1. A GYÓGYSZER NEVE
Racecadotril Sanofi-Aventis 100 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
100 mg racekadotrilt tartalmaz kemény kapszulánként.
Ismert hatású segédanyag: 41 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula.
Fehér vagy majdnem fehér port tartalmazó, 2-es méretű, sárga (elefántcsontszínű) kemény kapszula, felső részén fekete színű „Racecadotril” jelöléssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Racecadotril Sanofi-Aventis 100 mg kemény kapszula 18 éves és annál idősebb felnőttek akut hasmenésének tüneti kezelésére javallott, amikor oki terápia nem lehetséges.
Amennyiben lehetséges az oki terápia, a racekadotril kiegészítő kezelésként alkalmazható.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Felnőttek
Naponta 3-szor 1 kapszula, lehetőleg a főétkezések előtt. A kezelés első napján, az első adag bevételekor plusz 1 kapszulát kell bevenni, napszaktól függetlenül.
Az első napon a teljes napi adag nem haladhatja meg a 4 kapszulát (400 mg). Ezt követően a napi adag nem haladhatja meg a 3 kapszulát (300 mg).
A kezelést addig kell folytatni, amíg két normál széklet nem ürült.
A kezelés nem haladhatja meg a 3 napot.
Amennyiben a tünetek rosszabbodnak, vagy nem javulnak a kezelés kezdetét követő 2 nap után, kezelőorvossal történő konzultáció szükséges.
A racekadotril hosszú távú alkalmazása nem javasolt.
Gyermekek és serdülők
A Racecadotril Sanofi-Aventis biztonságosságát és hatásosságát 0-17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Csecsemők, gyermekek és serdülők számára a racekadotril megfelelőbb gyógyszerformái és hatáserősségei állnak rendelkezésre.
Idősek
Nincs szükség adagmódosításra idősek esetében.
Vese- vagy májkárosodás
Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetében óvatosság javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pontok).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Racecadotril Sanofi-Aventis alkalmazása nem módosítja a rehidráció szokásos rendjét.
Kezelőorvossal történő konzultáció szükséges az alábbi esetekben:
- A hasmenés láz kíséretében jelentkezik és/vagy a széklet véres vagy purulens, mivel ez azt jelezheti, hogy a hasmenést invazív baktériumok okozhatják vagy más, súlyos betegség állhat fenn.
- A hasmenés antibiotikum kezeléssel összefüggésben jelentkezik (pseudomembranosus colitis).
Orvosi javaslat nélkül nem alkalmazható colitis ulcerosában szenvedő betegeknél akut hasmenéses epizódok kezelésére.
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozólag. Ezeket a betegeket óvatossággal, orvosi felügyelet mellett kell kezelni (lásd 5.2 pont).
A gyógyszer hatása csökkenhet folyamatosan hányó betegeknél.
Krónikus hasmenés esetén való alkalmazása előtt orvosi konzultáció szükséges.
Racekadotrilt szedő betegeknél túlérzékenységet és angioneurotikus oedemát jelentettek. Ez a kezelés során bármikor bekövetkezhet.
Előfordulhat az arc, a végtagok, az ajkak és a nyálkahártyák angioödemája.
Amennyiben felső légúti elzáródással szövődő angioödéma fordul elő (pl. a nyelv, a glottis és/vagy a gége esetében), a beteget azonnal sürgősségi ellátásban kell részesíteni.
A Racecadotril Sanofi kapszula szedését abba kell hagyni, a beteget szoros orvosi felügyelet mellett megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljesen és tartósan meg nem szűnnek.
Azon betegek, akiknél a kórtörténetben a racekadotril-kezeléstől független angioödéma fordult elő, fokozott lehet az angioödéma kockázata.
A racekadotril és az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása fokozhatja az angioödéma kockázatát (lásd 4.5 pont). Ezért ACE-gátlót szedő betegeknél gondos haszon-kockázat értékelés szükséges a racekadotril-kezelés megkezdése előtt.
