoholfogyasztás mellett szedik, különösen akkor, ha az alkoholfogyasztás krónikus vagy nagymértékű (lásd 4.4 pont).

Egyéb interakciók klopidogrellel és ASA-val

Több mint 30 000 beteg részvételével végeztek klinikai vizsgálatokat, amelyekben a klopidogrel + ASA fenntartó, legfeljebb 325 mg-os dózisát alkalmazták, és a beválasztott betegek különféle együttadott gyógyszeres kezelésben részesültek, beleértve a diuretikumokat, béta-blokkolókat, ACE-inhibitorokat, kalcium-antagonistákat, koleszterinszint-csökkentő gyógyszereket, koszorúér-tágítókat, antidiabetikumokat (inzulint is), antiepileptikumokat és GPIIb/IIIa-antagonistákat, és klinikailag jelentős, nemkívánatos kölcsönhatásokra nem találtak bizonyítékot.

Eltekintve a fent leírt specifikus gyógyszerinterakciós információktól, nem végeztek interakciós vizsgálatot a klopidogrel/acetilszalicilsavval és az atherothromboticus betegségben szenvedő betegek által szedett egyéb, szokásos gyógyszerekkel.

Csakúgy, mint más orális P2Y12-gátlók esetén, az opioid-agonsiták együttes alkalmazása késleltetheti és csökkentheti a klopidogrel felszívódását, feltehetően a lassult gyomorürülés miatt. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Megfontolandó a thrombocytaaggregáció-gátló parenteralis formájának alkalmazása akut coronaria szindróma esetén olyan betegeknél, akiknél morfin vagy más opioid-agonista alkalmazására is szükség van.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem áll rendelkezésre klinikai adat a klopidogrel/acetilszalicilsav expozíciójáról terhesség alatt. A klopidogrel és az acetilszalicilsav nem alkalmazható a terhesség első két trimesztere alatt kivéve, ha a terhes nő klinikai állapota szükségessé teszi a klopidogrel/ASA-kezelést.

Az ASA jelenléte miatt a Qydaxer Duo filmtabletta alkalmazása a terhesség harmadik trimeszterében ellenjavallt.

Klopidogrel:

Mivel a klopidogrel terhesség alatti expozíciójára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, elővigyázatosságból a klopidogrel alkalmazása terhesség alatt nem ajánlott.

Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülét vagy a születés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont).

ASA:

Kis dózis (napi 100 mg-ig):

A klinikai vizsgálatok szerint a korlátozott – speciális monitorozást igénylő – nőgyógyászati kezelésre alkalmazott, napi 100 mg-ig terjedő dózis feltehetően biztonságos.

Napi 100–500 mg dózis:

A napi 100 mg-nál nagyobb, de legfeljebb napi 500 mg dózis alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre megfelelő klinikai tapasztalat, ezért az alábbiakban felsorolt, napi 500 mg vagy ennél nagyobb dózisról szóló ajánlások erre a dózistartományra is vonatkoznak.

Napi 500 mg és annál nagyobb dózis:

A prosztaglandinszintézis-gátlás kedvezőtlen hatást gyakorolhat a terhességre és/vagy az embrió/magzat fejlődésére. Epidemiológiai vizsgálati adatok arra utalnak, hogy a prosztaglandinszintézist gátló szerek korai terhességben történő alkalmazása után megnő a vetélés, valamint a szívfejlődési rendellenességek és a gastroschisis kockázata. A szív-ér rendszeri rendellenességek abszolút kockázata kevesebb mint 1%-ról mintegy 1,5%-ra emelkedett. A kockázat feltételezhetőan a dózis nagyságával és a kezelés időtartamával együtt nő. Állatok esetében kimutatták, hogy prosztaglandinszintézist gátló szer alkalmazása reprodukciós toxicitást eredményezett (lásd 5.3 pont). A 24. gesztációs hétig (a terhesség ötödik hónapja) acetilszalicilsav csak akkor alkalmazható, ha feltétlenül szükséges. Amennyiben acetilszalicilsavat alkalmaznak egy terhességet tervező nő esetében, vagy a 24. gesztációs hétig (a terhesség ötödik hónapjáig), akkor a dózist a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani, és a kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie.

A terhesség hatodik hónapjától kezdve minden prosztaglandinszintézis-gátló alkalmazása a következő hatásokat fejtheti ki:

a magzatra:

cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosus korai elzáródásához és pulmonalis hypertensióhoz vezethet);

veseműködési zavar, ami oligohydramnionnal járó veseelégtelenségig progrediálhat.

a terhesség végén az anyára és az újszülöttre:

a vérzési idő esetleges megnyúlása, mely a thrombocytaaggregáció gátlására vezethető vissza, és ami már nagyon kis dózisok esetén is előfordulhat;

gátolhatja a méh összehúzódását, ezáltal késleltetheti vagy elnyújthatja a vajúdást.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a klopidogrel kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek a klopidogrel anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. Az ASA-ról ismert, hogy korlátozott mértékben kiválasztódik a humán anyatejbe. A Qydaxer Duo filmtabletta alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A klopidogrel/acetilszalicilsav alkalmazásának termékenységre kifejtett hatásaival kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletekben nem mutatták ki, hogy a klopidogrel megváltoztatta volna a termékenységet. Nem ismert, hogy a Qydaxer Duo filmtablettában jelen lévő ASA-dózis megváltoztatja-e a fertilitást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A klopidogrel és az acetilszalicilsav nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klopidogrel biztonságosságát több mint 42 000, klinikai vizsgálatban részt vevő betegnél vizsgálták, közülük több mint 30 000 részesült klopidogrel + ASA kezelésben, és több mint 9000 beteget egy évig vagy annál tovább kezeltek. A klinikailag jelentős mellékhatások a négy jelentős klinikai vizsgálatban, a CAPRIE vizsgálatban (ebben a vizsgálatban az önmagában alkalmazott klopidogrelt hasonlították az ASA-hoz), valamint a CURE, CLARITY és COMMIT vizsgálatokban (ezekben a vizsgálatokban a klopidogrel +ASA-t az önmagában alkalmazott ASA-val hasonlították össze) tapasztaltak alapján az alábbiakban kerülnek ismertetésre. A CAPRIE vizsgálatban összességében a napi 75 mg klopidogrel tolerálhatósága a napi 325 mg ASA-éhoz hasonló volt, függetlenül a betegek életkorától, nemétől és rasszbeli hovatartozásától. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai mellett mellékhatásokat spontán is jelentettek.

