Rapibloc 300 mg por oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rapibloc 300 mg por oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

300 mg landiolol-hidrokloridot (amely 280 mg landiolollal egyenértékű) tartalmaz injekciós üvegenként.

Az elkészített oldat (lásd 6.6 pont) 6 mg landiolol-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz.

Fehér vagy csaknem fehér por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A landiolol felnőttek számára, a következők kezelésére javallott:

supraventricularis tachycardia és a kamrai frekvencia rövid időn belüli szabályozására szolgál pitvarfibrillációban vagy pitvarlebegésben szenvedő betegeknél, a perioperatív vagy a posztoperatív ellátásban, illetve egyéb olyan körülmények között, amikor a kamrafrekvencia rövid távú szabályozása gyorsan ható készítmény alkalmazását kívánja meg;

nem kompenzatorikus sinus tachycardia, ha – az orvos megítélése szerint – a gyors szívverés miatt specifikus beavatkozás szükséges.

A landiolol nem alkalmas tartós kezelésre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A landiololt intravénásan, monitorozás mellett kell alkalmazni. A landiololt kizárólag megfelelően képzett egészségügyi szakember alkalmazhatja. A landiolol dozírozását egyedileg, titrálással kell beállítani.

Az infúzió beadását rendszerint 10–40 mikrogramm/ttkg/perc sebességgel indítják el, ami 10‑20 percen belül kifejti a szívfrekvenciát csökkentő hatást.

Ha a szívfrekvencia gyors (2‑4 percen belüli) csökkentése a cél, megfontolható egy 100 mikrogramm/ttkg/perc telítő dózis 1 perces alkalmazása, amit 10–40 mikrogramm/ttkg/perc sebességű, folyamatos intravénás infúzió alkalmazása követ.

Cardialis dysfunctio és szeptikus sokk esetén kisebb kezdő dózist kell alkalmazni. Az adagolásra vonatkozó utasítások a Különleges betegcsoportok című részben és az átszámítási táblázatban találhatók.

Maximális dózis: A fenntartó dózis legfeljebb 80 mikrogramm/ttkg/percre növelhető – korlátozott időtartamig adva (lásd 5.2 pont), ha a beteg cardiovascularis státusza megköveteli és lehetővé is teszi az ilyen mértékű dózisnövelést, valamint a maximális napi dózist nem lépik túl.

A landiolol-hidroklorid ajánlott maximális napi dózisa 57,6 mg/ttkg/nap (pl. 24 órás időtartamú, 40 mikrogramm/ttkg/perc sebességgel beadott infúzió).

Kevés a tapasztalat a 10 mikrogramm/ttkg/perc dózisnál nagyobb dózisú, 24 órát meghaladó időtartamú landiolol-infúzióval.

Átszámítási képlet a folyamatos intravénás infúzióhoz: mikrogramm/ttkg/percről ml/órára (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):

Céldózis (mikrogramm/ttkg/perc) × testtömeg (kg) / 100 = infúzió sebessége (ml/óra)

Átszámítási táblázat (példa):

Opcionálisan adható bolus a hemodinamikailag stabil állapotú betegeknél:

Átszámítási képlet 100 mikrogramm/ttkg/percről ml/órára (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):

Telítő dózis infúziós sebessége (ml/óra) 1 percig = testtömeg (kg)

(Például: 70 ml/órás infúziós sebességgel beadott telítő dózis 1 percig egy 70 kg-os beteg esetében)

Mellékhatás kialakulása esetén (lásd 4.8 pont) a landiolol dózisát csökkenteni kell, vagy az infúziót le kell állítani, és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni, ha ez szükséges. Hypotonia vagy bradycardia esetén a landiolol adása kisebb dózissal újraindítható, miután a vérnyomás vagy a szívfrekvencia elfogadható szintet ért el. Alacsony systolés vérnyomású betegek esetében különösen körültekintően kell eljárni a gyógyszer adagolásának beállításakor és a fenntartó infúzió beadása során.

Váltás másik gyógyszerre: A szívfrekvencia megfelelő kontrollálása és a klinikai állapot stabilizálása után más gyógyszerekre (pl. orális antiarrhythmiás szerre) lehet áttérni.

Amikor a landiololt egy másik gyógyszerre cserélik, az orvosnak körültekintően mérlegelnie kell e másik gyógyszer kísérőirataiban foglaltakat és a másik gyógyszer adagolását. Másik gyógyszerre váltásnál a landiolol adagolása a következőképpen csökkenthető:

a másik gyógyszer első dózisának alkalmazását követő első órában 50%‑kal kell csökkenteni a landiolol-infúzió sebességét;

a másik gyógyszer második dózisának alkalmazása után ellenőrizni kell a beteg válaszreakcióját. Ha legalább egy órán át megfelelő kontroll tartható fenn, akkor leállítható a landiolol-infúzió adása.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥ 65 éves)

Nem szükséges dózismódosítás.

