Refero 550 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Refero 550 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

550 mg rifaximint tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Rózsaszín, ovális, 10 mm × 19 mm méretű, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „RX” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Refero manifeszt hepaticus encephalopathiás epizódok kiújulási gyakoriságának csökkentésére javallt 18 éves és idősebb betegek esetében (lásd 5.1 pont).

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2​ Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Ajánlott dózis: Naponta kétszer 550 mg a manifeszt hepaticus encephalopathiás epizódok kiújulási gyakoriságának csökkentésére (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pontok).

A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban a betegek 91%‑a alkalmazott egyidejűleg laktulózt.

A Refero étkezés közben vagy étkezésektől függetlenül is bevehető.

Gyermekek és serdülők

A Refero biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (18 év alatti betegek) esetében nem igazolták.

Idősek

Nem szükséges dózismódosítás, mivel a Refero hatásossági és biztonságossági adataiban nem mutatkoztak különbségek az idősebb és fiatalabb betegek között.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Bár a dózis módosítása várhatóan nem lesz szükséges, óvatosan kell eljárni károsodott vesefunkcióval rendelkező betegek esetében (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át, egy pohár vízzel kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

-​ A rifaximinnel, a rifamicin‑származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

-​ Bélelzáródás esetei.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR)

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és toxicus epidermalis necrolysist (TEN) jelentettek rifaximin-kezeléssel összefüggésben [a gyakoriság nem ismert], amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek is lehetnek. A gyógyszer rendelésekor a betegeket tájékoztatni kell a bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és szoros monitorozásuk szükséges a bőrreakciók kialakulása tekintetében. Amennyiben ilyen reakciók kialakulására utaló jelek és tünetek lépnek fel, a rifaximin-kezelést azonnal le kell állítani, és (szükség esetén) mérlegelni kell másik terápiás lehetőség alkalmazását. Ha a betegnél a rifaximin alkalmazásakor súlyos reakció, például SJS vagy TEN jelentkezik, akkor ez a beteg soha többé nem kezelhető rifaximinnel.

Csaknem valamennyi antibakteriális szer, köztük a rifaximin alkalmazása kapcsán is beszámoltak Clostridioides difficile okozta hasmenésről (Clostridioides difficile associated diarrhoea ‑ CDAD). CDAD és pseudomembranosus colitis (PMC) rifaximin‑kezelés alatti potenciális előfordulása nem zárható ki.

Az adatok hiánya és a bélflóra ismeretlen következményekkel járó, súlyos károsításának lehetősége miatt a rifaximin és egyéb rifamicinek együttes alkalmazása nem ajánlott.

Tájékoztatni kell a betegeket, hogy a gyógyszer elhanyagolható (kevesebb, mint 1%‑os) felszívódása ellenére – az összes egyéb rifamicin‑származékhoz hasonlóan – a rifaximin is a vizelet vöröses elszíneződését okozhatja.

Májkárosodás: óvatosan alkalmazandó súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő, illetve 25 feletti MELD (Model for End‑Stage Liver Disease) pontszámmal rendelkező betegek esetében (lásd 5.2 pont).

Körültekintően kell eljárni, ha rifaximin és egy P-glikoprotein‑gátló, például ciklosporin egyidejű alkalmazása szükséges (lásd 4.5 pont).

Warfarinnal kezelt és rifaximint alkalmazó betegeknél a nemzetközi normalizált arány csökkenését és növekedését is jelentették (néhány esetben vérzéses eseményekkel). Ha az egyidejű alkalmazás szükséges, a rifaximin kezelés hozzáadása vagy leállítása esetén a nemzetközi normalizált arányt gondosan monitorozni kell. A kívánt véralvadási szint fenntartása érdekében szükség lehet az orális antikoagulánsok dózisának módosítására (lásd 4.5 pont).

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nincs tapasztalat a rifaximin olyan egyéneknél történő alkalmazásával kapcsolatosan, akik egyéb, rifamicin-típusú antibakteriális szert alkalmaznak szisztémás bakteriális fertőzés kezelésére.