Mind a klinikai vizsgálatok során, mind a forgalomba hozatalt követően a vérzés volt a leggyakoribb mellékhatás, ezt főleg a kezelés első hónapjában jelentették.

A CAPRIE vizsgálatban mind a klopidogrellel, mind az ASA-val kezelt betegeknél a vérzések átlagos incidenciája 9,3% volt. A súlyos esetek incidenciája hasonló volt a klopidogrel és az ASA esetében.

A CURE vizsgálatban a coronaria arteria bypass graft műtétet követő 7 napon belül a klopidogrel + ASA kezelés mellett nem volt gyakoribb a súlyos vérzés azoknál a betegeknél, akik a kezelést több mint öt nappal a műtét előtt abbahagyták. Azoknál a betegeknél, akik a bypass graft műtétet megelőző öt napon belül is folytatták a kezelést, az esemény előfordulási aránya 9,6% volt a klopidogrel + ASA és 6,3% az ASA-csoportban.

A CLARITY vizsgálatban a klopidogrel + ASA csoportban a vérzések előfordulásának általános növekedését észlelték az önmagában ASA-t kapó csoporthoz viszonyítva. A súlyos vérzések incidenciája hasonló volt a két csoportban. Ez változatlan volt a kiindulási jellemzők, illetve a fibrinolyticus vagy heparin-kezelés szerinti alcsoportokon belül is.

A COMMIT vizsgálatban a nem cerebralis súlyos vérzések vagy a cerebralis vérzések összesített aránya alacsony, és mindkét betegcsoportban hasonló volt.

A TARDIS vizsgálatban a közelmúltban ischaemiás stroke-on átesett betegeknél, akik intenzív, hármas thrombocytaaggregáció-gátló terápiában részesültek (klopidogrel + ASA + dipiridamol), gyakrabban fordult elő vérzés, és a vérzés súlyosabb volt, mint amikor a klopidogrelt önmagában, vagy az ASA-t dipiridamollal kombinálva alkalmazták (korrigált közös esélyhányados [adjusted common OR]: 2,54, 95%-os CI: 2,05–3,16, p <0,0001).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázatban azok a mellékhatások kerülnek bemutatásra, amelyek az önmagában alkalmazott klopidogrel, az önmagában alkalmazott ASA vagy a klopidogrel + ASA kombináció alkalmazása során fordultak elő a klinikai vizsgálatok során, vagy amelyeket spontán jelentettek. A gyakoriságok az alábbi megállapodás szerint kerültek meghatározásra: gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

*Az ASA-val kapcsolatos irodalomban közölt „nem ismert” gyakoriságú információ.

**A klopidogrellel kapcsolatos, „nem ismert” gyakoriságú információ.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klopidogrel

A klopidogrel alkalmazásával kapcsolatban bekövetkező túladagolás megnyúlt vérzési időhöz, és az ezt követően kialakuló vérzéses szövődményekhez vezethet. Vérzés észlelése esetén mérlegelni kell a megfelelő terápiát.

A klopidogrel farmakológiai hatásával szembeni antidotumot eddig nem találtak. Ha a megnyúlt vérzési idő gyors ellensúlyozására van szükség, a thrombocytatranszfúzió visszafordíthatja a klopidogrel hatásait.

ASA

A közepes mértékű intoxikáció a következő tünetekkel jár: szédülés, fejfájás, fülcsengés, zavartság, emésztőrendszeri tünetek (hányinger, hányás és gyomortáji fájdalom).

Súlyos intoxikáció esetén a sav-bázis egyensúly súlyos zavarai lépnek fel. A kezdeti hyperventilatio respiratoricus alkalosishoz vezet, majd a légzőközpontra gyakorolt deprimáló hatás miatt respiratoricus acidosis következik be. A szalicilátok jelenléte miatt metabolicus acidosis is kialakul. Tekintettel arra, hogy a gyermekeket, csecsemőket és kisgyermekeket sokszor csak a mérgezés késői szakaszában észlelik, ők rendszerint már elérik az acidosis állapotát.

A következő tünetek is kialakulhatnak: hyperthermia és verejtékezés, ami dehydratióhoz, a beteg nyugtalanságához, convulsiókhoz, hallucinációkhoz és hypoglykaemiához vezet. Az idegrendszer depressziója kómához, keringés-összeomláshoz és légzésleálláshoz vezethet. Az acetilszalicilsav letális dózisa 25–30 g. A 300 mg/l (1,67 mmol/l) értéket meghaladó szalicilát-plazmakoncentráció intoxikációra utal.

A klopidogrel és az ASA farmakológiai hatásának következtében az ASA/klopidogrel fix dózisú kombinációval történő túladagolás fokozott vérzéssel és következményes vérzéses szövődményekkel járhat.

Nem cardiogen eredetű pulmonalis oedema előfordulhat az acetilszalicilsav akut és krónikus túladagolása esetén (lásd 4.8 pont).

Toxikus dózis bevétele esetén kórházi felvételre van szükség. Közepes mértékű intoxikáció esetén megkísérelhető a hánytatás, ha ez sikertelen, akkor gyomormosás javasolt. Ezt követően aktív szenet (adszorbens) és nátrium-szulfátot (laxativum) kell alkalmazni. Javasolt a vizelet alkalizálása (250 mmol nátrium-hidrogén-karbonát 3 órán át) a vizelet pH-értékének monitorozása mellett. A súlyos intoxikáció esetén választandó kezelése a hemodialízis. Az intoxikáció egyéb jelei esetén tüneti kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithromboticumok, thrombocytaaggregáció-gátlók, kivéve a heparint, ATC‑kód: B01AC30.

Hatásmechanizmus

A klopidogrel egy prodrug, melynek egyik aktív metabolitja a thrombocytaaggregációt gátolja. A thrombocytaaggregáció gátlásáért felelős aktív metabolit kialakulása a klopidogrel CYP450 enzimek révén zajló metabolizmus által valósul meg. A klopidogrel aktív metabolitja szelektíven gátolja az adenozin-difoszfát (ADP) kötődését a thrombocyta P2Y12-receptorához, és az ezt követő ADP mediálta glikoprotein GPIIb/IIIa-komplex aktiválódást, ilyen módon gátolva a thrombocytaaggregációt. Az irreverzibilis kötődésnek köszönhetően a hatás megmarad a klopidogrel hatásának kitett vérlemezkék fennmaradó élettartamára (kb. 7–10 nap), így a normális thrombocytaműködés a thrombocyta-turnovernek megfelelő ütemben áll helyre. Az ADP-től eltérő vérlemezke-agonisták okozta thrombocytaaggregáció is gátolható a kibocsátott ADP aktiválásfokozó hatásának gátlásával.

