1. A GYÓGYSZER NEVE
Ramipril HEXAL 2,5 mg tabletta
Ramipril HEXAL 5 mg tabletta
Ramipril HEXAL 10 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Ramipril HEXAL 2,5 mg tabletta: 2,5 mg ramiprilt tartalmaz tablettánként.
Ramipril HEXAL 5 mg tabletta: 5 mg ramiprilt tartalmaz tablettánként.
Ramipril HEXAL 10 mg tabletta: 10 mg ramiprilt tartalmaz tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta.
Ramipril HEXAL 2,5 mg tabletta:
Fehér, hosszúkás, lapos felületű, metszett élű tabletta egyik oldalán „R 2,5” jelzéssel, mindkét oldalán felező bemetszéssel.
A tabletta egyenlő adagokra osztható.
Ramipril HEXAL 5 mg tabletta:
Fehér, hosszúkás, lapos felületű, metszett élű tabletta egyik oldalán „R 5” jelzéssel, mindkét oldalán felező bemetszéssel.
A tabletta egyenlő adagokra osztható.
Ramipril HEXAL 10 mg tabletta:
Fehér, hosszúkás, lapos felületű, metszett élű tabletta, egyik oldalán „R 10” jelzéssel, mindkét oldalán felező bemetszéssel.
A tabletta egyenlő adagokra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
- Hypertonia kezelése.
- Cardiovascularis prevenció: a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésére olyan betegek esetén, akiknél:
manifeszt atherothromboticus cardiovascularis betegség (korábbi szívkoszorúér-betegség, stroke vagy perifériás érrendszeri megbetegedés szerepel) vagy
a diabetes legalább egy cardiovascularis rizikófaktorral együtt jelentkezik (lásd 5.1 pont).
- Vesebetegség kezelése:
microalbuminuriával jelentkező, kezdődő diabeteses glomerularis nephropathia;
macroproteinuriával jelentkező, manifeszt diabeteses glomerularis nephropathia legalább egy cardiovascularis rizikófaktorral rendelkező betegek esetén (lásd 5.1 pont);
≥ 3 g/nap macroproteinuriával jelentkező, manifeszt nem-diabeteses glomerularis nephropathia (lásd 5.1 pont).
- Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelése.
- Másodlagos prevenció akut myocardialis infarctust követően: klinikai tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a mortalitás csökkentése, a myocardialis infarctus akut fázisától kezdve, ha a kezelés az akut myocardialis infarctust követően 48 óra múlva elkezdődik.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A Ramipril HEXAL tablettát naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban javasolt bevenni.
A Ramipril HEXAL tabletta bevehető étkezés előtt, alatt vagy után is, mivel az ételek nem befolyásolják a gyógyszer biohasznosulását (lásd 5.2 pont).
A Ramipril HEXAL tablettát folyadékkal kell bevenni. Nem szabad összerágni vagy összetörni.
Felnőttek
Diuretikum-kezelés alatt álló betegek
A Ramipril HEXAL tabletta-kezelés megkezdését követően hypotonia jelentkezhet; ennek előfordulása valószínűbb az egyidejű diuretikum-kezelésben részesülő betegeknél. Óvatosság ajánlott, mivel ezeknél a betegeknél folyadék vagy sóhiány következhet be.
Amennyiben lehetséges, a diuretikummal történő kezelést 2-3 nappal a Ramipril HEXAL tabletta-kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).
Azoknál a hypertoniás betegeknél, akiknél a diuretikum-kezelést nem függesztik fel, a Ramipril HEXAL tabletta-kezelést 1,25 mg-os adaggal kell kezdeni. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet ellenőrizni kell. A Ramipril HEXAL tabletta további adagjának meghatározását a célvérnyomás értéknek megfelelően kell beállítani.
Hypertonia
Az adagolást egyénileg kell meghatározni a beteg jellemzői alapján (lásd 4.4 pont) és az elérendő vérnyomásnak megfelelően.
A Ramipril HEXAL tabletta alkalmazható monoterápiaként vagy a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyéb csoportjaival kombinációban (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).
Kezdő adag
A Ramipril HEXAL-kezelést fokozatosan kell elkezdeni, a javasolt kezdő adag 2,5 mg naponta.
Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegeknél jelentős vérnyomásesés tapasztalható az első adag bevétele után. Ezeknél a betegeknél 1,25 mg-os kezdő adag javasolt és a kezelést orvosi felügyelet mellett kell megkezdeni (lásd 4.4 pont).
Titrálás és fenntartó adagolás
Az adag 2-4 hetenként duplázható a célvérnyomás értékek fokozatos elérése érdekében; a Ramipril HEXAL tabletta megengedett maximális napi adagja 10 mg. Az adagot általában naponta egyszeri alkalommal kell bevenni.
Cardiovascularis prevenció
Kezdő adag
A javasolt kezdő adag 2,5 mg Ramipril HEXAL tabletta naponta egyszer.
Titrálás és fenntartó adagolás
A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adagot fokozatosan kell emelni. 1‑2 hetes kezelést követően javasolt az adag duplázása, majd további 2-3 hét után emelhető a Ramipril HEXAL tabletta adag a célzott, 10 mg-os napi egyszeri fenntartó adagig.
