Rawuro 5 mg/10 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rawuro 5 mg/5 mg kemény kapszula

Rawuro 5 mg/10 mg kemény kapszula

Rawuro 10 mg/5 mg kemény kapszula

Rawuro 10 mg/10 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Rawuro 5 mg/5 mg kemény kapszula

5 mg ramiprilt és 5 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin-bezilát formájában) kemény kapszulánként.

Rawuro 5 mg/10 mg kemény kapszula

5 mg ramiprilt és 10 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin-bezilát formájában) kemény kapszulánként.

Rawuro 10 mg/5 mg kemény kapszula

10 mg ramiprilt és 5 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin-bezilát formájában), kemény kapszulánként.

Rawuro 10 mg/10 mg kemény kapszula

10 mg ramiprilt és 10 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin-bezilát formájában) kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula

Rawuro 5 mg/5 mg kemény kapszula

Narancs-barna színű 2-es méretű kapszula, a felső részén fekete „0505” jelzéssel ellátva. A kapszula töltete fehér vagy csaknem fehér por, esetleg kristályok.

Rawuro 5 mg/10 mg kemény kapszula

Az alsó részén fehér vagy csaknem fehér, a felső részén barnás-vörös színű, 0-ás méretű kapszula, a felső részén szürke-fekete „0510” jelzéssel ellátva. A kapszula töltete fehér vagy csaknem fehér por, esetleg kristályok.

Rawuro 10 mg/5 mg kemény kapszula

Az alsó részén fehér vagy csaknem fehér, a felső részén narancs-barna színű, 0-ás méretű kapszula, a felső részén szürke-fekete „1005” jelzéssel ellátva. A kapszula töltete fehér vagy csaknem fehér por, esetleg kristályok.

Rawuro 10 mg/10 mg kemény kapszula

Barnás-vörös 0-ás méretű kapszula, a felső részén fehér „1010” jelzéssel ellátva. A kapszula töltete fehér vagy csaknem fehér por, esetleg kristályok.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rawuro a hypertonia szubsztitúciós kezelésére javasolt azon betegek számára, akiknek a vérnyomása már egyensúlyban van az egyes hatóanyagok egyidejű, a kombinációban szereplőkkel megegyező dózisú, ám külön-külön készítményben történő adagolása során.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Rawuro ajánlott adagja naponta 1 kapszula.

A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára.

A Rawuro kemény kapszulára történő váltás előtt a beteget megfelelően be kell állítani az egyidejűleg szedett monokomponensek stabil dózisaira. A Rawuro kemény kapszula adagját a kombináció egyes összetevőinek a gyógyszerváltás időpontjában alkalmazott, egyedileg megállapított dózisai alapján kell meghatározni.

Amennyiben az adagolás módosítása szükséges, az kizárólag az egyes összetevőkkel külön történhet, majd a megfelelő dózisok beállítását követően lehet váltani az új fix kombinációra.

Különleges betegcsoportok

Diuretikummal kezelt betegek

Egyidejűleg diuretikumokkal is kezelt betegek esetében körültekintés ajánlott, mivel ezeknél a betegeknél volumen- és/vagy sóhiány állhat fenn. A veseműködést és a szérum káliumszintet monitorozni kell.

Vesekárosodás

A károsodott veseműködésű betegek számára az optimális kezdő- és fenntartó dózis megtalálása érdekében a betegek adagját egyedileg, a ramipril és az amlodipin összetevők dózisait külön-külön titrálva kell beállítani (a részletek megtalálhatók a monokomponensű készítmények alkalmazási előírásaiban).

Az amlodipin nem dializálható. Az amlodipin fokozott óvatossággal adható dialízissel kezelt betegeknek.

A veseműködést és a szérum káliumszintet monitorozni kell a Rawuro-kezelés ideje alatt. A veseműködés hanyatlása esetén abba kell hagyni a Rawuro alkalmazását és helyette az összetevőit kell adni megfelelően beállított dózisban.

Károsodott veseműködésű betegeknél a ramipril napi adagját a kreatinin clearance alapján kell meghatározni (lásd 5.2 pont):

-​ ha a kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc, nem szükséges a ramipril kezdő adagjának (2,5 mg/nap) módosítása, a maximális napi adag 10 mg.

-​ ha a kreatinin clearance 60 ml/perc, ill. hemodializált, hypertóniás betegeknél a Rawuro csak azoknak a betegeknek javasolt, akiknél a ramipril dózisának titrálása során az optimális fenntartó adagot 5 mg-ra állították be.

A ramipril kismértékben dializálható. Hemodializált betegeknél a gyógyszert néhány órával a dialízis után kell bevenni.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében a ramipril maximális napi adagja 2,5 mg, ezért ezen betegcsoport esetén a Rawuro nem alkalmazható.

Idősek

Idős betegeknek az amlodipin szokásos adagjai adhatók, mindazonáltal a dózis emelésekor óvatosság szükséges (lásd 5.2 pont).

A ramiprilből kisebb kezdő adagokat kell alkalmazni, és a dózis fokozatos, lassú emelése szükséges, mivel nagyobb a mellékhatások előfordulásának kockázata. Nagyon idős, esendő betegeknél a Rawuro alkalmazása nem javasolt.

Gyermekek és serdülők

A Rawuro kemény kapszula nem javasolt 18 éves kor alatt, mivel biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg elérhető adatokat a 4.8, 5.1, 5.2 és 5.3 pontokban ismertetjük, adagolásra vonatkozó ajánlás azonban nem fogalmazható meg.

Az alkalmazás módja

Mivel a táplálék nem befolyásolja a ramipril és az amlodipin felszívódását, a Rawuro kemény kapszula étkezéstől függetlenül szedhető.