Tekintettel arra, hogy az aktív metabolit a CYP450 enzimek segítségével jön létre, melyek közül néhány polimorf, vagy más gyógyszerek gátolják a működésüket, nem minden betegnél érhető el megfelelő thrombocytagátlás.

Farmakodinámiás hatások

Napi 75 mg klopidogrel-dózis ismételt adagolása az első naptól kezdve lényegesen gátolta az ADP által indukált thrombocytaaggregációt; ez a hatás fokozatosan növekedett, és a 3. és 7. nap között alakult ki a dinamikus egyensúlyi állapot. Ebben a dinamikus egyensúlyi állapotban az átlag gátlási szint 75 mg napi dózis mellett 40% és 60% között volt. A thrombocytaaggregáció és a vérzési idő fokozatosan, általában 5 nappal a kezelés abbahagyása után állt vissza az alapértékre.

Az acetilszalicilsav a thrombocytaaggregációra a prosztaglandin-ciklooxigenáz irreverzibilis gátlásával hat, így gátolja a tromboxán-A2 képződését, amely a thrombocytaaggregáció és vasoconstrictio kiváltója. Ez a hatás a thrombocyta egész élettartama alatt megmarad.

Kísérletes adatok szerint az egyidejűleg alkalmazott ibuprofén meggátolhatja a kis dózisú acetilszalicilsav thrombocytaaggregáció-gátló hatását. Egy vizsgálatban, amikor az ibuprofén egyszeri 400 mg-os dózisát az azonnali hatóanyag-leadású acetilszalicilsav (81 mg) bevétele előtt 8 órán belül, vagy azt követően 30 percen belül alkalmazták, az ASA tromboxánképződésre vagy a thrombocytaaggregációra gyakorolt hatásának csökkenése következett be. Ezen adatok korlátozott voltából, és az ex vivo adatok klinikai helyzetre extrapolálásával kapcsolatos bizonytalanságból azonban az következik, hogy az ibuprofén rendszeres alkalmazását illetően nem vonható le egyértelmű következtetés, az esetenkénti alkalmazásakor pedig nem valószínű klinikailag jelentős kölcsönhatás

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A klopidogrel + ASA biztonságosságát és hatásosságát három kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekbe több mint 61 900 beteget vontak be: a CURE, CLARITY és COMMIT vizsgálatban a klopidogrel + ASA kezelést az önmagában alkalmazott ASA-val hasonlították össze, mindkét kezelést más standard terápiákkal kombinálva.

A CURE vizsgálatban 12 562, ST-elevációval nem járó, akut coronaria szindrómás (instabil angina és non-Q myocardialis infarctus) beteget vizsgáltak, akiket az akut mellkasi fájdalom vagy az ischaemiának megfelelő klinikai tünetek jelentkezése után 24 órán belül választottak be a vizsgálatba. Azok a betegek feleltek meg a beválasztás követelményeinek, akik új, ischaemiára utaló EKG-eltéréssel vagy legalább a normálérték felső határának kétszereséig emelkedett szívizomenzim- vagy troponin I- vagy T-szinttel kerültek felvételre. A betegeket randomizált módon klopidogrellel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg/nap, n = 6259) + ASA-val (75–325 mg naponta egyszer), vagy önmagában alkalmazott ASA-val (n = 6303) (75–325 mg naponta egyszer), és más standard terápiával kombinálva kezelték. A betegek kezelése 1 évig tartott. A CURE vizsgálatban 823 (6,6%) beteg kapott GPIIb/IIIa-receptor-antagonista-kezelést. A betegek több mint 90%-a részesült heparinkezelésben, és az együtt adott heparin nem befolyásolta jelentős mértékben a klopidogrel + ASA és az önmagában alkalmazott ASA csoport között a vérzések relatív előfordulási arányát.

Az elsődleges végpontot (cardiovascularis halál, myocardialis infarctus [MI] vagy stroke) a klopidogrel + ASA csoportban 582 (9,3%), míg az ASA-csoportban 719 (11,4%) betegnél észlelték. Ez a klopidogrel + ASA csoportban 20% relatív rizikócsökkenést (RRR) jelent (95%-os CI: 10–28%, p = 0,00009) (17% relatív rizikócsökkenés a konzervatívan kezelt betegeknél, 29% a stenttel vagy stent nélkül végrehajtott percutan transluminaris coronaria angioplastica [PTCA], és 10% a coronaria arteria bypass graft [CABG] esetén). Az új cardiovascularis eseményeket (elsődleges végpont) a 0–1 hónapban 22%-os (CI: 8,6; 33,4), az 1–3 hónapban 32%-os (CI: 12,8; 46,4), a 3–6 hónapban 4%-os (CI: -26,9; 26,7), a 6–9 hónapban 6%‑os (CI: –33,5; 34,3), a 9–12 hónapban pedig 14%-os (CI: –31,6; 44,2) relatív kockázatcsökkenéssel előzték meg. Következésképpen, a három hónapot meghaladó kezelés esetén, a klopidogrel + ASA csoportban megfigyelt előny tovább nem növekedett, ugyanakkor a vérzés kockázata változatlanul fennállt (lásd 4.4 pont).

A CURE vizsgálatban klopidogrel alkalmazása mellett csökkent a thrombolyticus kezelés (RRR = 43,3%; CI: 24,3%; 57,5%) és GPIIb/IIIa-inhibitorok alkalmazása iránti igény (RRR = 18,2%; CI: 6,5%; 28,3%).

Az elsődleges összetett végpontot (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) 1035 (16,5%) betegnél tapasztalták a klopidogrel + ASA csoportban, és 1187 betegnél (18,8%) az ASA‑csoportban. Ez a klopidogrel + ASA csoportban 14%-os relatív rizikócsökkenést jelent (95%-os CI: 6%–21%, p = 0,0005). Ez az előny főként az MI incidenciájának statisztikailag szignifikáns csökkenéséből származott [287 (4,6%) a klopidogrel + ASA csoportban, és 363 (5,8%) az ASA‑csoportban]. Az instabil angina miatt történt rehospitalizációs arányban nem észleltek hatást.