Figyelmeztetések
Bőrreakciók előfordulását jelentették a készítmény alkalmazása során. Ezek a reakciók a legtöbb esetben enyhék voltak, és nem igényeltek kezelést, de néhány esetben súlyosak, sőt életveszélyesek is lehetnek (pl. Stevens‑Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, bőrhámlás, DRESS). A racekadotrillel való összefüggést nem lehet teljes mértékben kizárni. Súlyos bőrreakció esetén (pl. progresszív bőrkiütések, amelyek gyakran hólyagosodás vagy nyálkahártya-elváltozások kíséretében jelentkeznek) a kezelést azonnal be kell fejezni és orvoshoz kell fordulni.
Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz
Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A racekadotril és az ACE-gátlók (pl. kaptopril, enalapril, lizinopril, perindopril, ramipril) egyidejű alkalmazása fokozhatja az angioödéma kockázatát (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Nem áll rendelkezésre megfelelő adat a racekadotril terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat terhesség, termékenység, embrionális/fötális fejlődés, szülés vagy posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont).
Terhesség
Mivel a Racecadotril Sanofi-Aventis terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre speciális klinikai vizsgálati adat, terhes nőknek nem adható.
Szoptatás
Mivel nem áll rendelkezésre elegendő információ arról, hogy a racekadotril kiválasztódik-e a humán anyatejbe, a Racecadotril Sanofi-Aventis szoptató nőknek nem adható.
Termékenység
Patkányokon racekadotrillal végzett vizsgálatok termékenységre gyakorolt hatást nem mutattak ki.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Racecadotril Sanofi-Aventis nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Heveny hasmenésben szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokból 2193 racekadotrillal és 282 placebóval kezelt felnőtt betegre vonatkozóan állnak rendelkezésre adatok.
Az alább felsorolt mellékhatások vagy olyan mellékhatások, amik nagyobb gyakorisággal fordultak elő a racekadotrillal kezeltek körében, mint a placebo csoportban, vagy olyanok, amiket a forgalomba hozatalt követő adatgyűjtés során jelentettek. A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbiak szerint tüntettük fel:
|
nagyon gyakori |
1/10 |
|
gyakori |
1/100 – < 1/10 |
|
nem gyakori |
1/1000 – < 1/100 |
|
ritka |
1/10 000 – < 1/1000 |
|
nagyon ritka |
< 1/10 000 |
|
nem ismert |
a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg |
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: fejfájás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei (lásd 4.4 pont)
Nem gyakori: bőrkiütés, erythema
Nem ismert: erythema multiforme, nyelvödéma, arcödéma, ajaködéma, szemhéjödéma, angioödéma, urticaria, erythema nodosum, papulosus bőrkiütés, prurigo, pruritus, toxikus bőrkiütés
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Jellegzetes túladagolásos tünetek nem ismertek.
Felnőtteknél 2 g (a terápiás dózis 20-szorosa) fölötti egyszeri adag alkalmazása esetén nem tapasztaltak káros hatást.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb diarrhoea-ellenes szerek
ATC kód: A07XA04
A racekadotril egy előanyag, ún. „prodrug”, amely aktív metabolitjává, tiorfánná hidrolizálódik. A tiorfán az enkefalináz inhibitora, amely enzim egy különböző szövetekben jelen lévő, jelentős mértékben a vékonybél epitheliumában megtalálható sejtmembrán peptidáz. Ez az enzim közreműködik mind az exogén peptidek hidrolízisében, mind pedig az endogén peptidek, pl. az enkefalinok lebontásában. A racekadotril védi az enkefalinokat az enzimatikus lebontástól (ami akut hasmenés esetén fokozottabb), ily módon megnyújtja hatásukat a vékonybél enkefalinerg szinapszisaiban, és csökkenti a hiperszekréciót, anélkül, hogy befolyásolná az alapszintű szekréciót.
