Ravalsyo 10 mg/80 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ravalsyo 10 mg/80 mg filmtabletta

Ravalsyo 20 mg/80 mg filmtabletta

Ravalsyo 10 mg/160 mg filmtabletta

Ravalsyo 20 mg/160 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ravalsyo 10 mg/80 mg filmtabletta

10 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 80 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként.

Ravalsyo 20 mg/80 mg filmtabletta

20 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 80 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként.

Ravalsyo 10 mg/160 mg filmtabletta

10 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 160 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként.

Ravalsyo 20 mg/160 mg filmtabletta

20 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 160 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Ravalsyo 10 mg/80 mg filmtabletta: sötét rózsaszín, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „K4” jelöléssel. A tabletta átmérője: 8,7-9,3 mm.

Ravalsyo 20 mg/80 mg filmtabletta: sötét rózsaszín, kapszula alakú, mindkét oldalán enyhén domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „K3” jelöléssel. A tabletta méretei: 14,7‑15,3 mm × 6,7‑7,3 mm.

Ravalsyo 10 mg/160 mg filmtabletta: sötét rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „K2” jelöléssel. A tabletta méretei: 16,7-17,3 mm × 7,7-8,3 mm.

Ravalsyo 20 mg/160 mg filmtabletta: halvány barnássárga, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „K1” jelöléssel. A tabletta méretei: 16,7‑17,3 mm × 7,7‑8,3 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Ravalsyo azon felnőtt betegek számára javallott szubsztitúciós kezelésként, akiknek egyidejűleg magas vérnyomás kezelésére adott, ugyanolyan dózisú rozuvasztatin és valzartán monokomponensű készítménnyel kontrollálható a betegségük, mint a fix kombináció dózisai, és ha feltételezetten magas az első szív-érrendszeri szövődmény bekövetkezésének kockázata (súlyos cardiovascularis szövődmények megelőzése céljából), vagy ha az alábbi kórállapotok valamelyike szintén fennáll:

- primaer hypercholesterinaemia (IIa. típus, ideértve a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát is), vagy kevert dyslipidaemia (IIb típus),

- homozygota familiaris hypercholesterinaemia.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A terápia megkezdése előtt a beteget sztenderd koleszterincsökkentő diétára kell állítani, melyet a gyógyszeres kezelés ideje alatt is folytatni kell.

A Ravalsyo ajánlott adagja egy tabletta naponta.

A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára.

A Ravalsyo-ra történő áttérés előtt a betegeket az azonos időben bevett egyes összetevők stabil dózisaira kell beállítani. A Ravalsyo dózisát az átállás időpontjában külön-külön szedett egyedi hatóanyagok dózisa alapján kell megállapítani.

Amennyiben bármilyen okból (pl. újonnan diagnosztizált társuló betegség, a beteg állapotának megváltozása vagy gyógyszerinterakció stb.) valamelyik hatóanyag adagjának a módosítása indokolttá válik, az adagok ismételt titrálása érdekében a betegeket vissza kell állítani a külön szedett összetevőkre.

További tájékoztatás különleges betegcsoportokról

Idős betegek

Nincs szükség dózismódosításra.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

Súlyos vesekárosodásban a Ravalsyo alkalmazása minden dózisra vonatkozóan ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a felnőtt betegeknél, akik kreatinin-clearance-e > 10 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás esetén a valzartán és az aliszkirén együttes alkalmazása ellenjavallt (GRF < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.3 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

A rozuvasztatin szisztémás expozíciós szintje 7 és annál kisebb Child-Pugh érték esetén nem növekedett. Azonban a szisztémás expozíció emelkedését figyelték meg 8 és 9 Child-Pugh érték mellett (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a májfunkció ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4 pont).

Nincs tapasztalat 9-nél nagyobb Child-Pugh értékeknél. Aktív májbetesgég esetén (lásd 4.3 pont), súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő betegeknél a Ravalsyo ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A cholestasissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartán dózis nem haladhatja meg a 80 mg-ot.

Népcsoportok

Fokozott szisztémás expozíciót tapasztaltak ázsiai személyeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Genetikai polimorfizmusok

A genetikai polimorfizmus specifikus típusairól ismert, hogy fokozzák a rozuvasztatin-expozícióját (lásd 5.2 pont). Az ismerten ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél alacsonyabb rozuvasztatin napi adag javasolt.

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a rozuvasztatint egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját az ezekkel a transzportfehérjékkel történő interakció következtében (például ciklosporin és bizonyos proteáz-inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pont). Amikor lehetséges, alternatív gyógyszeres kezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a rozuvasztatin-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin-adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

A Ravalsyo biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Ravalsyo alkalmazása nem javasolt 18 évesnél fiatalabb betegeknél.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve az ismeretlen eredetű, tartós szérum transzaminázszint-emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint-emelkedést, amennyiben az a normálérték felső határának (ULN, Upper Limit of Normal) háromszorosát meghaladja.

Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).

Myopathia.

Olyan betegeknél, akiket egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjával kezelnek (lásd 4.5. pont).

Egyidejű ciklosporin-kezelés.

Terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve, ha a fertilis korban lévő nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel.

Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis és cholestasis.

A valzartán egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesére gyakorolt hatások

Magasabb rozuvasztatin dózissal, különösen a 40 mg-os adaggal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd 4.8 pont). A posztmarketing alkalmazás során a vesét érintő, súlyos események jelentési gyakorisága magasabb a 40 mg dózis alkalmazása mellett. A 30 mg-os és 40 mg-os dózissal kezelt betegek rutin követése során a vesefunkció ellenőrzése megfontolandó.

Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e < 10 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló betegeknél jelenleg nincs a biztonságos alkalmazásra vonatkozó tapasztalat, ezért a valzartánt ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a felnőtt betegeknél, akik kreatinin‑clearance‑e > 10 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Az angiotenzin-receptor-antagonisták – beleértve a valzartánt – vagy ACE-gátlók aliszkirénnel történő egyidejű alkalmazása vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél nem javasolt.