Diuretikummal kezelt betegek esetén az ajánlott adagolást lásd fent.
Vesebetegség kezelése
Diabeteses és microalbuminuriás betegek kezelése
Kezdő adag:
A javasolt kezdő adag 1,25 mg Ramipril HEXAL tabletta naponta egyszer.
Titrálás és fenntartó adagolás
A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adag tovább emelhető. 2 hét után javasolt a napi egyszeri adag duplázása, majd további 2 hét után emelhető az 5 mg-os napi egyszeri adagig.
Diabeteses és legalább egy cardiovascularis rizikófaktorral rendelkező betegek
Kezdő adag
A javasolt kezdő adag 2,5 mg Ramipril HEXAL tabletta naponta egyszer.
Titrálás és fenntartó adagolás
A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adag tovább emelhető. 1-2 hét után javasolt az adag duplázása 5 mg-ra, majd további 2-3 hét után emelhető 10 mg-ra a Ramipril HEXAL tabletta adagja. A célzott napi egyszeri adag 10 mg.
≥ 3 g/nap macroproteinuriával jelentkező, nem-diabeteses nephropathia
Kezdő adag
A javasolt kezdő adag 1,25 mg Ramipril HEXAL tabletta naponta egyszer.
Titrálás és fenntartó adagolás
A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adag tovább emelhető. 2 hét után javasolt az adag duplázása, majd további 2 hét után emelhető az adag 5 mg-ra.
Tünetekkel járó szívelégtelenség
Kezdő adag
Diuretikum-kezeléssel stabilizált betegeknél a javasolt kezdő adag 1,25 mg naponta.
Titrálás és fenntartó adagolás
Az adag 1-2 hetenként történő duplázásával kell a maximális napi 10 mg-os adagot elérni. Ajánlott a napi kétszeri adagolás.
Másodlagos prevenció akut myocardialis infarctust követő szívelégtelenség esetén
Kezdő adag
Klinikailag és hemodinamikailag stabil betegeknél a myocardialis infarctust követően 48 órával a kezdő adag napi kétszer 2,5 mg 3 napon keresztül. Ha a beteg a 2,5 mg-os adagot nem tolerálja, akkor 2 napon keresztül napi kétszeri 1,25 mg-ot kell alkalmazni, az adag napi kétszer 2,5 mg-ra, majd kétszer 5 mg-ra történő emelése előtt. Ha az adag nem emelhető napi kétszer 2,5 mg-ra, a kezelést abba kell hagyni.
Diuretikummal kezelt betegek esetén az ajánlott adagolást lásd fent.
Titrálás és fenntartó adagolás
A napi adagot – az adag 1-3 naponta történő megduplázásával – fokozatosan kell emelni a napi kétszeri 5 mg‑os célzott fenntartó adag eléréséig.
Amennyiben lehetséges, a fenntartó adagot két adagra osztva javasolt bevenni.
Ha az adag nem emelhető a napi kétszeri 2,5 mg-ra, a kezelést abba kell hagyni.
Nincs elegendő tapasztalat a súlyos (NYHA IV.) szívelégtelenségben szenvedő betegek myocardialis infarctusát követő kezeléssel kapcsolatban. Amennyiben ilyen beteg kezeléséről születik döntés, a kezelést napi egyszeri 1,25 mg-os adaggal javasolt kezdeni és fokozott óvatosság szükséges minden adagemelés esetén.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a napi adagot a kreatinin-clearance alapján kell meghatározni (lásd 5.2 pont):
- ha a kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc, nem szükséges a kezdő adag (2,5 mg/nap) módosítása; a maximális napi adag 10 mg;
- ha a kreatinin-clearance 30-60 ml/ perc, nem szükséges a kezdő adag (2,5 mg/nap) módosítása; a maximális napi adag 5 mg;
- ha a kreatinin-clearance 10-30 ml/ perc, a javasolt kezdő adag 1,25 mg/nap és a maximális napi adag 5 mg;
- hemodializált, hypertoniás betegek: a ramipril kismértékben dializálható; a javasolt kezdő adag napi 1,25 mg és a maximális napi adag 5 mg; a gyógyszert néhány órával a dialízis után kell bevenni.
Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 5.2 pont)
Ezen betegek Ramipril HEXAL tabletta-kezelését csak szoros orvosi felügyelet mellett szabad elkezdeni, és a maximális napi adag 2,5 mg Ramipril HEXAL tabletta.
Idősek
Alacsonyabb kezdő adagokat és lassabb dózisemelést kell alkalmazni, mivel a mellékhatások előfordulásának az esélye nagyobb, különösen a nagyon idős és esendő betegeknél. 1,25 mg-os csökkentett adag alkalmazása mérlegelendő.
Gyermekek és serdülők
A Ramipril HEXAL tabletta biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.8, 5.1, 5.2 és 5.3 pontban, ezek alapján azonban nem lehet speciális adagolási javaslatot megállapítani gyermekgyógyászati alkalmazásban.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy bármely más ACE- (angiotenzin-konvertáló enzim) gátlóval szembeni túlérzékenység.