A racekadotril tisztán intesztinális szekréciógátló hatóanyag. Csökkenti a koleratoxin vagy gyulladás által indukált intesztinális víz- és elektrolit-hiperszekréciót, de nincs hatása a szekréciós alapműködésre. Az enkefalinok delta-opiátreceptorokra kifejtett hatásának fokozásával a racekadotril gyors diarrhoea-ellenes hatást vált ki anélkül, hogy módosítaná az intesztinális tranzitidőt.
A racekadotril nem okoz haspuffadást vagy erőteljes hasi feszülést. A klinikai fejlesztés során a szekunder obstipatio incidenciája hasonló volt a racekadotrillal kezelt és a placebót kapó betegeknél. Orálisan alkalmazva a racekadotril kizárólag perifériásan hat, nincs hatása a központi idegrendszerre.
Egy randomizált, crossover vizsgálat kimutatta, hogy a racekadotril sem terápiás dózisban (1 kapszula), sem szupraterápiás adagban (4 kapszula) nem idézett elő QT/QTc‑megnyúlást 56 egészséges egyénben, szemben a pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacinnal.
Egy nagy, nemzetközi, multicentrikus, akut hasmenésben szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban a racekadotril (szekréciógátló szer) és a loperamid (motilitásgátló szer) egyformán hatásosnak bizonyultak a hatáskezdet, a székletürítés gyakoriságának és a hasmenés időtartamának csökkentése szempontjából. Ugyanakkor a racekadotril alkalmazásához jelentősen kevesebb esetben társult székrekedés a loperamidhoz képest, és sokkal gyorsabban szüntette meg a haspuffadást és a hasi fájdalmat. A hasmenéshez társuló tünetek értékelése azt mutatta, hogy a haspuffadás medián időtartama szignifikánsan rövidebb volt racekadotril alkalmazása mellett. Sőt a loperamiddal kezelt betegek nagyobb részénél a haspuffadás rosszabbodott a vizsgálat végére, míg sok beteg arról számolt be, hogy a hasi fájdalmuk a vizsgálat végére sem szűnt meg. A racekadotril csoportban szignifikánsan kevesebb beteg tapasztalt mellékhatást a loperamid csoporthoz képest.
Más, akut hasmenésben szenvedő betegek részvételével végzett randomizált, kettős vak, aktív komparátorral végzett vizsgálatokban is kimutatták, hogy a racekadotril és a loperamid egyenlő mértékben bizonyult hatásosnak a hatáskezdet, a székletürítés gyakoriságának és a hasmenés időtartamának csökkentése tekintetében.
A racekadotrillal folytatott klinikai vizsgálatok áttekintése alapján a racekadotril teljes tolerabilitási és biztonságossági profilja sokkal kedvezőbbnek bizonyult a loperamidénál.
Egy multicentrikus, randomizált, kettősvak, párhuzamos csoportos vizsgálat alapján, a racekadotril – a saccharomyces boulardiival összevetve – felnőttek esetében egyenértékű biztonságossági profilt mutatott, valamint a hatás gyorsabban alakult ki és a hasmenés időtartama is csökkent.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Orális alkalmazást követően a racekadotril gyorsan felszívódik.
A racekadotril biohasznosulását az ételek nem befolyásolják, de a maximális hatás kb. másfél órával később alakul ki.
Eloszlás
A C14-gyel jelölt racekadotril – egészséges önkénteseknek – orálisan történő adagolását követően a racekadotril koncentrációja több mint 200-szor magasabb volt a plazmában, mint a vérsejtekben és 3‑szor magasabb a plazmában, mint a teljes vérben. Ez azt mutatta, hogy a gyógyszer nem kötődik szignifikáns mértékben a vérsejtekhez.
A radioaktív szén eloszlása mérsékelt volt a szervezet többi szöveteiben, mint azt a plazmában mért 66,4 l-es átlagos látszólagos eloszlási térfogat mutatta.