Arteria renalis stenosis

Kétoldali arteria renalis stenosisban vagy egyoldali stenosisban szenvedő betegeknél a valzartán biztonságos alkalmazhatóságát nem igazolták.

Egyoldali arteria renalis stenosis következtében kialakult renovascularis hypertoniában szenvedő 12 betegnél a valzartán rövid ideig történő alkalmazása nem idézett elő semmilyen jelentős változást a vese hemodinamikájában, a szérum kreatinin- vagy karbamid-nitrogén-szintben (BUN). Azonban, mivel az egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható egyéb gyógyszerek növelhetik a szérum karbamid- és kreatininszintet, a betegek valzartánnal való kezelésekor ajánlott monitorozni a vesefunkció-értékeket.

Veseátültetés

Jelenleg nincs tapasztalat a valzartán veseátültetésen átesett betegeknél való biztonságos alkalmazására vonatkozóan.

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval (többek között a valzartánnal) kezelt betegek esetében (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a valzartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

Hyperkalaemia

Egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, kálium-megtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb szerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin, stb.), nem ajánlott. Az esettől függően a káliumszintet monitorozni kell.

Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek

Súlyos nátrium- és/vagy volumenhiányos (pl. nagy dózisú diuretikum kezelésben részesülő) betegeknél ritkán felléphet tüneteket okozó hypotonia a valzartán‑kezelés megkezdésekor. A nátrium- és/vagy volumenhiányt a valzartán-kezelés megkezdése előtt meg kell szüntetni, pl. a diuretikum dózisának csökkentésével.

A vázizomzatra kifejtett hatások

A vázizmok érintettségéről, pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb adag alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok kombinációjának alkalmazásakor. Mivel farmakodinámiás interakció lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért ezen szerek kombinációs alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni.

Csakúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitor esetében, posztmarketing alkalmazás során, a rozuvasztatin adásával összefüggésbe hozható, jelentett rhabdomyolysis esetek gyakorisága a 40 mg dózis esetében magasabb.

Kreatin-kináz mérése

A kreatin-kinázt (CK) kimerítő edzést követően vagy a CK növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt mérni, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet. Amennyiben a kiindulási CK-szintek szignifikánsan megemelkedtek (> 5×ULN), 5-7 napon belül kontroll tesztet kell végezni. Ha az ismételt mérés az alap CK > 5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés megkezdése előtt

A Ravalsyo-t csakúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitort csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:

vesekárosodás,

hypothyreosis,

örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása,

az anamnézisben egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor- vagy fibrát-kezelés alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás,

alkoholabúzus,

70 év feletti életkor,

olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont),

fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot mérlegelni kell a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai megfigyelésük ajánlott. Amennyiben a kiindulási CK‑szint szignifikánsan magas (> 5×ULN) a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcsök jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg, ha azt rosszullét, láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a CK‑szint ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK-szint jelentősen megemelkedik (> 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-szint csak ≤ 5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK-szint is normalizálódik, a Ravalsyo vagy egyéb HMG‑CoA-reduktáz-inhibitor-kezelés újraindítása megfontolandó, szoros ellenőrzés mellett. Tünetmentes betegeknél a CK-szint ellenőrzése nem indokolt. Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal - beleértve a rozuvasztatint is - történő kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin‑kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak..

Klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kis betegcsoportban a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése nem volt bizonyított. Ugyanakkor egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitor és fibrát-származékok (mint pl. gemfibrozil), ciklosporin, nikotinsav, azol-típusú antimikotikumok, proteáz-inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor a myositis és a myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg.

A gemfibrozil, egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorral együttadva növeli a myopathia kockázatát, ezért Ravalsyo és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A Ravalsyo fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszintcsökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának kockázatát. A 30 mg-os és 40 mg-os dózis alkalmazása ellenjavallt fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A Ravalsyo-t tilos együtt adni a szisztémásan alkalmazott fuzidinsav-készítményekkel vagy a fuzidinsav-kezelés abbahagyását követő 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav alkalmazása elengedhetetlen, a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani a sztatin-kezelést. Fuzidinsav és sztatinok kombinációjával kezelt betegeknél rhabdomyolysisről (mely esetenként halálos kimenetelű volt) számoltak be (lásd 4.5 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek bármelyikét tapasztalják (izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy nyomásérzékenységet) tapasztal.

A sztatin-kezelés a fuzidinsav utolsó dózisa után 7 nappal kezdhető újra.

Kivételes körülmények között, ha a fuzidinsav hosszan tartó szisztémás alkalmazása szükséges (pl. súlyos fertőzések kezelése céljából), eseti alapon megfontolandó a Ravalsyo és a fuzidinsav egyidejű adása, ami azonban szoros orvosi felügyelet igényel.

A Ravalsyo-t nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel vagy amikor a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulásának veszélye áll fenn (pl. sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit háztartás zavara, kezeletlen görcsök).

Myasthenia gravis vagy ocularis myasthenia

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Ravalsyo alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet. A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a Ravalsyo alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.

Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Ravalsyo alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Ravalsyo-kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.

Májra gyakorolt hatások

Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátló esetében is, a Ravalsyo alkalmazása óvatosságot igényel nagymennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy amennyiben az anamnézisben valamely májbetegség szerepel.

Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a Ravalsyo alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított 3 hónap múlva. A rozuvasztatin használatának felfüggesztése vagy az adag csökkentése szükséges, amennyiben a szérum transzaminázszintek a normálérték felső határának háromszorosát meghaladják. Posztmarketing alkalmazás során a májat érintő, súlyos (főleg emelkedett transzaminázszintek formájában jelentkező) események gyakorisága a 40 mg‑os dózis alkalmazása mellett magasabb.

Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében szekunder hypercholesterinaemia alakul ki, a Ravalsyo-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Népcsoportok

Farmakokinetikai vizsgálatokban, ázsiai betegeknél emelkedett expozíciót tapasztaltak a kaukázusi betegekkel összehasonlítva (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Proteáz-inhibitorok

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik egyidejűleg kapták a rozuvasztatint a különböző proteáz-inhibitorok és ritonavir kombinációjával. Gondosan mérlegelni kell mind a proteáz-inhibitorokat kapó HIV-betegek esetében a rozuvasztatin használatával elérhető lipidcsökkentés előnyét, mind a rozuvasztatin plazmakoncentráció lehetséges megemelkedését, amikor a proteáz-inhibitorokkal kezelt betegeknél bevezetik a rozuvasztatin-kezelést vagy feltitrálják a rozuvasztatin-dózist. Bizonyos proteáz-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a rozuvasztatin adagját módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Intersticiális tüdőbetegség

A sztatinok főleg hosszú távon történő alkalmazása mellett kivételes esetekben beszámoltak intersticiális tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8 pont). A jellemző tünetek közé sorolhatók a nehézlégzés, a száraz köhögés, az általános állapot rosszabbodása (fáradtság, súlyvesztés, láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél intersticiális tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin‑terápiát fel kell függeszteni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglikaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hiperglikémia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI >  30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin és 2,3% placebo esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükóz szintje 5,6‑6,9 mmol/l volt.

Elsődleges hyperaldosteronismus

Elsődleges hyperaldosteronismusban szenvedő betegeket nem szabad valzartánnal kezelni, mivel náluk a renin-angiotenzin rendszer nem aktív.

Aorta- vagy mitrális billentyűszűkület, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia

Akárcsak minden egyéb értágító készítmény esetében, az aorta- vagy mitrális billentyűszűkületben, illetve hypertrophiás obstructiv cardiomyopathiában (HOCM) szenvedő betegeknél különös óvatosság szükséges.

Terhesség

Terhesség alatt nem szabad angiotenzin II-receptor-antagonista (AIIRA) kezelést kezdeni. Hacsak az AIIRA-kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA-kezelést azonnal meg kell szakítani és – szükség esetén – alternatív kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Angiooedema a kórelőzményben

A valzartánt szedő betegeknél angiooedemáról (beleértve a gége és a glottis megduzzadását, amely a légutak elzáródását okozhatja és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadását) számoltak be. A betegek egy részénél már előzőleg kialakult angioödéma más gyógyszerek (például ACE-gátlók) szedésekor. A Ravalsyo szedését azonnal abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél angiooedema alakul ki, és a Ravalsyo-t nem szabad újra alkalmazni (lásd 4.8 pont).

A Ravalsyo laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Ravalsyo-hoz kapcsolódóan

Nem végeztek interakciós vizsgálatokat a Ravalsyo-val és más gyógyszerekkel.

A valzartán összetevőhöz kapcsolódóan

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja ARB-kkel, ACE-gátlókkal vagy aliszkirénnel

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott

Lítium

ACE-gátlókkal való egyidejű alkalmazása során a szérum lítiumkoncentráció és toxicitás reverzibilis növekedéséről számoltak be. Mivel nincs tapasztalat a valzartán és lítium egyidejű alkalmazásával, ez a kombináció nem ajánlott. Amennyiben együttadásuk szükségesnek bizonyul, a szérum lítiumszint gondos monitorozása ajánlott.

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb készítmények, amelyek növelhetik a káliumszintet

Amennyiben szükségesnek tartják egy káliumszintet befolyásoló gyógyszer és a valzartán egyidejű alkalmazását, tanácsos monitorozni a plazma káliumszintjét.

Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID‑ok), pl. szelektív COX-2-gátlók, acetilszalicilsav (> 3 g/nap) és nem-szelektív NSAID-ok

Angiotenzin II-antagonisták és nem-szteroid gyulladásgátlók egyidejű alkalmazásakor csökkenhet az antihipertenzív hatás. Ezen felül, az angiotenzin II-antagonisták és a NSAID-ok egyidejű alkalmazása a veseműködés romlás fokozott kockázatához és a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Ezért a kezelés elején ajánlott monitorozni a veseműködést, illetve gondoskodni a beteg megfelelő hidrálásáról.

Transzporterek

In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake‑transzporter OATP1B1/OATP1B3 és a hepaticus efflux‑transzporter MRP2 szubsztrátja. A klinikai jelentősége ennek az eredménynek nem ismert. Az uptake‑transzporter-inhibitorok (pl. rifampicin, ciklosporin) vagy az efflux‑transzporter-inhibitorok (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. Ezekkel a gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés megkezdésekor és befejezésekor megfelelő gondossággal kell eljárni.

Egyéb készítmények

Valzartánnal végzett gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat a következő vegyületek egyikével sem: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid.

Gyermekek és serdülők

Hypertoniás gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a vesebetegség gyakori alapbetegség, a valzartán egyéb, olyan hatóanyagokkal való együttes alkalmazásakor, amelyek gátolják a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszert, ami emelheti a szérum káliumszintet, elővigyázatosság javasolt. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell.

A rozuvasztatin összetevőhöz kapcsolódóan

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatinra gyakorolt hatása

Transzport‑inhibitorok

A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1‑et és efflux-transzporter BCRP‑t. A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 1. táblázat, valamint 4.2 és 4.4 pont).

Ciklosporin

Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC-értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3 pont). A ciklosporin plazmakoncentrációja rozuvasztatin egyidejű alkalmazása során nem változott.

Proteáz-inhibitorok

Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin-expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd 1. táblázat). Például egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatint és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin steady‑state AUC(0‑24) értékének kb. 3‑szoros, és Cmax értékének 7-szeres emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin-dózismódosítás, mely a rozuvasztatin-expozíció várható megnövekedésén alapul, gondos mérlegelése után (lásd 1. táblázat, valamint 4.2 és 4.4 pont).

Gemfibrozil és egyéb lipidszintcsökkentő szerek

A rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax és AUC értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont). Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal releváns farmakokinetikai interakció nem várható, bár farmakodinamikai interakció kialakulhat. A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok vagy a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő dózisai (≥ 1 g/nap) HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát. Ennek valószínű oka az, hogy ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak. A 30 mg-os és 40 mg-os dózis kontraindikált fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezeknél a betegeknél szintén 5 mg legyen a kezdő adag.