A Rawuro kemény kapszulát minden nap ugyanabban az időpontban javasolt bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagaival, más ACE (angiotenzin-konvertáló enzim) gátlókkal, dihidropiridin-származékokkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A ramiprilhez kapcsolódóan:

- a Rawuro egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont);

- angiooedema [örökletes, idiopátiás, illetve korábbi ACE-gátlók vagy angiotenzin II‑receptor antagonisták (AIIRA) hatására kialakult angiooedema] a kórtörténetben;

- extracorporalis kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik (lásd 4.5 pont);

- jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy vese arteria stenosisban egyetlen működő vese esetén;

- a terhesség 2. vagy 3. trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont);

- a ramiprilt nem szabad alkalmazni hypotoniás vagy hemodinamikailag instabil betegek esetén;

- szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Rawuro-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még a 4.4 és 4.5 pont).

Az amlodipinhez kapcsolódóan:

- súlyos hypotonia;

- sokk (beleértve a kardiogén sokkot);

- bal kamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. szignifikáns aorta stenosis);

- akut myocardialis infarctust követő, haemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A ramiprilhez kapcsolódóan

Különleges betegcsoportok

Terhesség

Az ACE-gátló kezelést nem szabad a terhesség ideje alatt megkezdeni. Hacsak a folyamatos ACE‑gátló kezelés nem nélkülözhetetlen, a terhességet tervező beteget olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átállítani, amelynek terhesség alatti biztonságossági profilja megalapozott. Amennyiben a terhesség megállapításra kerül, az ACE-gátló-kezelést azonnal le kell állítani és egy másik, megfelelő gyógyszer alkalmazását kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Hypotonia kockázatának kitett betegek

1.​ Erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek

Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek az ACE-gátlás következtében hirtelen jelentkező, jelentős vérnyomásesés és vesefunkció károsodás kockázatának vannak kitéve, különösen az ACE-gátló vagy az együtt adott diuretikum első adagjának alkalmazásakor vagy az adag első emelésekor.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentős aktiválódására lehet számítani és orvosi felügyelet, beleértve a vérnyomás ellenőrzését is, szükséges a következő esetekben:

-​ súlyos hypertoniában szenvedő betegeknél,

-​ dekompenzált, pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél,

-​ haemodinamikailag jelentős bal kamra beáramlási vagy kiáramlási nehezítettség (pl. aorta vagy mitrális billentyű stenosis) esetén,

-​ működő második vese esetén féloldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél,

-​ fennálló vagy potenciális folyadék- és sóhiányban szenvedő betegeknél (a diuretikumokkal kezelteket is ideértve),

-​ májcirrhosisos és/vagy asciteses betegeknél,

-​ nagy sebészeti beavatkozások vagy a műtéti érzéstelenítés során hypotoniát kiváltó gyógyszerek alkalmazása esetén.

Általában ajánlatos a dehidrációt, hypovolaemiát vagy a sóhiányt a kezelés megkezdése előtt korrigálni (szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében az ilyen jellegű korrekciós kezelés előtt azonban körültekintően mérlegelni kell a volumenterhelés kockázatát).

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyított, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, a hyperkalaemia és a csökkent veseműködés kockázatát (ideértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS kettős blokádja – ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával – nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád kezelést nélkülözhetetlennek ítélik, akkor az csak szakorvosi felügyelettel, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában is szenvedő betegeknél.

2.​ Myocardialis infarctust követő átmeneti vagy tartós szívelégtelenség.

3.​ Akut vérnyomásesés következtében kialakuló cardialis vagy cerebralis ischaemia kockázatának kitett betegek.

A kezelés kezdetén szakorvosi ellenőrzés szükséges.

Idősek

Lásd 4.2 pont.

Sebészeti beavatkozások

Javasolt az angiotenzin-konvertáló enzim-gátló (mint pl. a ramipril) kezelést lehetőség szerint a beavatkozás előtt egy nappal megszakítani.

Veseműködés ellenőrzése

A kezelés megkezdése előtt és annak ideje alatt, főként a kezelés első heteiben a veseműködést ellenőrizni és a gyógyszeradagot igazítani kell. Különösen körültekintő ellenőrzés szükséges vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont) esetében. A veseműködés károsodásának kockázata különösen szívelégtelenségben vagy veseátültetéssel kezelt betegeknél áll fenn.

Angiooedema

ACE-gátlókkal – ideértve a ramiprilt is – kezelt betegeknél angiooedemát jelentettek (lásd 4.8 pont). Az angiooedema kialakulásának kockázata fokozódhat azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg mTOR (mammalian target of rapamycin) gátlókkal (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz) vagy vildagliptinnel kezelnek. Angiooedema esetén, a ramipril-kezelést meg kell szakítani. Azonnal meg kell kezdeni a sürgősségi ellátást. A beteget legalább 12‑24 órán át meg kell figyelni és csak a tünetek teljes megszűnése után szabad elbocsátani. Intestinalis angiooedemát jelentettek ACE‑gátlókkal – beleértve a ramiprilt – kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom jelentkezett (hányingerrel/hányással vagy anélkül).

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a ramipril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A ramipril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel, az angiooedema (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Deszenzibilizáló kezelés során kialakuló anafilaxiás reakciók

Az anafilaxiás és anafilaktoid reakciók valószínűsége és súlyossága fokozott a rovarmérgekkel és más allergénekkel szembeni deszenzibilizáló kezelés és ACE-gátlás során. Megfontolandó a ramipril-kezelés átmeneti felfüggesztése a deszenzibilizáló kezelés megkezdése előtt.

