Radicut 50 mg/850 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Radicut 50 mg/850 mg filmtabletta

Radicut 50 mg/1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Radicut 50 mg/850 mg filmtabletta

50 mg vildagliptint és 850 mg metformin-hidrokloridot (ami 660 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként.

Radicut 50 mg/1000 mg filmtabletta

50 mg vildagliptint és 1000 mg metformin-hidrokloridot (ami 780 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Radicut 50 mg/850 mg filmtabletta

A Radicut 50 mg/850 mg filmtabletta sárga, ovális, 20,1 mm névleges hosszúságú és 8,1 mm névleges szélességű filmbevonatú tabletta, az egyik oldalán „MLV” mélynyomású felirattal ellátva, a másik oldala sima.

Radicut 50 mg/1000 mg filmtabletta

A Radicut 50 mg/1000 mg filmtabletta sötétsárga, ovális, 21,1 mm névleges hosszúságú és 9,1 mm névleges szélességű filmbevonatú tabletta, egyik oldalán „MHV” mélynyomású felirattal ellátva, a másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Radicut a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek glykaemiás kontrolljának javítására javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként:

Olyan betegeknél, akiknél a monoterápiában alkalmazott metformin-hidroklorid nem biztosít megfelelő kontrollt.

Olyan betegeknél, akiket már különálló tablettákban adott vildagliptin és metformin-hidroklorid kombinációval kezelnek.

- Más gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva a cukorbetegség kezelésére abban az esetben, ha ezek az egyéb gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (a különböző kombinációkkal rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)

A Radicut-tal végzett antihyperglykaemiás kezelés dózisát a beteg aktuális kezelési rendje, a gyógyszer hatásossága és tolerabilitása alapján egyénre kell szabni, úgy, hogy eközben a vildagliptin ne haladja meg a javasolt 100 mg-os maximális napi dózist. A Radicut adagolása vagy az 50 mg/850 mg-os vagy az 50 mg/1000 mg-os hatáserősségű tablettával kezdhető el, naponta kétszer adva, egyik tabletta reggel és a másik este.

- A metformin-monoterápia maximális tolerált dózisával nem megfelelően kontrollált betegek:

A Radicut kezdő dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist), plusz a már szedett metformin dózist kell biztosítania.

- A külön-külön adott vildagliptin és metformin tablettákról átállításra kerülő betegek:

A Radicut adását a már szedett vildagliptin és metformin dózisban kell elkezdeni.

- A metformin és egy szulfonilurea kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegek:

A Radicut dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin dózishoz hasonló dózist kell biztosítania. Ha a Radicut-ot szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő adását kell mérlegelni.

- Az inzulin és a metformin maximális tolerált dózisának kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegek:

A Radicut dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin dózishoz hasonló dózist kell biztosítania.

A vildagliptin és metformin biztonságosságát és hatásosságát tiazolidindiont is tartalmazó hármas, orális kombinációban nem igazolták.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥ 65 év)

Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, és az idős betegeknél jellemző a vesekárosodás kialakulása, a Radicut-ot szedő idősek veseműködését rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

A metformin maximális napi dózisát lehetőleg naponta 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) felül kell vizsgálni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül.

Amennyiben nem áll rendelkezésre a Radicut megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni.

Májkárosodás

A Radicut-ot nem szabad alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegek esetén, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (lásd 4.3, 4.4 és 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A Radicut nem javasolt gyermekek és serdülők (< 18 év) számára. A Radicut biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (< 18 év) esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Radicut étkezés közben történő vagy közvetlenül az étkezést követő bevétele csökkentheti a metforminnal összefüggő emésztőrendszeri tüneteket (lásd még 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis).

Diabéteszes prekóma.

Súlyos vesekárosodás (GRF < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont).

Olyan akut állapotok, amelyek megváltoztathatják a veseműködést, mint például:

dehidráció,

súlyos infekció,

sokk,

jódozott kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása (lásd 4.4 pont).

Olyan akut vagy krónikus kórképek, amelyek szöveti hypoxiát idézhetnek elő, mint például:

keringési vagy légzési elégtelenség,

szívinfarktus a közelmúltban,

sokk.

Májkárosodás (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

Akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általánosságban

A Radicut az inzulint igénylő betegeknél nem helyettesíti az inzulint, és nem alkalmazható 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.

Laktátacidózis

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hypotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmények a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Veseműködés

A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Elővigyázatosság szükséges olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyek befolyásolhatják a vesefunkciót, jelentős hemodinamikai változásokat okoznak, illetve gátolják a renalis transzportot és fokozzák a metformin szisztémás expozícióját (lásd 4.5 pont).