In vitro adatok azt mutatják, hogy a rifaximin nem gátolja a fő citokróm P‑450 (CYP) gyógyszermetabolizáló enzimeket (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4). In vitro indukciós vizsgálatok során a rifaximin nem indukálta a CYP1A2 és CYP 2B6 izoenzimeket, viszont a CYP3A4 izoenzim gyenge induktorának bizonyult.

Klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatok azt bizonyították, hogy egészséges személyeknél a rifaximin nem befolyásolja jelentősen a CYP3A4‑szubsztrátok farmakokinetikáját, ugyanakkor károsodott májműködésű betegek esetében nem zárható ki, hogy az egészséges egyénekéhez képest nagyobb szisztémás expozíciója miatt a rifaximin csökkentheti az egyidejűleg alkalmazott CPY3A4‑szubsztrátok (például warfarin, antiepileptikumok, antiaritmiás szerek, orális fogamzásgátlók) expozícióját.

Warfarinnal kezelt és rifaximint alkalmazó betegeknél a nemzetközi normalizált arány csökkenését és növekedését is jelentették. Ha az egyidejű alkalmazás szükséges, a rifaximin hozzáadása vagy leállítása esetén a nemzetközi normalizált arányt gondosan monitorozni kell. Szükség lehet az orális antikoagulánsok dózisának módosítására

Egy in vitro vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a rifaximin a P‑glikoprotein (P‑gp) közepes aktivitású szubsztrátja, és a CYP3A4 metabolizálja. Nem ismert, hogy a CYP3A4‑et gátló, egyidejűleg szedett gyógyszerek növelhetik‑e a rifaximin szisztémás expozícióját.

Egészséges alanyoknál az erős P-glikoprotein‑gátló ciklosporin (600 mg) egyszeri dózisának és rifaximin (550 mg) egyszeri dózisának egyidejű alkalmazása a cmax és AUC∞. középértékeinek sorrendben 83-szoros és 124-szeres növekedését eredményezte. A szisztémás expozíció ilyen növekedésének klinikai jelentősége nem ismert.

In vitro vizsgálták a gyógyszer‑gyógyszer interakciók transzportérrendszerek szintjén való fellépésének lehetőségét, és ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a rifaximin és a P‑gp, valamint más transzportfehérjék (MRP2, MRP4, BCRP és BSEP) által kipumpált egyéb vegyületek közötti klinikai interakció nem valószínű.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rifaximin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Az állatkísérletek a csontosodásra és skeletalis eltérésekre gyakorolt átmeneti hatásokat mutattak a foetusban (lásd 5.3 pont).

A rifaximin terhesség alatti alkalmazása elővigyázatosságból nem javasolt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a rifaximin/a metabolitjai kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe.

Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A rifaximin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a hímek vagy nőstények termékenysége tekintetében.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Kontrollos klinikai vizsgálatok során szédülésről számoltak be. A rifaximin ugyanakkor elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és toxicus epidermalis necrolysist (TEN) jelentettek a rifaximin-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatok

A rifaximin hepaticus encephalopathiából (HE) remisszióba került betegeknél mutatott biztonságosságát két vizsgálatban értékelték, a randomizált, kettős‑vak, placebo‑kontrollos, III. fázisú RFHE3001‑es, valamint a hosszú távú, nyílt elrendezésű RFHE3002‑es vizsgálatban.

Az RFHE3001 vizsgálat során 140, rifaximinnel (naponta kétszer 550 mg‑os adagban 6 hónapon át) kezelt beteget hasonlítottak össze 159, placebóval kezelt beteggel, míg az RFHE3002 vizsgálat során 322 beteget kezeltek, akik közül 152 beteg az RFHE3001 vizsgálatból származott, és naponta kétszer 550 mg rifaximint alkalmazott 12 hónapon át (a betegek 66%‑a), illetve 24 hónapon át (a betegek 39%‑a) és a medián expozíciós idő 512,5 nap volt.

Ezenkívül három alátámasztó vizsgálat során 152, HE‑ben szenvedő beteget kezeltek a rifaximin változó, napi 600 mg‑tól 2400 mg‑ig terjedő dózisaival, legfeljebb 14 napon át.