Hyperkalaemia

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Ugyanakkor a hyperkalaemia kialakulásának kockázata fokozott: vesekárosodásban szenvedő betegeknél, időseknél (> 70 éves), kezeletlen diabetes mellitusban szenvedőknél, és/vagy káliumpótlókat (a sópótlókat is beleértve), káliummegtakarító diuretikumokat, trimetoprimet vagy ko-trimoxazolt (más néven trimetropim/szulfametoxazolt), és egyéb, a szérum káliumszintet emelő hatóanyagokat (például heparint alkalmazó betegeknél, továbbá főként aldoszteron-antagonistát vagy angiotenzinreceptor-blokkolókat szedő betegeknél vagy olyan állapotokban, mint a dehidráció, akut cardialis decompensatio, metabolikus acidózis. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).

Hyponatraemia

Nem megfelelő antidiuretikushormon-elválasztás szindrómát (SIADH) és ennek következtében kialakuló hyponatraemiát figyeltek meg néhány ramiprillel kezelt betegnél. A szérum nátriumszintjének rendszeres monitorozása javasolt időseknél és más olyan betegek esetében, akiknél fennáll a hyponatraemia kockázata.

Neutropenia/agranulocytosis

Ritkán előfordulhat neutropenia/agranulocytosis valamint thrombocytopenia és anaemia; emellett beszámoltak csontvelő-depresszióról is. Javasolt a fehérvérsejtszám ellenőrzése a lehetséges leukopenia felismerése céljából. Gyakoribb ellenőrzés szükséges a kezelés kezdeti időszakában, károsodott veseműködés esetén, egyidejű kollagén betegségben (pl. lupus erythematosus, scleroderma) szenvedő betegeknél, és mindazoknál, akik a vérképet esetlegesen befolyásoló egyéb gyógyszereket szednek (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Etnikai különbségek

Az ACE-gátlók gyakrabban okoznak angiooedemát a fekete bőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrűeknél.

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a ramipril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a fekete bőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrűeknél – feltehetően azért, mert a fekete bőrű hypertoniás populációban gyakrabban fordul elő alacsony reninszinttel járó magas vérnyomás.

Köhögés

Az ACE-gátlók szedésekor köhögésről számoltak be. A köhögés jellemzően improduktív, hosszan tartó, és a kezelés leállítása után megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést a köhögés differenciáldiagnózisakor figyelembe kell venni.

Az amlodipinhez kapcsolódóan

Hypertoniás krízisben nem bizonyított az amlodipin biztonságossága és hatásossága.

Különleges betegcsoportok

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

A szívelégtelenségben szenvedő betegeket körültekintően kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegeken elvégzett, hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során gyakrabban jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelteknél, mint a placebocsoportban (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, ideértve az amlodipint is, körültekintően kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis szövődmények kockázatát, valamint a mortalitást.

Károsodott májműködésű betegek

Májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC értékek magasabbak; adagolási javaslat nincs. Ezért az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartományban kell megkezdeni és mind a kezelés elején, mind a dózisemelés során körültekintően kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és gondos ellenőrzésre lehet szükség.

Idősek

Idős betegeknél a dózisnövelést körültekintően kell végezni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Károsodott veseműködésű betegek

Vesebetegeknek az amlodipin normál dózisban adható. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ a vesekárosodás mértékétől. Az amlodipin nem dializálható.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A ramiprilhez kapcsolódóan

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával gyakrabban okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (ideértve az akut veseelégtelenséget is), mint csupán egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Ellenjavallt kombinációk

Extracorporalis kezelések, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik – például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok), vagy dextrán‑szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein apheresis – a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartánnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók, és egyéb, a szérum káliumszintet emelő hatóanyagok (többek között angiotenzin II‑receptor antagonisták, trimetoprim, takrolimusz)

Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes ramiprillel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy a káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a ramipril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor, mint például trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol), mivel ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a ramipril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem javasolt. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Ciklosporin

Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Heparin

Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol)

Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont).

Vérnyomáscsökkentők (pl. diuretikumok) és egyéb hatóanyagok, amelyek csökkentik a vérnyomást (pl. nitrátok, triciklusos antidepresszánsok, érzéstelenítők, akut alkoholfogyasztás, baklofén, alfuzozin, doxazozin, prazozin, tamszulozin, terazozin): a hypotonia kockázatának fokozódására kell számítani (lásd 4.2 pont – Diuretikummal kezelt betegek).

Vazopresszor szimpatomimetikumok és egyéb hatóanyagok (pl. izoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin, noradrenalin) amelyek csökkenthetik a ramipril vérnyomáscsökkentő hatását: ajánlott a vérnyomás ellenőrzése.

Allopurinol, immunszupresszív szerek, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és egyéb olyan anyagok, amelyek a vérsejtszámot változtathatják: a hematológiai reakciók valószínűsége fokozott (lásd 4.4 pont).

Lítiumsók: az ACE-gátlók csökkenthetik a lítium kiválasztását és ez növelheti a lítium toxicitását. A lítiumszintet ellenőrizni kell.

Antidiabetikumok, ideértve az inzulint is: előfordulhatnak hypoglykaemiás reakciók. Ajánlott a vércukorszint ellenőrzése.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők és acetilszalicilsav: számítani kell a ramipril vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenésére. Ezen felül, az ACE-gátlók és a nem-szteroid gyulladáscsökkentők együttadása a vesefunkció károsodásának fokozott kockázatához és a káliumszint emelkedéséhez vezethet.