Vesekárosodás

Nem szükséges dózismódosítás (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A májkárosodásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozóan kevés az adat (lásd 5.2 pont). Májkárosodás esetén – annak súlyosságától függetlenül – körültekintő adagolás ajánlott, a legkisebb kezdő dózissal.

Cardialis dysfunctio

Károsodott balkamra-funkciójú (bal kamrai ejekciós frakció [LVEF] < 40%, szívindex [CI] < 2,5 l/min/m2, NYHA III–IV. stádium) betegeknél, például szívműtét után, ischaemiában vagy szeptikus állapotban, a szívfrekvencia kontrollálására kisebb dózist alkalmaztak: a vérnyomás szigorú monitorozása mellett 1 mikrogramm/ttkg/perc mennyiségről indulva lépésről-lépésre emelték a dózist legfeljebb 10 mikrogramm/ttkg/perc értékig. Fokozott hemodinamikai monitorozás mellett további dózisemelés mérlegelhető, amennyiben szükséges, és ha a cardiovascularis állapot alapján a beteg tolerálja.

Szeptikus sokk

Szeptikus sokkos betegeknél kisebb, 1 mikrogramm/ttkg/percről induló és legfeljebb 40 mikrogramm/ttkg/perces dózisokat alkalmaztak a szívfrekvencia kontrollálására. A dózist 1 mikrogramm/ttkg/perces emelésekkel növelték legalább 20 perces adagolási időközöket tartva, a vérnyomás szoros figyelése mellett.

Gyermekek és serdülők

A landiolol biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de adagolásra vonatkozó javaslat nincsen.

Az alkalmazás módja

A Rapibloc port az alkalmazás előtt fel kell oldani (az útmutatást lásd a 6.6 pontban), és felnyitás után azonnal fel kell használni (lásd 4.4 és 6.3 pont).

A Rapibloc kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

A landiololt intravénásan, centrális katéteren vagy perifériás kanülön keresztül kell alkalmazni. Nem alkalmazható más gyógyszerek beadására használt intravénás szereléken keresztül (lásd 6.6 pont).

Más béta-blokkolókkal ellentétben a landiolol 24 órás infúziójának hirtelen leállításakor válaszként nem lép fel megvonási tachycardia. Mindazonáltal a betegek állapotát szigorúan monitorozni kell a landiolol beadásának leállításakor.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

súlyos (< 50/perc) bradycardia;

sick sinus szindróma;

az atrioventricularis (AV) csomó súlyos fokú ingerületvezetési zavarai (pacemaker nélkül): másod- vagy harmadfokú AV-blokk;

cardiogen sokk;

súlyos hypotonia;

dekompenzált szívelégtelenség, ha nem hozható összefüggésbe az arrhythmiával;

pulmonalis hypertonia;

kezeletlen phaeochromocytoma;

akut asthmás roham;

súlyos, nem megszüntethető metabolikus acidosis.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Rapibloc port az alkalmazás előtt fel kell oldani, és felnyitás után azonnal fel kell használni (lásd 6. pont).

A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás a hypotonia, amely az adagolás csökkentésével vagy megszakításával gyorsan megszüntethető.

Monitorozás

Valamennyi landiolollal kezelt betegnél tanácsos folyamatosan monitorozni a vérnyomást és az EKG‑t.

Preexcitációs szindróma

A béta-blokkolók kerülendők pitvarfibrillációval társult preexcitációs szindrómában szenvedő betegek esetében. Ezeknél a betegeknél az AV-csomó béta-receptor-blokádja fokozhatja az ingerületvezetést a járulékos nyalábon keresztül, és ezáltal kamrafibrillációt idézhet elő.

Elsőfokú AV‑blokk

A pitvar–kamrai vezetési időre gyakorolt negatív hatásuk miatt a béta-blokkolók csak körültekintően adhatók elsőfokú AV‑blokkban szenvedő betegeknek (lásd még 4.3 pont).

Prinzmetal-angina

Prinzmetal-anginás (vasospasticus angina) betegek esetében a béta‑blokkolók növelhetik az anginás rohamok számát és időtartamát, mivel ilyenkor semmi sem ellensúlyozza a koszorúerek alfa‑receptorok közvetítésével bekövetkező vasoconstrictioját. Ezeknél a betegeknél nem szabad nem szelektív béta‑blokkolókat alkalmazni, és szelektív béta1‑receptor-blokkolókat is csak a legnagyobb körültekintéssel szabad adni.

