Redanem 10 mg/10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Redanem 5 mg/10 mg filmtabletta

Redanem 10 mg/10 mg filmtabletta

Redanem 20 mg/10 mg filmtabletta

Redanem 40 mg/10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Redanem 5 mg/10 mg filmtabletta

5 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz filmtablettánként.

Redanem 10 mg/10 mg filmtabletta

10 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz filmtablettánként.

Redanem 20 mg/10 mg filmtabletta

20 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz filmtablettánként.

Redanem 40 mg/10 mg filmtabletta

40 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

A Redanem 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg filmtabletták 190,5 mg laktózt tartalmaznak filmtablettánként.

A Redanem 40 mg/10 mg filmtabletta 195,3 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Redanem 5 mg/10 mg filmtabletta:

Világossárga, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 10 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „EL 5” dombornyomású jelöléssel ellátva.

Redanem 10 mg/10 mg filmtabletta:

Bézs színű, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 10 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „EL 4” dombornyomású jelöléssel ellátva.

Redanem 20 mg/10 mg filmtabletta:

Sárga, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 10 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „EL 3” dombornyomású jelöléssel ellátva.

Redanem 40 mg/10 mg filmtabletta:

Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 10 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „EL 2” dombornyomású jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Primer hypercholesterinaemia

A Redanem diéta mellett adva, primer hypercholesterinaemia szubsztitúciós kezelésére javallott olyan felnőttek számára, akiknek a betegsége már eddig is kontrollálható volt különálló készítményekként egyidejűleg alkalmazott rozuvasztatinnal és ezetimibbel, melyeket a fix dózisú kombinációval megegyező dózisban kaptak.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A betegnek már a kezelést megelőzően megfelelő lipidszintcsökkentő diétát kell tartania, amit a Redanem‑kezelés alatt is folytatnia kell.

A Redanem kezdő terápiának nem alkalmas. A kezelés elkezdését vagy a dózis módosítását – ha ez szükséges – kizárólag az egyedi monokomponensekkel szabad elvégezni, majd a megfelelő dózisok beállítása után lehet átállni a megfelelő hatáserősségű, fix dózisú kombinációra.

A betegeknek előző kezelésüknek megfelelő hatáserősségű gyógyszert kell alkalmazniuk. Az ajánlott dózis naponta egy tabletta.

Egyidejű alkalmazás epesavkötő szerekkel

A Redanem‑et vagy az epesavkötő szerek adása előtt ≥ 2 órával, vagy az epesavkötő szerek adása után ≥ 4 órával kell bevenni.

Gyermekek és serdülők

A Redanem biztonságosságát és hatásosságát 18 éves kor alatti gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg. A jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban kerülnek ismertetésre, azonban adagolási ajánlás nem adható.

Idősek

70 év feletti betegek esetében az ajánlott kezdő dózis 5 mg rozuvasztatin (lásd 4.4 pont). A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges dózismódosítás.

Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance  60 ml/perc) 5 mg az ajánlott kezdő rozuvasztatin dózis. A 40 mg/10 mg dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a Redanem minden dózisának alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 5‑6) a dózist nem kell módosítani. A Redanem‑mel végzett kezelés nem javasolt közepesen súlyos (Child-Pugh pontszám 7‑9), illetve súlyos (Child-Pugh pontszám > 9) májkárosodásban szenvedő betegeknél (Lásd 4.4 és 5.2 pont.). A Redanem aktív májbetegségben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Rassz

Fokozott szisztémás rozuvasztatin-expozíciót tapasztaltak az ázsiai alanyok esetében (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ázsiai származású betegeknél a rozuvasztatin ajánlott kezdő dózisa 5 mg. A Redanem 40 mg/10 mg ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Genetikai polimorfizmus

Bizonyos típusú genetikai polimorfizmusokról ismert, hogy megnövekedett rozuvasztatin‑expozícióhoz vezethetnek (lásd 5.2 pont). Az ismerten ilyen, specifikus polimorfizmussal rendelkező betegeknél kisebb napi Redanem dózis javasolt.

Adagolás myopathiára hajlamosító tényezőkkel rendelkező betegeknél

Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, a rozuvasztatin ajánlott kezdő dózisa 5 mg (lásd 4.4 pont). A Redanem 40 mg/10 mg néhány ilyen betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a Redanem‑et egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek ezen transzportfehérjékkel létrejövő interakció következtében megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját (például ciklosporin és bizonyos proteáz‑inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel lásd 4.4 és 4.5 pont).

Amikor csak lehetséges, másik gyógyszeres kezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a Redanem‑terápia átmeneti leállítását. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek a Redanem filmtablettával való együttes alkalmazása elkerülhetetlen, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés, valamint a rozuvasztatin adagolás módosításának előnyét és kockázatát (lásd 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Redanem filmtablettát naponta egyszer, azonos napszakban kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül. A tablettát egészben kell lenyelni, egy pohár vízzel.

4.3 Ellenjavallatok

A Redanem filmtabletta ellenjavallt:

a készítmény hatóanyagaival (rozuvasztatin, ezetimib) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;

aktív májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve az ismeretlen eredetű, tartós szérum transzaminázszint‑emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint‑emelkedést, amennyiben az meghaladja a normálérték felső határának (ULN, Upper Level of Normal) háromszorosát (lásd 4.4 pont);

terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve ha a fogamzóképes nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel (lásd 4.6 pont);

súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (kreatinin‑clearance  30 ml/perc) (lásd 5.2 pont);

myopathiában szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont);

egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevil kombinációjával kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont);

ciklosporin egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

A 40 mg/10 mg‑os dózis ellenjavallt a myopathiára/rhabdomyolysisre hajlamosító tényezőkkel rendelkező betegek számára. Ilyen tényezők többek között a következők:

közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance  60 ml/perc);

hypothyrteosis;

örökletes izombetegségek a személyes vagy családi anamnézisben;

egy másik HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor vagy fibrát‑kezelés miatt kialakult izomtoxicitás az anamnézisben;

alkoholabúzus;

olyan helyzetek, amelyek során a rozuvasztatin plazmaszintjének emelkedése fordulhat elő;

ázsiai származású betegek;

fibrátok egyidejű alkalmazása.

(Lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A vázizomzatra gyakorolt hatások

A vázizmokra gyakorolt hatásokról – mint pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis – számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegeknél, az összes dózis, de különösen a 20 mg‑nál nagyobb dózisok alkalmazásakor. Minden más HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorhoz hasonlóan a forgalomba hozatalt követően jelentett, rozuvasztatinnal összefüggő rhabdomyolysises esetekről gyakrabban számoltak be 40 mg‑os rozuvasztatin dózis esetében.

Az ezetimib forgalomba hozatalát követően myopathia és rabdomyolyisis eseteiről számoltak be. Ugyanakkor rhabdomyolyist nagyon ritkán jelentettek ezetimib-monoterápiában, illetve amikor az ezetimibet a rhabdomyolysis fokozott kockázatát okozó készítménnyel együtt adták.

Ha az izomtünetek alapján myopathia gyanúja áll fenn, illetve bizonyított a kreatin‑kináz szintje alapján, azonnal le kell állítani a Radenem, vagy bármely más, a rhabdomyolysis fokozott kockázatát okozó gyógyszer alkalmazását, amelyeket a beteg egyidejűleg szed. Minden beteget meg kell kérni arra, hogy azonnal számoljon be bármilyen megmagyarázhatatlan izomfájdalomról, -érzékenységről, vagy -gyengeségről (lásd 4.8 pont).

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Redanem filmtabletta alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Kreatin‑kináz‑szint mérése

A kreatin‑kináz- (CK) szint mérését nem szabad kimerítő fizikai terhelést követően végezni, vagy akkor, ha bármilyen egyéb, valószínűsíthető oka lehet a CK‑szint emelkedésének, mert az megnehezíti a kapott adatok kiértékelését.

Ha a kiindulási CK‑szint jelentősen emelkedett (a normálérték felső határának több mint 5‑szöröse), akkor az eredmények megerősítése érdekében a mérést 5‑7 nappal később meg kell ismételni. Ha a megismételt mérés a kiindulási CK‑szint  5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés megkezdése előtt

A Redanem filmtablettát csakúgy, mint más HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitort csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, úgymint:

vesekárosodás;

hypothyreosis;

örökletes izombetegség az egyéni vagy családi anamnézisben;

egy másik HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor‑ vagy fibrát‑kezelés miatt kialakult izomtoxicitás az anamnézisben;

alkoholabúzus;

70 év feletti életkor;

olyan helyzetek, amelyek során a plazmaszint emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont);

fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai monitorozás ajánlott. Amennyiben a kiindulási CK‑szint szignifikáns mértékben emelkedett ( 5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A betegeket meg kell kérni arra, hogy haladéktalanul jelentsék az ismeretlen eredetű izomfájdalmat, izomgyengeséget vagy ‑görcsöt, különösen, ha ezeket rossz közérzet vagy láz kíséri. Ezeknél a betegeknél ellenőrizni kell a CK‑szintet. A terápiát le kell állítani, amennyiben a CK‑szint jelentősen megemelkedik ( 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak, és a mindennapi tevékenységek során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK‑szint  5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK‑szint is normalizálódik, megfontolandó a kezelés újraindítása a rozuvasztatin, vagy más HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor legkisebb dózisával, szoros monitorozás mellett. Tünetmentes betegeknél nem indokolt a CK‑szintek rutinszerű monitorozása.

Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) a sztatin‑, többek között rozuvasztatin‑kezelés során, vagy azt követően. Az IMNM klinikai jellemzői a tartós, proximális izomgyengeség, és az emelkedett szérum kreatin‑kináz‑szint, amelyek a sztatin‑kezelés leállítása ellenére is fennmaradnak.

A klinikai vizsgálatok során, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kisszámú betegnél nem volt bizonyított a vázizmokat érintő mellékhatások előfordulásának növekedése. Ugyanakkor egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor és fibrinsavszármazékok, mint pl. gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol‑típusú antimikotikumok, proteáz‑inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor a myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg. A gemfibrozil, egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorral együtt adva növeli a myopathia kockázatát, ezért a Redanem és gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A Redanem fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszintcsökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának kockázatát. A 40 mg‑os rozuvasztatin dózis fibrát egyidejű alkalmazásakor ellenjavallt (lásd 4.3, 4.5 és 4.8 pont).

A Redanem‑et nem szabad súlyos, akut állapotban lévő betegeknél alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulásának kockázata áll fenn (pl. sepsis, hypotonia, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit háztartás zavara, vagy kezeletlen görcsrohamok).

Májra gyakorolt hatások

Az ezetimib és egy sztatin kombinációjával kezelt betegekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban ismétlődő (a normál tartomány felső határának háromszorosát elérő, illetve meghaladó) transzaminázszint‑emelkedést észleltek.

Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a rozuvasztatin‑kezelés kezdetétől számított három hónap múlva. A rozuvasztatin alkalmazásának leállítása vagy a dózis csökkentése szükséges, amennyiben a szérum transzamináz‑szintek meghaladják a normálérték felső határának háromszorosát. A májat érintő, súlyos (főleg emelkedett transzamináz‑szintek formájában jelentkező) eseményekről a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során gyakrabban számoltak be 40 mg‑os dózis esetében.

Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében szekunder hypercholesterinaemia alakult ki, a rozuvasztatin‑terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban a megnövekedett ezetimib‑expozíció hatásai nem ismertek, a Redanem alkalmazása ilyen betegeknek nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Májbetegség és alkohol

A Redanem elővigyázatossággal alkalmazandó nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és olyanoknál, akiknek az anamnézisében májbetegség szerepel.

Vesére gyakorolt hatások

Nagyobb rozuvasztatin dózissal, különösen a 40 mg‑os dózissal kezelt betegeknél főleg tubuláris eredetű, tesztcsík vizsgálattal kimutatott proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a súlyos renális események bejelentési gyakorisága magasabb a rozuvasztatin 40 mg‑os dózisának alkalmazása mellett. A 40 mg‑os dózissal kezelt betegek rutin követése során megfontolandó a vesefunkció ellenőrzése.