Racekadotril, vildagliptin és mTOR gátlók (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz):

Az angioedema kialakulásának kockázata fokozott lehet az ACE-gátlókkal egyidejűleg racekadotrilt, mTOR-gátlókat (pl. temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz), vagy vildagliptint is szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Az amlodipinhez kapcsolódóan

Egyéb gyógyszerek hatása az amlodipinre

CYP3A4 inhibitorok: az amlodipint erős vagy közepesen erős CYP3A4 inhibitorokkal (proteáz inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) együtt alkalmazva szignifikánsan megnőhet az amlodipin expozíció, ami a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezheti. Ezek a farmakokinetikai ingadozások idősek esetében nagyobb mértékűek. Emiatt klinikai ellenőrzésre és a dózis módosítására lehet szükség.

Klaritromicin: a klaritromicin a CYP3A4 egyik inhibitora. A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritromicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel.

CYP3A4 induktorok: Ismert CYP3A4 induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4 induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű – Hypericum perforatum) használata esetén.

Az amlodipin együtt adása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.

Dantrolén (infúzió): állatkísérletekben hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringésösszeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt, malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében és a malignus hyperthermia kezelése alatt kerülni kell a kalciumcsatorna-blokkolók (pl. amlodipin) alkalmazását.

Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerekre

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásához.

Takrolimusz: amlodipinnel együtt alkalmazva fokozott az emelkedett takrolimusz vérszint kockázata, azonban ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechanizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitás elkerülése érdekében, azoknál a betegeknél, akik a takrolimusz kezelés során amlodipint kapnak, monitorozni kell a takrolimusz vérszintjét, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát is módosítani kell.

mTOR (mammalian target of rapamycin)- gátlók: Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját.

Ciklosporin: ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkénteseknél vagy más populációkban, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó mértékű növekedését (átlagosan 0–40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszint monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.

Szimvasztatin: 10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal növelte a szimvasztatin expozíciót, a szimvasztatin monoterápiához viszonyítva. Amlodipinnel kezelt betegek esetében, a szimvasztatin napi adagját 20 mg-ra kell csökkenteni.

Klinikai interakciós vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy a warfarin farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Rawuro szedése nem ajánlott a terhesség első trimeszterében és ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében.

A Rawuro szedése nem ajánlott a szoptatás során. Alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

Terhesség

A ramiprilhez kapcsolódóan

A ramipril alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). A ramipril alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, azonban a kockázat kismértékű növekedése nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, amelynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg és szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók szedése a második és harmadik trimeszterben embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a magzati veseműködés és koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák újszülöttjeinél fokozottan kell figyelni a hypotonia, az oliguria és a hyperkalaemia kialakulására (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az amlodipinhez kapcsolódóan

Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították.

Állatkísérletekben nagy dózisok alkalmazásakor reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva és a betegség önmagában nagyobb kockázat az anya és a magzat számára.

Szoptatás

A ramiprilhez kapcsolódóan

Tekintettel arra, hogy nem áll rendelkezésre elegendő adat a szoptatás alatt alkalmazott ramiprillel kapcsolatosan (lásd 5.2 pont), a ramipril-kezelés nem javasolt. Előnyösebbek más olyan gyógyszerek, amelyeknek a szoptatás időszakára vonatkozó biztonságossági profilja megalapozottabb, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.

Az amlodipinhez kapcsolódóan

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3‑7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. A szoptatás folytatásáról/abbahagyásáról vagy az amlodipin-kezelés folytatásáról/abbahagyásáról a szoptatás előnyeit a csecsemő, ill. az amlodipin-kezelés előnyeit az anya szempontjából mérlegelve kell dönteni.

Termékenység

Az amlodipinhez kapcsolódóan

Néhány, kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt beteg esetében a spermiumok fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipin esetleges hatásáról a termékenységre nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek termékenységét károsító hatást észleltek (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Rawuro kis- vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyes mellékhatások pl. a vérnyomáscsökkenés tünetei (szédülés, fejfájás, fáradtság-érzés) akadályozhatják a beteget a szellemi összpontosításban és a reagálásban – ez kockázat lehet olyan helyzetekben, amelyekben ezek a képességek különösen fontosak (pl. járművezetés, vagy gépkezelés közben). Ez főleg a kezelés kezdetén, vagy más gyógyszerekről történő váltás során fordulhat elő. Különösen a kezelés kezdetén ajánlott a körültekintés.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A ramipril biztonságossági profiljába a tartós, száraz köhögés és a hypotonia okozta reakciók tartoznak. A súlyos mellékhatások többek között: angiooedema, hyperkalaemia, vese- vagy májkárosodás, pancreatitis, súlyos bőrreakciók és neutropenia/agranulocytosis.

Az amlodipin kezelés során leggyakrabban bejelentett mellékhatások: aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitatio, arckipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, oedema és fáradtság voltak.

A mellékhatások az alábbi gyakorisági kategóriákba sorolva kerültek feltüntetésre:

Nagyon gyakori: ≥1/10;

Gyakori: ≥1/100 – <1/10;

Nem gyakori: ≥1/1000 – <1/100;

Ritka: ≥1/10 000 – <1/1000;

Nagyon ritka: <1/10 000;

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).