- Korábbi angiooedema (örökletes, idiopathiás, illetve korábbi ACE-gátlók vagy angiotenzin II‑receptor-antagonisták (AIIRA) hatására kialakult angiooedema).
- Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A ramipril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).
- Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont).
- Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy vesearteria-szűkületben egy működő vese esetén (lásd 4.5 pont).
- A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).
- A ramiprilt nem szabad alkalmazni hypotoniás vagy hemodinamikailag instabil beteg esetén.
- A Ramipril HEXAL tabletták egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Különleges betegcsoportok
Terhesség
ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Hypotonia veszélyének kitett betegek
- Erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek
Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek az ACE‑gátlás következtében hirtelen jelentkező, jelentős vérnyomásesés és vesefunkció‑károsodás kockázatának vannak kitéve, különösen az ACE-gátló vagy az együttadott diuretikum első adagjának alkalmazásakor vagy az adag első emelésekor.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentős aktiválódására lehet számítani és orvosi felügyelet, beleértve a vérnyomás ellenőrzését is, szükséges a következő esetekben:
- súlyos hypertoniában szenvedő betegek;
- dekompenzált pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek;
- hemodinamikailag jelentős balkamra-beáramlási vagy -kiáramlási nehezítettségben (pl. az aorta vagy mitrális billentyű stenosisa) szenvedő betegek;
- működő második vese esetén egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél;
- fennálló vagy potenciális folyadék- és sóhiányban szenvedő betegeknél (a diuretikumokkal kezelteket is ideértve);
- májcirrózisos és/vagy asciteses betegek;
- nagy sebészeti beavatkozások vagy az altatás során hypotoniát kiváltó gyógyszerek alkalmazása esetén.
Általában ajánlatos a dehidrációt, hypovolaemiát vagy a sóhiányt a kezelés megkezdése előtt korrigálni (szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a korrektív kezelést azonban alaposan mérlegelni kell a volumenterhelés kockázatával szemben).
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Myocardialis infarctust követő átmeneti vagy tartós szívelégtelenség
Akut vérnyomásesés következtében kialakuló cardialis vagy cerebralis ischaemia veszélyének kitett betegek
A kezelés kezdetén különleges orvosi ellenőrzés szükséges.
Idősek
Lásd 4.2 pont.
Sebészeti beavatkozások
Javasolt az angiotenzin-konvertáló enzimgátló, így a ramipril-kezelést is ahol lehetséges, a beavatkozás előtt egy nappal megszakítani.
Veseműködés ellenőrzése
A kezelés megkezdése előtt és alatt, főként a kezelés első heteiben a veseműködést ellenőrizni, és az adagot igazítani kell. Különösen óvatos ellenőrzés szükséges vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont) esetén. A veseműködési zavar kockázata különösen szívelégtelenségben vagy veseátültetésen átesett betegeknél áll fenn.
Túlérzékenység/angiooedema
ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt is – kezelt betegeknél angiooedemát jelentettek (lásd 4.8 pont).
Angiooedema esetén, a Ramipril HEXAL tabletta-kezelést meg kell szakítani.
Azonnal sürgősségi ellátást kell kezdeni. A beteget legalább 12-24 órán át meg kell figyelni és csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el.
Intestinalis angiooedemát jelentettek ACE-gátlókkal – beleértve a Ramipril HEXAL tablettát – kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel vagy hányással vagy anélkül) jelentkezett.
Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a ramipril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A ramipril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).
Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal vagy neprilizin (NEP)-gátlókkal történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz), vildagliptin- és NEP-gátló-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.
Deszenzibilizáló kezelés során kialakuló anafilaxiás reakciók
Az anafilaxiás és anafilaktoid reakciók valószínűsége és súlyossága fokozott a rovarmérgekkel és más allergénekkel szembeni deszenzibilizáló kezelés és ACE-gátlás során. Megfontolandó a Ramipril HEXAL tabletta-kezelés átmeneti felfüggesztése a deszenzibilizáló kezelés megkezdése előtt.
Az elektrolit-háztartás monitorozása
Szérum káliumszint
Az ACE-gátlók – beleértve a Ramipril HEXAL tablettát – hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél, időseknél (≥ 70 éves), kezeletlen diabetes mellitusban szenvedőknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol vagy egyéb, szérum káliumszintet emelő hatóanyagok alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén valamint olyan állapotokban, mint a dehidráció, akut cardialis decompensatio, metabolicus acidosis. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).
Hyponatraemia
Nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasztás szindrómát (SIADH) és ennek következtében kialakuló hyponatraemiát figyeltek meg néhány ramiprillel kezelt betegnél. A szérum nátriumszintjének rendszeres monitorozása javasolt időseknél és olyan betegek esetében, akiknél fennáll a hyponatraemia kockázata.
Neutropenia/agranulocytosis
Ritkán tapasztalható neutropenia/agranulocytosis, valamint thrombocytopenia és anaemia, emellett beszámoltak csontvelő-depresszióról is. Javasolt a fehérvérsejtszám ellenőrzése a lehetséges leukopenia felismerésére. Gyakoribb ellenőrzés szükséges a kezelés kezdeti időszakában, károsodott veseműködés, egyidejű kollagénbetegségben (pl. lupus erythematosus, scleroderma) szenvedő betegeknél és mindazoknál, akik a vérképet esetlegesen befolyásoló egyéb gyógyszert szednek (lásd 4.5 és 4.8 pont).