Ezetimib

A rozuvasztatin AUC-értékében 1,2‑szeres növekedés volt, amikor 10 mg rozuvasztatint és 10 mg ezetimibet alkalmaztak hypercholesterinaemiás alanyoknál (lásd 1. táblázat). A Ravalsyo és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció - mellékhatások tekintetében – nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

Antacidok

Alumínium és magnézium-hidroxid tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%-os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Eritromicin

A rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC(0-t) értéke 20%-kal, Cmax értéke 30%-kal csökkent. Ez a kölcsönhatás a tápcsatornai motilitás eritromicin által előidézett fokozódásának következménye lehet.

Citokróm P450 enzimek

In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a citokróm P450 izoenzimrendszernek sem nem inhibitora, sem nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 mediált metabolizmus eredményeként gyógyszerinterakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9 és CYP3A4 inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6 és CYP3A4 inhibitor) között.

A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat)

Amikor a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin dózisait módosítani kell. Javasolt, hogy az orvosok ellenőrizzék az érintett gyógyszerek alkalmazási előírását, amikor fontolóra veszik a rozuvasztatin egyidejű alkalmazását ezekkel a gyógyszerekkel. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin legyen a kezdő adag, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi adagját úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20 mg rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10 mg rozuvasztatin dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).

Tikagrelor: A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett CPK-szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.

Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő adagot nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin dózis 20 mg fölé emelése óvatosságot igényel.

1. táblázat: Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin-expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) a közölt klinikai vizsgálatokból

* Az x‑szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A %‑ban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív %‑os eltérést jelenti.

Növekedés “”, csökkenés “” jellel mutatva.

** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja.

AUC = görbe alatti terület (area under curve)

A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan az AUC értékét:

Aleglitazár 0,3 mg, 7 napig; fenofibrát 67 mg napi háromszor, 7 napig; flukonazol 200 mg napi egyszer, 11 napig; fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 8 napig; ketokonazol 200 mg napi kétszer, 7 napig; rifampin 450 mg napi egyszer, 7 napig; szilimarin 140 mg napi háromszor, 5 napig.

A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

K-vitamin-antagonisták

Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin-antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a Ravalsyo-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) megemelkedését okozhatja. A Ravalsyo-terápia felfüggesztése vagy az adag csökkentése az INR csökkenését eredményezheti. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló kezelés (HRT)

A rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinil-ösztradiol AUC-értéke 26%-kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%-kal emelkedett. A plazmaszint-emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni.

Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Nőknél, nagy betegszámú klinikai vizsgálatokban alkalmazva a kombinációt, a betegek ugyanakkor azt jól tolerálták.

Egyéb gyógyszerek

Digoxin

Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal klinikai szempontból jelentős interakció nem várható.

Fuzidinsav

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek rozuvasztatin és fuzidinsav alkalmazásával. A szisztémás fuzidinsav-készítmények és sztatinok egyidejű adása fokozhatja a myopathia (pl. rhabdomyolysis) kockázatát. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (legyen az farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy mind a kettő) egyelőre nem ismert. Az ezzel a kombinációval kezelt betegeknél rhabdomyolysisről számoltak be (néhány haláleset is történt).

Ha szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, annak teljes időtartamára fel kell függeszteni a rozuvasztatin-terápiát. Lásd még 4.4 pont.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteken végeztek. A kölcsönhatások mértéke gyermekeknél és serdülőknél nem ismert.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Ravalsyo a terhesség és a szoptatás ideje alatt ellenjavallt.

Terhesség

A rozuvasztatin összetevőhöz kapcsolódóan

Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG-CoA-reduktáz-gátlásából eredő potenciális kockázat lehetősége meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatkísérletekből a reproduktív toxicitásra vonatkozóan korlátozott eredmények állnak rendelkezésre (lásd 5.3 pont). Amennyiben a rozuvasztatin-terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.

A valzartán összetevőhöz kapcsolódóan

Az angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA) alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az AIIRA alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A terhesség első trimeszterében alkalmazott ACE-gátlókkal történő kezelést követően fellépő teratogenitás kockázatával kapcsolatos epidemiológiai bizonyítékok nem meggyőzőek. Ennek ellenére, a kockázat enyhe növekedése nem zárható ki. Jóllehet az AIIRA‑kezelés kockázatára vonatkozó kontrollos epidemiológiai adatok nem állnak rendelkezésre, az említett gyógyszercsoport esetében hasonló kockázat állhat fenn. Hacsak az AIIRA‑kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt.Terhesség megállapítása esetén az AIIRA‑kezelést azonnal meg kell szakítani és – szükség esetén – alternatív kezelést kell megkezdeni.

Az AIIRA‑kezelésnek a terhesség II. és III. trimeszterében történő alkalmazásával kapcsolatban ismert, hogy magzatkárosító hatást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponyacsontosodás megkésése) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) fejt ki; lásd továbbá az 5.3 „A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei” pontot.

Amennyiben az AIIRA hatása a terhesség második trimeszterében lépett fel, a veseműködés és a koponyacsont ultrahangos vizsgálata ajánlott.

Azoknál az újszülötteknél, akiknek anyja AIIRA-t szedett, szorosan figyelemmel kell kísérni, hogy előfordul-e hypotonia (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

A Ravalsyo filmtabletta ellenjavallt a szoptatás alatt. A rendelkezésre álló korlátozott adatok alapján a rozuvasztatin jelen van az anyatejben. A rozuvasztatin patkányokban kiválasztódik az anyatejbe. A rozuvasztatin hatásmechanizmusa miatt fennáll a mellékhatás kockázata a csecsemőnél.

Korlátozott mennyiségú adat arra utal, hogy a valszartán nem választódik ki az anyatejbe. Mindazonáltal, a valzartán alkalmazása nem ajánlott, és olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, amely biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek esetében.