A betegek különböző alcsoportjaiban (pl. instabil angina, non-Q myocardialis infarctus, alacsonytól magas rizikószintű betegek, diabetes, revascularisatio igénye, életkor, nem stb.) elért eredmények megegyeztek az elsődleges értékelés eredményeivel. Ez kifejezetten igaz arra a 2172, stentbeültetésen átesett betegre (Stent-CURE) (ami a teljes CURE-populációnak 17%-a), akiknél egy post hoc értékelés adatai a klopidogrelre nézve kedvezőbb, szignifikáns, 26,2%-os RRR-t mutattak a placebóhoz viszonyítva, az elsődleges összetett végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke), és szintén szignifikáns, 23,9%-os RRR-t a második elsődleges összetett végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) tekintetében. Ezen felül, a betegek ezen alcsoportjában a klopidogrel biztonságossági profiljában nem jelentkezett olyan tényező, amely különleges aggodalomra adott volna okot. Ennek megfelelően az ebből az alcsoportból származó eredmények összhangban vannak a vizsgálat egészének eredményével.

A klopidogrel biztonságosságát és hatásosságát ST-elevációval járó akut myocardialis infactusban szenvedő betegeknél, 2 randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban, a CLARITY, a CLARITY prospektív alcsoport-analízisében (CLARITY PCI), és a COMMIT vizsgálatokban értékelték.

A CLARITY vizsgálatban 3491 beteget vizsgáltak, akiknek 12 órán belül ST-elevációval járó myocardialis infarctusuk volt, és thrombolyticus kezelést terveztek náluk. A betegek klopidogrelt (300 mg telítő dózis, majd 75 mg/nap, n = 1752) + ASA-t, vagy önmagában alkalmazott ASA-t (n = 1739) (150–325 mg telítő dózis, majd 75–162 mg/nap) kaptak, fibrinolyticus szerrel, és amikor az megfelelő volt, heparinnal kombinálva. A betegek követése 30 napig tartott. Az elsődleges összetett végpont egy, az infarctussal összefüggésben elzárt artéria képének megjelenése az elbocsátás előtti angiogramon, vagy halál, vagy a koronarográfia előtti ismételt myocardialis infarctus volt. Azoknál a betegeknél, akiknél nem végeztek angiográfiát, az elsődleges végpont a halál vagy az ismételt myocardialis infarctus volt a 8 napig vagy a kórházi elbocsátás előtt. A betegpopuláció 19,7%-a nő volt és 29,2%-a ≥65 éves. Összesen a betegek 99,7%-a részesült fibrinolyticus (fibrinspecifikus: 68,7%, nem fibrinspecifikus: 31,1%), 89,5%-a heparin-, 78,7%-a béta-blokkoló-, 54,7%-a ACE-gátló- és 63%-a sztatinkezelésben.

A klopidogrel + ASA csoport betegeinek 15%-a, és az önmagában alkalmazott ASA csoport betegeinek 21,7%-a érte el az elsődleges végpontot, ami a klopidogrel javára 6,7% abszolút csökkenést, és a valószínűség 36%-os csökkenését (95%-os CI: 24; 47%; p ˂0,001) jelenti, és ami főként az infarctus következtében elzárt artériák számának csökkenésével függött össze. Ez a kedvező hatás az összes – így a betegek életkora, neme, az infarctus lokalizációja és az alkalmazott fibrinolyticus vagy heparinkezelés szerint előre meghatározott – alcsoporton belül is megegyezett.

A CLARITY PCI alcsoport-analízisében 1863, PCI-n áteső STEMI-beteg vett részt. A betegeknél, akik a klopidogrelt 300 mg telítő dózisban (LD) kapták (n = 933), a PCI-t követően szignifikánsan csökkent a cardiovascularis halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke incidenciája azokhoz a betegekhez képest, akik placebót kaptak (n = 930) (3,6% a klopidogrel-előkezelés esetén versus 6,2% a placebo esetén, OR: 0,54; 95%-os CI: 0,35–0,85; p = 0,008). A klopidogrelt 300 mg telítő dózisban kapó betegeknél a PCI-t követő 30 nap során szignifikánsan csökkent a cardiovascularis halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke incidenciája azokhoz a betegekhez képest, akik placebót kaptak (7,5% a klopidogrel-előkezelés esetén versus 12,0% a placebo esetén, OR: 0,59; 95%-os CI: 0,43–0,81; p = 0,001). Ugyanakkor, ez az összetett végpont a CLARITY teljes populációjában értékelve nem volt statisztikailag szignifikáns másodlagos végpont. A két kezelés között nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a súlyos vagy enyhe vérzések arányában (2,0% a klopidogrel-előkezelés esetén versus 1,9% a placebo esetén; p >0,99). Ennek az analízisnek az eredményei alátámasztják a klopidogrel telítő dózisának korai alkalmazását STEMI-ben, és a klopidogrel-előkezelés rutinszerű kezelési stratégiáját PCI-n áteső betegeknél. A 2 × 2 faktoriális COMMIT vizsgálatban 45 852 beteget vizsgáltak, akiknél 24 órán belül EKG-eltérésekkel (úgymint ST-eleváció, ST-depresszió vagy bal Tawara-szár blokk) igazolt myocardialis infarctusra utaló tünetek jelentkeztek. A betegek klopidogrelt (75 mg/nap, n = 22 961) + ASA-t (162 mg/nap) vagy önmagában alkalmazott ASA-t (162 mg/nap) (n = 22 891) kaptak 28 napig vagy a kórházi elbocsátásig. Az elsődleges összetett végpont a bármely okból bekövetkezett halál és az ismételten fellépő infarctus, stroke és halál első előfordulása volt. A betegpopuláció 27,8%-a nő volt, 58,4%-a ≥60 éves (26%-uk ≥70 éves) és 54,5%-uk részesült fibrinolyticus kezelésben.

A klopidogrel + ASA szignifikánsan, 7%-kal (p = 0,029) csökkentette a bármely okból bekövetkező halál relatív kockázatát, és 9%-kal (p=0,002) az ismételt infarctus, stroke vagy halál kombinációjának relatív kockázatát, ami 0,5%-os és 0,9%-os abszolút csökkenést jelent. A kedvező hatás hasonló volt az életkor, a nemek és fibrinolyticummal kezelt vagy nem kezelt betegek esetén, és már 24 órán belül megfigyelhető volt.