A következő mellékhatásokról számoltak be a ramiprillel, ill. az amlodipinnel külön-külön végzett kezelések során:

MedDRA – szervrendszer-adatbázis	Gyakoriság	Ramipril	Amlodipin
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	eosinophilia
	Ritka	csökkent fehérvérsejt​szám (neutropenia vagy agranulocytosis), csökkent vörövértest​szám, hemoglobin​koncentráció csökkenése, csökkent thrombocytaszám
	Nagyon ritka		leukopenia, thrombocytopenia
	Nem ismert	csontvelő elégtelenség, pancytopenia, haemolyticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon ritka		allergiás reakciók
	Nem ismert	anafilaxiás és anafilaktoid reakciók, emelkedett antinukleáris antitest titer
Endokrin betegségek és tünetek	Nem ismert	nem megfelelő antidiuretikus hormon elválasztás szindróma (SIADH)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	emelkedett szérum káliumszint
	Nem gyakori	anorexia, csökkent étvágy
	Nagyon ritka		hyperglykaemia
	Nem ismert	csökkent szérum nátriumszint
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori	nyomott hangulat, szorongás, idegesség, nyugtalanság, alvászavar, ideértve az aluszékonyságot is	insomnia, hangulati változások (beleértve a szorongást), depresszió
	Ritka	zavart állapot	zavartság
	Nem ismert	figyelemzavar
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	fejfájás, szédülés	fejfájás, szédülés, aluszékonyság (különösen a kezelés kezdetén)
	Nem gyakori	vertigo, paraesthesia, ageusia, dysgeusia	tremor, dysgeusia, ájulás, hypaesthesia, paraesthesia
	Ritka	tremor, egyensúlyi zavar
	Nagyon ritka		izomtónus-fokozódás, perifériás neuropátia
	Nem ismert	agyi ischaemia, ideértve ischaemiás stroke és tranziens ischaemiás attack, pszichomotoros képességek romlása, égő érzés, fonák szagérzékelés	extrapyramidalis rendellenesség
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori		látászavar (beleértve a kettőslátást)
	Nem gyakori	látászavar, beleértve a homályos látást
	Ritka	conjunctivitis
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Nem gyakori		fülzúgás
	Ritka	hallászavar, fülzúgás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori		palpitatio
	Nem gyakori	myocardialis ischaemia (ideértve az angina pectoris-t vagy myocardialis infarctust is), tachycardia, arrhythmia, palpitatio, perifériás oedema	szívritmuszavar (ideértve: bradycardiát, kamrai tachycardiát és pitvarfibrillatiót)
	Nagyon ritka		szívizom infarctus
Érbetegségek és tünetek	Gyakori	hypotonia, orthostaticus vérnyomáscsökkenés, syncope	arc kipirulása melegség érzéssel
	Nem gyakori	arc kipirulása melegség érzéssel	hypotonia
	Ritka	vascularis stenosis, hypoperfusio, vasculitis
	Nagyon ritka		vasculitis
	Nem ismert	Raynaud-jelenség
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	improduktív ingerköhögés, bronchitis, sinusitis, dyspnoe	dyspnoe
	Nem gyakori	bronchospasmus, ideértve az asthma súlyosbodását is, orrdugulás	köhögés, rhinitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	gyomor-bél traktus gyulladása, emésztési zavarok, hasi diszkomfortérzés, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás	émelygés, hasi fájdalom, dyspepsia, megváltozott székelési habitus (ideértve a hasmenést és székrekedést is)
	Nem gyakori	pancreatitis (ACE‑gátlóval összefüggésben fatális kimenetelű esetekről, nagyon kivételes esetben számoltak be), hasnyálmirigy enzimek emelkedése, vékonybél angiooedema, gyomortáji fájdalom (ideértve a gastritist), székrekedés, szájszárazság	hányás, szájszárazság
	Ritka	glossitis
	Nagyon ritka		pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasia
	Nem ismert	stomatitis aphthosa
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem gyakori	májenzimek és /vagy a konjugált bilirubinszint emelkedése
	Ritka	epepangásos sárgaság, hepatocelluláris károsodás
	Nagyon ritka		sárgaság, hepatitis, májenzim-emelkedés*
	Nem ismert	akut májelégtelenség, pangásos vagy citolitikus hepatitis (fatális kimenetel kivételes esetben fordul elő)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	kiütés, különösképpen maculo-papulosus
	Nem gyakori	angiooedema, nagyon kivételesen az angiooedema következtében kialakuló légúti obstrukció fatális kimenetelű lehet, pruritus, hyperhydrosis	alopecia, purpura, bőr elszíneződés, hyperhydrosis, pruritus, bőrkiütés, exanthema, csalánkiütés
	Ritka	exfoliativ dermatitis, urticaria, onycholysis
	Nagyon ritka	fényérzékenységi reakciók	angiooedema, erythema multiforme, exfoliatív dermatitis, Stevens–Johnson-szindróma, Quinke‑ödéma, fényérzékenység
	Nem ismert	toxikus epidermális necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme, pemphigus, súlyosbodó psoriasis, psoriasiform dermatitis, pemphigoid vagy lichenoid exanthema vagy enanthema, alopecia	toxikus epidermális necrolysis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	izomgörcs, izomfájdalom	bokaduzzanat, izomgörcsök
	Nem gyakori	arthralgia	arthralgia, myalgia, hátfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori	vesekárosodás (ideértve az akut veseelégtelenséget is), vizeletmennyiség növekedése, előzetesen fennálló proteinuria romlása, szérum karbamidszint emelkedése, és a vér kreatininszintjének emelkedése	vizeletürítési zavar, nocturia, gyakori vizeletürítési inger
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori	átmeneti erectilis dysfunctio, csökkent libidó	impotencia, gynecomastia
	Nem ismert	gynaecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori		oedema
	Gyakori	mellkasi fájdalom, fáradékonyság	fáradtság, asthenia
	Nem gyakori	láz	mellkasi fájdalom, fájdalom, rossz közérzet
	Ritka	asthenia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nem gyakori		testtömeg-gyarapodás vagy ‑csökkenés

*Az esetek többségében cholestasissal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A ramiprilhez kapcsolódóan

Az ACE-gátló túladagolás lehetséges tünetei: túlzott mértékű perifériás vasodilatatio (jellemzően hypotonia, keringési sokk), bradycardia, elektrolit-zavarok és veseelégtelenség. A beteg szoros ellenőrzése szükséges, továbbá tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. A javasolt beavatkozások közé tartozik az elsődleges detoxikálás (gyomormosás, adszorbensek adása), valamint a haemodinamikai stabilitás helyreállítását célzó kezelések, ideértve az alfa1-adrenerg agonisták vagy angiotenzin II (angiotenzin-amid) alkalmazását is. A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja, kevéssé távolítható el hemodialízissel a keringésből.