Májkárosodás

A májkárosodásban szenvedő betegeket, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a GPT (ALAT) vagy a GOT (ASAT) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát, nem szabad Radicut-tal kezelni (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont).

A májenzimek ellenőrzése

Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin-kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. A beteg kiindulási enzimértékeinek ismerete érdekében a Radicut-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A májfunkciót a Radicut-kezelés első évében háromhavonta, majd azt követően időszakosan ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a transzaminázszint emelkedik, egy második, ellenőrző májfunkciós vizsgálattal meg kell erősíteni az eredményeket, majd a továbbiakban a rendellenesség(ek) rendeződéséig gyakori májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Amennyiben a GOT (ASAT) vagy a GPT (ALAT) értéke tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, a Radicut-kezelés megszakítása javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság vagy májműködési zavarra utaló egyéb tünet alakul ki, a Radicut adását abba kell hagyni.

A Radicut-kezelés abbahagyását és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a Radicut-kezelést nem szabad újra elkezdeni.

Bőrbetegségek

A preklinikai toxikológiai vizsgálatok során majmoknál bőrléziókról, köztük a végtagokon kialakuló hólyagképződésről és kifekélyesedésről számoltak be (lásd 5.3 pont). Noha a klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók magasabb incidenciáját, a betegek diabéteszes bőrlézióival a tapasztalat korlátozott volt. Továbbá a forgalomba hozatalt követően beszámoltak hólyagos és hámló bőrelváltozásokról. Ezért, a cukorbetegek rutinszerű gondozásával összhangban, a bőrbetegségek, mint például a hólyag- vagy fekélyképződés ellenőrzése javasolt.

Akut pancreatitis

A vildagliptin alkalmazását az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával hozták összefüggésbe. A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tünetét.

Pancreatitis gyanúja esetén a vildagliptin szedését abba kell hagyni. Ha az akut pancreatitis bizonyított, a vildagliptint nem szabad újrakezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében akut pancreatitis szerepel.

Hypoglykaemia

Ismert, hogy a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Szulfonilureát vildagliptinnel kombinációban kapó betegeknél hypoglykaemia kockázata állhat fenn. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő adása mérlegelhető.

Sebészeti beavatkozások

A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szabályos interakciós vizsgálatokat nem végeztek a Radicut-tal. Az alábbi állítások az egyes hatóanyagok esetén rendelkezésre álló információkat tükrözik.

Vildagliptin

A vildagliptin esetében kicsi a kölcsönhatások valószínűsége az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel. Mivel a citokróm P (CYP) 450 enzimnek a vildagliptin nem szubsztrátja, és nem gátolja, illetve nem indukálja a CYP 450 enzimeket, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai.

A vildagliptinnel kombinált pioglitazon, metformin és glibenklamid orális antidiabetikumokkal végzett klinikai vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a célpopulációban.

A digoxinnal (P-glikoprotein szubsztrát) és warfarinnal (CYP2C9 szubsztrát) egészséges önkéntesekkel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően.

Egészséges önkéntesekkel interakciós vizsgálatokat végeztek amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat. Ezt azonban a célpopulációban nem állapították meg.

Kombináció ACE-gátlókkal

Az egyidejűleg ACE-gátlót szedő betegeknél az angiooedema kockázata megnövekedhet (lásd 4.8 pont).

Más orális antidiabetikumokhoz hasonlóan, a vildagliptin hypoglykaemiás hatását csökkenthetik bizonyos hatóanyagok, így pl. tiazidok, kortikoszteroidok, a pajzsmirigyre ható gyógyszerek és szimpatomimetikumok.

Metformin

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Elővigyázatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

A glükokortikoidok, béta-2-agonisták és diuretikumok intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A beteget tájékoztatni kell erről, és gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés szükséges, különösen a kezelés kezdetén. Amennyiben szükséges, a Radicut adagolását az egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.

Az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorok csökkenthetik a vércukorszintet. Amennyiben szükséges, a vércukorszint-csökkentő gyógyszer adagolását a másik gyógyszerrel végezett egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.

A metformin vesén keresztül történő kiválasztásában érintett renális tubuláris transzportrendszerekkel interferáló gyógyszerek (pl. az organikus kationtranszporter 2 [OCT2] vagy a multidrog és toxikus ágenseket kilökő fehérje [multidrog and toxin extrusion; MATE] gátlói, mint a ranolazin, vandetanib, dolutegravir és cimetidin) egyidejű alkalmazás esetén fokozhatják a metformin szisztémás expozícióját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Vidagliptin/metformin-hidroklorid kombinációs készítmény terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre megfelelő információ. A vildagliptinnel végzett állatkísérletek során nagy dózisok mellett reproduktív toxicitást igazoltak. A metforminnal végzett állatkísérletek során nem igazoltak reproduktív toxicitást. A vildagliptinnel és metforminnal végzett állatkísérletek teratogenitásra utaló jeleket nem, de foetotoxikus hatást kimutattak az anya számára toxikus dózisok mellett (lásd 5.3 pont). Ember esetében a potenciális kockázat nem ismert. A Radicut-ot nem szabad alkalmazni terhesség alatt.