Szívelégtelenség és hemodinamikailag kompromittált állapotú betegek

Supraventricularis arrhythmiás esetekben a kamraműködés kontrollálására csak kellő óvatossággal szabad landiololt alkalmazni (előzetesen fennálló) szívelégtelenség esetén, vagy ha a beteg hemodinamikailag kompromittált állapotban van, illetve ha szed más olyan gyógyszereket, melyek csökkentik a következő funkciók valamelyikét vagy mindegyikét: perifériás ellenállás, myocardialis telődés, myocardialis kontraktilitás vagy az elektromos impulzusok terjedése a myocardiumban. A potenciális frekvenciaszabályozás előnyeit a myocardialis kontraktilitás további csökkenésének kockázatával szemben kell mérlegelni. A további rosszabbodás első jelének vagy tünetének megjelenésekor a dózist nem szabad tovább emelni, illetve szükség esetén a landiolol adását fel kell függeszteni, és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni.

Egyidejű alkalmazás

Atrioventricularis ingerületvezetési rendellenességben szenvedő betegeknek a landiololt nem ajánlott verapamillal vagy diltiazemmel egyidejűleg adni (lásd 4.5 pont).

Cukorbetegek

A landiololt cukorbetegeknél vagy hypoglykaemia esetén körültekintően kell alkalmazni. Kevésbé kardioszelektív béta-blokkolók alkalmazásakor a hypoglykaemia súlyosabb fokú. A béta-blokkolók elfedhetik a hypoglykaemia prodromális tüneteit, többek között a tachycardiát, azonban a szédülést és a verejtékezést nem feltétlenül befolyásolják.

Vesekárosodás

A landiolol fő metabolitja (M1) a vesén keresztül választódik ki, és vesekárosodásban szenvedő betegek esetében valószínűleg felhalmozódik.

Jóllehet a landiolol ezen metabolitjának (M1) még az anyavegyületénél 200‑szor nagyobb dózisban sincs béta-blokkoló aktivitása, a landiololt körültekintően kell alkalmazni vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Egy klinikai vizsgálat eredményei alapján nincs szükség különleges óvintézkedésekre, amikor a landiololt vesepótló kezelésben részesülő betegeknél alkalmazzák.

Phaeochromocytoma

Phaeochromocytomás betegeknél a landiololt körültekintően és kizárólag alfa-receptor-blokkolóval végzett előzetes kezelés után szabad alkalmazni (lásd még 4.3 pont).

Bronchospasticus betegség

Bronchospasticus betegségben szenvedőknél általában nem szabad béta-blokkolókat alkalmazni. A landiolol – nagyfokú viszonylagos béta1-receptor-szelektivitásának és titrálhatóságának köszönhetően – körültekintéssel adható ilyen betegeknek. A landiololt óvatossággal kell feltitrálni a lehető legkisebb hatásos dózisig. Bronchospasmus esetén az infúzió adását azonnal fel kell függeszteni, és szükség esetén béta2-agonistát kell adni. Ha a beteg már szed béta2-receptor-stimuláló szert, akkor szükséges lehet a dózis felülvizsgálata.

Perifériás vérkeringési zavarok

Perifériás vérkeringési zavarok esetén (pl. Raynaud-kór vagy -szindróma, claudicatio intermittens) a béta-blokkolók csak nagy óvatossággal alkalmazhatók, mivel ezek a betegségek súlyosbodhatnak.

A béta‑blokkolók fokozhatják az allergének iránti érzékenységet és az anafilaxiás reakciók súlyosságát. A béta-blokkolókat szedő betegek nem feltétlenül reagálnak az anafilaxiás reakciók kezelésére adott adrenalin szokásos dózisaira (lásd még 4.5 pont).

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Kalciumantagonisták

A kalciumantagonisták, mint a dihidropiridin-származékok (pl. nifedipin), fokozhatják a hypotonia kockázatát. Károsodott szívműködésű betegeknél az egyidejű béta-blokkoló-kezelés szívelégtelenséghez vezethet. Ajánlott a landiolol dózisának gondos feltitrálása és a szakszerű hemodinamikai monitorozás.

Antiarrhythmiás szerek

A landiolol dózisát körültekintően kell feltitrálni, ha verapamillal, diltiazemmel, I. osztályba sorolt antiarrhythmiás szerekkel, amiodaronnal, vagy digitáliszkészítményekkel adják együtt, mivel az együttes alkalmazás a szívműködés túlzott szuppresszióját eredményezheti, és/vagy atrioventricularis ingerületvezetési rendellenességeket okozhat.