Termékenység

A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/kg/nap‑os per os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m2 alapon számított maximális javasolt humán dózis 6‑szorosa (a számítások napi 320 mg‑os per os dózist és egy 60 kg‑os beteget feltételeznek).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Ravalsyo gépjárművezetéshez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése során szem előtt kell tartani, hogy esetenként szédülés vagy fáradtság jelentkezhet a kezelés során.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági jellemzők összefoglalása

A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Ellenőrzött klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül mellékhatások miatt a betegek kevesebb, mint 4%-át kellett kivonni a vizsgálatokból.

A hypertoniában szenvedő felnőtt betegek körében végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a mellékhatások összesített incidenciája megegyezett a placebóval kezelt betegekével, és összhangban van a valzartán farmakológiai tulajdonságaival. Egyik mellékhatás incidenciája sem mutatott összefüggést a dózissal vagy a kezelés időtartamával, illetve a nemmel, korral vagy rasszal sem.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követően gyűjtött, kiterjedt tapasztalatok alapján, a következő táblázat a rozuvasztatin mellékhatás-profilját mutatja be. Az alábbiakban felsorolt mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszer-kategóriák (SOC) szerint csoportosították.

Nagyon gyakori: (≥ 1/10)

Gyakori: (≥ 1/100 - < 1/10)

Nem gyakori: (≥ 1/1 000 - < 1/100)

Ritka: (≥ 1/10 000 - < 1/1 000)

Nagyon ritka: (< 1/10 000)

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

A klinikai vizsgálatokból, a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok, valamint a laboratóriumi leletek alapján bejelentett mellékhatásokat az alábbiakban szervrendszer-osztályonként soroljuk fel.

Egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan, a nemkívánatos mellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Vesére gyakorolt hatások: Rozuvasztatinnal kezelt betegekben tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség növekedése a nullától, illetve nyomokban előforduló szinttől, – a 10 és 20 mg-os adaggal való kezelés során – a betegek < 1%-nál emelkedett kétkeresztes vagy ennél magasabb értékig. Ugyanez az emelkedés a 40 mg-os adaggal való kezelés mellett megközelítőleg a betegek 3%-ánál volt megfigyelhető. A 20 mg-os dózis alkalmazásakor a protein érték nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok‑okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulása között.

Klinikai vizsgálati adatok alapján a rozuvasztatinnal kezelt betegeknél nagyon ritkán haematuria kialakulását tapasztalták.

Vázizomzatra kifejtett hatások: A vázizmok érintettségéről, mint pl. myalgia, myopathia (beleértve a myositist) és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb adag alkalmazásakor.

A rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK-szint dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-szint megemelkedik (> 5×ULN), a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

A májra kifejtett hatások: Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlóknál, a rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

A következő nemkívánt hatások kialakulásáról számoltak be néhány sztatinnal kapcsolatban

szexuális diszfunkció,

intersticiális tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú kezeléskor (lásd 4.4 pont).

A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként transzaminázszint‑emelkedés) jelentési gyakorisága a 40 mg-os dózis alkalmazásakor magasabb.

Gyermekek és serdülők

Kreatin-kináz-szintek emelkedését > 10×ULN és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban felnőttekhez képest (lásd 4.4 pont). Más szempontból, a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A valzartán túladagolása kifejezett hypotóniát eredményezhet, ami beszűkült tudatállapothoz, keringés-összeomláshoz és/vagy keringési sokkhoz vezethet.

Kezelés

A terápiás intézkedések a bevétel időpontjától, illetve a tünetek jellegétől és súlyosságától függnek, a vérkeringés stabilizálása elsődleges jelentőségű.

Hypotonia előfordulása esetén a beteget fekvő testhelyzetbe kell helyezni, és vérvolumen korrekciót kell végezni.

A valzartán nagy valószínűséggel nem távolítható el hemodialízissel.

Rozuvasztatin túladagolásra nincs specifikus kezelési mód. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciókat és a CK-szintet ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis hatásos lenne.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: lipidszint-módosító szerek, HMG-CoA-reduktáz-gátlók, egyéb kombinációk, ATC kód: C10B X10.

Valzartán

A valzartán egy orálisan hatékony, specifikus angiotenzin II- (Ang II) receptor-antagonista. Szelektíven hat az AT1-receptor altípusra, ami az angiotenzin II ismert hatásaiért felelős. A valzartán okozta AT1-receptor-blokád miatt a felszaporodó angiotenzin II stimulálhatja a blokkolás alatt nem álló AT2-receptort, ami úgy tűnik, ellensúlyozza az AT1-receptor-hatást. A valzartán nem fejt ki részleges agonista hatást az AT1-receptorokon, és sokkal nagyobb affinitással (kb. 20 000-szeres) kötődik az AT1-receptorokhoz, mint az AT2-receptorokhoz. A valzartán nem kötődik egyéb – a cardiovascularis szabályozásban jelentős szerepet játszó – hormonreceptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, ill. azokat nem is blokkolja.

A valzartán nem gátolja az ACE, más néven kinináz-II működését, ami az Ang I-et Ang II-vé alakítja és a bradikinint lebontja. Az angiotenzin II-receptor-antagonisták nagy valószínűséggel nem okoznak köhögést, mivel nem hatnak az ACE-ra, és nem potenciálják a bradikinint és a P-anyagot.

Azokban a klinikai vizsgálatokban, melyekben a valzartánt ACE-gátlóval hasonlították össze, a száraz köhögés incidenciája szignifikánsan (p < 0,05) kisebb volt a valzartánnal kezelt csoportban, mint az ACE-gátlóval kezelt csoportban (2,6%, ill. 7,9%). Egy olyan klinikai vizsgálatban, melyet azon betegek bevonásával végeztek, akiknek az anamnézisében ACE-gátló-kezelés alatt kialakuló száraz köhögés szerepel, a valzartánt szedő betegek 19,5%-ában, a tiazid diuretikumot szedők 19,0%-ában jelentkezett köhögés, míg az ACE-gátlót szedők esetében 68,5%-ban (p< 0,05).