Az RFHE3001 vizsgálatban a rifaximinnel kezelt betegeknél legalább 5%‑os, és a placebóval kezelt betegekhez képest magasabb (≥1%) incidenciával jelentkezett valamennyi mellékhatást a következő táblázat ismerteti.

1. táblázat: A rifaximinnel kezelt betegeknél ≥5%‑os, és a placebóval kezelt betegekhez képest magasabb incidenciával jelentkezett mellékhatások.

MedDRA szervrendszer	Esemény	Placebo n=159 n %		Rifaximin n = 140 n %
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Anaemia	6	3,8	11	7,9
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Ascites	15	9,4	16	11,4
	Nausea	21	13,2	20	14,3
	Gyomortáji fájdalom	8	5,0	9	6,4
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Peripherias oedema	13	8,2	21	15,0
	Pyrexia	5	3,1	9	6,4
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök	11	6,9	13	9,3
	Arthralgia	4	2,5	9	6,4
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés	13	8,2	18	12,9
Pszichiátriai kórképek	Depresszió	8	5,0	10	7,1
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nehézlégzés	7	4,4	9	6,4
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Viszketés	10	6,3	13	9,3
	Kiütés	6	3,8	7	5,0

A 2. táblázat azokat a mellékhatásokat tartalmazza MedDRA szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint felsorolva, amelyeket a placebo‑kontrollos RFHE3001 és a hosszú távú RFHE3002, vizsgálat során figyeltek meg, illetve amelyek a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak.

A gyakorisági kategóriák a következő megegyezés szerint kerültek meghatározásra:

Nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. táblázat: Mellékhatások MedDRA szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint felsorolva.

MedDRA szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		Clostridialis fertőzés, húgyúti fertőzés, candidiasis	Pneumonia, cellulitis, felső légúti fertőzések, rhinitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Anaemia		Thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek				Anaphylaxiás reakciók, angio-oedema, túlérzékenység
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek		Anorexia, hyperkalaemia	Dehydratio
Pszichiátriai kórképek	Depresszió	Zavart állapot, szorongás, hypersomnia, insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés, fejfájás	Egyensúlyzavar, amnesia, convulsio, figyelemzavarok, hypesthesia, memóriakárosodás
Érbetegségek és tünetek		Hőhullámok	Hypertonia, hypotonia	Praesyncope, syncope
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nehézlégzés	Mellhártya folyadék	Krónikus obstruktív tüdőbetegség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyomortáji fájdalom, abdominalis distensio, diarrhoea, nausea, hányás, ascites	Hasi fájdalom, oesophagus varixok vérzése, szájszárazság, hasi diszkomfortérzés	Obstipatio
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek				Kóros májfunkciós laborértékek
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Kiütés, viszketés			Stevens–Johnson-szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN), dermatitis, ekcéma
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök, arthralgia	Myalgia	Hátfájás
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek		Dysuria, pollakiuria	Proteinuria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Peripherias oedema	Oedema, pyrexia	Asthenia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei				A nemzetközi normalizált arány kóros eltérései
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények		Elesés	Contusio, a beavatkozás okozta fájdalom

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolási esetről nem számoltak be.

Utazók hasmenésében szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban legfeljebb napi 1800 mg‑os adagokat toleráltak a betegek súlyos klinikai tünetek nélkül. A rifaximin legfeljebb napi 2400 mg‑os adagokban, 7 napon át alkalmazva még normál baktériumflórával rendelkező betegeknél/vizsgálati személyeknek sem eredményezett a nagy adagok okozta jelentős klinikai tünetet.

Véletlen túladagolás esetén tüneti kezelés és szupportív ellátás javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

A Refero rifaximint (4‑dezoxi‑4’metilpirido‑(1’,2’‑1,2)‑imidazo‑(5,4‑c)‑rifamicin SV) tartalmaz polimorf ‑formában.