Hosszú távú (12 hónapos) klopidogrel + ASA kezelés STEMI betegeknél PCI-t követően

CREDO (klopidogrel a megfigyelés alatti nemkívánatos események csökkentésére, Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation)

Ezt a randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államokban és Kanadában végezték a PCI-t követő hosszú távú (12 hónapos) klopidogrel-kezelés előnyének értékelésére. 2116 beteget randomizáltak, akik a PCI előtt 3–24 órával 300 mg klopidogrel telítő dózist (n = 1053) vagy placepót kaptak (n = 1063). Minden beteg 325 mg acetilszalicilsavat is kapott. Ezt követően minden beteg kapott 75 mg/nap klopidogrelt a 28. napig mindkét csoportban. A 29. naptól 12 hónapon át a klopidogrel-csoportban lévő betegek 75 mg/nap klopidogrelt, a kontrollcsoport betegei pedig placebót kaptak. A vizsgálat során mindkét csoport kapott ASA-t (81–325 mg/nap). 1 év elteltével a klopidogrel alkalmazása mellett a halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke kombinált kockázatának szignifikáns csökkenését figyelték meg (26,9%-os relatív csökkenés, 95%-os CI: 3,9%–44,4%; p = 0,02; abszolút csökkenés 3%) a placebóhoz képest. 1 év elteltével nem figyeltek meg szignifikáns növekedést a súlyos vérzések (8,8% a klopidogrel esetén versus 6,7% a placebo esetén, p = 0,07) vagy az enyhe vérzések arányában (5,3% a klopidogrel esetén versus 5,6% a placebo esetén, p = 0,84). A vizsgálat fő megállapítása az, hogy a klopidogrel és az ASA legalább 1 éves további alkalmazása a súlyos thromboticus események statisztikailag és klinikailag szignifikáns csökkenéséhez vezet.

EXCELLENT (a Xience/Promus hatásossága a Cypherrel szemben a stentbeültetés után bekövetkező késői halálozás csökkentésében, Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting)

Ezt a prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatot Koreában végezték annak értékelésére, hogy a gyógyszerkibocsátó stentek beültetését követően a 6 hónapos kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés (DAPT) noninferior-e a 12 hónapos DAPT-tal szemben. A vizsgálatban 1443, beültetésen áteső beteg vett részt, akiket 6 hónapos DAPT-ra (100–200 mg/nap ASA + 75 mg/nap klopidogrel 6 hónapig, majd ezt követően önmagában alkalmazott ASA 12 hónapig), vagy 12 hónapos DAPT-ra (100–200 mg/nap ASA + 75 mg/nap klopidogrel 12 hónapig) randomizáltak. Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a stentelt ér elégtelenségének incidenciájában (cardialis halál, myocardialis infarctus vagy stentelt ér revascularisatio együttesen), amely az elsődleges végpont volt, a 6 hónapos és a 12 hónapos DAPT-csoportok között (relatív hazárd: 1,14; 95%-os CI: 0,70–1,86; p = 0,60). Ezen kívül, a vizsgálat nem mutatott szignifikáns különbséget a biztonságossági végpontban (halál, myocardialis infarctus, stroke, stent-trombózis vagy tranziens ischaemiás myocardialis infarctusból (TIMI) eredő súlyos vérzés együttesen) a 6 hónapos és a 12 hónapos DAPT-csoportok között (relatív hazárd: 1,15; 95%-os CI: 0,64–2,06; p = 0,64). A vizsgálat fő megállapítása az volt, hogy a 6 hónapos DAPT noninferior volt a 12 hónapos DAPT-tal szemben a stentelt ér elégtelenségének kockázata szempontjából.

P2Y12-gátló szerek de-eszkalációja (fokozatosan csökkentett dózisok alkalmazása) akut coronaria szindrómában (ACS)

Egy erősebb P2Y12-receptor-gátlóról klopidogrelre való váltást értékelték acetilszalicilsav alkalmazása mellett az ACS akut fázisát követően, két randomizált, vizsgáló által szponzorált (investigator-sponsored study, ISS) – TOPIC és TROPICAL-ACS – vizsgálatban, a kezelés kimenetelére vonatkozó adatokkal együtt.

Az erősebb P2Y12-gátlók, tikagrelor és prazugrel adta klinikai előny, a pivotális vizsgálataikban a visszatérő ischaemiás események (köztük az akut és szubakut stent-trombózis [ST], a myocardialis infarctus, és a sürgős revascularisatio) szignifikáns csökkentésével függ össze. Bár az ischaemiás előny konzisztens volt az első évben, az ACS utáni visszatérő ischaemiás események újbóli előfordulásának nagyobb mértékű csökkenését figyelték meg a kezelés kezdetét követő napokban. Ezzel ellentétben, a post hoc elemzések az erősebb P2Y12-gátlókkal kapcsolatos vérzési kockázat statisztikailag szignifikáns emelkedését mutatták, elsősorban a fenntartó fázisban, az ACS-t követő egy hónap után. A TOPIC és TROPICAL-ACS vizsgálatokat úgy tervezték, hogy azt vizsgálják, hogyan csökkenthetők a vérzési események a hatásosság fenntartása mellett.

TOPIC (akut coronaria szindróma utáni thrombocytagátlás időzítése, Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)

Ebbe a randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatba PCI-t igénylő ACS-ben szenvedő betegeket vontak be. Az első hónapban mellékhatást nem mutató, acetilszalicilsavat és egy erősebb P2Y12-gátlót szedő betegeket, acetilszalicilsav + klopidogrel fix kombinációjára [de-eszkalált kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelésre (dual antiplatelet therapy, DAPT)] állították át, vagy folytatták a korábbi gyógyszeres kezelésüket (változatlan DAPT).

A 646 STEMI-ben, NSTEMI-ben, vagy instabil anginában szenvedő betegből összesen 645 beteget elemeztek [de-eszkalált DAPT (n = 322); változatlan DAPT (n = 323)]. Egy éves utánkövetést a de‑eszkalált DAPT csoportban 316 betegnél (98,1%), a változatlan DAPT csoportban 318 betegnél (98,5%) végeztek. Az utánkövetési idő mediánja 359 nap volt mindkét csoportban. A vizsgált csoportok jellemzői hasonlóak voltak a két csoportban.

Az elsődleges kompozit végpont – a szív-ér rendszeri halálozás, a stroke, a sürgős revascularisatio, és BARC- (Bleeding Academic Research Consortium) kritériumok szerinti ≥2 fokozatú vérzés az ACS utáni 1 évben – 43 betegnél (13,4%) fordult elő a de-eszkalált DAPT csoportban, és 85 betegnél (26,3%) a változatlan DAPT csoportban (p <0,01). Ezt a statisztikailag szignifikáns különbséget nagyrészt a kevesebb vérzési esemény adta, az ischaemiás végpontokban eltérést nem jelentettek (p = 0,36), míg a BARC-kritériumok szerinti ≥2 fokozatú vérzések gyakorisága csökkent a de-eszkalált DAPT csoportban (4,0%) a változatlan DAPT csoportban észlelt 14,9%-hoz képest (p <0,01). BARC-kritériumok szerinti vérzési események 30 betegnél (9,3%) jelentkeztek a de-eszkalált DAPT csoportban, és 76 betegnél (23,5%) a változatlan DAPT csoportban (p <0,01).