Interstitialis tüdőbetegség

Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú terápia során (lásd 4.8 pont). Kialakulását jelezheti többek között a dyspnoe, improduktív köhögés és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás és láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin‑terápiát abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

Néhány bizonyíték arra utal, hogy a sztatinok, mint gyógyszercsoport megnövelik a vércukorszintet, valamint olyan hyperglykaemiát okozhatnak azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, amely antidiabetikus kezelést tesz szükségessé.

A sztatin‑kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja ezt a kockázatot. A kockázatnak kitett betegeket (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően mind klinikai, mind biokémiai szempontból monitorozni kell.

A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek teljes gyakorisága 2,8% volt a rozuvasztatin, és 2,3% a placebo esetén, elsősorban azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükózszintje 5,6–6,9 mmol/l volt.

Antikoagulánsok

Ha a Redanem filmtablettát warfarinnal, egyéb kumarin‑típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal együtt adják, az INR‑t (nemzetközi normalizált arányt) megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Ciklosporin

Lásd 4.3 és 4.5 pont.

Fibrátok

Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát fibrátokkal együttes alkalmazás során nem vizsgálták (lásd a fentiekben és a 4.3, illetve 4.5 pont).

Redanem‑et és fenofibrátot együtt szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag vizsgálatokra van szükség és a terápiát le kell állítani (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Fuzidinsav

A Redanem‑et nem szabad szisztémás fuzidinsav‑kezeléssel egyidejűleg vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követően 7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél feltétlenül szükséges a szisztémás fuzidinsav alkalmazása, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (melyek némelyike halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik sztatin‑ és fuzidinsav‑kezelést kaptak kombinációban (lásd 4.5 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjen azonnali orvosi segítséget, ha izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet észlel. A sztatin‑kezelést a fuzidinsav utolsó dózisa után 7 nappal lehet ismét megkezdeni. Kivételes körülmények között, amikor a fuzidinsav tartós szisztémás alkalmazására van szükség, például súlyos fertőzések kezelésekor, a Redanem és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességéről kizárólag egyéni mérlegelés alapján szabad dönteni, és a beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani.

Proteáz-inhibitorok

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg különböző proteáz‑inhibitorok és ritonavir kombinációjával. A proteáz‑inhibitorokat kapó HIV‑betegek esetében a Redanem filmtabletta alkalmazása esetén figyelembe kell venni mind a lipidszintcsökkentés előnyét, mind a rozuvasztatin plazmakoncentráció emelkedésének lehetőségét, amikor a proteáz‑inhibitorokkal kezelt betegeknél elkezdik a rozuvasztatin-kezelést és feltitrálják a rozuvasztatin dózist. Bizonyos proteáz‑inhibitorokkal egyidejű alkalmazás nem javasolt, csak akkor, ha a rozuvasztatin dózisát módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Rassz

Farmakokinetikai vizsgálatokban, ázsiai egyéneknél fokozott expozíciót tapasztaltak a kaukázusi egyénekkel összehasonlítva (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet. A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros monitorozás szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek a Redanem alkalmazását azonnal le kell állítani, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.

Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Redanem filmtabletta alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Redanem‑kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.

Gyermekek és serdülők

A Redanem biztonságosságát és hatásosságát 18 éves kor alatti gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg, ezért alkalmazása ebben a korcsoportban nem ajánlott.

A Redanem laktózt tartalmaz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Redanem nátriumot tartalmaz

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ellenjavallatok

Ciklosporin: ciklosporin és Redanem egyidejű alkalmazása a rozuvasztatin miatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC-értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1. táblázat). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Nyolc, veseátültetés után lévő, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt beteggel (kreatitin‑clearance 50 ml/perc) végzett vizsgálatban az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz‑ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 3,4‑szer (2,3‑7,9‑szeres tartományban) nagyobb volt, mint egy másik vizsgálatban lévő egészséges egyéneknél (n = 17). Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után lévő, súlyos vesekárosodásban szenvedő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt beteg össz‑ezetimib expozíciója 12‑szeresre nőtt a csak ezetimibbel kezelt párhuzamos kontroll betegekhez képest. Egy, két periódusos, keresztezett elrendezésű vizsgálatban 12 egészséges önkéntes 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyszeri 100 mg ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC átlag 15%‑os növekedését figyelték meg (a 10%‑os csökkenés és 51%-os növekedés tartományban) a kizárólag napi egyszeri 100 mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együttesen alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek.

Nem javasolt kombinációk

Proteáz-inhibitorok: habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz‑inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin‑expozíció nagymértékben megnövekedhet (lásd a táblázat a 4.5 pontban). Például, egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin AUC-értékének kb. háromszorosára és Cmax-értékének kb. hétszeresére emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz‑inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin‑expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 4.2 és 4.4 pont, valamint 1. táblázat alább, a 4.5 pontban).

Transzportfehérje-inhibitorok: a rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve az OATP1B1 hepatikus uptake transzportert és a BCRP efflux transzportert. A Redanem egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin emelkedett plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 4.2, 4.4 pont és a táblázatot a 4.5 pontban).

Gemfibrozil és egyéb lipidszintcsökkentő szerek: a rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax- és AUC-értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont).

Specifikus gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok során nyert adatok alapján, fenofibráttal nem várható lényeges farmakokinetikai interakció, bár farmakodinámiás kölcsönhatás előfordulhat. A gemfibrozil, a fenofibrát és más fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidszintcsökkentő dózisai (≥1 g/nap) HMG‑CoA reduktáz inhibitorokkal együtt adva fokozzák a myopathia kockázatát, ennek valószínűsíthető oka, hogy ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is előidézhetnek myopathiát. A rozuvasztatin 40 mg‑os dózisa ellenjavallt fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezeknek a betegeknek a kezelését ugyancsak 5 mg‑os dózissal kell kezdeni.