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Intestinalis, fertőzés elleni szer – antibiotikum

ATC kód: A07AA11

Hatásmechanizmus

A rifaximin a rifamicin‑csoportba tartozó antibakteriális gyógyszer, amely irreverzibilisen kötődik a DNS‑dependens RNS‑polimeráz nevű bakteriális enzim béta alegységéhez, ezáltal gátolja a bakteriális RNS‑szintézist.

A rifaximin széles antimikrobiális spektrummal rendelkezik a legtöbb Gram‑pozitív és -negatív, aerob és anaerob baktérium, köztük az ammóniatermelő speciesek ellen is. A rifaximin gátolhatja az urea‑dezamináló baktériumok osztódását, csökkentve ezzel az ammónia és egyéb olyan vegyületek termelődését, amelyek vélhetően fontosak a hepaticus encephalopathia patogenezisében.

Rezisztenciamechanizmus

A rifaximinnel szembeni rezisztencia kialakulása elsősorban a bakteriális RNS‑polimerázt kódoló rpoB génben bekövetkező reverzibilis, egylépéses kromoszóma‑alteráció eredménye.

Utazók hasmenésében szenvedő betegeknél a bélflóra érzékenységének változását értékelő klinikai vizsgálatok nem mutatták ki gyógyszerrezisztens Gram‑pozitív (például Enterococcusok) és Gram‑negatív (E. coli) mikroorganizmusok felbukkanását a rifaximinnel végzett háromnapos kúra során.

A rezisztencia normál bélbaktérium‑flórában történő kialakulását a rifaximin ismételt, nagy dózisainak egészséges önkénteseknél, illetve gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásával vizsgálták. Kialakultak a rifaximinre rezisztens törzsek, de ezek instabilak voltak, és nem kolonizálták a gyomor‑bélcsatornát vagy szorították ki a rifaximinre érzékeny törzseket. A kezelés abbahagyásakor a rezisztens törzsek gyorsan eltűntek.

Kísérleti és klinikai adatok arra utalnak, hogy Mycobacterium tuberculosis vagy Neisseria meningitidis törzseket hordozó betegek rifaximin‑kezelése nem eredményezi a rifampicin‑rezisztens törzsek pozitív szelekcióját.

Érzékenység

A rifaximin nem felszívódó antibakteriális szer. In vitro érzékenységi vizsgálatok nem alkalmazhatók a baktériumok rifaximinnel szembeni érzékenységének vagy rezisztenciájának megbízható meghatározására. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat érzékenységi vizsgálatok során alkalmazandó klinikai határérték alátámasztásához.

A rifaximint in vitro számos patogén baktérium esetében vizsgálták, köztük ammóniatermelő baktériumoknál is, mint például Escherichia coli spp., Clostridium spp., Enterobacteriaceae, Bacteroides spp. A gyomor‑bélcsatornából való nagyon csekély mértékű felszívódása miatt a rifaximin klinikailag nem hatékony invazív patogénekkel szemben, annak ellenére, hogy ezek a baktériumok in vitro érzékenyek.

Klinikai hatásosság

A naponta kétszer adott 550 mg rifaximin hatásosságát és biztonságosságát HE‑ből remisszióba került felnőtt betegek esetében a III. fázisú, 6 hónapos, randomizált, kettős vak, placebo‑kontrollos RFHE3001 jelű kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat során értékelték.

Kétszázkilencvenkilenc vizsgálati személyt randomizáltak naponta kétszer 550 mg rifaximinnel (n=140), illetve placebóval (n= 159) 6 hónapon át végzendő kezelésre. A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat mindkét csoportjában a vizsgálati személyek több mint 91%‑a kapott egyidejűleg laktulózt. Huszonöt feletti MELD‑pontszámmal rendelkező betegeket nem vontak be.