Szoptatás

Állatkísérletek során, mind a vildagliptin, mind a metformin kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a metformin kis mennyiségekben kiválasztódik a humán anyatejbe. Mind az újszülött metformin miatti hypoglykaemiájának potenciális kockázata, mind a vildagliptinre vonatkozó humán adatok hiánya miatt a Radicut alkalmazása ellenjavallt a szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Nem végeztek vidagliptin/metformin-hidroklorid kombinációs készítménnyel a humán termékenységre gyakorolt hatásokra vonatkozó vizsgálatokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A mellékhatásként szédülést tapasztaló betegek kerüljék a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Bár a vildagliptin/metformin fix dózisú kombinációjával nem végeztek terápiás klinikai vizsgálatokat, azonban a fix dózisú kombinációs termék, valamint az egyidejűleg alkalmazott vildagliptin és metformin kombináció közötti bioekvivalenciát igazolták (lásd 5.2 pont). Az itt bemutatott adatok az egyidejűleg alkalmazott vildagliptin és metformin kombinációra vonatkoznak, amikor a vildagliptint metformin mellé adták. A metformin vildagliptin mellé történő adását nem vizsgálták.

A biztonságossági profil összefoglalása

A nemkívánatos események többsége enyhe és átmeneti volt, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését. Nem találtak összefüggést a nemkívánatos események, valamint az életkor, etnikai hovatartozás, az expozíció időtartama, illetve a napi dózis között.

Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin-kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. 24 hétig tartó monoterápiával és kiegészítő kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték 3-szorosát elérő vagy meghaladó GPT- (ALAT) vagy GOT- (ASAT) emelkedés (ami a meghatározása szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszer 50 mg vildagliptin esetén 0,2%, napi kétszer 50 mg vildagliptin esetén 0,3% és az összes komparátor esetén 0,2% volt. A transzaminázszintek ezen emelkedései általában tünetmentesek voltak, nem progrediáltak, és nem jártak cholestasissal vagy sárgasággal.

A vildagliptinnel kapcsolatban angiooedemáról ritkán számoltak be, hasonló arányban, mint a kontrollok esetén. Az esetek nagyobb részét akkor jelentették, amikor a vildagliptint egy ACE-gátlóval kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhe fokú volt, és a vildagliptin-kezelés folytatása mellett megszűnt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra azok a mellékhatások, amelyekről a kettős vak vizsgálatokban monoterápiában és kiegészítő kezelésként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be. Az 5. táblázatban felsorolt mellékhatások alapját az Európai Unióban kapható metformin alkalmazási előírásában található információk képezik.

A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥1/1 000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A kettős vak vizsgálatokban a metformin mellé kiegészítésként adott, napi 100 mg vildagliptint kapó betegeknél (n=208) jelentett mellékhatások, a kettős vak vizsgálatokban a metformin mellé adott placebót kapókéval összehasonlítva

Egyes mellékhatások leírása

A napi 100 mg vildagliptinnel + metforminnal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásáról sem a napi 100 mg vildagliptin + metformin, sem a placebo + metformin terápiás csoport esetén nem számoltak be.

A klinikai vizsgálatokban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága „gyakori” volt a napi 100 mg vildagliptint metforminnal kombinációban kapó betegeknél (1%), és „nem gyakori” a placebót + metformint kapó betegeknél (0,4%). Nem számoltak be súlyos hypoglykaemiás eseményekről a vildagliptin karokon.

A klinikai vizsgálatokban a testtömeg nem változott a kiindulási értékhez képest, ha napi 100 mg vildagliptint adtak a metforminhoz (+0,2 ttkg a vildagliptin és -1,0 ttkg a placebo esetén).

A több mint 2 éven át tartó klinikai vizsgálatok semmilyen további biztonságossági jelzést vagy előre nem látható kockázatot sem mutattak, ha a vildagliptint a metformin-terápia kiegészítésére adták.

Kombináció egy szulfonilureával

2. táblázat A naponta 50 mg vildagliptint metforminnal és egy szulfonilureával kombinációban kapó betegeknél (n=157) jelentett mellékhatások

Egyes mellékhatások leírása

Nem számoltak be a kezelés mellékhatások miatti elhagyásáról a vildagliptin + metformin + glimepirid terápiás csoportban, szemben a placebo + metformin + glimepirid terápiás csoportban jelentett 0,6%-kal.