TROPICAL-ACS (a thrombocytagátlásra adott válasz vizsgálata krónikus thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés során akut coronaria szindrómában, Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)

Ebbe a randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatba 2610 biomarker-pozitív, sikeres PCI-n átesett, ACS‑ben szenvedő beteget vontak be. A betegek ASA-val kombinációban (<100 mg/nap), randomizáltan, 5 vagy 10 mg/nap prazugrelt (0–14 napig) (n = 1306), vagy 5 vagy 10 mg/nap prazugrelt (0–7 napig) majd 75 mg/napra de-eszkalált klopidogrel-dózist (8–14 napig) (n = 1304) kaptak. A 14. napon thrombocytafunkciós vizsgálatot végeztek. A csak prazugrelt kapó betegek kezelését folytatták még 11,5 hónapig.

A de-eszkalált dózist kapó betegeknél magas thrombocytareaktivitás- (HPR-) vizsgálatot végeztek. Ha a HPR-eredmény ≥46 egység volt, a betegeket visszaállították 5 vagy 10 mg/nap prazugrelre 11,5 hónapig, ha a HPR-eredmény <46 egység volt, a betegek folytatták a 75 mg/nap klopidogrel-kezelést 11,5 hónapig. Ezért a felügyelve de-eszkalációs kezelési karon lévő betegek vagy prazugrelt (40%) vagy klopidogrelt (60%) kaptak. Minden beteg kapott továbbra is acetilszalicilsavat, és egy évig utánkövették őket.

Az elsődleges végpont (a szív-ér rendszeri halálozás, a myocardialis infarctus, a stroke, és a BARC-kritériumok szerinti ≥2 fokozatú vérzések kombinált incidenciája a 12. hónapban) teljesült a noninferioritás tekintetében. 95 betegnél (7%) a felügyelt de-eszkalálciós csoportból, és 118 betegnél (9%) a kontrollcsoportból (noninferioritási p = 0,0004) fordult elő esemény. A felügyelt de-eszkaláció nem eredményezett emelkedést sem az ischaemiás események (2,5% a de-eszkalációs csoportban és 3,2% a kontrollcsoportban, noninferioritási p = 0,0115), sem a BARC-kritériumok szerinti ≥2 fokozatú vérzésekre vonatkozó fő másodlagos végpont (5% a de-eszkalációs csoportban a kontrollcsoporthoz képest [6%, p = 0,23]) összesített kockázatában. Az összes vérzési esemény (BARC-kritériumok szerinti 1‑5 fokozat) kumulatív incidenciája 9% (114 esemény) volt a de-eszkalációs csoportban, szemben a kontrollcsoportban tapasztalható 11%-kal (137 esemény) (p = 0,14).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a klopidogrel/acetilszalicilsav vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől coronaria atherosclerosis kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Klopidogrel:

Felszívódás

A klopidogrel napi 75 mg-os dózisának szájon át történő egyszeri és ismételt adagolása után a gyógyszer gyorsan felszívódik. A változatlan klopidogrel átlagos plazma-csúcskoncentrációja (kb. 2,2–2,5 ng/ml egyszeri 75 mg-os dózis beadását követően) mintegy 45 perccel a beadás után jelentkezett. A klopidogrel-metabolitok vizelettel történő kiválasztása alapján a felszívódás legalább 50%-os.

Eloszlás

In vitro a klopidogrel és fő keringő (inaktív) metabolitjai reverzibilisen kötődnek a humán plazmaproteinekhez (98% és 94%). In vitro a kötődés, széles koncentrációhatárokon belül, nem telíthető.

Biotranszformáció

A klopidogrelt a máj nagymértékben metabolizálja. In vitro és in vivo a klopidogrel két fő anyagcsereúton metabolizálódik, az egyik egy észterázok mediálta hidrolízis, ennek egy inaktív karboxilsav-származék (a keringő metabolitok 85%-a) az eredménye, míg a másikat számos citokróm P450 mediálja. A klopidogrel először egy 2-oxo-klopidogrel intermedier metabolittá alakul át. A 2-oxo-klopidogrel intermedier metabolit ezt követő átalakulása egy aktív metabolitot, a klopidogrel tiolszármazékát eredményezi. Az aktív metabolit elsősorban a CYP2C19 izoenzim által keletkezik, számos további CYP izoenzim, köztük a CYP3A4, CYP1A2 és CYP2B6 izoenzim közreműködésével. Az in vitro izolált aktív tiolszármazék gyorsan és irreverzibilisen kötődik a vérlemezke receptorához, ilyen módon gátolva a vérlemezke-aggregációt.

Az aktív metabolit Cmax-értéke 300 mg klopidogrel egyszeri adását követően kétszerese a négy napon át alkalmazott 75 mg-os fenntartó dózisénak. A Cmax körülbelül 30–60 perccel az alkalmazást követően alakul ki.

Elimináció

14C-jelzett klopidogrel humán per os alkalmazása után a hatóanyag kb. 50%-a ürül a vizelettel és kb. 46%-a a széklettel az adagolást követő 120 órán belül. Egyszeri 75 mg klopidogrelt orálisan adagolva a felezési idő kb. 6 óra. A fő keringő (inaktív) metabolit eliminációs felezési ideje egyszeri és ismételt adagolás után 8 óra volt.

Farmakogenetika

A CYP2C19 mind az aktív metabolit, mind a 2-oxo-klopidogrel intermedier kialakulásában érintett. A klopidogrel aktív metabolitjának farmakokinetikai és thrombocytaaggregáció-gátló hatása, amint az ex vivo thrombocytaaggregációs vizsgálatokban mérhető volt, függ a CYP2C19-genotípustól.

A CYP2C19*1-allél a teljes funkcionális metabolizmusért, míg a CYP2C19*2- és a CYP2C19*3‑allél a nem funkcionális metabolizmusért felelős. A gyengén metabolizáló fehér (85%) és ázsiai (99%) betegeknél jelen lévő, csökkent működésű allélek többségéért a CYP2C19*2- és CYP2C19*3-allél a felelős. További, hiányzó vagy csökkent metabolizmussal összefüggésbe hozható allél a CYP2C19*4, *5, *6, *7 és *8. Egy gyengén metabolizáló beteg két, a fentiekben definiált, funkcióvesztéses alléllel rendelkezik. A gyengén metabolizáló genotípus publikált előfordulási gyakorisága a fehér populációban kb. 2%, a fekete bőrűek között 4%, a kínaiak között pedig mintegy 14%. Vizsgálati módszerek rendelkezésre állnak a CYP2C19-genotípus meghatározására.