Az elsődleges végpont az első manifeszt HE epizód megjelenéséig eltelt idő volt, és a betegeket az első manifeszt HE epizód megjelenése után kiléptették a vizsgálatból. A manifeszt HE epizód megjelenésének meghatározása a neurológiai funkciók jelentős romlása és a Conn‑pontszám ≥ 2‑vel történő emelkedése volt. Azoknál a betegnél, akiknek a kiindulási Conn‑pontszáma 0 volt a manifeszt HE epizód megjelenésének meghatározása mind a Conn‑pontszám, mind az asterixis fokozatának 1‑gyel történő emelkedése volt.

A rifaximin‑csoportban a 140 vizsgálati személy közül 31‑nél (22%), míg a placebo‑csoportban a 153 vizsgálati személy közül 73‑nál (46%) következett be manifeszt HE epizód a 6 hónapos időszak alatt. A rifaximin a placebóhoz képest 58%‑kal (p< 0,0001) csökkentette a HE megjelenésének kockázatát, és 50%‑kal (p< 0,013) a HE miatti hospitalizációk kockázatát.

A legalább 24 hónapon át, naponta kétszer adott 550 mg rifaximin hosszabb távú biztonságosságát és tolerálhatóságát az RFHE3002 vizsgálatban értékelték 322, HE‑ből remisszióba került vizsgálati személy esetében. Százötvenkét vizsgálati személy az RFHE3001 vizsgálatból került át (70 beteg a rifaximin‑csoportból, és 82 beteg a placebo‑csoportból), 170 vizsgálati személy pedig új volt. A betegek 88%‑ának adtak egyidejűleg laktulózt.

A rifaximinnel végzett, legfeljebb 24 hónapig tartó kezelés (RFHE3002 nyílt elrendezésű vizsgálat) nem vezetett a hatás csökkenéséhez a manifeszt HE epizódok megjelenésétől való védelem, valamint a hospitalizációs terhelés csökkentése tekintetében. A manifeszt HE epizód első megjelenéséig eltelt idő elemzése a remisszió hosszú távú fennmaradását mutatta mindkét betegcsoportban, vagyis az új betegek és a rifaximin szedését folytató betegek csoportjában.

A rifaximinnel és a laktulózzal végzett kombinációs kezelés statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatott a HE‑ben szenvedő betegek mortalitásában, a laktulózt önmagában kapó betegekhez viszonyítva, 1822 beteg bevonásával végzett négy randomizált és három megfigyeléses vizsgálat szisztematikus értékelése és meta-analízise alapján [kockázatkülönbség (RD) -0,11, 95% CI ‑0,19 – ‑0,03, P = 0,009]. Kiegészítő érzékenységi elemzések megerősítették ezeket az eredményeket. Nevezetesen két randomizált vizsgálat – 320, legfeljebb 10 napig kezelt és kórházi kezelés alatt követett beteg – összesített elemzése igazolta a mortalitás statisztikailag szignifikáns csökkenését (RD -0,22, 95% CI ‑0,33 – ‑0,12, P < 0,0001).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A patkányokkal és kutyákkal végzett, valamint a humán farmakokinetikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a rifaximin polimorf α‑formában történt orális alkalmazása után csekély mértékben (kevesebb mint 1%‑ban) szívódott fel. A rifaximin terápiás dózisainak egészséges önkénteseknél és károsodott bélnyálkahártyával rendelkező (gyulladásos bélbetegség) betegeknél történt ismételt alkalmazása után kialakult plazmaszintek elhanyagolhatóak (10 ng/ml alattiak) voltak. HE‑ben szenvedő betegek esetében naponta kétszer 550 mg rifaximin alkalmazása az ugyanezen adagolási rendet követő egészséges önkéntesekhez képest körülbelül 12‑szer magasabb átlagos rifaximin‑expozíciót eredményezett. Magas zsírtartalmú reggeli után 30 percen belül beadva, a rifaximin szisztémás abszorpciójának klinikailag jelentéktelen fokozódását figyelték meg.

Eloszlás

A rifaximin közepes mértékben kötődik humán plazmafehérjékhez. In vivo az átlagos fehérjekötődési arány 550 mg rifaximin beadásakor egészséges személyeknél 67,5%, károsodott májműködésű betegeknél pedig 62% volt.