A landiololt nem szabad verapamillal vagy diltiazemmel együttadni atrioventricularis ingerületvezetési zavarban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Antidiabetikumok

A landiolol és inzulin, vagy orális antidiabetikumok együttes adása befolyásolhatja a vércukorszint‑csökkentő hatást. Ügyelni kell a vércukorszintre, amikor ezeket a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazzák, mivel a béta-adrenerg-blokád elfedheti a hypoglykaemia jeleit, így például a tachycardiát.

A műtéti érzéstelenítés során alkalmazott gyógyszerek

A béta-blokkoló alkalmazásának folytatása mérsékli az arrythmia kockázatát a narcosis bevezetése, az intubáció és a narcosis megszüntetése során.

Ha bizonytalan a beteg intravascularis volumenstátusza, vagy a landiolollal együtt egyéb vérnyomáscsökkentőket (beleértve más béta-blokkolókat) is alkalmaznak, gyengülhet a reflexes tachycardia, és fokozódhat a hypotonia kockázata.

Az inhalációs anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatása landiolol jelenlétében fokozódhat. A kívánt hemodinamikai jellemzők fenntartása érdekében bármelyik szer adagolása módosítható.

A landiolol dózisát körültekintően kell feltitrálni, ha a gyógyszert szívfrekvenciát csökkentő anesztetikumokkal, észteráz-szubsztrátokkal (pl. szuxametónium-kloriddal) vagy kolinészteráz-gátlókkal (pl. neosztigminnel) adják együtt, mivel az egyidejű alkalmazás fokozhatja a szívfrekvenciát csökkentő hatást, vagy megnyújthatja a landiolol hatásának időtartamát.

Egy emberi vérplazmával végzett, in vitro vizsgálat megállapította, hogy szuxametónium egyidejű alkalmazása kb. 20%-kal növelheti a landiolol-hidroklorid maximális vérszintjét. Az antagonisztikus gátlás ezenfelül a szuxametónium-klorid okozta neuromuscularis blokád időtartamát is megnyújthatja.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID)

Az NSAID-ok gyengíthetik a béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatását.

Különösen körültekintően kell eljárni, ha a floktafenint béta-blokkolókkal egyidejűleg alkalmazzák.

Vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező gyógyszerek (köztük antidepresszánsok, antipszichotikumok stb.)

Landiolol és triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok, fenotiazinok vagy antihipertenzívumok egyidejű alkalmazása fokozhatja a vérnyomáscsökkentő hatást. A váratlan hypotonia elkerülése érdekében óvatossággal kell emelni a landiolol adagolásán. Különösen körültekintően kell eljárni amiszulprid alkalmazásakor.

Landiolol és ganglionblokkoló szerek kombinálása fokozhatja a vérnyomáscsökkentő hatást.

Szimpatomimetikumok

A landiolol hatásait ellensúlyozhatja, ha béta-adrenerg-agonista aktivitású szimpatomimetikumokkal adják együtt. Bármelyik szer dózisának módosítása szükségessé válhat a beteg válaszreakciójától függően, vagy szükséges lehet megfontolni egy másik gyógyszer alkalmazását.

Katekolamin-depletáló szerek

A katekolamin-depletáló szerek vagy szimpatolitikumok (pl. reszerpin, klonidin, dexmedetomidin) landiolollal együttadva additív hatást fejthetnek ki. Ezekkel a szerekkel történő egyidejű kezelés esetén a betegeknél gondosan figyelni kell a hypotoniát vagy a jelentős bradycardiát bizonyító tünetekre.

Klonidin és béta‑blokkolók egyidejű alkalmazása fokozza a „rebound” hypertensio kockázatát. Habár a landiolol 24 órás alkalmazása után nem figyeltek meg rebound hipertenzív hatást, ennek lehetősége nem zárható ki, ha a landiololt klonidinnel együtt alkalmazzák.

Heparin

Amikor cardiovascularis műtétre kijelölt betegeknek a landiolol-infúzió beadása során heparint is adtak intravénásan, 50%-kal csökkent a landiolol plazmaszintje. Emellett a heparin vérnyomáscsökkenést idézett elő, és a landiolol hosszabb ideig volt jelen a vérkeringésben. A szívfrekvencia nem változott ebben az esetben.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Béta-blokkolót kapó betegeknél a más gyógyszerek okozta anafilaxiás reakciók klinikailag súlyosabbak lehetnek. Ezek a betegek nem reagálnak a normál dózisban adott adrenalinra, az intravénás injekcióban adott glükagon azonban hatásos (lásd 4.4 pont).