Hypertonia

Hypertoniás betegeknek adva a valzartánt, a vérnyomáscsökkenés a pulzusszám változása nélkül következik be.

A legtöbb betegben, egyszeri per os alkalmazása után az antihipertenzív hatás 2 órán belül kezdődik, és a vérnyomáscsökkenés kb. 4-6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennáll. Ismételt adagolás során a vérnyomáscsökkenés 2 héten belül kialakul, a maximális hatás 4 héten belül várható és hosszú távú kezelés során is megmarad. Hidroklorotiaziddal kombinálva további szignifikáns vérnyomáscsökkenés érhető el.

A valzartán hirtelen megvonása nem eredményezett rebound hipertóniát és egyéb nemkívánt klinikai eseményt.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél így tehát nem javasolt.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Rozuvasztatin

A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim felelős a 3‑hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulásáért, és meghatározza annak mértékét. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, fokozva így az LDL-koleszterin-felvételt és -katabolizmust, továbbá csökkenti a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti az össz-VLDL- és –LDL-részecskék mennyiségét.

A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL-koleszterin-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az Apo-B-, a nem-HDL-C-, a VLDL‑C‑, a VLDL-TG-szintet, és emeli az Apo-A-I szintet (lásd 2. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz C/HDL-C, a nem-HDL-C/HDL-C és az Apo-B/Ap-oA-I hányadost.

2. táblázat: A primaer hypercholesterinaemiában (Iia. és Iib.) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás százalékos középértéke)

A terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad.

A rozuvasztatin rasszra, nemre és korra való tekintet nélkül hatékony a hypertrigliceridaemiával vagy anélkül jelentkező, hypercholesterinaemiában szenvedő felnőtt populáció kezelésében.

A rozuvasztatin szintén hatékony speciális betegcsoportok kezelésében, mint a diabetes vagy a familiaris hypercholesterinaemia.

III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján a rozuvasztatin hatékonynak bizonyult a Iia. és Iib típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (a kiindulási LDL-C-érték középértéke megközelítőleg 4,8 mmol/1) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS; 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében. A 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%-ánál az LDL-koleszterin-szint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent (< 3 mmol/1).

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeken végzett nagy betegszámú dózis-hatás vizsgálatban, 435 beteg kapott rozuvasztatint 20-80 mg dózisokban. A rozuvasztatin minden vizsgálati dózisa a lipid értékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítést eredményezte. A 40 mg-os adag elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL–koleszterin-szint 53%‑kal csökkent. A betegek harminchárom százalékában (33%-) az LDL-koleszterin-szint az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent (< 3 mmol/1).

Nyílt, dózis-hatás vizsgálatban, 42 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél értékelték a 20-40 mg rozuvasztatin terápiára kialakuló válaszreakciót. A teljes populációban az LDL-koleszterin-szint csökkenésének középértéke 22% volt.

Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együttadva a rozuvasztatin additív hatásúnak bizonyult a trigliceridszint csökkentésében, továbbá niacinnal együtt alkalmazva a HDL‑koleszterin-szint emelésében (lásd. 4.4 pont).

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (METEOR) 984, 45 és 70 év közötti, coronaria-betegségre nézve alacsony rizikójú (Framingham kockázati besorolás szerint: < 10% tíz éven belül), továbbá 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) LDL‑C-középértékkel bíró, szubklinikai atherosclerosisban (Carotid Intima Media Thickness, CIMT méréssel meghatározva) szenvedő beteget randomizáltak, napi egyszeri 40 mg rozuvasztatin vagy placebo kezelésre, 2 éves időtartamra.

A rozuvasztatin a placebóhoz képest szignifikáns mértékben lassította a carotis arteria 12 vizsgált pontján mért maximális CIMT progresszióját (–0,0145 mm/év [95 % CI: ‑0,0196, ‑0,0093; p< 0,0001]). A rozuvasztatint szedő csoportban a kiindulási értéktől való eltérés –0,0014 mm/év volt (‑0,12%/év [nem szignifikáns]) a placebocsoportban tapasztalt +0,0131 mm/év (1,12%/év (p< 0,0001)) progresszióhoz viszonyítva. A CIMT-csökkenés és a cardiovascularis események kockázatának csökkenése között direkt összefüggést még nem mutattak ki. A METEOR vizsgálatban tanulmányozott populáció a coronaria-betegségre nézve alacsony rizikójú és nem célcsoportja a rozuvasztatin 40 mg dózisnak. A 40 mg‑os dózis csak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknek rendelhető (lásd 4.2 pont).

A JUPITER vizsgálatban (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) a rozuvasztatinnak a major atheroscleroticus cardiovascularis események előfordulására kifejtett hatását vizsgálták 17802 férfin (≥ 50 év) és nőn (≥ 60 év).

A vizsgálatban résztvevőket randomizáltan beválasztották placebo (n = 8901) vagy napi 20 mg rozuvasztatin (n = 8901) terápiára, és átlag 2 éves időtartamig követték.

Az LDL‑koleszterin-szint a rozuvasztatincsoportban 45%‑kal csökkent (p < 0,001) a placebocsoporthoz képest.

Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában Framingham kockázati besorolás szerint > 20% alapértékkel (1558 személy) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,028) a rozuvasztatin‑kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1000 beteg‑évek kifejezve 8,8 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,193). Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában (összesen 9302 személy) Framingham kockázati besorolás szerint ≥ 5% alapértékkel (extrapoláltva 65 év feletti személyek beleszámításához) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,0003) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események arányában 5,1 volt / 1000 beteg‑évek. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,076).