Etnikai különbségek
Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát a fekete bőrszínű betegekben, mint a nem-fekete bőrszínű betegekben.
Más ACE-gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a ramipril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem-fekete bőrszínű betegeknél, feltehetően azért, mert a fekete bőrszínű hypertoniás populációban gyakrabban fordul elő az alacsony reninszinttel jelentkező magas vérnyomás.
Köhögés
Az ACE-gátlók szedésekor köhögést jelentettek. A köhögés jellemzően nem produktív, hosszan tartó és a kezelés megszakítását követően megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést a köhögés differenciál diagnózisakor figyelembe kell venni.
A Ramipril HEXAL tabletták nátriumot tartalmaznak
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja ACE‑gátlókkal, angiotenzin II‑receptor-blokkolókkal (ARB‑kel) vagy aliszkirénnel
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát, stroke-ot, syncope-t és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Ellenjavallt kombinációk
Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek:
Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont).
Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemolfitrációs membránok (pl poliakrilonitril membránok) és dextrán‑szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anafilaktoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.
Elővigyázatosan alkalmazandó
Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek:
Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).
Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók: Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes ramiprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a ramipril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol), angiotenzin II-receptor-antagonistákkal vagy takrolimusszal történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a ramipril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.
Ciklosporin: az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.
Heparin: az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.
Vérnyomáscsökkentők (pl. diuretikumok) és egyéb hatóanyagok, melyek csökkentik a vérnyomást (pl. nitrátok, triciklusos antidepresszánsok, érzéstelenítők, akut alkoholfogyasztás, baklofén, alfuzozin, doxazozin, prazozin, tamszulozin, terazozin): a hypotonia veszélyének fokozódását figyelembe kell venni (lásd 4.2 pont – Diuretikum-kezelés alatt álló betegek).
Vazopresszor szimpatomimetikumok és egyéb hatóanyagok (pl. izoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin, noradrenalin), melyek csökkenthetik a Ramipril HEXAL tabletta vérnyomáscsökkentő hatását: ajánlott a vérnyomás ellenőrzése.
Allopurinol, immunszuppresszív szerek, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és egyéb olyan anyagok, amelyek a vérsejtszámot változtathatják: a hematológiai reakciók valószínűsége fokozott (lásd 4.4 pont).
Lítiumsók: az ACE-gátlók csökkentik a lítium kiválasztását és ez növelheti a lítiumtoxicitását. A lítiumszintet ellenőrizni kell.
Antidiabetikumok, ideértve az inzulint is: előfordulhatnak hypoglykaemias reakciók. Ajánlott a vércukorszint ellenőrzése.
Nem-szteroid gyulladáscsökkentők és az acetilszalicilsav: figyelembe kell venni a Ramipril HEXAL tabletta vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenését. Ezen felül az ACE-gátlók és a nem-szteroid gyulladáscsökkentők együttadása növeli a vesefunkció károsodásának veszélyét és a kalaemia fokozódását.
mTOR-gátlók vagy vildagliptin: az ACE-gátlók alkalmazása azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg mTOR-gátlókkal (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz) vagy vildagliptinnel kezelnek, az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet, ezért ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges az mTOR-gátló- vagy vildagliptin-kezelés megkezdésekor (lásd 4.4 pont).
Neprilizin (NEP)-gátlók: angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet az ACE-gátlók és NEP-gátlók (pl. racekadotril) együttes alkalmazása (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont).
ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.
Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, javasolt a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése. ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan kell vizsgálni hypotonia, oliguria és hyperkalaemia esetleges kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Szoptatás
Mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat a ramipril szoptatásban történő alkalmazására vonatkozóan (lásd 5.2 pont), a készítményt nem javasolt adni szoptatás alatt, hanem ajánlott átállni olyan készítményre, melynek biztonságossága jobban alátámasztott, különösen újszülöttek és koraszülöttek esetén.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Egyes mellékhatások (pl. a vérnyomáscsökkenés tünetei, mint pl. a szédülés) miatt romolhat a koncentráló- és a reakcióképesség, ami veszélyt jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. autóvezetés vagy gépek kezelése).