Nem ismert, hogy a landiolol M1 és M2 metabolitjai milyen mértékben lépnek kölcsönhatásba az egyidejűleg adott gyógyszerekkel. E metabolitok farmakodinámiás hatásait klinikai szempontból nem tartják lényegesnek (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A landiolol terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az egyetlen placebokontrollos, 32 császármetszésre előjegyzett beteggel végzett klinikai vizsgálatban az altatás indukciójakor beadott 200 mikrogramm/ttkg landiolol csökkentette az intubálás kiváltotta hemodinamikai választ. Nem számoltak be nemkívánatos eseményekről. Nem észleltek különbséget a landiolollal kezelt, illetve nem kezelt betegek között az újszülöttek 1 perces és 5 perces Apgar-értéke szempontjából. Nagyfokú béta1-szelektivitása miatt a landiolol nem befolyásolta a méhkontrakciókat. Állatkísérletek nem igazoltak klinikai szempontból lényeges hatásokat a reproduktív toxicitást illetően (lásd 5.3 pont).

A landiolol alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

A béta-blokkolók farmakológiai aktivitása alapján a terhesség későbbi szakaszában számításba kell venni a magzatnál és az újszülöttnél jelentkező mellékhatásokat (legfőképpen hypoglykaemia, hypotonia és bradycardia).

Ha a landiolol-kezelést szükségesnek tartják, monitorozni kell az uteroplacentaris véráramlást és a magzati növekedést. Az újszülöttet is szigorúan monitorozni kell.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a landiolol vagy a landiolol metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakokinetikai adatok a landiolol kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe. A szoptatott gyermek vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A landiolol alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Az állatkísérletek nem igazolták, hogy a landiolol megváltoztatná a termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági jellemzők összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban (2382 beteg), továbbá a forgalomba hozatalt követő kezeléskimeneteli vizsgálatokban/alkalmazási felmérésekben (1257 beteg) a landiolollal kapcsolatos, leggyakrabban jelentett (1% – <10%) mellékhatás (ADR) a hypotonia és a bradycardia volt.

Az alábbi táblázatban szervrendszeri kategóriánként tüntettük fel az ADR-eket, a következő gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A nemkívánatos reakciók táblázatos összegzése

* A gyakoriság 42 vizsgálat (köztük placebokontrollos, aktív kontrollos, kezelés nélküli kontrollos, valamint kontroll nélküli vizsgálatok) összevont elemzésén alapul, amelyekben 2264 beteget kezeltek landiolollal.

Kiválasztott mellékhatások leírása

A hypotonia gyakorisága 0,8%, a bradycardiáé 0,7% volt a forgalomba hozatalt követően landiolollal végzett kezeléskimeneteli vizsgálatok/alkalmazási felmérések 1257 betegénél. Az említett vizsgálatok során a landiolol-kezeléssel összefüggő hypotonia és bradycardia minden esetben megszűnt vagy javult, bármiféle beavatkozás nélkül vagy a landiolol és/vagy az amelletti kezelés megszakítása után, perceken belül.

Klinikailag súlyos nemkívánatos események a klinikai vizsgálatok/forgalomba hozatalt követő alkalmazás felmérései alapján: A nagymértékű hypotonia okozta sokkról egy perioperatív klinikai vizsgálat egyetlen, súlyos vérzést elszenvedett betegénél számoltak be (a mellékhatás a landiolol, prosztaglandin és izoflurán adásának felfüggesztése után 10 percen belül megszűnt). Szívmegállás, teljes AV-blokk, sinusleállás és súlyos bradycardia főként idős betegeknél, vagy szövődményként kialakult hypertoniában, vagy szívbetegségben szenvedő betegeknél fordult elő a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően.

Az ezen sajátos mellékhatások jelentkezésekor elvégzendő intézkedéseket a 4.2 pont ismerteti.

Egyéb különleges betegcsoportok

A szepszises betegek részvételével végzett LANDI‑SEP vizsgálatban a következő nemkívánatos eseményeket észlelték a landiolollal összefüggésben: hypotonia (5 esemény 5/98 [5,1%] betegnél), bradycardia (3 esemény 2/98 [2,0%] betegnél) vagy emelkedett szívfrekvencia (1 esemény 1/98 [1,0%] betegnél), cardialis dysfunctio (1 esemény 1/98 [1,0%] betegnél), alacsony perctérfogat szindróma (1 esemény 1/98 [1,0%] betegnél), emelkedett májenzimszint (1 esemény 1/98 [1,0%] betegnél), emelkedett laktátszint a vérben (1 esemény 1/98 [1,0%] betegnél) és polyuria (1 esemény 1/98 [1,0%] betegnél).