A racekadotril aktív metabolitjának, a tiorfánnak [(RS)-N-(1-oxo-2-(merkaptometil)-3-fenilpropil)-glicinnek] 90%-a kötődik a plazmaproteinekhez, főként az albuminhoz.
A racekadotril farmakokinetikai tulajdonságait nem módosítja az ismételt alkalmazás.
Biotranszformáció
A racekadotril plazma enkefalináz-gátlással mért biológiai felezési ideje megközelítőleg 3 óra.
A racekadotril gyorsan hidrolizálódik tiorfánná [(RS)-N-(1-oxo-2-( merkaptometil)-3-fenilpropil)-glicinné], egy aktív metabolittá, ami viszont inaktív metabolitokká alakul. Ezek az inaktív metabolitok az S-metil-tiorfán szulfoxidja, az S-metil-tiorfán, a 2-metánszulfinilmetil-propionsav és a 2‑metilszulfanilmetil-propionsav, melyek mindegyike több mint 10%-át teszi ki az anyavegyületre vonatkozó szisztémás expozíciónak. További, kisebb metabolitokat is kimutattak a vizeletben és a székletben, amelyek mennyiségét is meghatározták.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
A racekadotril hatástartama és hatáserőssége dózisfüggő. A plazma enkefalináz-aktivitás a bevételt követő 30 percben szignifikáns mértékben gátlódik. A plazma enkefalináz-gátlás maximumának eléréséhez mintegy 2 óra szükséges, és ez 75%-os gátlásnak felel meg 100 mg-os adag alkalmazása mellett. A plazma enkefalináz-gátlás időtartama ennél az adagnál kb. 8 óra.
A racekadotril ismételt alkalmazása nem okoz akkumulációt a szervezetben.
In vitro adatok szerint a racekadotril/tiorfán és a négy fő inaktív metabolit nem gátolja klinikailag releváns mértékben a főbb CYP izoenzimeket (3A4, 2D6, 2C9, 1A2 és 2C19).
In vitro adatok azt mutatják, hogy a racekadotril/tiorfán és a négy fő inaktív metabolit nem fejt ki klinikailag releváns mértékű enzimindukciós hatást a CYP 3A és 1A izoenzim családokra, a CYP 2A6, 2B6, 2C9/2C19, illetve 2E1 izoenzimekre, valamint az UGT enzimekre.
A racekadotril nem módosítja a fehérjéhez való kötődését az olyan, fehérjéhez erősen kötődő hatóanyagoknak, mint a tolbutamid, warfarin, nifluminsav, digoxin vagy fenitoin.
Elimináció
A racekadotril aktív és inaktív metabolitok formájában eliminálódik. A kiürülés főként a vesén keresztül történik (81,4%) és csak sokkal kisebb mértékben a széklettel (kb. 8%). A tüdőn keresztüli kiválasztódás nem jelentős (az adag kevesebb mint 1%-a).
Gyermekek és serdülők
Gyermekeknél és serdülőknél a farmakokinetikai eredmények hasonlóak a felnőttek körében észleltekhez: a Cmax az alkalmazást követően 2 óra 30 perc múlva alakul ki. A gyógyszer többszörös adagjának 7 napon át 8 óránként történő adagolása során nem akkumulálódik.
Idősek
A racekadotril egyszeri 100 mg orális dózisát 7 egészséges idős alanynál értékelték. A tmax (90 perc), a maximális NEP gátlás (73%), és az AUC (155 tetszőleges egység) hasonló volt a fiatalabb felnőtteknél mért értékekhez. Az összevetés típusát (közvetlen vagy historikus) nem jelentették.
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (kreatinin-clearance 11-39 ml/perc) a racekadotril aktív metabolitjának kinetikai profilja kisebb (49%-kal kisebb) Cmax-értéket és nagyobb (16%-kal nagyobb) AUC- és T1/2-értékeket mutatott, mint egészséges önkénteseknél (akiknél a kreatinin‑clearance >70 ml/perc volt).