Az amlodipinhez kapcsolódóan

Embernél a szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak.

Tünetek

A rendelkezésre álló adatok szerint, a nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően elhúzódó, szisztémás hypotoniát jelentettek, amely akár végzetes kimenetelű keringés-összeomlással járhat.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés

Túladagolás esetén, klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív cardiovascularis támogatás, a szívműködés és légzésfunkció monitorozása, az alsó végtagok felpolcolása, a keringő folyadéktérfogat és a vizeletmennyiség ellenőrzése szükséges.

Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vasoconstrictor adható. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére iv. kalcium-glükonát adása hasznos lehet.

Bizonyos esetekben hasznos lehet a gyomormosás. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után azonnal vagy 2 órán belül adott aktivált szén szignifikánsan csökkentette az amlodipin felszívódását.

Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, a dialízis valószínűleg nem használ.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC-kód: C09BB07

Ramipril

Hatásmechanizmus

A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja gátolja a dipeptidil-karboxi-peptidáz I enzimet (szinonimái: angiotenzin-konvertáló enzim; kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását aktív érszűkítő hatású angiotenzin II-vé, valamint az értágító hatású bradikinin lebomlását. Az angiotenzin II csökkent képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vasodilatatiót okoz.

Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron kibocsátást, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva, az ACE-gátlókra adott átlagos terápiás válasz kisebb mértékű volt a fekete bőrű (afro-karibi) hypertoniás betegek esetében (általában alacsony reninszintű hypertoniás populáció), mint a nem fekete bőrűeknél.

Farmakodinámiás hatások

Vérnyomáscsökkentő aktivitás

A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a renális plazmaáramlásában és a glomeruláris filtrációs rátában. Hypertoniás betegeknek adva, a ramipril a fekvő és álló helyzetben egyaránt csökkenti a vérnyomást a szívfrekvencia kompenzatorikus növekedése nélkül.

A legtöbb betegnél a vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri, szájon át történő alkalmazás után 1‑2 órával jelentkezik; a csúcshatás általában 3‑6 óra múlva alakul ki. Az egyszeri adag vérnyomáscsökkentő hatása általában 24 órán át fennmarad.

A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril-kezelés esetén általában 3‑4 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás fennmarad hosszan tartó, 2 éves kezelés alatt is.

A ramipril-kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és túlzott „rebound” vérnyomásemelkedést.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Két, nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II‑receptor blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy a hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben, vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halálozás és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Gyermekek és serdülők

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyet 244, 6-16 év közötti magas vérnyomásos (73%-ban primer magas vérnyomásos) gyermek és serdülő bevonásával végeztek, a betegek alacsony, közepes vagy nagy adagban kaptak ramiprilt oly módon, hogy a ramiprilát plazmakoncentrációja a testtömegük alapján az 1,25 mg, 5 mg és 20 mg felnőtt dózistartománynak feleljen meg. 4 hét elmúltával a ramipril a systolés vérnyomás csökkentésében hatástalannak bizonyult a végponton, ugyanakkor a legnagyobb adagban alkalmazva csökkentette a diastolés vérnyomást. Magas vérnyomással diagnosztizált gyermekekben a ramipril közepes, illetve nagy adagokban egyaránt jelentősen csökkentette a systolés és a diastolés vérnyomást.

Ezt a hatást nem tapasztalták egy 4 hetes, dózisemeléses, randomizált, kettős vak, megvonásos vizsgálatban, amelyben 218, 6-16 év közötti (75%-ban primer magas vérnyomásos) gyermek és serdülő vett részt. A ramipril testtömegen alapuló, mindhárom tesztelt dózisszintje esetében (kis dózis: 0,625 mg – 2,5 mg, közepes dózis: 2,5 mg – 10 mg; nagy dózis: 5 mg – 20 mg) a diastolés és a systolés vérnyomás egyaránt mutatott mérsékelt, de statisztikailag jelentéktelen visszatérést az alapvonalhoz. A vizsgált gyermekgyógyászati betegeknél a ramiprilnek nem volt lineáris dózisválasza.

Amlodipin

Hatásmechanizmus

Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó, kalcium-ion beáramlást gátló (ún. lassú kalciumcsatorna-blokkoló), amely gátolja a kalcium-ionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az érfali simaizomsejtekbe.

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának közvetlen ellazítása révén fejti ki. Az amlodipin anginaoldó hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, azonban az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti:

1.​ Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat és ez által csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét.

2.​ Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúereket és a coronaria-arteriolákat, mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatatiója növeli a szívizomzat oxigénellátását koszorúérgörcs (Prinzmetal- vagy variáns angina) esetén.

Hypertoniás betegeknél, a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben, 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző.

Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asztmában, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható.

Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

Haemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeken terheléssel végzett kontrollált klinikai vizsgálatok szerint, az amlodipin – a terhelhetőség, a bal kamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján ítélve – nem rontotta a betegek klinikai állapotát.

Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III-IV stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumot és angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlót szedő betegeken végeztek, az amlodipin hozzáadása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez.

Egy amlodipinnel végzett hosszú távú, placebokontrollos utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2), ischaemiás szívbetegségre utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett az amlodipinnek nem volt hatása az összesített, illetve a cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a betegpopulációban az amlodipinnel összefüggésben gyakrabban számoltak be tüdőödémáról.