A landiolol időseknél történő alkalmazásának biztonságosságáról kevés az adat. Szem előtt kell tartani a landiolol biztonságossági jellemzőivel kapcsolatos bizonytalanságokat, mivel az egyidejűleg adott gyógyszerek vagy a műtéti érzéstelenítés alkalmazása is eredményezhet mellékhatásokat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a következő tünetek jelentkezhetnek: súlyos hypotonia, súlyos bradycardia, AV‑blokk, elégtelen szívműködés, cardiogen sokk, szívmegállás, bronchospasmus, légzési elégtelenség, eszméletvesztés/coma, convulsio, hányinger, hányás, hypoglykaemia, hyperkalaemia.

Túladagolás esetén azonnal meg kell szakítani a landiolol alkalmazását.

Túladagolás után a tünetek megszűnéséhez szükséges idő az alkalmazott landiolol mennyiségétől függ. Noha a landiolol szívfrekvenciát csökkentő hatása a szer alkalmazásának befejezése után gyorsan csökken, tarthat tovább a terápiás dózis adagolásának megszüntetése utáni 30 percnél. Mesterséges lélegeztetés válhat szükségessé. A megfigyelt klinikai hatások alapján a következő általános intézkedéseket kell mérlegelni:

bradycardia: atropint vagy más antikolinerg gyógyszert kell adni intravénásan, majd béta1‑stimulánst (dobutamint stb.). Ha a bradycardia nem kezelhető kielégítően, pacemakerre lehet szükség.

bronchospasmus: porlasztott béta2-szimpatomimetikumokat kell adni. Ha ez a kezelés nem kielégítő, megfontolható béta2-szimpatomimetikumok vagy aminofillin intravénás adása.

tüneteket okozó hypotonia: folyadékot és/vagy vazopresszorokat kell adni intravénásan.

cardiovascularis depresszió vagy cardiogen sokk: diuretikumok (tüdőödéma esetén) vagy szimpatomimetikumok adhatók. A szimpatomimetikumok (a tünetektől függően pl. dobutamin, dopamin, noradrenalin, adrenalin stb.) dózisa a terápiás hatástól függ. Ha további kezelés szükséges, a következő szerek adhatók intravénásan: atropin, inotrop szerek, kalciumionok.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szelektív béta-receptor-blokkolók

ATC-kód: C07AB14

Hatásmechanizmus/farmakodinámiás hatások

A landiolol nagy szelektivitású béta1-adrenerg receptor-antagonista (béta1-receptor-blokkoló hatása 255-ször nagyobb a béta2-receptor-blokkoló hatásánál), amely gátolja a katekolaminok (adrenalin és noradrenalin) pozitív chronotrop hatásait a szívben, ahol a béta1-receptorok túlnyomórészt találhatók. Feltételezik, hogy a landiolol – más béta-blokkolókhoz hasonlóan – mérsékli a sympathicotoniát, ennek eredményeként csökken a szívfrekvencia és az ectopiás pacemaker gócok spontán kisülése, lassul az ingerületvezetés, és megnyúlik az AV-csomó refrakter periódusa. A klinikai vizsgálatok során a landiolol ultrarövid hatástartammal, gyors hatáskezdettel és ‑megszűnéssel uralta a tachycardiát, továbbá antiischaemiás és kardioprotektív hatásokat is kifejtett.

Klinikai hatásosság

Huszonegy publikált klinikai vizsgálat adatai alapján 1369, perioperatív vagy paroxysmalis supraventricularis tachyarrhythmiás (SVT) beteget kezeltek landiolollal. Sinus tachycardia vagy SVT‑k kezelésekor a hatásossági végpont a szívfrekvencia csökkenése és/vagy a sinusrythmus helyreállása volt. Landiolollal 3039 beteget kezeltek a perioperatív pitvarfibrilláció vagy az invazív beavatkozásokhoz kapcsolódó, meghatározott ingerekre adott nemkívánatos hemodinamikai és más válaszreakciók megelőzése céljából. Ezekben a tanulmányokban a szívfrekvencia és a vérnyomás normalizálása volt a legfőbb hatásossági mutató. A landiolol szignifikánsan csökkentette a szívfrekvenciát, illetve megakadályozta annak hirtelen felgyorsulását.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Rapibloc – supraventricularis arrhythmiák kezelésére vagy megelőzésére vonatkozó – vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

Gyermekek supraventriculris tachyarrhythmiáinak landiolollal végzett kezeléséről kevés, publikált szakirodalmon alapuló adat áll rendelkezésre. Egy 3 hónapos, posztoperatív junctionalis ectopiás tachycardiában (JET) szenvedő csecsemő esetében a 4 mikrogramm/ttkg/perc sebességű, folyamatos infúzióban adott landiolol csökkentette a szívfrekvenciát, és helyreállította az élettani sinusrythmust.