Ez jellemzően a terápia kezdeti szakaszában vagy más készítményről való átálláskor fordulhat elő. Az első adag bevételét követően, illetve az adagok emelésekor néhány órán át nem javasolt az autóvezetés vagy a gépek kezelése.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A ramipril biztonságossági profiljába a tartós, száraz köhögés és a hypotonia okozta tünetek tartoznak. A súlyos mellékhatások közé az angiooedema, hyperkalaemia, vese- vagy májkárosodás, pancreatitis, súlyos bőrreakciók és a neutropenia/agranulocytosis tartoznak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A nemkívánatos hatásokat az alábbi előfordulási gyakoriságoknak megfelelően tüntettük fel:
nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
|
Gyakori |
Nem gyakori |
Ritka |
Nagyon ritka |
Nem ismert |
|
|---|---|---|---|---|---|
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Eosinophilia |
Csökkent fehérvérsejtszám (neutropenia vagy agranulocytosis), csökkent vörövértestszám, a hemoglobin-koncentráció csökkenése, csökkent thrombocytaszám |
Csontvelő-elégtelenség, pancytopaenia, haemolyticus anaemia |
||
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Anafilaxiás és anafilaktoid reakciók, emelkedett antinukleáris antitest-titer |
||||
|
Endokrin betegségek és tünetek |
Nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasztás szindróma (SIADH) |
||||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Emelkedett szérum káliumszint |
Anorexia, csökkent étvágy |
Csökkent szérum nátriumszint |
||
|
Pszichiátriai kórképek |
Nyomott hangulat, szorongás, idegesség, nyugtalanság, alvászavar, ideértve az aluszékonyságot is |
Zavartság |
Figyelemzavar |
||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Fejfájás, szédülés |
Vertigo, paresthesia, ageuesia, dysgeusia |
Tremor, egyensúlyi zavar |
Agyi ischaemia, ideértve az ischaemiás stroke‑ot és a tranziens ischaemiás attack‑ot, pszichomotoros képességek romlása, égő érzés, fonák szagérzékelés |
|
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Látászavar, beleértve a homályos látást |
Conjunctivitis | |||
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
Hallászavar, tinnitus | ||||
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Myocardialis ischaemia, beleértve az angina pectorist vagy myocardialis infarctust, tachycardia, arrhythmia, szívdobogás, perifériás oedema | ||||
|
Érbetegségek és tünetek |
Hypotonia, orthostaticus hypotonia, syncope |
Kipirulás |
Érszűkület, hypoperfusio, vasculitis |
Raynaud-jelenség |
|
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediasztinalis betegségek és tünetek |
Száraz ingerköhögés, bronchitis, sinusitis, nehézlégzés |
Bronchospasmus, beleértve az asztma súlyosbodását, orrdugulás | |||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
A gyomor-béltraktus gyulladása, emésztési zavarok, hasi diszkomfort, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás |
Pancreatitis (ACE-gátlóval összefüggésben fatális kimenetelű esetekről, nagyon kivételes esetben számoltak be), hasnyálmirigy-enzimek emelkedése, vékonybél-angiooedema, a has felső részét érintő fájdalom, beleértve a gastritist, székrekedés, szájszárazság |
Glossitis |
Stomatitis aphthosa |
|
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
Májenzimek és/vagy a konjugált bilirubin-értékek emelkedése |
Epepangásos sárgaság, hepatocellularis károsodás |
Akut májelégtelenség, pangásos vagy cytolyticus hepatitis (fatális kimenetel nagyon kivételesen) |
||
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Kiütés, különösképpen maculo-papulosus |
Angiooedema; nagyon kivételesen az angiooedema következtében kialakuló légúti obstrukció fatális kimenetelű; pruritus, hyperhidrosis |
Exfoliativ dermatitis, urticaria, onycholysis |
Fényérzékenységi reakciók |
Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme, pemphigus, súlyosbodó psoriasis, psoriasiform dermatitis, pemphigoid vagy lichenoid exanthema vagy enanthema, alopecia |
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Izomgörcs, izomfájdalom |
Ízületi fájdalom | |||
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Vesekárosodás, ideértve az akut veseelégtelenséget, a vizeletmennyiség növekedése, előzetesen fennálló proteinuria romlása, a szérum ureaszint emelkedése, és a vér kreatinin-szintjének emelkedése | ||||
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
Átmeneti erectilis diszfunkció, csökkent libidó |
Gynaecomastia |
|||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Mellkasi fájdalom, fáradékonyság |
Láz |
Asthenia |
Gyermekek és serdülők
A ramipril biztonságosságát két klinikai vizsgálat során monitorozták 325, 2‑16 év közötti gyermek és serdülő bevonásával. A mellékhatások természetüket és súlyosságukat tekintve hasonlóak voltak a felnőtteknél tapasztaltakhoz, az alábbi nemkívánatos események gyakorisága azonban magasabb volt gyermekek és serdülők esetében:
- Tachycardia, orrdugulás és rhinitis, „gyakori” (azaz ≥ 1/100 – < 1/10) a gyermekeknél, míg felnőtteknél „nem gyakori” (azaz ≥ 1/1000 – < 1/100).
- Conjunctivitis „gyakori” (azaz ≥ 1/100 – < 1/10) gyermekeknél, ugyanakkor a felnőtteknél „ritka” (azaz ≥ 1/10 000 – < 1/1000).
- Remegés, urticaria „nem gyakori” (≥ 1/1000 – < 1/100) a gyermekeknél, a felnőtteknél viszont „ritka” (azaz ≥ 1/10 000 – < 1/1000).
A ramipril általános biztonságossági profilja gyermekeknél és serdülőknél nem tér el jelentős mértékben a felnőtteknél megállapított biztonságossági profiltól.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
Az ACE-gátlókkal történő túladagolással összefüggő tünetek közé tartozhatnak a túlzott mértékű perifériás vazodilatáció (jellemzően hypotoniával, shockkal), bradycardia, elektrolitzavarok és veseelégtelenség.