A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága mindkét terápiás csoportban gyakori volt (5,1% a vildagliptin + metformin + glimepirid-csoportban, szemben a placebo + metformin + glimepirid-csoportban észlelt 1,9%-kal). A vildagliptin-csoportban egy súlyos hypoglykaemiás eseményt jelentettek.

A vizsgálat végén az átlagos testtömegre gyakorolt hatás semleges volt (+0,6 ttkg a vildagliptin-csoportban és -0,1 ttkg a placebocsoportban).

Kombináció inzulinnal

3. táblázat A kettős vak vizsgálatokban naponta 100 mg vildagliptint inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kombinációban kapó betegeknél (n=371) jelentett mellékhatások

Egyes mellékhatások leírása

A kontrollos klinikai vizsgálatokban a naponta kétszer 50 mg vildagliptint plusz inzulint (metforminnal vagy anélkül) kapó betegeknél a kezelés mellékhatások miatti elhagyásának összesített incidenciája 0,3% volt a vildagliptin terápiás csoportban, míg nem kellett kezelést abbahagyni a placebocsoportban.

A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága mindkét terápiás csoportban hasonló volt (14,0% a vildagliptin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 16,4%-kal). Két betegnél számoltak be súlyos hypoglykaemiás eseményekről a vildagliptin-csoportban és 6 betegnél a placebocsoportban.

A vizsgálat végén az átlagos testtömegre gyakorolt hatás semleges volt (+0,6 ttkg a kiindulási értékhez képest a vildagliptin-csoportban és nem volt változás a placebocsoportban).

A fix kombináció egyes hatóanyagaival kapcsolatos további információk

Vildagliptin

4. táblázat A kettős vak vizsgálatokban napi 100 mg vildagliptint monoterápiában kapó betegeknél (n=1855) jelentett mellékhatások

Egyes mellékhatások leírása

A kontrollos, monoterápiás vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásának összesített incidenciája nem volt nagyobb a napi 100 mg-os vildagliptin dózissal kezelt betegeknél (0,3%), mint a placebo (0,6%) vagy a komparátor szerek esetén (0,5%).

Összehasonlító, kontrollos, monoterápiás vizsgálatokban a hypoglykaemia nem volt gyakori, a napi 100 mg vildagliptinnel kezelt betegek 0,4%-ánál (1855-ből 7-nél) számoltak be róla, szemben az aktív komparátorral vagy placebóval kezelt betegek csoportjában észlelt 0,2%-kal (1082-ből 2-nél). Komoly vagy súlyos eseményről nem számoltak be.

A klinikai vizsgálatokban a testtömeg nem változott a kiindulási értékhez képest, ha napi 100 mg vildagliptint monoterápiában adtak (-0,3 ttkg a vildagliptin és -1,3 ttkg a placebo esetén).

A legfeljebb 2 éven át tartó klinikai vizsgálatok semmilyen további biztonságossági jelzést vagy előre nem látható kockázatot sem mutattak a vildagliptin-monoterápia esetén.

Metformin

5. táblázat A metformin összetevő mellékhatásai

Az emésztőrendszeri mellékhatások leggyakrabban a kezelés megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán megszűnnek. Megelőzésükre javasolt a metformint naponta 2 dózisban, étkezések közben vagy azok után bevenni. A dózis lassú emelése szintén javíthatja az emésztőrendszeri tolerabilitást.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalat

6. táblázat A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A vidagliptin/metformin-hidroklorid kombinációs termék túladagolására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

Vildagliptin

A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak.

Tünetek

A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egészséges önkéntesekkel végzett, dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az egészséges önkéntesek 10 napon keresztül kaptak vildagliptint. A 400 mg-os dózis mellett három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paresztézia, láz, ödéma, illetve átmeneti lipázszint-emelkedés. A 600 mg-os dózis mellett egy betegnél lépett fel kéz- és lábödéma, valamint a kreatin-foszfokináz (CPK), GOT (ASAT), C-reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése. Három további betegnél lépett fel lábödéma, melyet két esetben paresztézia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött.

Metformin

A metformin jelentős túladagolása (vagy a laktátacidózis egyidejű kockázata) laktátacidózishoz vezethet, ami sürgősségi állapot, és kórházban kell kezelni.