Az orvosoknak szem előtt kell tartaniuk, hogy az ezetimibet fenofibráttal egyidejűleg alkalmazó betegeknél fennáll a cholelithiasis és az epebetegség kialakulásának kockázata (lásd 4.4 és 4.8 pont). A fenofibrátot és ezetimibet egyidejűleg szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag‑vizsgálatokra van szükség és a terápiát le kell állítani (lásd 4.8 pont). Fenofibrát vagy gemfibrozil egyidejű alkalmazása kismértékben növelheti a teljes ezetimib koncentrációt (kb. sorrendben 1,5‑ 1,7 szeresére). Az ezetimib más fibrátokkal való együttadását nem vizsgálták. A fibrátok fokozhatják a koleszterin epével történő kiválasztását, ami cholelithiasishoz vezethet. Állatokkal végzett vizsgálatokban az ezetimib fokozta az epehólyagban lévő epe koleszterintartalmát, de nem minden fajnál (lásd 5.3 pont). Az ezetimib terápiás alkalmazásával összefüggő litogén kockázat nem zárható ki.

A 40 mg/10 mg‑os dózis alkalmazása fibrátokkal együtt ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Fuzidinsav: a myopathia – beleértve a rhabdomyolysist is – kockázata nőhet fuzidinsav sztatinokkal egyidejűleg történő szisztémás alkalmazásakor. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (farmakodinamikai, farmakokinetikai vagy esetleg mindkét kölcsönhatás) még nem ismert. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (melyek némelyike halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik ilyen kombinációt kaptak. Amennyiben szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, a rozuvasztatin‑kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még a 4.4 pontot is.

Egyéb interakciók

Antacid: alumínium‑ és magnézium‑hidroxid‑tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%‑os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Antacidokkal együttadva az ezetimib felszívódásának üteme lassabb, azonban az ezetimib biohasznosulása nem változik. A felszívódási sebesség csökkenését nem tekintik klinikailag jelentősnek.

Eritromicin: rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC értéke 20%-kal, Cmax-értéke 30%-kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott bélmotilitás eredménye lehet.

Citokróm P450 enzimek: in vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzimrendszernek se nem inhibitora, se nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 mediált metabolizmus eredményeként gyógyszer-interakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9‑ és CYP3A4‑inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6‑ és CYP3A4‑inhibitor) között.

Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, az 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm P450 izoenzimeken, illetve az N‑acetiltranszferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns farmakokinetikai interakciót nem észleltek.

K-vitamin-antagonisták: hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz‑inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin‑antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése az INR (nemzetközi normalizált arány, International Normalized Ratio) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin‑terápia felfüggesztése vagy a dózis csökkentése az INR‑érték csökkenését okozhatja. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.

Ezetimib (napi egyszeri 10 mg) egyidejű adása nem volt hatással a warfarin biohasznosulására és a protrombin-időre egy 12, egészséges felnőtt férfinél végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak az INR növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél warfarin- vagy fluindion-kezeléssel egyidejűleg ezetimibet alkalmaztak.

Amennyiben a Redanem‑et warfarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal alkalmazzák egyidejűleg, az INR-értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló terápia (hormone replacement therapy, HRT): rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinilösztradiol AUC‑értéke 26%‑kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%‑kal emelkedett. A plazmaszint-emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni. Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, ezért ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. A kombinációt nagy beteglétszámú klinikai vizsgálatokban nőknél alkalmazva a betegek ugyanakkor jól tolerálták a készítményt.

Klinikai interakciós vizsgálatokban az ezetimib nem befolyásolta az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikáját.

Kolesztiramin: a kolesztiraminnal együttes alkalmazás körülbelül 55%‑kal csökkentette az össz‑ezetimib (ezetimib és ezetimib‑glükuronid) görbe alatti területének (AUC) átlagértékét. Az ezetimib és a kolesztiramin kombinációjától várható nagyobb mértékű alacsony denzitású lipoproteinszint (LDL-C) csökkenés ezen interakció miatt csökkenhet (lásd 4.2 pont).

Ezetimib/rozuvazstatin: 10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib együttes alkalmazása hypercholesterinaemiás betegeknél a rozuvasztatin AUC 1,2‑szeres növekedését idézte elő (lásd 1. táblázat alább). Mellékhatások tekintetében a rozuvasztatin és ezetimib közöttti farmakodinámiás kölcsönhatás nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

Tikagrelor: a tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin renális kiválasztódását, megnövelve ezzel a rozuvasztatin akkumuláció kockázatát. A pontos mechanizmus ugyan nem ismert, de egyes esetekben tikagrelor és rozuvasztatin egyidejű alkalmazása vesekárosodáshoz, emelkedett CPK‑szinthez és rhabdomyolysishez vezethet.

Egyéb gyógyszerek: specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható.

Klinikai interakciós vizsgálatokban, együttadás esetén az ezetimib nem befolyásolta a dapszon, dextrometorfán, digoxin, glipizid, tolbutamid vagy a midazolám farmakokinetikáját. Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosulását.

Rozuvasztatin-dózismódosítást igénylő interakciók (lásd még az alábbi táblázatot):

Amikor rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin dózisokat módosítani kell. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin legyen a kezdő dózis, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi dózisát úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin‑expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki, interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20 mg rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10 mg rozuvasztatin dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).

Amennyiben a gyógyszer a megfigyelések szerint kevesebb mint 2‑szeresre növeli a rotuvasztatin AUC‑t, nem szükséges a kezdő dózis csökkentése, de elővigyázatosság szükséges, ha a rozuvasztatin dózisát 20 mg fölé növelik.

táblázat. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatása a rozuvasztatin-expozícióra (AUC; csökkenő nagyságrendben) a közölt klinikai vizsgálatokból.

*Az ×‑szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin-monoterápia közötti egyszerű arányszámot mutatja. A százalékban kifejezett változás a rozuvasztatin-monoterápiához képest mért relatív százalékos eltérést jelenti.

Növekedés: “”, csökkenés: “”.

**Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja.

Az alábbi gyógyszerek/kombinációk együttes alkalmazás során nem gyakoroltak szignifikáns hatást a rozuvasztatin AUC értékére.

Aleglitazár 0,3 mg, 7 napig adagolva; fenofibrát naponta háromszor 67 mg adagolásban, 7 napig; flukonazol, naponta egyszer 200 mg adagolásban, 11 napig; fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszeri adagolásban, 8 napig; ketokonazol 200 mg, naponta kétszeri adagolásban, 7 napig; rifampicin naponta egyszer 450 mg adagolásban 7 napig; szilimarin naponta háromszor 140 mg adagolásban 5 napig.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Redanem terhesség és szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Terhesség

Rozuvasztatin:

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő köztes termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG‑CoA‑reduktáz gátlásból eredő potenciális kockázat meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatokkal végzett kísérletekből korlátozott számú adat áll rendelkezésre a reprodukcióra gyakorolt toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Amennyiben a Redanem-terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal le kell állítani.