Négy, 14 nap és 2 év közötti életkorú beteget kezeltek landiolollal perioperatív JET miatt. Az 1,0–10,0 mikrogramm/ttkg/perc dózisban adott landiolol sikeresen kontrollálta a szívfrekvenciát. Nem léptek fel mellékhatások, mint pl. bradycardia, hypotonia vagy hypoglykaemia.

Egy retrospektív elemzés során tizenkettő, 4 nap és 9 év közötti életkorú, diagnosztizált posztoperatív tachyarrhythmiás beteget kezeltek landiolollal (átlagos fenntartó dózis 6,8 ± 0,9 mikrogramm/ttkg/perc) a szívfrekvencia csökkentése és a sinusrythmus helyreállítása céljából. A tachyarrhythmiákat az esetek 70,0%-ában sikerült sinusrythmussá alakítani, és a szívfrekvencia csökkentéséhez szükséges idő átlagosan 2,3 ± 0,5 óra volt. Egyetlen, 10 mikrogramm/ttkg/perc dózisú landiolollal kezelt betegnél figyeltek meg bradycardiát.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Folyamatos intravénás infúzióban adva a landiolol vérszintje az alkalmazás megkezdése után 15 perccel érte el a dinamikus egyensúlyi értékeket (steady state). A dinamikus egyensúlyi állapot kialakulása hamarabb (legfeljebb 2‑5 perc alatt) elérhető olyan adagolási rendek alkalmazásával, amelyek nagyobb, 1 percen át infundált telítő dózist alkalmaznak, amelyet kisebb dózisú, folyamatos infúzió követ.

Felszívódás

Egészséges önkénteseknél, 100 mikrogramm/ttkg egyszeri bolus adása után 0,294 mikrogramm/ml volt a landiolol plazma-csúcskoncentrációjának átlagértéke. A megfelelő dinamikus egyensúlyi plazmaszint kétórás, 10 mikrogramm/ttkg/perc sebességű infúzió után 0,2; 20 mikrogramm/ttkg/perc sebességű infúzió után 0,4; 40 mikrogramm/ttkg/perc sebességű infúzió után pedig 0,8 mikrogramm/ml volt.

Pitvarfibrillációban vagy pitvarlebegésben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatban az egyik vizsgálati csoportban a betegek 40 mikrogramm/ttkg/perces dózist kaptak legfeljebb 190 percig, a dózis emelése nélkül, ami 0,52–1,77 mikrogramm/ml-es tartományba eső plazma-csúcskoncentrációt eredményezett. A 80 mg/ttkg/percre megemelt dózist 14–174 percig kapó vizsgálati csoportban 1,51–3,33 mikrogramm/ml-es plazma-csúcskoncentráció volt megfigyelhető.

A landiolol molekuláris jellemzői miatt (alacsony, kb. 0,5 kDa molekulatömeg, csekély fehérjekötődés) nem várható szignifikáns reabszorpció az OAT1, OAT3 vagy OCT2 renalis uptake transzporterek révén megvalósuló aktív transzporttal.

Eloszlás

Egyszeri 100–300 mikrogramm/ttkg-os bolus alkalmazása után, illetve dinamikus egyensúlyi állapotban, 20–80 mikrogramm/ttkg/perc dózisú folyamatos infúzió során a landiolol eloszlási térfogata 0,3–0,4 l/ttkg volt.

A landiolol fehérjekötődése csekély (< 10%) és dózisfüggő.

Biotranszformáció

A landiolol az észtergyök hidrolízisével metabolizálódik. In vitro és in vivo adatok szólnak amellett, hogy a landiololt elsősorban a vérplazmában, a pszeudo-kolinészterázok és karboxilészterázok metabolizálják. A hidrolízis hatására szabaddá váló ketál (alkoholos) összetevő glicerinre és acetonra hasad tovább, míg a karboxilsav összetevőből (M1 metabolit) béta-oxidációval M2 metabolit (szubsztituált benzoesav) keletkezik. A landiolol M1 és M2 metabolitjainak béta1-adrenerg receptor-blokkoló aktivitása az anyavegyületének 1/200-ad része vagy még kevesebb. Ez amellett szól, hogy – a landiolol maximális ajánlott dózisát és az infúzió időtartamát figyelembe véve – farmakodinámiás hatásuk elhanyagolható.

In vitro sem a landiolol, sem az M1 és M2 metabolitok nem gátolják a különböző citokróm P450 izoenzimek (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4) metabolikus aktivitását. Patkánynál landiolol ismételt intravénás alkalmazása után nem változott a citokróm P450-tartalom. A landiolol vagy metabolitjai esetleges, CYP P450-indukáló vagy időfüggő gátló hatásáról nincsenek adatok.