Kezelés
A beteg szoros orvosi ellenőrzése szükséges valamint tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. A javasolt beavatkozások közé tartozik az elsődleges detoxikálás (gyomormosás, adszorbensek adása), valamint a hemodinamikai stabilitás helyreállítását célzó kezelések, ideértve az alfa‑1‑adrenerg‑agonisták, vagy angiotenzin II (angiotenzinamid) alkalmazását is. A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja kevéssé távolítható el hemodialízissel a keringésből.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók, önmagukban, ATC-kód: C09A A05
Hatásmechanizmus
A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja gátolja a dipeptidil-karboxi-peptidáz I enzimet (szinonimái: angiotenzin-konvertáló enzim; kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását az aktív érszűkítő hatású angiotenzin II-vé, valamint gátolja az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatációt okoz.
Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron kibocsátást is, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva az ACE-gátlókra adott átlagos terápiás válasz alacsonyabb volt a fekete bőrszínű (afro-karibi) hypertoniás betegek esetén (általában alacsony reninszintű hypertoniás populáció), mint a nem-fekete bőrszínűeké.
Farmakodinámiás hatások
Vérnyomáscsökkentő tulajdonságok:
A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a vese plazma átáramlásában és a glomerulus filtrációs rátában. Hypertoniás betegeknél történő alkalmazás esetén a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomás csökkenését okozza a szívritmus kompenzatórikus emelkedése nélkül.
A legtöbb betegben a vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri, szájon át történő adagolást követően 1‑2 órával jelentkezik. A szájon át történő egyszeri adagolás után a csúcshatás 3-6 óra múlva alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad.
A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril-kezelés esetén 3-4 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás fennmarad hosszan tartó, 2 éves, kezelés alatt is.
A ramipril-kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és túlzott kiugrást a vérnyomásban.
Szívelégtelenség:
A diuretikumokkal és szabadon választott szívglikozidokkal történő hagyományos kezelés kiegészítéseként alkalmazott ramipril hatékonynak bizonyult a New York Heart Association (NYHA) II-IV. funkcionális csoportjába tartozó betegek esetén. A gyógyszer jótékony hatással volt a szív hemodinamikájára (csökkentette a bal és jobb kamra telítődési nyomását, csökkentette a teljes perifériás vascularis rezisztenciát, emelte a perctérfogatot és javította a szívindexet).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Cardiovascularis megelőzés/Vesevédelem
Egy prevenciós, placebokontrollos vizsgálatban (HOPE vizsgálat) több mint 9200 beteg esetén a standard terápiát ramiprillal egészítették ki. A vizsgálatba vagy atherothromboticus cardiovascularis események következtében (korábbi szívkoszorúér-betegség, stroke vagy perifériás érbetegség) vagy diabeteses és legalább egy cardiovascularis kockázati tényező (dokumentált microalbuminuria, magas vérnyomás, emelkedett koleszterinszint, alacsony HDL-koleszterinszint vagy dohányzás) miatt kialakult fokozott cardiovascularis kockázatú betegeket vontak be.
A vizsgálat kimutatta, hogy a ramipril statisztikailag szignifikánsan csökkenti a myocardialis infarctus, a stroke és a cardiovascularis eredetű halálozás gyakoriságát, önmagában vagy kombináltan (elsődleges kombinált események).
A HOPE vizsgálat: Fő eredmények
|
Ramipril |
Placebo |
Relatív kockázat (95%-os konfidencia intervallum) |
p-érték |
|
|
% |
% |
|||
|
Összes beteg |
n=4645 |
n=4652 |
||
|
Elsődleges kombinált események |
14,0 |
17,8 |
0,78 (0,70-0,86) |
< 0,001 |
|
Myocardialis infarctus |
9,9 |
12,3 |
0,80 (0,70-0,90) |
< 0,001 |
|
Cardiovascularis halálok |
6,1 |
8,1 |
0,74 (0,64-0,87) |
< 0,001 |
|
Stroke |
3,4 |
4,9 |
0,68 (0,56-0,84) |
< 0,001 |
|
Másodlagos végpontok | ||||
|
Bármely okból bekövetkezett halál |
10,4 |
12,2 |
0,84 (0,75-0,95) |
0,005 |
|
Revascularisatiós szükséglet |
16,0 |
18,3 |
0,85 (0,77-0,94) |
0,002 |
|
Instabil angina miatti hospitalizáció |
12,1 |
12,3 |
0,98 (0,87-1,10) |
NS |
|
Szívelégtelenség miatti hospitalizáció |
3,2 |
3,5 |
0,88 (0,70-1,10) |
0,25 |
|
Diabetes-szel összefüggő szövődmények |
6,4 |
7,6 |
0,84 (0,72-0,98) |
0,03 |
A MICRO-HOPE vizsgálatban, mely a HOPE vizsgálat előre meghatározott alvizsgálata volt, a betegek aktuális gyógyszerelését 10 mg ramiprillel kiegészítve vizsgálták a hatást a placebóhoz viszonyítva 3577, 55 éves vagy annál idősebb (felső korhatár nélkül), többségükben 2-es típusú diabetesben szenvedő (és legalább még egy cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező), normotenziós vagy hypertoniás betegnél.