Ezetimib:

Az ezetimib terhesség alatti alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatokkal végzett kísérletek során a monoterápiában alkalmazott ezetimib sem közvetlen, sem közvetett módon nem gyakorolt káros hatást a terhesség lefolyására, a magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Rozuvasztatin:

A rozuvasztatin patkányoknál kiválasztódik a tejbe. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a gyógyszer kiválasztódik‑e a humán anyatejbe (lásd 4.3 pont).

Ezetimib:

Patkányokkal végzett vizsgálatok eredménye szerint az ezetimib kiválasztódik a tejbe. Az ezetimib humán anyatejbe történő kiválasztásáról nincs adat.

Termékenység

Az ezetimib vagy rozuvasztatin humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Az ezetimib nem gyakorolt hatást a termékenységre hím és nőstény patkányoknál, a rozuvasztatin nagyobb dózisokban majmoknál és kutyáknál testicularis toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Redanem filmtabletta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A rozuvasztatinnak és/vagy az ezetimibnek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességet befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a terápia időtartama alatt szédülés előfordulhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül mellékhatások miatt a betegek kevesebb mint 4%-át kellett kivonni a vizsgálatokból.

Legfeljebb 112 hetes időtartamú klinikai vizsgálatokban napi 10 mg ezetimibet adtak önmagában 2396 betegnek, vagy sztatinnal együtt alkalmazták 11 308 betegnél, illetve fenofibráttal együtt alkalmazták 185 betegnél. A mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek voltak. A mellékhatások együttes előfordulási gyakorisága hasonló volt ezetimib‑ és placebo‑kezelés esetén. A gyógyszerszedést mellékhatás miatt megszakító betegek aránya is hasonló volt az ezetimib‑ és a placebo‑csoportban.

A rendelkezésre álló adatok szerint 1200 beteg szedte a rozuvasztatin és ezetimib kombinációját a klinikai vizsgálatok során. A szakirodalomban közzétett adatok szerint, a rozuvasztatin és ezetimib kombinációhoz kapcsolódó leggyakoribb mellékhatás a hypercholesterinaemiás betegek esetében az emelkedett szérum máj‑transzamináz‑szint, a gastrointestinalis problémák és az izomfájdalom. Ezek a hatóanyagok ismert mellékhatásai. Azonban mellékhatások tekintetében, farmakodinámiás interakciók rozuvasztatin és ezetimib között nem zárhatók ki (lásd 5.2 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen osztályozták:

gyakori ( 1/100 –  1/10); nem gyakori ( 1/1000 –  1/100); ritka ( 1/10 000 –  1/1000); nagyon ritka ( 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat Mellékhatások

1 A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, illetve hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia az anamnézisben) – rozuvasztatinnál.

2 A rozuvasztatin mellékhatásai a klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján.

3 Ezetimib monoterápiában alkalmazva. Az ezetimibet önmagában szedő betegeknél (n = 2396) a placebót kapó betegek körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal (n = 1159) megfigyelt mellékhatások.

4 Ezetimib együtt adva sztatinnal. Az ezetimibet valamely sztatinnal együtt szedő betegeknél (n = 11 308) a sztatint önmagában kapó betegek körében (n = 9361) megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal megfigyelt mellékhatások.

5 A forgalomba hozatalt követő ezetimib alkalmazás (sztatinnal együtt vagy anélkül) során jelentett egyéb mellékhatások. Mivel ezeket a mellékhatásokat spontán jelentésekből azonosították, a valódi gyakoriságuk nem ismert és nem becsülhető meg.

Bizonyos sztatinok alkalmazása során a következő mellékhatásokról számoltak be:

szexuális diszfunkció;

kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, különösen hosszú távú kezelés során (lásd 4.4 pont).

Egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokhoz hasonlóan, a mellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.

Vesére gyakorolt hatások: rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség növekedését a nullától, illetve a nyomokban előforduló értékről a kétkeresztes (++) vagy ennél magasabb értékig, a 10 és 20 mg‑os dózissal való kezelés során a betegek  1%‑ánál, a 40 mg dózissal való kezelés mellett a betegek megközelítőleg 3%‑ánál figyelték meg. A 20 mg‑os dózis alkalmazásakor a proteinérték nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre (+) történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok‑okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulása között.

A rozuvasztatinnal kezelt betegeknél, valamint a klinikai vizsgálati adatok alapján nagyon ritkán haematuria kialakulását tapasztalták.

Vázizomzatra gyakorolt hatások: a vázizmokra gyakorolt hatásokról, mint pl. myalgia, myopathia (myositist beleértve) és ritkán akut veseelégtelenséggel járó vagy anélküli rhabdomyolysisről, számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20 mg‑nál nagyobb dózis alkalmazásakor.

A rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegeknél megfigyelték a CK dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-szint megemelkedik (5×ULN), a kezelést le kell állítani (lásd 4.4 pont).

Májra gyakorolt hatások: az egyéb HMG-CoA-reduktáz‑inhibitorokhoz hasonlóan a rozuvasztatin‑kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

Rhabdomyolysist, súlyos renális eseményeket és súlyos hepatikus eseményeket (elsősorban emelkedett máj‑transzamináz‑értékeket) gyakrabban jelentettek a 40 mg‑os rozuvasztatin dózis esetében.