Kezelés

A metformin eltávolításának leghatékonyabb módszere a hemodialízis. A vildagliptin azonban nem távolítható el hemodialízissel, míg az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY 151) igen. Szupportív kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, orális vércukorszint-csökkentők kombinációja, ATC kód: A10BD08

Hatásmechanizmus

A Radicut a 2-es típusú dibéteszes betegek vércukorszint-beállításának javítása érdekében két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglykaemiás szert egyesít: a vildagliptint, a szigetsejt-serkentők osztályának egyik tagját, és a metformin-hidrokloridot, a biguanidok osztályának egyik tagját.

A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület potens és szelektív dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitor. A metformin főként a májban zajló endogén glükóztermelés csökkentésével hat.

Farmakodinámiás hatások

Vildagliptin

A vildagliptin elsősorban a DPP-4 gátlásával hat, ami a GLP-1 (glükagonszerű fehérje) és GIP (glükóz-dependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok lebomlásáért felelős enzim.

A vildagliptin alkalmazása a DPP-4 aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP-1 és GIP inkretin hormonok éhomi és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza.

Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a szigetsejtek glükózzal szembeni érzékenységét, ami jobb glükózdependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50-100 mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegeknél lényegesen javította a béta-sejt működés markereit, köztük a HOMA-β-t (Homeostasis Model Assessment–β), a proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési toleranciateszttel mért béta-sejt válaszkészség mértékét. Nem diabéteszes (normoglykaemiás) egyéneknél a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszinteket.

Az endogén GLP-1-szintek növelése révén a vildagliptin fokozza még az alfa-sejtek glükózérzékenységét, ami javítja glükózszintnek megfelelő mértékű glükagonelválasztást.

A hyperglykaemia során fellépő inzulin/glükagon arány növekedésének mértéke fokozódik az inkretin hormon magasabb szintjeinek hatására, melynek következtében csökken az éhomi és posztprandiális hepatikus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez.

A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték.

Metformin

Metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami a bazális és a posztprandiális plazma glükózszintet egyaránt csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát, sem testtömeg-növekedést.

A metformin három mechanizmuson keresztül fejtheti ki glükózszintcsökkentő hatását:

- a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásán keresztül a májban zajló glükóztermelés csökkentésével;

- az izomban, az inzulinérzékenység mérsékelt növelésével javítja a perifériás glükózfelvételt és -hasznosítást;

- a belekben zajló glükózfelszívódás lassításával.

A glikogén-szintetázra hatva a metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist, és fokozza a membránban lévő specifikus glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) transzportkapacitását.

Embereknél, a vércukorszintre kifejtett hatásától függetlenül, a metformin kedvező hatással van a lipidanyagcserére. Terápiás dózisokkal végzett kontrollos közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatok során kimutatták: a metformin csökkenti az összkoleszterin, az LDL-koleszterin és a triglicerid szérumszinteket.

A prospektív, randomizált UKPDS-vizsgálat (UK Prospective Diabetes Study) megállapította az intenzív vércukorszint-beállítás hosszú távú előnyeit 2-es típusú diabéteszben. Az önmagában alkalmazott diéta sikertelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek elemzése a következőket mutatta:

- a diabétesz okozta valamennyi szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév), a csak diétázó csoporttal szemben (43,3 esemény/1000 betegév), p=0,0023, és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal szemben (40,1 esemény/1000 betegév), p=0,0034,

- a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 7,5 esemény/1000 betegév, csak diéta 12,7 esemény/1000 betegév, p=0,017;

- az összmortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 13,5 esemény/1000 betegév, a csak diétával szemben, 20,6 esemény/1000 betegév, (p=0,011), és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal szemben, 18,9 esemény/1000 betegév (p=0,021);

- a szívinfarktus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 11 esemény/1000 betegév, csak diéta 18 esemény/1000 betegév (p=0,01).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Ha a vildagliptint olyan betegeknek adták, akiknek a vércukorszint beállítása a metformin-monoterápia ellenére nem volt kielégítő, akkor az 6 hónapos kezelés után a placebóhoz viszonyítva további, statisztikailag szignifikáns átlagos HbA1c-csökkenést eredményezett (a csoportok közti különbség 50 mg vildagliptin esetén -0,7% és 100 mg vildagliptin esetén -1,1% közé esik). A kiindulási szinthez képest ≥ 0,7%-os HbA1c-csökkenést elérő betegek aránya statisztikailag szignifikánsan magasabb volt mindkét vildagliptin + metformin-csoportban (sorrendben 46% és 60%), mint a metformin + placebocsoportban (20%).

Egy 24 hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 2020 mg) nem megfelelően kontrollált betegek esetén. A 8,4%-os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése -0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és -1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, +1,9 ttkg-os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál +0,3 ttkg-os volt a testtömeg-növekedés.

Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6 mg- átlagos dózis a két év alatt: 4,6 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 1894 mg) kezelt betegeknél. A 7,3%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1 év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,4% volt a metformin mellé adott vildagliptin és -0,5% volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömegváltozás a vildagliptin mellett -0,2 ttkg, míg a glimepirid mellett +1,6 ttkg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2 év) a HbA1c mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, és a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek is fennmaradtak.

Egy 52 hetes vizsgálatban a (naponta kétszer 50 mg) vildagliptint gliklaziddal (átlagos napi dózis: 229,5 mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási dózisa 1928 mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c 8,4%) és -0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1c 8,5%). A statisztikai „non-inferioritás” („nem rosszabb, mint”) igazolódott (95%-os CI -0,11 – 0,20). A vildagliptin mellett a testtömegváltozás +0,1 ttkg, míg a gliklazid melletti testtömeg-növekedés +1,4 ttkg volt.

Egy 24 hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek dózisát fokozatosan emelték naponta kétszer 50 mg/500 mg-ra vagy naponta kétszer 50 mg/1000 mg-ra), mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintet a naponta kétszer 50 mg/1000 mg dózisban alkalmazott vildagliptin/metformin -1,82%-kal, a naponta kétszer 50 mg/500 mg dózisban adott vildagliptin/metformin -1,61%-kal, a naponta kétszer 1000 mg metformin -1,36%-kal és a naponta kétszer 50 mg vildagliptin -1,09%-kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c-szint ≥ 10,0% volt, nagyobb csökkenést észleltek.

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ≥ 1500 mg) és glimepiriddel (naponta ≥ 4 mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. Az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,76% volt.

A VERIFY egy öt éves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, melyet 2-es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin és metformin alkotta korai kombinációs terápia (n=998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin-monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált (lépcsőzetes felépítésű terápiás csoport, n=1003) kezelés hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5 éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszer 50 mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette az „igazolt kezdeti terápiás kudarcig eltelt idővel” (HbA1c-érték ≥7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin-monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2-es típusú cukorbetegek körében (HR [95%-os CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). A kezdeti terápiás kudarc (HbA1c-érték ≥7%) incidenciája 43,6% (429 beteg) volt a kombinációs, illetve 62,1% (614 beteg) a lépcsőzetes felépítésű terápiás csoportban.

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül adott (n=173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41 egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,72% volt. Az egyidejűleg metforminnal adott vagy metformin nélküli inzulinnal kezelt alcsoportokban a HbA1c placebóra korrigált átlagos csökkenése sorrendben -0,63% és -0,84% volt. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4% és a placebocsoportban 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2 ttkg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést tapasztaltak (-0,7 ttkg).

Egy másik 24 hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2-es típusú cukorbetegségük volt, és nem voltak megfelelően beállítva inzulinnal (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin dózis 80 NE/nap), a HbA1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) adtak az inzulinhoz, mint a placebo plusz inzulin esetén (0,5% vs. 0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a placebocsoportban (22,9% vs. 29,6%).

Cardiovascularis kockázat

Harminchét, akár 2 évnél is hosszabb (vildaglipin esetében átlag 50 hetes, a komparátorok esetében átlag 49 hetes) időtartamú, III. fázisú és IV. fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események meta-analízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat komparátorokhoz viszonyított emelkedésével. Az igazolt major cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) – beleértve az akut myocardiális infarctust, a stroke-ot vagy a cardiovascularis halálozást is – összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív és placebo komparátorok esetén (Mantel–Haenszel-féle kockázati arány; [M-H RR] 0,82 [95%-os CI 0,61-1,11]). A vildagliptin-csoport 9599 betege közül 83-nál (0,86%), míg a komparátorcsoport 7102 betege közül 85-nél (1,20%) számoltak be major cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41, a vildagliptin-csoportba tartozó betegnél (0,43%), illetve 32, a komparátorcsoportba tartozó betegnél (0,45%) jelentettek – M-H RR 1,08 (95%-os CI 0,68-1,70).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin és metformin kombináció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Vidagliptin/metformin-hidroklorid kombináció

Felszívódás

A vildagliptin és metformin-hidroklorid fix dózisú kombináció három dóziserőssége (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg és 50 mg/1000 mg) és a vildagliptin és metformin-hidroklorid tabletták megfelelő dózisainak különálló kombinációja közti bioekvivalenciáját bizonyították.

A táplálék nem befolyásolja a vildagliptin/metformin-hidroklorid kombinációban lévő vildagliptin felszívódásának sem a mértékét, sem a sebességét. A vildagliptin/metformin-hidroklorid kombináció 50 mg/1000 mg-ban lévő metformin felszívódásának sebessége és mértéke csökkent, ha táplálékkal együtt adták, amit a Cmax 26%-os, az AUC 7%-os csökkenése, valamint a tmax megnyúlása (2,0-4,0 óra) tükröz.