Egy keresztezett elrendezésű, 40 egészséges alannyal – akik közül 10–10 fő a négy CYP2C19-metabolizáló csoportba tartozott (nagyon gyorsan, extenzíven, közepesen és gyengén metabolizáló csoport) – végzett klinikai vizsgálatban a 300 mg-os telítő dózist követő napi 75 mg-os, illetve a 600 mg-os telítő dózist követő napi 150 mg-os dózis 5 napon át történő adása mellett (dinamikus egyensúlyi állapot) értékelték a klopidogrel farmakokinetikáját és vérlemezkékre gyakorolt hatását. A CYP2C19-et nagyon gyorsan, extenzíven és közepesen metabolizáló csoport közt az aktívmetabolit-expozíció és az átlagos thrombocytaaggregáció-gátlás (IPA) tekintetében nem volt lényeges különbség. Az extenzíven metabolizálókhoz képest a gyengén metabolizálók esetén 63–71%-kal csökkent az aktívmetabolit-expozíció. A 300 mg/75 mg adagolási rend alkalmazását követően, a gyengén metabolizálók esetén az átlagos IPA-ban kifejezett (5 mikroM ADP) thrombocytagátló hatás 24%-kal (24 óra) és 37%-kal (5. nap) csökkent, míg az extenzíven metabolizálók esetén az IPA 39%-kal (24 óra) és 58%-kal (5. nap) és a közepesen metabolizálóknál 37%-kal (24 óra) és 60%-kal (5. nap) csökkent. A 600 mg/150 mg kezelési rendben részesülő, gyengén metabolizáló egyének esetén nagyobb aktívmetabolit-expozíció volt megfigyelhető, mint a 300 mg/75 mg kezelési rendben részesülő gyengén metabolizáló csoport esetén. Továbbá, az IPA 32% (24 óra) és 61% (5. nap) volt, ami nagyobb volt, mint a 300 mg/75 mg kezelési rendben részesülő, gyengén metabolizáló egyének esetén, és hasonló volt a 300 mg/75 mg kezelési rendben részesülő, egyéb CYP2C19 metabolizáló csoportok esetén. A klinikai végpontvizsgálatok során ezen betegcsoportok számára nem állapítottak meg megfelelő adagolási rendet.

A fenti eredményeknek megfelelően, 335, klopidogrellel kezelt beteggel, dinamikus egyensúlyi állapotban végzett 6 vizsgálat metaanalízise során kimutatták, hogy az aktívmetabolit-expozíció az extenzív metabolizálókhoz képest a közepes mértékben metabolizálók esetén 28%-kal, a gyengén metabolizálók esetén pedig 72%-kal, míg a thrombocytaaggregáció-gátlás IPA-ban kifejezve (5 mikroM ADP) rendre 5,9%-kal és 21,4%-kal csökkent.

A CYP2C19-genotípusnak a klopidogrellel kezelt betegek klinikai eredményeire gyakorolt hatását prospektív, randomizált, kontrollos vizsgálatok során nem értékelték. Számos retrospektív analízis és több publikált kohorszvizsgálat is van azonban, amelyek során ezt a hatást olyan klopidogrellel kezelt betegeknél vizsgálták, akiknél rendelkezésre áll a genotipizálás eredménye: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) és ACTIVE-A (n = 601).

A TRITON-TIMI 38 vizsgálatban és 3 kohorszvizsgálatban (Collet, Sibbing, Giusti) a közepesen vagy gyengén metabolizálókból álló, kombinált csoportban magasabb volt a cardiovascularis események (halál, myocardialis infarctus és stroke) vagy a stent-trombózis aránya, mint a gyorsan metabolizálóknál.

A CHARISMA vizsgálatban és egy kohorszvizsgálatban (Simon) a gyorsan metabolizálókhoz képest csak a gyengén metabolizálóknál észleltek emelkedett eseményrátát.

A CURE, CLARITY, ACTIVE-A vizsgálatokban és az egyik kohorszvizsgálatban (Trenk) nem figyeltek meg metabolizációfüggő eseményráta-emelkedést.

Egyik vizsgálat sem volt megfelelő méretű ahhoz, hogy a kimenetelre vonatkozóan különbséget mutasson ki a gyengén metabolizálók között.

Különleges betegcsoportok

A klopidogrel aktív metabolitjának farmakokinetikája nem ismert ezekben a különleges betegcsoportokban.

Vesekárosodás

A klopidogrel 75 mg-os dózisának ismételt adagolását követően súlyos vesebetegeknél (kreatinin-clearance 5–15 ml/perc) az ADP-vel indukált thrombocytaaggregáció gátlása kisebb mértékű volt (25%) az egészséges egyéneknél megfigyeltnél, azonban a vérzési idő megnyúlása hasonló volt a klopidogrel 75 mg napi dózisát szedő egészséges egyéneknél megfigyelthez. Ezen felül a klinikai tolerancia jó volt valamennyi beteg esetén.

Májkárosodás

A klopidogrel 75 mg-os dózisának 10 napon át történő ismételt adagolása után a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az ADP-vel indukált thrombocytaaggregáció hasonló volt az egészséges egyéneknél megfigyelthez. Az átlagos vérzési idő megnyúlása hasonló volt a két csoportban.

Rassz

A gyengén és közepesen metabolizáló CYP2C19-típusok kialakulásáért felelős CYP2C19-allélek prevalenciája eltérő a rassztól/etnikumtól függően (lásd Farmakogenetika). Korlátozott irodalmi adat áll rendelkezésre ázsiai populációkról, amely alapján megítélhető lehetne ezen CYP-genotipizálás hatása a klinikai kimenetel eseményeire.

Acetilszalicilsav (ASA):

Felszívódás

A felszívódást követően a klopidogrel/acetilszalicilsavban található ASA szalicilsavvá hidrolizálódik, a szalicilsav csúcskoncentrációja a beadást követően 1 óra múlva jelentkezik olyan módon, hogy az adagolást követően 1,5-3 óra múlva az ASA plazmaszintje lényegében már nem mutatható ki.