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Kontrollos, monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban a klinikailag szignifikáns szérum transzaminázszintek (GPT [ALAT] és/vagy GOT [ASAT], a normál tartomány felső határának háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedésének előfordulási gyakorisága hasonló volt az ezetimib‑ (0,5%) és a placebo‑ (0,3%) kezelés esetén. A kombinációs klinikai vizsgálatokban ez az incidencia 1,3% volt az ezetimibet és valamely sztatint kombinációban szedő betegeknél és 0,4% a kizárólag sztatinnal kezelt betegek körében. Ezek a szintemelkedések általában klinikai tünetek nélkül jelentkeztek, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a gyógyszerszedés megszakítása után, vagy a kezelés folytatása során a kiindulási értékre álltak vissza (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatokban a normál tartomány felső határának több mint tízszeresét elérő CPK-ról számoltak be az ezetimibet önmagában kapó 1674 betegből 4‑nél (0,2%), összevetve a 786‑ból 1 beteggel (0,1%), akik placebót kaptak, az ezetimibet és sztatint kapó 917 beteg közül 1‑nél (0,1%), míg a sztatint önmagában szedő betegeknél 929-ből 4 (0,4%) esetében. A myopathia és a rhabdomyolysis előfordulása nem volt nagyobb arányú az ezetimibbel összefüggésben, mint a megfelelő kontrollcsoportokban (placebo vagy sztatin önmagában). (Lásd 4.4 pont.)

Gyermekek és serdülők

A Redanem biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Rozuvasztatin:

Kreatin‑kináz‑szintek emelkedését >10×ULN és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban, a felnőttekhez képest. Más szempontból, a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.

Ezetimib:

Gyermekek és serdülők (6‑17 évesek)

Egy heterozigóta familiaris és nem familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek (6‑10 éves korú) bevonásával végzett vizsgálatban (n = 138) a GPT- (ALAT) és/vagy a GOT- (ASAT) értékek (a normál tartomány felső határának háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimibet kapó betegek 1,1%‑ánál (1 beteg), szemben a 0%‑kal a placebo csoportban. A CPK‑szint (≥ 10×ULN) nem emelkedett. Myopathiáról nem számoltak be.

Egy másik vizsgálat során, amelyet heterozigóta familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, (10‑17 év közötti) gyermekek és serdülők (n = 248) bevonásával végeztek, a GPT- (ALAT) és/vagy a GOT- (ASAT) (ULN háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3%‑ánál (4 beteg), összevetve a szimvasztatin‑monoterápiában részesülő betegek között mért 2%‑kal (2 beteg); míg a CPK‑szint (≥ 10×ULN) emelkedését illetően ezek az értékek sorrendben 2% (2 beteg), illetve 0% voltak. Nem jelentettek myopathiás esetet.

Ezek a vizsgálatok nem voltak alkalmasak a ritka mellékhatások összehasonlítására.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincs speciális kezelési mód a rozuvasztatin-túladagolás esetére.

A 15 egészséges vizsgálati alanynál, napi 50 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 14 napon át folytatott kezelés, valamint a 18 primer hypercholesterinaemiában szenvedő vizsgálati alanynál, napi 40 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 56 napon át folytatott kezelés általában jól tolerálhatónak bizonyult. Állatokkal végzett vizsgálatokban, patkánynál és egérnél az ezetimib egyszeri 5000 mg/ttkg per os dózisa, kutyáknál az egyszeri 3000 mg/ttkg per os dózisa nem váltott ki toxikus tüneteket.

Néhány esetben jelentettek túladagolást ezetimib esetén, a legtöbb esetben nem léptek fel mellékhatások. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak.

Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciókat és a CK‑szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: lipidszintet módosító szerek; különböző lipidszint-módosító szerek kombinációi; rozuvasztatin és ezetimib

ATC kód: C10B A06

Rozuvasztatin

Hatásmechanizmus

A rozuvasztatin a HMG‑CoA‑reduktáz szelektív és kompetitív gátlója, a 3‑hidroxi‑3‑metil‑glutaril‑koenzim-A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulás sebességmeghatározó enzime. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint‑csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, így fokozva az LDL‑koleszterin felvételt és katabolizmust, továbbá csökkenti a VLDL‑koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti az össz‑VLDL‑ és össz‑LDL‑részecskék mennyiségét.

Farmakodinámiás hatások

A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL‑koleszterin‑, összkoleszterin‑ és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL‑koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB‑, a nem HDL‑C‑, a VLDL‑C‑, a VLDL‑TG‑szintet, és emeli az ApoA‑I‑szintet (lásd 3. táblázat alább). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL‑C/HDL‑C, az össz‑C/HDL‑C, a nem HDL‑C/HDL‑C és az ApoB/ApoA‑I hányadost.

3. táblázat: Primer (IIa és IIb típusú) hypercholesterinaemiában szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás százalékos középértéke)

A rozuvasztatin‑terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már jelentkezik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad.

Ezetimib

Hatásmechanizmus

Az ezetimib a lipidcsökkentő gyógyszerek egy új osztályához, a koleszterin és a rokon növényi szterolok bélből való felszívódását szelektíven gátló vegyületekhez tartozik. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő gyanták, fibrinsav‑származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkező vegyület. Az ezetimib célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin‑transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.

Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, s ezzel csökkenti a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségét. A sztatinok a májban folyó koleszterinszintézist csökkentik, és e két eltérő mechanizmus együttesen fokozott koleszterinszint-csökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás betegnél végzett vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%‑kal csökkentette a koleszterin felszívódását.

Farmakodinámiás hatások

Számos preklinikai vizsgálatot végeztek az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatása szelektivitásának felmérése érdekében. Az ezetimib gátolta a 14C‑pal jelölt koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinilösztradiol, vagy a zsíroldékony A‑ és D‑vitamin felszívódását.

Epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyenesen arányos az össz‑C‑ és az LDL‑C‑szinttel, és fordítottan arányos a HDL‑C‑szinttel. Az ezetimib sztatinnal való egyidejű alkalmazása hatásos a szív‑ és érrendszeri események kockázatának csökkentésében olyan betegeknél, akiknél az anamnézisben koszorúér-betegség és akut coronaria szindróma szerepel.