Az elsődleges értékelés azt mutatta, hogy a ramiprilt szedő résztvevők közül 117-nél (6,5%) és a placebót szedő betegek közül 149-nél (8,4%) alakult ki nyilvánvaló nephropathia, mely 24%-os relatív kockázati aránynak (RRR) felel meg (95%-os CI: 3-40; p = 0,027).
A REIN vizsgálat, egy multicentrikus, randomizált kettős vak, parallel-csoportos, placebokontrollos vizsgálat, célja a ramipril-kezelésnek a glomerulus filtrációs ráta (GFR) romlásának mértékére kifejtett hatásának vizsgálata volt, 352 normotenziós vagy hypertoniás (18-70 év közötti), krónikus nem‑diabeteses nephropathia következtében kialakult enyhe (azaz átlagos vizeletfehérje ürítés > 1 g és < 3 g/24 óra) vagy súlyos (≥ 3 g/24 óra) proteinuriában szenvedő betegek esetén. Mindkét alcsoportot előzetesen csoportokba bontották.
A legsúlyosabb proteinuriában szenvedő betegek esetén végzett fő értékelés (a csoportbontást idő előtt megszüntették a ramipril-csoportnál észlelt kedvezőbb hatás miatt) azt mutatta, hogy a GFR romlásának havi mértéke kisebb volt a ramipril-csoportban, mint a placebocsoportban; -0,54 (0,66) ml/perc/hó vs. -0,88 (1,03) ml/perc/hó, p = 0,038. Így a csoportok közötti különbség 0,34 (0,03-0,65) volt havonta, és körülbelül 4 ml/perc/év; a kombinált másodlagos végpontot – a szérum kreatininszint alapértékének megduplázódását és/vagy a végstádiumú vesebetegség (ESRD) kialakulását (dialízis vagy vesetranszplantáció szükségessége) – a ramiprilt szedő csoport betegeinek 23,1%-a, a placebót szedők 45,5% (p = 0,02) érte el.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló (ARB) kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló- (ARB) kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
Akut myocardialis infarctust követő másodlagos prevenció
Az AIRE vizsgálatba, több mint 2000 dokumentált myocardialis infarctuson átesett, átmeneti, vagy állandó tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő beteget vontak be. A ramipril-kezelést a myocardialis infarctust követően 3-10 nappal kezdték el. A vizsgálat azt mutatta, hogy egy átlagos 15 hónapos utánkövetési időszak után a halálozás 16,9% volt a ramiprillel kezelt csoportban és 22,6% a placebóval kezelt csoportban. Ez az abszolút halálozás 5,7%-os és a relatív kockázat 27%-os csökkenését (95%-os CI: 11-40%) jelenti.
Gyermekek és serdülők
Egy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban, amelyet 244, 6-16 év közötti magas vérnyomásos (73%-ban primer magas vérnyomásos) gyermek és serdülő bevonásával végeztek, a betegek alacsony, közepes vagy nagy adagban kaptak ramiprilt oly módon, hogy a ramiprilát plazmakoncentrációja a testtömegük alapján az 1,25 mg, 5 mg és 20 mg felnőtt dózistartománynak feleljen meg. Elsődleges végpontként a legmagasabb dózis melletti, placebóval összehasonlított szisztolés vérnyomáscsökkentést határozták meg. 4 hét elmúltával a ramipril a szisztolés vérnyomás csökkentésében hatástalannak bizonyult a végponton, ugyanakkor a legmagasabb adagban alkalmazva csökkentette a diasztolés vérnyomást. Magas vérnyomással diagnosztizált gyermekekben a ramipril közepes, illetve nagy adagokban egyaránt jelentősen csökkentette a szisztolés és a diasztolés vérnyomást.
Ezt a hatást nem tapasztalták egy 4 hetes, dózisemeléses, randomizált, kettős vak, megvonásos vizsgálatban, amelyben 218, 6-16 év közötti (75%-ban primer magas vérnyomásos) gyermek és serdülő vett részt. A ramipril testtömegen alapuló, mindhárom tesztelt dózisszintje esetében (alacsony dózis: 0,625 mg – 2,5 mg, közepes dózis: 2,5 mg – 10 mg; magas dózis: 5 mg – 20 mg) a diasztolés és a szisztolés vérnyomás egyaránt mutatott mérsékelt, de statisztikailag jelentéktelen visszatérést az alapállapothoz. A vizsgált gyermekgyógyászati betegeknél a ramipril nem mutatott lineáris dózis-hatás összefüggést.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Farmakokinetika és metabolizmus
Felszívódás
A ramipril a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből: a ramipril csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki. Vizeletből történt visszamérések alapján a felszívódás mértéke legalább 56% és a felszívódást a gyomor-béltraktusban lévő táplálék nem befolyásolja. Szájon át történő alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg és 5 mg ramipril esetén 45%.
A ramipril egyedüli aktív metabolitjának, a ramiprilátnak a csúcskoncentrációja a ramipril bevételét követően 2-4 óra alatt alakul ki. Az egyensúlyi ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos adagok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára alakul ki.