Eloszlás

Az ASA gyengén kötődik a plazmafehérjékhez, és a látszólagos eloszlási térfogata csekély (10 liter). Metabolitja, a szalicilsav erősen kötődik a plazmafehérjékhez, de kötődése koncentrációfüggő (nem lineáris). Alacsony koncentrációban (<100 mikrogramm/ml) a szalicilsav kb. 90%-ban kötődik az albuminhoz. A szalicilsav nagymértékben eloszlik valamennyi szövetben és testnedvben, a központi idegrendszert, az anyatejet és a magzati szöveteket is beleértve.

Biotranszformáció és elimináció

A klopidogrel/acetilszalicilsavban található ASA gyorsan hidrolizálódik a plazmában szalicilsavvá, a felezési ideje 0,3-0,4 óra 75–100 mg-os ASA-dózisok esetén. A szalicilsav elsősorban a májban konjugálódik szalicilursavvá, fenol-glükuroniddá, acil-glükuroniddá és néhány nem jelentős metabolittá. A klopidogrel/acetilszalicilsavban található szalicilsav plazmafelezési ideje kb. 2 óra. A szalicilát-metabolizmus telítő jellegű és a teljestest-clearance a nagyobb szérumkoncentrációval csökken, mivel a máj szalicilursav- és fenol-glükuronid-képző képessége korlátozott. Toxikus dózisok (10–20 g) alkalmazását követően a plazmafelezési idő 20 órán túlra is megnőhet. Nagy ASA‑dózisok esetén a szalicilsav eliminációja nulladrendű kinetikát követ (vagyis az elimináció mértéke a plazmakoncentrációnak megfelelően állandó), 6 órás vagy annál hosszabb látszólagos felezési idővel. A változatlan hatóanyag vesén keresztül történő kiválasztása a vizelet pH-jától függ. Amint a vizelet pH-ja 6,5 fölé emelkedik, úgy a szabad szalicilát vesén keresztül történő kiválasztása <5%-ról >80%-ra nő. Terápiás dózisok alkalmazása esetén a vizeletben kb. 10% szalicilsav, 75% szalicilursav, 10% fenol-glükuronid és 5% acil-glükuronid formájában választódik ki.

A két hatóanyag farmakokinetikai és metabolikus jellemzőit figyelembe véve klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció nem valószínű.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Klopidogrel

Patkányokkal és majmokkal végzett, nem klinikai jellegű vizsgálatokban a leggyakrabban megfigyelt hatások a májelváltozások voltak. Ezek a hatások a napi 75 mg humán dózist legalább 25-szörösen meghaladó dózisok esetén fordultak elő, a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatás következményeiként. A klopidogrel terápiás dózisaival kezelt embereknél nem figyeltek meg a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatást.

Patkányoknál és majmoknál nagyon nagy dózisok alkalmazása esetén rossz gastricus tolerabilitásról (gastritis, gyomorerosio és/vagy hányás) is beszámoltak.

Karcinogenitásra utaló jelet nem figyeltek meg, amikor a klopidogrelt legfeljebb 77 mg/ttkg napi dózisban, 78 héten át egereknek, és 104 héten át patkányoknak adagolták (amely a napi 75 mg humán klinikai dózis legalább a 25-szörösével megegyező expozíciónak felel meg).

A klopidogrelt számos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban értékelték, és nem mutatott genotoxikus hatást.

A klopidogrel nem volt hatással a nőstény és hím patkányok fertilitására, és nem volt teratogén sem patkányoknál, sem nyulaknál. Laktáló patkányoknak adva a klopidogrel enyhén késleltette az utódok fejlődését. Izotóppal jelzett klopidogrellel végzett, specifikus farmakokinetikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az anyavegyület vagy metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Következésképpen közvetlen (enyhe toxicitás) vagy közvetett hatás (az íz élvezhetőségének csökkenése) nem zárható ki.

Acetilszalicilsav

Egyszeri adagolású vizsgálatok alapján az ASA orális toxicitása csekély. Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a legfeljebb 200 mg/ttkg dózisokat a patkányok jól tolerálták; a kutyák érzékenyebbnek bizonyultak, feltehetően annak köszönhetően, hogy a kutyafélék az NSAID-ok ulcerogén hatásaira érzékenyebbek. Az ASA-val összefüggésben nem észleltek genotoxikus vagy klasztogenikus problémára utaló jeleket. Jóllehet, szabályos karcinogenitási vizsgálatokat az ASA-val nem végeztek, kimutatták, hogy nem tumorpromoter.

A reprodukciós toxicitási adatok szerint az ASA több laboratóriumi állat esetében teratogén.

Állatok esetében kimutatták, hogy a prosztaglandinszintézis-gátló szerek alkalmazása a beágyazódás előtti és utáni veszteség, valamint az embrionális és magzati halálozás növekedését eredményezte. Ezen kívül a különféle – így cardiovascularis – fejlődési rendellenességek nagyobb incidenciájáról számoltak be azon állatok esetében, amelyek a szervfejlődés időszakában prosztaglandinszintézis-gátló szert kaptak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mannit

mikrokristályos cellulóz

makrogol

víztartalmú kolloid szilícium-dioxid

alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz

kukoricakeményítő

hidrogénezett ricinusolaj

sárga vas-oxid (E172)

sztearinsav

Filmbevonat

hipromellóz 2910 (E464)

laktóz-monohidrát

titán-dioxid (E171)

triacetin

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 db, 28 db, 30 db vagy 84 db filmtabletta OPA/Al/nedvességmegkötőt tartalmazó PE//PE/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

30 × 1 db, 50 × 1 db, 90 × 1 db és 100 × 1 db filmtabletta adagonként perforált OPA/Al/nedvességmegkötőt tartalmazó PE//PE/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések <és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk>

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

MSN Labs Europe Limited

KW20A, Corradino Park

Paola PLA 3000

Málta

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24470/01 14× OPA/Al/nedvességmegkötőt tartalmazó PE//PE/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24470/02 28× OPA/Al/nedvességmegkötőt tartalmazó PE//PE/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24470/03 30× OPA/Al/nedvességmegkötőt tartalmazó PE//PE/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24470/04 30×1 adagonként perforált OPA/Al/ nedvességmegkötőt tartalmazó PE//PE/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24470/05 50×1 adagonként perforált OPA/Al/ nedvességmegkötőt tartalmazó PE//PE/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24470/06 84× OPA/Al/nedvességmegkötőt tartalmazó PE//PE/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24470/07 90×1 adagonként perforált OPA/Al/ nedvességmegkötőt tartalmazó PE//PE/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24470/08 100×1 adagonként perforált OPA/Al/ nedvességmegkötőt tartalmazó PE//PE/Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. október 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. augusztus 23.