Rozuvasztatin és ezetimib együttadása

Klinikai hatásosság

Egy 6 hetes, randomizált, kettős vak, parallel elrendezésű klinikai vizsgálatban (n = 440) 5 mg, illetve 10 mg dózisú stabil rozuvasztatin‑kezeléshez adott 10 mg ezetimib biztonságosságát és hatásosságát értékelték a rozuvasztatin 5 mg‑os dózisának 10 mg‑ra, illetve 10 mg‑os dózisának 20 mg‑ra emelésével szemben. Az összesített adatok kimutatták, hogy az 5, illetve 10 mg dózisú stabil rozuvasztatin‑kezeléshez adott ezetimib 21%‑kal csökkentette az LDL‑koleszterinszintet. Ezzel szemben a rozuvasztatin dózis megkétszerezése 10, illetve 20 mg‑ra 5,7%-kal csökkentette az LDL‑koleszterinszintet (csoportközi differencia 15,2%, p<0,001).

Külön az ezetimib plusz 5 mg rozuvasztatin nagyobb mértékben csökkentette az LDL‑koleszterinszintet, mint a 10 mg rozuvasztatin (12,3% differencia, p < 0,001), és az ezetimib plusz 10 mg rozuvasztatin nagyobb mértékben csökkentette az LDL‑koleszterinszintet, mint a 20 mg rozuvasztatin (17,5% differencia, p < 0,001).

Egy 6 hetes, randomizált vizsgálatot arra terveztek, hogy a monoterápiában vagy 10 mg‑os ezetimibbel kombinációban adott 40 mg‑os rozuvasztatin hatásosságát és biztonságosságát értékeljék koszorúér‑betegséget tekintve magas kockázatú betegeknél (n =469). Szignifikánsan több rozuvasztatin/ezetimibet szedő beteg érte el az ATP III szerinti LDL‑koleszterin célértéket (< 100 mg/dl, 94,0% vs. 79,1%, p < 0,001). A 40 mg‑os dózisú rozuvasztatin hatékony volt az atherogén lipidprofil javításában, ebben a magas kockázatú betegcsoportban.

Egy randomizált, nyílt, 12 hetes vizsgálat az egyes karokon (10 mg rozuvasztatin + 10 mg ezetimib, 20 mg rozuvasztatin + 10 mg ezetimib, 40 mg szimvasztatin + 10 mg ezetimib, 80 mg szimvasztatin + 10 mg ezetimib) elérhető LDL‑csökkenés mértékét értékelte. A kiindulási értékhez képes a kis dózisú rozuvasztatin kombinációval 59,7%‑os csökkenést értek el, mely szignifikánsan jobb volt az kis dózisú szimvasztatin kombinációhoz képest (55,2% [p < 0,05]). A nagy dózisú rozuvasztatin kombinációval 63,5%‑os LDL‑koleszterinszint-csökkenést értek el, szemben a nagy dózisú szimvasztatin kombinációval elért 57,4%‑os csökkenéssel (p < 0,001).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Redanem vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emelkedett koleszterinszint kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Rozuvasztatin és ezetimib kombinációs terápia

Egyidejűleg alkalmazott 10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib a rozuvasztatin AUC‑értékének 1,2‑szeres növekedését eredményezte hypercholesterinaemiás betegeknél. Mellékhatások tekintetében, farmakodinámiás interakciók rozuvasztatin és ezetimib között nem zárhatók ki.

Rozuvasztatin

Felszívódás

Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás megközelítőleg 20%.

Eloszlás

A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL‑koleszterin‑ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 l.

A rozuvasztatin kb. 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.

Biotranszformáció

A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%).

Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450‑en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és a 2D6 kevésbé. Fő metabolitként az N‑dezmetil és a lakton‑metabolitokat azonosították. Az N‑dezmetil metabolit megközelítőleg 50%‑kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton‑metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás több mint 90%‑ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció

A rozuvasztatin körülbelül 90%‑a választódik ki változatlan formában a székletben (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik.

A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az elimináció felezési ideje nagyobb dózis esetén sem növekszik. A plazma‑clearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz, az OATP‑C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin hepatikus eliminációjában.

Linearitás

A rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózis nagyságával arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.

Különleges betegcsoportok

Kor és nem: felnőttek esetében a kornak és a nemnek nem volt klinikai szempontból jelentős hatása a rozuvasztatin farmakokinetikájára. Heterozigóta familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a rozuvasztatin farmakokinetikája hasonló volt a felnőtt önkéntesekéhez (lásd a „Gyermekek és serdülők” bekezdést alább).

Rassz: farmakokinetikai vizsgálatok során, ázsiai (japán, kínai, filippinó, vietnámi és koreai) egyéneknél kb. kétszeres medián AUC‑ és Cmax‑emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlítva. Ázsiai‑indiaiaknál kb. 1,3‑szoros AUC középérték- és Cmax-emelkedést tapasztaltak.

A populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatott ki klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai különbségeket kaukázusi és fekete bőrű népcsoportok között.

Veseelégtelenség: különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos vesebetegség nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N‑dezmetil metabolit plazmakoncentrációját. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance  30 ml/perc) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációja kilencszer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin dinamikus egyensúlyi (steady-state) plazmakoncentrációja az egészséges önkéntesekhez viszonyítva 50%-kal volt magasabb.

Májelégtelenség: különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban Child‑Pugh 7 érték mellett, vagy ez alatt nem mértek emelkedett rozuvasztatin‑expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek Child‑Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszeres volt az alacsonyabb Child‑Pugh pontszámú betegekéhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akik Child‑Pugh értéke 9 felett van.

Genetikai polimorfizmus: a HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok – beleértve a rozuvasztatint is – eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmussal rendelkező betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin‑expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin‑expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ennek a specifikus genotípusnak a szerepe nem bizonyított a klinikai gyakorlatban, de az ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél kisebb napi rozuvasztatin dózis javasolt.

Gyermekek és serdülők: két, 10‑17 év közötti, illetve 6‑17 év közötti heterozigóta familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek (összesen 214 beteg) körében, (tablettában adott) rozuvasztatinnal végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy gyermekeknél az expozíció hasonló vagy alacsonyabb, mint a felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin‑expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.

Ezetimib

Felszívódás

Per os adagolás után az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértében farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib‑glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) az ezetimib‑glükuronid esetén 1‑2, az ezetimib esetén 4‑12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben.

Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta az ezetimib orális biohasznosulását. Az ezetimib bevehető étkezés közben, vagy attól függetlenül.