Májkárosodás
Májelégtelenségben szenvedő betegeknél (a Child-Pugh osztályozás szerinti B fokozatú cirrhosis) a racekadotril aktív metabolitjának kinetikai profilja az egészséges személyekéhez hasonló Tmax és T1/2-értékeket mutatott, viszont a Cmax- és az AUC-értékek 65, ill. 29%-kal kisebbek voltak, mint az egészséges alanyoknál.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Majmokon és kutyákon 4 hetes krónikus toxicitási vizsgálatot végeztek, ami releváns a humán alkalmazás időtartamára nézve. Ezek a vizsgálatok, amelyek során a napi adagot majmok esetében 1250 mg/ttkg-ig, kutyáknál 200 mg/ttkg-ig emelték, amik a humán dózisra vonatkoztatott biztonságossági határértékeknek (625, ill. 62) felelnek meg, nem mutattak ki toxikus hatást. A racekadotrilt rövid ideig (legfeljebb 1 hónapon át) kapó egerek esetében sem figyeltek meg immunotoxicitást.
Hosszabb expozíció (1 évig napi 500 mg/ttkg adaggal folytatott kezelés) után majmok esetében generalizált infekciók és csökkent antitestválasz volt megfigyelhető, ugyanakkor a 120 mg/ttkg napi adag nem okozott infekciót, illetve immunszuppressziót. Kutyák esetében a 26 héten át 200 mg/ttkg-os napi adaggal folytatott kezelés hasonlóképp néhány infekciós/immunológiai paramétert befolyásolt. Ezek klinikai relevanciája nem ismert (lásd 4.8 pont).
Standard in vitro és in vivo vizsgálatok nem mutattak ki mutagén vagy klasztogén hatást a racekadotrilra vonatkozólag.
Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a racekadotrillal, mivel a gyógyszer csak rövid távú kezelésre szolgál.
A racekadotril (termékenységi és korai embrionális fejlődési, az anyai funkciókra is kiterjedő prenatális és posztnatális fejlődési, valamint embrio-fötális fejlődési vizsgálatok során) nem mutatott semmilyen szokatlan vagy rendellenes hatást a reproduktív, illetve fejlődést befolyásoló toxicitási vizsgálatok során.
A preklinikai vizsgálatok során olyan hatások, mint pl. súlyos fokú anaemia, ami legnagyobb valószínűséggel aplasztikus, fokozott diuresis, ketonuria, diarrhoea, csak a maximális humán expozíciós szintet jelentősen meghaladó expozíció esetén jelentkeztek. Ennek klinikai relevanciája ismeretlen.
Más farmakológiai biztonságossági vizsgálatok tanúsága szerint a racekadotril nem fejt ki semmiféle káros hatást sem a központi idegrendszerre, sem a cardiovascularis vagy légzési funkciókra.
Állatokban a racekadotril fokozta a butil-hioszcinnak a béltranzitra gyakorolt hatását, valamint a fenitoin antikonvulzív hatását.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por
laktóz-monohidrát (Ph. Eur.)
hidegen duzzadó kukoricakeményítő (Ph. Eur.)
magnézium-sztearát (Ph. Eur.) (növényi eredetű)
vízmentes kolloid szilícium-dioxid (Ph. Eur.)
Kapszulahéj
sárga vas-oxid (E172)
titán-dioxid (E171)
zselatin (szarvasmarhafélékből származó)
Jelölőfesték
fekete vas-oxid (E172)
kálium-hidroxid (E525)
propilén-glikol (E1520)
sellak
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
10 vagy 20 kemény kapszula átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés (egy keresztes)
Osztályozás: I. csoport
Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
SANOFI-AVENTIS Zrt.
1045 Budapest, Tó utca 1-5.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-23503/01 10×
OGYI-T-23503/02 20×
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. március 6.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2019. március 6.