Biotranszformáció

Székletkivonatok elemzésével igazolták, hogy a rifaximin intakt molekula formájában található meg a székletben, ami azt jelenti, hogy a gyomor‑bélcsatornán történő áthaladása során nem bomlik le, és nem metabolizálódik.

Egy vizsgálat során, amelyet radioaktív anyaggal jelölt rifaximin alkalmazásával végeztek, a beadott rifaximin adag 0,025%‑át nyerték vissza a vizeletből, míg az adag kevesebb, mint 0,01%‑át a rifaximin emberben kimutatott egyetlen metabolitja, 25‑dezacetil‑rifaximin formájában nyerték vissza.

Elimináció

Egy vizsgálat, amelyet radioaktív anyaggal jelölt rifaximinnel végeztek, azt mutatta, hogy a 14C‑rifaximin szinte kizárólag és teljes mértékben a székletbe választódik ki (a beadott adag 96,9%‑a). A vizeletből visszanyert 14C‑rifaximin mennyisége nem haladja meg a beadott adag 0,4%‑át.

Linearitás/nem‑linearitás

Emberben a szisztémás rifaximin‑expozíció sebességét és mértékét nem‑lineáris (dózisfüggő) kinetika jellemezte, ami összhangban van a rifaximin kioldódási sebesség által korlátozott abszorpciójának lehetőségével.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a rifaximin károsodott veseműködésű betegeknél történő alkalmazásáról.

Májkárosodás

A károsodott májműködésű betegekről rendelkezésre álló klinikai adatok az egészséges személyeknél megfigyelthez képest nagyobb mértékű szisztémás expozíciót mutattak. A rifaximin szisztémás expozíciója egészséges önkéntesekkel összehasonlítva enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A) szenvedő betegeknél 10‑szeres, közepes fokú májkárosodásban (Child–Pugh B) szenvedőknél 13‑szoros, súlyos májkárosodásban szenvedőknél (Child–Pugh C) pedig 20‑szoros mértékű volt. Májkárosodásban szenvedő egyéneknél a szisztémás rifaximin‑expozícióban bekövetkező fokozódás a rifaximin gyomor‑bélcsatornában kifejtett helyi hatásának és csekély mértékű szisztémás biohasznosulásának, továbbá a rifaximinről cirrhosisban szenvedő egyének esetében rendelkezésre álló biztonságossági adatok fényében értelmezendő.

Ezért nem javasolt dózismódosítás, mivel a rifaximin lokálisan hat.

Gyermekek és serdülők

A rifaximin farmakokinetikáját gyermekkorú betegek esetében egyik korcsoportban sem vizsgálták. Az a populáció, amelyet a hepaticus encephalopathia (HE) kiújulási gyakoriságának csökkentése, valamint a HE akut kezelése tekintetében egyaránt vizsgáltak, 18 éves és idősebb betegeket tartalmazott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Egy patkányokkal végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálat során napi 300 mg/ttkg‑os adag (a hepaticus encephalopathia kezelésére javasolt, testfelületre korrigált klinikai dózis 2,7‑szerese) alkalmazása mellett a csontosodás enyhe és átmeneti késését figyelték meg, ami nem befolyásolta az utódok normális fejlődését. Nyúl esetében a rifaximin gesztációs időszakban történt orális alkalmazása után a skeletalis eltérések incidenciájának fokozódását figyelték meg (a hepaticus encephalopathia kezelésére javasolthoz hasonló adagok mellett). Ezen elváltozások klinikai jelentősége nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

karboximetilkeményítő-nátrium (A típusú)

glicerin‑disztearát

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

talkum

mikrokristályos cellulóz

Filmbevonat (Opadry OY‑S‑34907)

hipromellóz

titán‑dioxid (E171)

nátrium-edetát

propilénglikol

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14, 28, 42, 56 vagy 98 db tabletta PVC‑PE‑PVDC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: keresztjelzés nélküli

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Alfasigma S.p.A.

Via Ragazzi del ’99, n. 5

40133 Bologna (BO)

Olaszország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22415/01 28×

OGYI-T-22415/02 56×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. február 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. november 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. június 12.