Eloszlás

Az ezetimib 99,7%‑ban, az ezetimib‑glükuronid 88‑92%‑ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid‑konjugációval (2. fázisú reakció) metabolizálódik, amelyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (1. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált fajok mindegyikénél. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib‑glükuronid, melyek a fenti sorrendben, a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 10‑20%‑át, illetve 80‑90%‑át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib‑glükuronid lassan eliminálódik a plazmából és jelentős enterohepatikus cirkulációt mutat. Az ezetimib és ezetimib‑glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.

Elimináció

Embereknek adott 20 mg 14C‑pal jelzett ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%‑át lehetett az össz‑ezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78%‑a, illetve 11%-a volt visszanyerhető a székletben, illetve a vizeletben 10 napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a kimutathatósági határ alá csökkent.

Különleges betegcsoportok

Kor és nem: idős (≥ 65 év) betegeknél az össz‑ezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18‑45 év) felnőttekben mérhető szintnek. Az LDL‑C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága hasonló idős és fiatal betegek esetén. Ennek megfelelően idősek esetében nem szükséges a dózist módosítani.

Az össz‑ezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. 20%‑kal) nagyobb nőknél, mint férfiaknál. Az LDL‑C‑szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossági profilja hasonló férfiak és nők esetén. Ennek megfelelően nincs szükség a dózis nemek szerinti módosítására.

Veseelégtelenség: az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz‑ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,5‑ször nagyobb volt súlyos vesebetegségben szenvedőknél (n = 8; átlagos kreatinin‑clearance < 30 ml/perc/1,73 m2), mint egészséges egyéneknél (n = 9). Ez az eltérés klinikailag nem szignifikáns. Vesekárosodásban nincs szükség a dózis módosítására.

A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg össz‑ezetimib‑expozíciója 12‑szeresre nőtt.

Májelégtelenség: az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz‑ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,7‑szer volt nagyobb enyhe májkárosodásban szenvedőknél (Child‑Pugh pontszám: 5 vagy 6), mint egészséges egyéneknél. Egy 14 napos, ismételt adagolású (napi 10 mg), közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 7–9) szenvedő betegeknél végzett vizsgálatban az össz‑ezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4‑szerese volt az egészséges egyéneknél mért értékeknek. Az enyhe májkárosodásban nincs szükség a dózis módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám: > 9) a megnövekedett ezetimib‑expozíció hatásai nem ismertek, a Redanem alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők: az ezetimib farmakokinetikája hasonló gyermekeknél (≥ 6 év) és felnőtteknél. Hat évesnél fiatalabb gyermekek populációjában farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A gyermekek és serdülők esetében a HoFH‑ban, HeFH‑ban, illetve sitosterinaemiában szenvedő betegekre nézve van klinikai tapasztalat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ezetimib és a sztatinok együttadásával végzett vizsgálatokban megfigyelhető toxikus hatások lényegében tipikusan a sztatinokhoz kapcsolódó hatások voltak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt, mint a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztalható hatások. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakodinámiás és farmakokinetikai interakciónak tulajdonítható. Ehhez hasonló interakciót a klinikai vizsgálatok során nem lehetett megfigyelni. Myopathia csak a humán terápiás dózist többszörösen meghaladó dózisnak kitett (körülbelül 20‑szor nagyobb AUC sztatinra és 500‑2000‑szer nagyobb AUC az aktív metabolitokra nézve) patkányoknál jelentkezett.

Számos in vivo és in vitro vizsgálatban, az önmagában vagy sztatinnal együtt alkalmazott ezetimib genotoxikus hatásoktól mentesnek bizonyult. Az ezetimibbel végzett krónikus karcinogenitási vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak.

Az ezetimib és a sztatinok együttadása patkányoknál nem volt teratogén hatású. Vemhes nyulaknál kis számban vázrendszeri deformitást (összenőtt thoracalis és caudalis csigolyák, csökkent számú caudalis csigolya) lehetett megfigyelni.

Rozuvasztatin: a hagyományos farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hERG-re (human Ether-à-go-go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, állatkísérletekben viszont igen, a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett: egereknél és patkányoknál az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat a májban, kutyáknál kisebb mértékben az epehólyag érintettségét figyelték meg, majmoknál azonban hasonlót nem tapasztaltak. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmoknál és kutyáknál a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányoknál a reprodukcióra gyakorolt toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.

Ezetimib: az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel kezelt (≥ 0,03 mg/ttkg/nap) kutyáknál az epehólyagban lévő epe koleszterin koncentrációja 2,5‑3,5‑szeres növekedést mutatott. Ugyanakkor, a kutyákkal végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliaris hatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A fenti adatok humán relevanciája nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés kockázata nem zárható ki.

Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkánynál és nyúlnál, és nem befolyásolta a pre- és postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányoknál és nyulaknál az ezetimib átjutott a placentán. Az ezetimib és lovasztatin együttadása embryolethalis hatásokat mutatott.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz‑monohidrát;

kroszkarmellóz‑nátrium;

povidon K‑29/32;

nátrium‑laurilszulfát;

mikrokristályos cellulóz 102;

hipromellóz 2910;

vízmentes kolloid szilícium-dioxid;

magnézium‑sztearát.

Tabletta bevonata

Redanem 5 mg/10 mg:

hipromellóz 2910;

makrogol 4000 (E1521);

titán‑dioxid (E171);

sárga vas-oxid (E172);

talkum (E553b);

vörös vas-oxid (E172).

Redanem 10 mg/10 mg:

hipromellóz 2910;

titán‑dioxid (E171);

sárga vas-oxid (E172);

makrogol 4000 (E1521);

talkum (E553b).

Redanem 20 mg/10 mg:

hipromellóz 6;

titán‑dioxid (E171);

talkum (E553b);

poli(etilén-glikol) 4000;

sárga vas-oxid (E172).

Redanem 40 mg/10 mg:

laktóz‑monohidrát;

hipromellóz 2910;

titán‑dioxid (E171);

makrogol 4000 (E1521).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.

A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Kiszerelések: 10, 28, 30, 60 és 100 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V.,

Swensweg 5,

2031 GA, Haarlem,

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Redanem 5 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-23984/01 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

Redanem 10 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-23984/02 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

Redanem 20 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-23984/03 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

Redanem 40 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-23984/04 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. december 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. március 30.