A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatint szedő személyek 6,6%‑a, és a placebót kapó személyek 6,2%‑a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését mellékhatás miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakrabban előforduló mellékhatások: a myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), a hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%), és a bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%) voltak. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, melyek aránya nagyobb vagy egyenlő volt a placebóval, a húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), a nasopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), a hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és a myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%) voltak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Valzartán

A valzartán önmagában történő orális alkalmazása után a készítmény 2-4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt a tabletta, és 1‑2 órán belül az oldatos gyógyszerforma esetén. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23% a tabletta bevételekor és 39% az oldatos gyógyszerforma bevételekor. Táplálékkal együtt való bevétele esetén a valzartánterhelés (amit a plazmakoncentráció alatti görbe [AUC] mér) kb. 40%-kal, a maximális plazmakoncentráció (Cmax) pedig kb. 50%-kal csökken, jóllehet a dózis bevételét követő 8 óra eltelte után a koncentráció hasonló volt a két csoportban, azaz táplálékkal és éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a hatás klinikailag jelentős csökkenéséhez, ezért a valzartán bevehető táplálékkal és étkezéstől függetlenül is.

Rozuvasztatin

Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás értéke megközelítőleg 20%.

Eloszlás

Valzartán

A valzartán steady-state (egyensúlyi állapot) eloszlási térfogata körülbelül 17 liter, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik el kiterjedten a szövetekben. A valzartán erősen kötődik szérumfehérjékhez (94-97%-ban), főleg szérum albuminhoz.

Rozuvasztatin

A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterin szintézisének és az LDL-koleszterin eliminációjának elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 liter. A rozuvasztatin körülbelül 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.

Biotranszformáció

Valzartán

A valzartán nem megy át nagymértékű biotranszformáción, hiszen az adag csupán 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi metabolitot azonosítottak a plazmában alacsony koncentrációban (a valzartán plazmakoncentráció alatti görbéjének kevesebb mint 10%‑a). Ez a metabolit farmakológiai szempontból inaktív.

Rozuvasztatin

A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450-en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és 2D6 kevésbé. Legfőképpen N-dezmetil- és lakton-metabolitok képződnek. Az N‑dezmetil metabolit megközelítőleg 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG-CoA-reduktáz-inhibitor-aktivitás több mint 90%-ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció

Valzartán

A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t½alfa < 1 óra és t½béta kb. 9 óra). A valzartán elsősorban biliáris exkréció útján a széklettel (az adag kb. 83%-a) és renális exkréció útján a vizelettel (az adag kb. 13%-a) választódik ki, nagyrészt változatlan formában. Intravénás alkalmazás után a valzartán plazma-clearance-e kb. 2 l/óra, vese-clearance-e pedig 0,62 l/óra (a teljes clearance kb. 30%‑a). A valzartán felezési ideje 6 óra.

Rozuvasztatin

A rozuvasztatin körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a székletben (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik.

A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az elimináció felezési ideje magasabb dózis esetében sem növekszik.

A plazma-clearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz, az OATP-C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.

Linearitás/non-linearitás

Rozuvasztatin

A dózis nagyságától függően a rozuvasztatin szisztémás expozíciója nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.

Különleges betegcsoportok

Életkor és nem

Felnőttek esetében az életkornak és a nemnek nem volt klinikai szempontból jelentős hatása a rozuvasztatin farmakokinetikájára. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a rozuvasztatin farmakokinetikája hasonló volt a felnőtt önkéntesekéhez (lásd később „Gyermekek és serdülők” címmel).

Néhány idős egyénben a valzartán szisztémás expozíciója valamivel nagyobb volt, mint fiataloknál, azonban nem bizonyított, hogy ennek klinikai jelentősége lenne.

Népcsoportok

Farmakokinetikai vizsgálatok során ázsiai (japán, kínai, filippin, vietnámi és koreai) egyénekben kb. kétszeres medián AUC- és Cmax-emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlítva. Ázsiai‑indiaiaknál kb. 1.3-szoros medián AUC- és Cmax-emelkedést tapasztaltak. A populáció farmakokinetikai analízis nem mutatott a szer farmakokinetikájában lényeges különbségeket a kaukázusi és a feketebőrű népcsoportokat összevetve.

Vesekárosodás

Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos vesebetegség nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rozuvasztatin plazmakoncentráció háromszor, az N-dezmetil metabolit plazmakoncentráció kilencszer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin steady-state plazmakoncentrációja az egészséges önkéntesekhez viszonyítva 50%-kal volt magasabb.

Annak megfelelően, hogy e vegyület esetében a renalis clearance az össz-clearance 30%-át teszi ki, nem figyeltek meg korrelációt a vesefunkció és a valzartán szisztémás expozíciója között. Ezért veseműködési zavar (kreatinin-clearance > 10 ml/perc) esetén nem szükséges a dózis módosítása. Nincs tapasztalat a biztonságos alkalmazásra vonatkozóan olyan betegeknél, akik kreatinin‑clearance‑e < 10 ml/perc vagy dialíziskezelés alatt állnak, ezért a valzartánt óvatossággal kell alkalmazni ezeknél a betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). A valzartán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez és nem valószínű, hogy eltávolítható dialízissel.

Májkárosodás

Különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, 7-es vagy alacsonyabb Child-Pugh érték mellett nem mértek emelkedett rozuvasztatin-expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek Child‑Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszeres volt az alacsonyabb Child-Pugh pontszámú betegekhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akik Child-Pugh értéke 9 felett van.

A felszívódott adag kb. 70%-a választódik ki az epével, lényegében változatlan formában. Az expozíció (AUC) megduplázódását figyelték meg az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben az egészséges kísérleti alanyokhoz hasonlítva. Azonban nem figyeltek meg korrelációt a valzartán koncentrációja és a májműködési zavar között. A valzartánt nem vizsgálták súlyos májműködési zavarban szenvedő betegekben (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A rozuvasztatin farmakokinetikai paramétereit heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás gyermekgyógyászati (10‑17 éves) betegeken nem tárták fel teljesen. Egy kisebb szabású farmakokinetikai vizsgálat során, a 18, gyermekgyógyászati betegnek tablettában adtak rozuvasztatint. Megállapították, hogy az expozíció mértéke gyermekgyógyászati betegek esetében is hasonlónak tűnik a felnőtt betegeken észlelthez. Ezen felül, az eredmények amellett szólnak, hogy az expozíció dózisarányossága tekintetében sem várható jelentős különbség.