Elimináció

Embernél a landiolol elsősorban a vizeletbe választódik ki. Intravénás alkalmazás után a dózis kb. 75%-a 4 órán belül kiürül (54,4% M1 és 11,5% M2 metabolitként). A landiolol döntően a vizeleten keresztül választódik ki / eliminálódik: a landiolol, továbbá fő, M1 és M2 metabolitjainak > 99%-a ürül ki a vizelettel 24 órán belül.

A landiolol teljestest-clearance-e 66,1 ml/ttkg/perc volt 100 mikrogramm/ttkg bolus egyszeri adása után, illetve 57 ml/ttkg/perc 20 órás, 40 mikrogramm/ttkg/perc sebességű, folyamatos landiolol-infúzió után.

A landiolol felezési ideje 3,2 perc volt 100 mikrogramm/ttkg-os bolus egyszeri adása után, illetve 4,52 perc 20 órás, 40 mikrogramm/ttkg/perc sebességű, folyamatos landiolol-infúzió után.

Linearitás/nemlinearitás

A landiolol farmakokinetikai–farmakodinámiás (koncentráció–hatás) összefüggése az ajánlott dózistartományokban lineárisnak bizonyult.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A májműködés hatását a landiolol farmakokinetikájára 6, enyhe–közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél (5 betegnek Child–Pugh „A”, 1 betegnek Child–Pugh „B” stádiumú májkárosodása volt, átlagos plazmakolinészteráz-szintjük -62%-os volt) és 6 egészséges önkéntesnél tanulmányozták. Májkárosodásban szenvedő betegeknél csökkent a landiolol eloszlási térfogata, és 40%-kal emelkedett a landiolol plazmaszintje. A gyógyszer felezési ideje és eliminációja nem különbözik az egészséges felnőtteknél észlelttől.

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem értékelték a landiolol farmakokinetikáját.

A landiolol farmakokinetikai tulajdonságait szeptikus sokkos, vesepótló kezelésben részesülő betegeknél (n = 7) tanulmányozták. A dialízis-clearance hozzájárulása a landiolol teljes clearance-éhez körülbelül 2% volt, ami elhanyagolhatónak tekinthető. A landiolol M1 metabolitja esetén a dialízis-clearance hozzájárulása a teljes clearance-hez körülbelül 30% volt. A 8 órás vizsgálati időtartam alatt nem figyelték meg a landiolol és M1 metabolitja felhalmozódását. A klinikai vizsgálat eredményei alapján nincs szükség különleges óvintézkedésekre, amikor a landiololt vesepótló kezelésben részesülő betegeknél alkalmazzák.

Kaukázusi és ázsiai betegcsoportok

A landiolol farmakokinetikájában nem figyeltek meg jelentős különbségeket a kaukázusi és a japán betegcsoport között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, dózistoxicitási (egyszeri és ismételt dózis), genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A landiolol klinikailag releváns infúziós sebességek és expozíciós szintek mellett nem mutatott reprodukciós vagy fejlődési toxicitást. Egy patkányokon végzett embrió–magzati vizsgálatban a legkisebb azonosított NOAEL (no observed adverse effect level) 25 mg/ttkg/perc volt, ami a maximális klinikai infúziós sebesség több mint 100-szorosa.

Laktáló patkányoknál a landiolol tejbe történő kiválasztódását figyelték meg a landiolol 1 mg/ttkg-os bolusának intravénás alkalmazása után, és az anyatejben mért szint meghaladta az anyai plazmakoncentrációt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E421)

nátrium-hidroxid (E524) – pH-beállításhoz

6.2 Inkompatibilitások

A gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 24 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. Nem fagyasztható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Színtelen (I-es típusú) üvegből készült, 50 ml-es injekciós üveg, brómbutil vagy klórbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal és lepattintható sárga védőkoronggal lezárva.

Kiszerelési egység: 300 mg landiolol-hidroklorid-tartalmú, oldatos infúzióhoz való port tartalmaz injekciós üvegenként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Rapibloc-ot tilos feloldás nélkül alkalmazni.

Alkalmazási útmutató

Egy injekciós üveg tartalmát a következő oldatok valamelyikének 50 ml térfogatában kell feloldani:

9 mg/ml-es (0,9%) NaCl-oldat

50 mg/ml-es (5%) glükózoldat

Ringer-oldat

Ringer–laktát-oldat

A fehér vagy csaknem fehér por teljesen feloldódik. Kíméletesen keverni kell, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Ellenőrizni kell, hogy az elkészített oldat nem tartalmaz-e látható részecskéket, vagy nem színeződött-e el. Csak tiszta és színtelen oldatot szabad felhasználni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Amomed Pharma GmbH

Leopold-Ungar-Platz 2

1190 Bécs

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23162/01 1× injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. február 17.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. június 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 17.