Az alábbi megállapítások a Radicut-ban lévő egyes hatóanyagok farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik.

Vildagliptin

Felszívódás

Éhomra történő orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentráció 1,7 óra elteltével mérhető. Az ételek kismértékben, 2,5 órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étkezés közben történő adása az éhomra történő adagoláshoz képest a Cmax-érték csökkenését eredményezte (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%.

Eloszlás

A vildagliptin kismértékben kötődik a plazmafehérjékhez (9,3%), és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban intravénás alkalmazást követően (Vss) 71 liter, ami extravaszkuláris megoszlásra utal.

Biotranszformáció

Emberek esetében a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt dózis 69%-át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY 151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt dózis 57%-ából jön létre, amit az amid-hidrolízis terméke követ (a bevitt dózis 4%-a). Egy, DPP-4-hiányos patkányokkal végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP 450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance-ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP 450 inhibitor és/vagy induktor gyógyszerek. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP 450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance-ét.

Elimináció

14C-pal jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt dózis megközelítőleg 85%-a ürült a vizeletben, és 15%-a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt dózis 23%-a változatlan formában ürült a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél intravénás bevitelt követően a vildagliptin összplazma- és renális clearance-értéke rendre 41, illetve 13 l/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 2 óra. Orális alkalmazást követően az eliminációs felezési idő megközelítőleg 3 óra.

Linearitás/nem linearitás

A vildagliptin Cmax-értéke, valamint a plazmakoncentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban.

A betegek jellemzői

Nem: Széles életkor- és BMI (testtömegindex) tartományba tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a nem.

Életkor: Egészséges idős egyéneknél (≥ 70 év), a teljes vildagliptin-expozíció (100 mg naponta egyszer) 32%-kal nőtt, míg a plazma csúcskoncentráció a fiatal (18-40 év) egészséges egyénekkel összehasonlítva 18%-kal nőtt. Ezeket a változásokat ugyanakkor nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a beteg kora.

Májkárosodás: Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A-C) a vildagliptin expozíciójában nem volt klinikailag jelentős változás (maximum ~30%).

Vesekárosodás: Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodás esetén a vildagliptin szisztémás expozíciója növekedett (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), és a teljestest-clearance csökkent a normál vesefunkciójú egyénekhez viszonyítva.

Etnikum: A korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a rassznak nincs semmilyen jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára.

Metformin

Felszívódás

Egyetlen per os metformin dózis után a maximális plazmakoncentráció (Cmax) kb. 2,5 óra múlva alakul ki. Egészséges önkénteseknél egy 500 mg-os metformin tabletta abszolút biohasznosulása kb. 50-60%. Egy orális dózis után a székletből visszanyerhető, nem felszívódott frakció 20-30% volt.

Szájon át történő alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezések szerint a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási rend esetén az egyensúlyi plazmakoncentráció 24-48 órán belül alakul ki, és általában kevesebb mint 1 μg/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) nem haladták meg a 4 μg/ml-t, még maximális dózisoknál sem.

A táplálék némiképp hátráltatja a metformin felszívódását, és csökkenti annak mértékét. Egy 850 mg-os dózis alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció 40%-kal alacsonyabb volt, az AUC 25%-kal csökkent, és a plazma csúcskoncentráció eléréséig szükséges idő 35 perccel megnyúlt. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható. A metformin a vörösvértestekben oszlik szét. Az átlagos megoszlási volumen (Vd) a 63-276 l közti tartományba esik.

Biotranszformáció

A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél nem azonosítottak metabolitokat.

Elimináció

A metformin renális excretióval eliminálódik. A metformin renális clearance értéke > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval eliminálódik. Egyetlen per os dózis után a látszólagos terminális felezési idő kb. 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a renális clearance a kreatinin-clearance csökkenés mértékével arányosan csökken, és így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A vidagliptin/metformin-hidroklorid fix kominációban lévő hatóanyagok kombinációjával legfeljebb 13 hétig tartó állatkísérleteket végeztek. A kombinációval kapcsolatba hozható, új toxicitásokat nem észleltek. Az alábbi adatok a vildagliptinnel vagy metforminnal külön-külön végzett vizsgálatokból származó eredmények.

Vildagliptin

Kutyáknál az intrakardiális ingerületvezetés lassulását figyelték meg, a „hatást nem okozó” dózis15 mg/ttkg volt (a Cmax alapján a humán expozíció 7-szerese).