Egy 26, hypertoniás gyermekgyógyászati beteggel (1‑16 éves) végzett vizsgálatban egyetlen adag valzartán szuszpenzió (átlag: 0,9 - 2 mg/kg, 80 mg‑os maximális dózissal) adásakor a valzartán‑clearance (liter/óra/kg) a teljes, 1 évestől 16 éves korig terjedő életkor-tartományban hasonló volt, és az ugyanezt a gyógyszerformát kapó felnőtteknél észlelthez is hasonló volt.

Genetikai polimorfizmusok

A HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmussal rendelkező betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin‑expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ez a specifikus genotipizálás a klinikai gyakorlatban nem megalapozott, de azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen polimorfizmusuk van, alacsonyabb napi rozuvasztatin-dózis javasolt.

Vesekárosodás

Alkalmazását azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatitnin‑clearance‑e < 30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akik kreatinin‑clearance‑e > 30 ml/perc. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Valzartán

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

Patkányban az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap) a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva csökkent túlélési arányt, kisebb testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülöttekben (a fülkagyló és a hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkányban alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m2 alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán dózisok (200-600 mg/ttkg) patkányokban a vörösvértest-paraméterek (eritrociták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának (enyhén emelkedett plazma ureaszint, illetve renalis tubularis hyperplasia és basophilia a hímekben) változását okozták. A patkányban alkalmazott dózisok (200 mg/ttkg/nap és 600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 6- és 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m2 alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A selyemmajmokban hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak, különösen a vese tekintetében, ahol a változások nephropathiához vezettek, amely emelkedett urea- és kreatininszinttel járt.

A renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi változást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amely hosszabb ideig tartó hypotoniához vezet, különösen a selyemmajmokban. Az emberekben a terápiás dózisok esetében a renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiájának nincs jelentősége.

Gyermekek és serdülők

Újszülött/juvenilis patkányoknál (a születést követő 7. naptól a születést követő 70. napig) a valzartán alacsony dózisban történő mindennapos per os adagolása már 1 mg/kg/nap‑os adagnál maradandó, irreverzíbilis vesekárosodást idézett elő (ez szisztémás expozíció alapján számítva a maximális javasolt 4 mg/kg/nap‑os gyermekgyógyászati adag 10‑35%‑a). Ezek a fent említett hatások az angiotenzin-konvertáló enziminhibitorok és az 1‑es típusú angiotenzin II-blokkolók várható, túlzott farmakológiai hatásait reprezentálják. Ilyen hatásokat akkor észleltek, ha patkányokat az életük első 13 napja alatt kezeltek.

Ez az időszak embereknél a 36. gesztációs hétnek felel meg, ami esetenként embernél a fogamzást követő 44. hétig is meghosszabbodhat. A juvenilis vizsgálatban résztvevő patkányoknak a 70. napig adagolták a valzartánt, és a renális maturációra gyakorolt hatásokat (postnatalis 4‑6. hét) nem tudták kizárni. A funkcionális renális maturáció embereknél az első életévben zajló folyamat. Következésképpen ennek klinikai jelentősége az 1 éves kor alatti gyermekeknél nem zárható ki, miközben a preklinikai adatok az 1 évnél idősebb gyermekeknél nem jeleznek semmiféle biztonságossági problémát.

Rozuvasztatin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. A hERG‑re (human Ether‑à‑go‑go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, állatkísértekben viszont igen; a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett: egerekben és patkányokban, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat a májban, kisebb mértékben kutyákban az epehólyag érintettségét figyelték meg, majmokban azonban hasonlót nem tapasztaltak. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmokban és kutyákban a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányokban a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz

laktóz-monohidrát

kroszkarmellóz-nátrium

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

mannit

povidon K25

nátrium-laurilszulfát

sárga vas-oxid (E172)

Filmbevonat (10 mg/80 mg és 20 mg/80 mg filmtabletta)

poli(vinil)alkohol

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

vörös vas-oxid (E172)

Filmbevonat (10 mg/160 mg filmtabletta)

poli(vinil)alkohol

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

Filmbevonat (20 mg/160 mg filmtabletta)

poli(vinil)alkohol

titán-dioxid (E171)

makrogol 3000

talkum

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db vagy 100 db filmtabletta (OPA/Al/PVC/Al) buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Ravalsyo 10 mg/80 mg filmtabletta 

OGYI-T-23099/01 10×

OGYI-T-23099/02 14×

OGYI-T-23099/03 20×

OGYI-T-23099/04 28×

OGYI-T-23099/05 30×

OGYI-T-23099/06 56×

OGYI-T-23099/07 60×

OGYI-T-23099/08 84×

OGYI-T-23099/09 90×

OGYI-T-23099/10 100×

Ravalsyo 20 mg/80 mg filmtabletta

OGYI-T-23099/11 10×

OGYI-T-23099/12 14×

OGYI-T-23099/13 20×

OGYI-T-23099/14 28×

OGYI-T-23099/15 30×

OGYI-T-23099/16 56×

OGYI-T-23099/17 60×

OGYI-T-23099/18 84×

OGYI-T-23099/19 90×

OGYI-T-23099/20 100×

Ravalsyo 10 mg/160 mg filmtabletta

OGYI-T-23099/21 10×

OGYI-T-23099/22 14×

OGYI-T-23099/23 20×

OGYI-T-23099/24 28×

OGYI-T-23099/25 30×

OGYI-T-23099/26 56×

OGYI-T-23099/27 60×

OGYI-T-23099/28 84×

OGYI-T-23099/29 90×

OGYI-T-23099/30 100×

Ravalsyo 20 mg/160 mg filmtabletta 

OGYI-T-23099/31 10×

OGYI-T-23099/32 14×

OGYI-T-23099/33 20×

OGYI-T-23099/34 28×

OGYI-T-23099/35 30×

OGYI-T-23099/36 56×

OGYI-T-23099/37 60×

OGYI-T-23099/38 84×

OGYI-T-23099/39 90×

OGYI-T-23099/40 100×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. október 12.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. december 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2026. január 14.