Eloszlás
A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb. 73% mely a ramiprilát esetén kb. 56%.
Biotranszformáció
A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá és diketo-piperazin-észterré, diketo-piperazinsavvá, valamint ramipril- és ramiprilát-glükoronidokká metabolizálódik.
Elimináció
A metabolitok kiürülése elsődlegesen a vesén keresztül történik.
A ramiprilát plazma koncentrációja polifázisos módon csökken. A ramiprilátnak az ACE-hoz történő erős, telíthető kapcsolódása és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát nyújtott terminális eliminációs fázist mutat alacsony koncentrációk mellett.
A ramipril ismételt napi egyszeri adagolása mellett, a ramiprilát-koncentráció hatékony felezési ideje 13-17 óra között volt 5-10 mg-os adagok esetén és az alacsonyabb 1,25-2,5 mg-os adagok esetén ennél hosszabb volt. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilát kötő képességéből következik.
A ramipril egyszeri orális adagolását követően az anyatejben a ramipril és metabolitjának szintje nem érte el a mérhető szintet. Az ismételt adagolás hatása nem ismert.
Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)
A ramiprilát veséken keresztül történő kiválasztása károsodott veseműködésű betegekben csökkent és a ramiprilát vese-clearance-e arányos a kreatinin-clearance-szel. Ez emelkedett ramiprilát plazmakoncentrációt eredményez, mely lassabb csökken, mint ép veseműködésű betegekben.
Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)
Májkárosodásban szenvedő betegek esetén késleltett a ramipril átalakulása ramipriláttá a májészterázok csökkent aktivitása miatt, ennek következtében a plazma ramiprilszintek az ilyen betegekben megemelkednek. Ugyanakkor a ramiprilát csúcskoncentrációk ilyen betegekben nem különböznek a normális májműködésű egyének esetén tapasztaltaktól.
Szoptatás
10 mg egyszeri orális adását követően az anyatejben nem lehetett hatóanyagot kimutatni.
Többszöri adagolásról nem áll rendelkezésre információ.
Gyermekek és serdülők
A ramipril farmakokinetikai profilját 30, 2-16 év közötti, magas vérnyomásos, ≥ 10 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegben vizsgálták. A ramipril 0,05-0,2 mg/ttkg adagolást követően gyorsan és nagymértékben ramipriláttá metabolizálódott. A ramiprilát plazma csúcskoncentrációját 2-3 óra alatt érte el. A ramiprilát-clearance nagymértékben összefüggött a testtömeg logaritmusával (p < 0,01), és a dózissal (p < 0,001). A clearance és a megoszlási térfogat a gyermekek korával arányosan növekedett mindegyik dóziscsoportban.
Gyermekeknél és serdülőknél a 0,05 mg/ttkg adag azt az expozíciós szintet érte el, amely megfelel az 5 mg ramiprillel kezelt felnőttekével. A 0,2 mg/ttkg adag gyermekekben és serdülőkben magasabb expozíciós szintet ért el, mint a felnőtteknél a javasolt maximális napi 10 mg adag.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Rágcsálókban és a kutyákban szájon át alkalmazott ramipril nem fejt ki akut toxikus hatást.
Krónikus toxicitási vizsgálatokat ramiprillel patkányokban, kutyákban és majmokban végeztek. Mindhárom fajnál a plazma elektrolit-értékek eltolódására és vérkép-elváltozásra utaló jeleket találtak.
A ramipril farmakodinámiás hatásának kifejezéseként kutyában és majomban a juxtaglomerularis apparátus jelentős megnagyobbodását figyelték meg 250 mg/ttkg/nap adagoktól. Patkányok, kutyák és majmok káros hatás nélkül tolerálták a 2,0; 2,5 és 8 mg/ttkg/nap adagokat. Nagyon fiatal patkányokban a ramipril egyszeri adagolása után visszafordíthatatlan vesekárosodást figyeltek meg.
A patkányokban, nyulakban és majmokban elvégzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki bármiféle teratogén hatást.
A fertilitás nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányokban.
A vemhes és szoptató nőstény patkányoknak, a ramiprilt napi 50 mg/ttkg, ill. magasabb adagokban alkalmazva irreverzibilis vesekárosodást (a vesemedence tágulatát) okozott az utódokban.
A számos, többféle módszerrel elvégzett mutagenitási vizsgálat szerint a ramipril nem hordoz mutagén vagy genotoxikus jellemzőket.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
nátrium-sztearil-fumarát
nátrium-hidrogén-karbonát
hipromellóz
hidegen duzzadó keményítő
mikrokristályos cellulóz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25ºC-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
30 db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban vagy nedvességmegkötővel ellátott csavaros kupakkal lezárt HDPE tartályban és dobozban.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Kiadhatóság: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
HEXAL AG
Industriestrasse 25
83607 Holzkirchen
Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-10422/01 (Ramipril HEXAL 2,5 mg tabletta 30×)
OGYI-T-10422/02 (Ramipril HEXAL 5 mg tabletta 30×)
OGYI-T-10422/03 (Ramipril HEXAL 10 mg tabletta 30×)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. szeptember 8.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. november 19.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2020. március 22.