Patkányoknál és egereknél habos alveoláris makrofágok akkumulációját figyelték meg a tüdőben. A „hatást nem okozó” dózis patkányoknál 25 mg/ttkg (az AUC alapján a humán expozíció 5-szöröse), míg egereknél 750 mg/ttkg volt (a humán expozíció 142-szerese).

Kutyáknál emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg, elsősorban laza székletet, nyákos székletet, hasmenést és nagy dózisok mellett véres székletet. A „hatást nem okozó” dózist nem határozták meg.

A hagyományos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban a vildagliptin nem volt mutagén.

Egy patkányokkal végzett, a fertilitást és a korai embrionális fejlődést tanulmányozó vizsgálat nem utalt arra, hogy a vildagliptin károsan hatna a fertilitásra, a reproduktív teljesítményre vagy a korai embrionális fejlődésre. Az embriofoetalis toxicitást patkányoknál és nyulaknál vizsgálták. Patkányoknál a lengőbordák incidenciájának növekedését észlelték, ami az anyai testtömeg-paraméterek csökkenéséhez társult, és a „hatást nem okozó” dózis 75 mg/ttkg volt (a humán expozíció 10-szerese). Nyulak esetében a retardált fejlődésre utaló magzati testtömegcsökkenést és csontvázeltéréseket kizárólag súlyos anyai toxicitás jelenlétében figyeltek meg, a „hatást nem okozó” dózis 50 mg/ttkg volt (a humán expozíció 9-szerese). Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatot végeztek patkányokkal. Elváltozásokat csak anyai toxicitás mellett, ≥ 150 mg/ttkg-nál figyeltek meg az F1 generációban, köztük a testtömeg átmeneti csökkenését és a motoros aktivitás csökkenését.

Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokkal, 900 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisokkal (a maximális ajánlott dózisok melletti humán expozíció megközelítőleg 200-szorosa). Nem észlelték a tumorok incidenciájának vildagliptinnek tulajdonítható növekedését. Egy másik kétéves karcinogenitási vizsgálatot egerekkel végeztek, 1000 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisokkal. Az emlő adenokarcinómák és a hemangiosarcomák incidenciájának növekedését figyelték meg, az adenokarcinómák esetén 500 mg/ttkg (a humán expozíció 59-szerese), a hemangiosarcomák esetén 100 mg/ttkg (a humán expozíció 16-szorosa) „hatást nem okozó” dózissal. Ezen tumorok incidenciájának egereknél észlelt növekedése nem jelent jelentős kockázatot emberek számára, mivel a vildagliptin és az elsődleges metabolitja nem genotoxikus, a tumorok előfordulását csak egyetlen fajban és csak nagyon magas szisztémás expozíció mellett észlelték.

Egy 13 hetes toxikológiai vizsgálatban makákóknál bőrléziókat írtak le ≥ 5 mg/ttkg/nap dózisok mellett. Ezek következetesen az akrális részeken (kezek, lábak, fülek és farok) helyezkedtek el. Az 5 mg/ttkg/nap dózis mellett (ami megközelítőleg megfelel a 100 mg-os dózis melletti humán AUC-expozíciónak) csak hólyagokat figyeltek meg. Ezek a kezelés folytatása ellenére reverzibilisek voltak, és nem jártak kórszövettani eltérésekkel. Leírtak pikkelyes, illetve lemezes hámlást, pörkképződést és farokfekélyeket, a megfelelő kórszövettani elváltozásokkal, ≥ 20 mg/ttkg/nap dózis mellett (a 100 mg-os humán dózis melletti AUC-expozíció megközelítőleg 3-szorosa). A farok nekrotikus lézióit figyelték meg ≥ 80 mg/ttkg dózis mellett. A 160 mg/ttkg/nap dózissal kezelt majmoknál egy négyhetes gyógyulási időszak alatt a bőrléziók irreverzibilisnek bizonyultak.

Metformin

A metforminra a hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz

hidroxipropilcellulóz (Névleges viszkozitás (10%-os oldat): 220 cps)

kroszpovidon

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

hipromellóz 2910 (E464)

titán-dioxid (E 171)

makrogol 4000 (E1521)

talkum (E553b)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás.

10, 30, 60, 120, 180 és 360 filmtablettát tartalmazó csomagolásban és 120 (2 × 60), 180 (3 × 60) vagy 360 (6 × 60) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Genepharm S.A.

18th km. Marathonos Avenue

153 51 Pallini, Attiki

Görögország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Radicut 50 mg/850 mg filmtabletta

OGYI-T-24060/01 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24060/02 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24060/03 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24060/04 120× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24060/05 180× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24060/06 360× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Radicut 50 mg/1000 mg filmtabletta

OGYI-T-24060/07 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24060/08 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24060/09 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24060/10 120× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24060/11 180× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24060/12 360× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. május 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. május 18.