„Kezelés a szívroham megelőzésében” vizsgálat (ALLHAT)

Az ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében) elnevezésű randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe-közepesen súlyos hypertoniában hasonlították össze az újabb gyógyszeres terápiákat: 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) és/vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint az egyik lehetséges első vonalbeli kezelést a tiazid típusú diuretikum (12,5-25 mg/nap klórtalidon) hagyományos kezeléssel szemben.

Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy (koszorúér-betegségre hajlamosító) kockázati tényezője volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőző 6 hónapnál korábbi) vagy egyéb más dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%); < 35 mg/dl HDL-koleszterinszint (11,6%), EKG-val vagy cardialis ultrahanggal diagnosztizált balkamrai hypertrophia (20,9%), illetve dohányzás (21,9%).

Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű koszorúérbetegség vagy nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin alapú, illetve a klórtalidon alapú kezelés között: RR 0,98, 95%-os CI (0,90-1,07), p=0,65. A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardivascularis végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban a klórtalidon-csoporthoz képest [10,2% szemben 7,7%, RR 1,38, 95%-os CI (1,25-1,52) p<0,001]. Nem volt szignifikáns különbség továbbá a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében sem az amlodipin, ill. a klórtalidon alapú kezelés között. RR 0,96, 95%-os CI (0,89-1,02), p=0,20.

Alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél (6 éves és annál idősebb)

Egy 268 túlnyomórészt szekunder hypertoniában szenvedő, 6-17 éves gyermek és serdülő részvételével végzett vizsgálatban az amlodipin 2,5 mg és 5,0 mg-os dózisainak placebóval történő összehasonlítása azt mutatta, hogy minkét dózis a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást. A két dózis közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns.

Az amlodipin hosszú távú hatását a növekedésre, pubertásra és az általános fejlődésre nem vizsgálták.

Az amlodipin hosszú távú hatásossága a felnőttkori cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésében gyermekkorban történt kezelés esetén nem bizonyított.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Ramipril

Felszívódás

A ramipril szájon át adva gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből: csúcskoncentrációját 1 órán belül éri el. Vizeletből történt visszamérések alapján, a felszívódás mértéke legalább 56% és a felszívódást a gyomor-béltraktusban lévő táplálék nem befolyásolja. Szájon át történő alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg és 5 mg ramipril esetén 45%.

A ramipril egyetlen aktív metabolitjának, a ramiprilátnak a csúcskoncentrációja a ramipril bevétele után 2-4 órával alakul ki. Az egyensúlyi ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos adagok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára alakul ki.

Eloszlás

A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb. 73%, a ramipriláté kb. 56%.

Biotranszformáció

A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá és diketo-piperazin észterré, diketo-piperazinsavvá, valamint ramipril és ramiprilát glükoronidokká metabolizálódik.

Elimináció

A metabolitok kiürülése elsődlegesen a vesén keresztül történik.

A ramiprilát plazmakoncentrációja polifázisos módon csökken. A ramiprilátnak az ACE-hoz történő erős, telíthető kapcsolódása, és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát nyújtott terminális eliminációs fázist mutat nagyon alacsony koncentrációk mellett.

A ramipril ismételt, napi egyszeri adagolása mellett a ramiprilát koncentráció effektív felezési ideje 5‑10 mg-os adagok esetén 13‑17 óra között volt, míg az alacsonyabb, 1,25‑2,5 mg-os adagok esetén ennél hosszabb volt. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilát-kötő képességéből következik.

A ramipril egyszeri 10 mg-os per os adagolását követően az anyatejben a ramipril szintje nem érte el a mérhető tartományt. Azonban az ismételt adagolás hatása nem ismert.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

A ramiprilát renális kiválasztása károsodott veseműködésű betegekben csökkent és a renális ramiprilát clearance arányos a kreatinin clearance-szel. Ez emelkedett ramiprilát plazmakoncentrációt eredményez, amely lassabban csökken, mint ép veseműködésű betegeknél.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén késleltetett a ramipril átalakulása ramipriláttá a májészterázok csökkent aktivitása miatt, ennek következtében a plazma ramiprilszintek megemelkednek. Ugyanakkor a ramiprilát csúcskoncentrációk ilyen betegeknél sem különböznek a normális májműködésűeknél tapasztaltaktól.

Szoptatás

10 mg ramipril egyszeri per os adása után az anyatejben nem lehetett kimutatni a hatóanyagot. A többszöri adagolás hatása nem ismert.

Gyermekek és serdülők

A ramipril farmakokinetikai profilját 30, 2-16 év közötti, magas vérnyomásos, >10 kg testtömegű gyermeknél és serdülőknél vizsgálták. A ramipril 0,05-0,2 mg/ttkg adagolást követően gyorsan és nagy mértékben ramipriláttá metabolizálódott. A ramiprilát plazma csúcskoncentrációját 2-3 óra alatt érte el. A ramiprilát clearance nagymértékben összefügg a testtömeggel (p < 0,01) és a dózissal (p < 0,001). A clearance és a megoszlási térfogat a gyermekek korával arányosan növekedett mindegyik dóziscsoportban. Gyermekeknél a 0,05 mg/ttkg adag azt az expozíciós szintet érte el, amely megfelel az 5 mg ramiprillel kezelt felnőttekével. A 0,2 mg/ttkg adag gyermekeknél magasabb expozíciós szintet ért el, mint a felnőtteknél a javasolt maximális napi 10 mg adag.

Amlodipin

Felszívódás, eloszlás, plazmafehérje kötődés

Terápiás adagok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a plazma csúcskoncentráció a bevétel után 6–12 órán belül alakul ki. Abszolút biohasznosulása 64-80%. Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Az amlodipin biohasznosulása nincs összefüggésben az étkezéssel.

Biotranszformáció, elimináció:

A terminális felezési idő 35-50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.

Alkalmazása májkárosodás esetén

Az amlodipin alkalmazásáról májkárosodásban szenvedő betegnél nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC értéket eredményez.

Alkalmazása időskorú betegeknél

A plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges idő idős, ill. fiatalabb személyek esetében hasonló. Idős betegeknél az amlodipin clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése megfelelt a vizsgált korosztályban várható mértéknek.

Gyermekek és serdülők

Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 74 hypertoniában szenvedő, 1‑17 éves gyermek és serdülő részvételével (34 beteg 6‑12 éves korú és 28 beteg 13-17 éves korú), akik naponta egyszer vagy kétszer 1,25 mg és 20 mg közötti adagban kaptak amlodipint.

6-12 éves gyermekeknél a jellemző orális clearance (Cl/F) fiúknál 22,5 l/óra és lányoknál 16,4 l/óra, 13‑17 év közötti serdülőknél ez az érték a fiúknál 27,4 l/óra és a lányoknál 21,3 l/óra. Az egyének közötti expozíció tekintetében nagy variabilitást figyeltek meg.

6 év alatti gyermekeknél korlátozott számú adat áll rendelkezésre.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A ramiprilhez kapcsolódóan

Rágcsálóknál és a kutyáknál szájon át alkalmazott ramipril nem fejtett ki akut toxikus hatást.

Krónikus toxicitási vizsgálatokat ramiprillel patkányokon, kutyákon és majmokon végeztek. Mindhárom fajnál a plazma elektrolit-értékek eltolódására és vérkép-elváltozásra utaló jeleket találtak.

A ramipril farmakodinámiás hatásának megnyilvánulásaként, kutyánál és majomnál a juxtaglomerularis apparátus jelentős megnagyobbodását megfigyelték meg 250 mg/ttkg/nap adagoktól. Patkányok, kutyák és majmok káros hatás nélkül tolerálták a 2,0; 2,5 és 8 mg/ttkg/nap napi adagokat.

A patkányokon, nyulakon és majmokon elvégzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmiféle teratogén hatást.

A fertilitás nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányoknál.

A vemhes és szoptató nőstény patkányoknak, a ramiprilt napi 50 mg/ttkg, ill. nagyobb adagokban alkalmazva irreverzibilis vesekárosodást (a vesemedence tágulatát) okozott az utódokban.

A széles körű, többféle módszerrel elvégzett mutagenitási vizsgálatok szerint a ramipril nem hordoz mutagén vagy genotoxikus jellemzőket. Nagyon fiatal patkányoknál a ramipril egyszeri adagolása után visszafordíthatatlan vesekárosodást figyeltek meg.

Az amlodipinhez kapcsolódóan

Reprodukciós toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok csökkent túlélését mutatták ki az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresének alkalmazásakor (mg/ttkg-ra vonatkoztatva).

Fertilitásra gyakorolt hatás

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységére gyakorolt hatás nem volt.

Egy másik, patkányokkal elvégzett vizsgálatban, amelyben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül (mg/ttkg-ra vonatkoztatva) a humán dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculus stimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermiumdenzitás, az érett spermiumok és a Sertoli-sejtek számának csökkenését észlelték.

Karcinogenitás, mutagenitás

Két éven át a táplálékhoz keverve, a számítások szerint 0,5; 1,25, ill. 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító koncentrációban adagolt amlodipinnel kezelt patkányokon és egereken nem mutatkozott rákkeltő hatás. A legnagyobb (a javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszinthez – mg/m² alapon – egereknél hasonló, patkányoknál annál kétszer nagyobb*) adag megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet:

hipromellóz;

hidegen duzzadó kukoricakeményítő;

mikrokristályos cellulóz;

magnézium-sztearát (E470b).

Kapszulahéj:

Rawuro 5 mg/5 mg kemény kapszula és Rawuro 10 mg/5 mg kemény kapszula

titán-dioxid (E171);

sárga vas-oxid (E172);

vörös vas-oxid (E172);

fekete vas-oxid (E172);

zselatin;

fekete jelölőfesték (sellak [E904], propilénglikol [E1520], fekete vas-oxid [E172], kálium-hidroxid [E525]).

Rawuro 5 mg/10 mg kemény kapszula

titán-dioxid (E171);

vörös vas-oxid (E172);

zselatin;

fekete jelölőfesték (sellak [E904], propilénglikol [E1520], fekete vas-oxid [E172], kálium-hidroxid [E525]).

Rawuro 10 mg/10 mg kemény kapszula

titán-dioxid (E171);

vörös vas-oxid (E172);

zselatin;

fehér jelölőfesték (sellak [E904], propilénglikol [E1520], kálium-hidroxid (E525), titán-dioxid [E171]).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db, 50 db, 60 db, 90 db vagy 100 db kemény kapszula OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Rawuro 5 mg/5 mg kemény kapszula

OGYI-T-23118/01 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23118/02 50× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23118/03 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23118/04 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23118/05 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Rawuro 5 mg/10 mg kemény kapszula

OGYI-T-23118/06 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23118/07 50× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23118/08 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23118/09 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23118/10 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Rawuro 10 mg/5 mg kemény kapszula

OGYI-T-23118/11 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23118/12 50× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23118/13 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23118/14 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23118/15 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Rawuro 10 mg/10 mg kemény kapszula

OGYI-T-23118/16 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23118/17 50× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23118/18 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23118/19 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23118/20 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. november 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. június 10.

10.​ A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. augusztus 5.