Rivaroxaban Grindeks 10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rivaroxaban Grindeks 10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg rivaroxabánt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

26,51 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként, lásd 4.4 pont.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Rózsaszín, kerek, enyhén domború, sima felületű filmtabletta egyik oldalán „10” jelzéssel. A tabletta átmérője kb. 6 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis-műtéten átesett felnőtt betegeknél.

Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a recidiváló MVT és PE megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil PE betegekkel kapcsolatban lásd a 4.4 pontot.)

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis-műtéten áteső felnőtt betegeknél

A javasolt dózis naponta egyszer 10 mg rivaroxabán szájon át. Az első dózist 6–10 órával a műtét után kell bevenni, amennyiben a beteg hemosztázisa helyreállt.

A kezelés időtartama a vénás thromboembolia szempontjából fennálló egyéni kockázattól függ, amit az ortopéd sebészeti beavatkozás típusa határoz meg.

Nagy csípőízületi műtéten átesett betegek esetében a kezelés javasolt időtartama 5 hét.

Nagy térdízületi műtéten átesett betegek esetében a kezelés javasolt időtartama 2 hét.

Ha kimaradt egy dózis, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Grindeks-et, majd másnap folytassa tovább a naponta egyszeri alkalmazást a korábbiaknak megfelelően.

MVT kezelése, PE kezelése és a recidiváló MVT és PE megelőzése

Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott dózis az első három héten naponta kétszer 15 mg, amelyet naponta egyszer 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidiváló MVT és PE megelőzése céljából.

Rövid távú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ben vagy PE-ben szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálták az MVT-t vagy a PE-t. Hosszabb távú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, az MVT-t vagy PE-t nem kockázati tényezők provokálták, vagy anamnézisükben recidiváló MVT vagy PE szerepel.

Amennyiben a recidiváló MVT és PE hosszan tartó megelőzése indokolt (az MVT-re vagy PE‑re alkalmazott, legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt dózis naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidiváló MVT vagy PE kockázata nagynak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett napi egyszeri 10 mg rivaroxabán alkalmazása mellett, megfontolandó a napi egyszeri 20 mg rivaroxabán alkalmazása.

A terápia időtartamát és az dózist egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

Ha a naponta kétszer 15 mg-os kezelési szakasz (1–21. nap) alatt kimarad egy dózis, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Grindeks-et, mivel így biztosíthatja a napi 30 mg Rivaroxaban Grindeks bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15 mg-os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos, naponta kétszer 15 mg bevételét, az ajánlásnak megfelelően.

Ha a napi egyszeri dózissal végzett kezelési szakaszban kimarad egy dózis, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Grindeks-et, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres dózist bevenni a kimaradt dózis pótlására.

Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) Rivaroxaban Grindeks-re

Az MVT, PE, és az ismétlődés megelőzése miatt kezelt betegeknél a KVA-kezelést abba kell hagyni, és a Rivaroxaban Grindeks-kezelést el kell kezdeni, ha az INR ≤ 2,5.

A KVA-ról Rivaroxaban Grindeks-re történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett Nemzetközi Normalizált Ráta- (INR-) értéket lehet mérni a Rivaroxaban Grindeks bevétele után. Az INR nem alkalmas a Rivaroxaban Grindeks antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Átállás Rivaroxaban Grindeks-ről K-vitamin-antagonistára (KVA)

Rivaroxaban Grindeks-ről KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás lehetősége. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Rivaroxaban Grindeks hozzájárulhat az INR emelkedéséhez.

A Rivaroxaban Grindeks-ről KVA-ra átálló betegeknél a Rivaroxaban Grindeks-et és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti dózisát kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA dózisát. Amíg a beteg a Rivaroxaban Grindeks-et és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző Rivaroxaban Grindeks-dózis bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő Rivaroxaban Grindeks-dózis bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban Grindeks szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó dózis bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Átállás parenterális antikoagulánsról Rivaroxaban Grindeks-re

Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Rivaroxaban Grindeks-kezelést 0–2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, amikor a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) beadása esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni.

Átállás Rivaroxaban Grindeks-ről parenterális antikoagulánsra

A parenterális antikoaguláns első dózisát a következő Rivaroxaban Grindeks-dózis bevételének időpontjában kell beadni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű klinikai adat azt jelzi, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen megemelkedik. Ezért a Rivaroxaban Grindeks-et az ilyen betegek esetében elővigyázatossággal kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Elektív csípő- vagy térdprotézis-műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzésére történő alkalmazás esetén nem szükséges az dózis módosítása enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 50–80 ml/perc) vagy közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 30–49 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

MVT kezelésére, PE kezelésére és a recidiváló MVT és PE megelőzésére történő alkalmazás esetén nem szükséges az dózis módosítása enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 50–80 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Közepesen súlyos fokú (kreatinin‑clearance 30–49 ml/perc) vagy súlyos fokú (kreatinin‑clearance 15–29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek: a betegeket naponta kétszer 15 mg-mal kell kezelni az első három héten. Ezután, amennyiben az ajánlott dózis naponta egyszer 20 mg, a dózis napi egyszeri 20 mg-ról napi egyszeri 15 mg-ra való csökkentését meg kell fontolni, ha a beteg becsült vérzési kockázata nagyobb, mint a recidiváló MVT és PE kockázata. A 15 mg alkalmazásának ajánlása farmakokinetikai modellezésen alapul, és nem vizsgálták ebben a klinikai környezetben (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

Amennyiben az ajánlott dózis naponta egyszer 10 mg, ennek módosítása nem szükséges.

Májkárosodás

A Rivaroxaban Grindeks ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Idősek

Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Testtömeg

Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Nemi különbségek

Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A rivaroxabán 10 mg tabletta biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Rivaroxaban Grindeks 10 mg filmtabletta alkalmazása ezért 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt.

Az alkalmazás módja

A Rivaroxaban Grindeks szájon át történő alkalmazásra való.

A tablettát étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Porrá tört tabletta

Azoknak a betegeknek, akik nem tudják a tablettát egészben lenyelni, a Rivaroxaban Grindeks tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható.

A porrá tört tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy feltételezett oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparinok (enoxaparin, dalteparin stb.), heparin származékok (fondaparinux stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán-etexilát, apixabán stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha az antikoaguláns terápia váltása történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont).

Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child‑Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 5.2 pont).

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt.

Vérzés kockázata

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Rivaroxaban Grindeks-et szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott elővigyázatossággal alkalmazni. A Rivaroxaban Grindeks alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont).

A klinikai vizsgálatok során gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogínyvérzés, gastrointestinalis, urogenitalis vérzés, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint KVA-kezelés esetén. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában, és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik.

Az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegek esetében a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik a rivaroxabánt elektív csípő- vagy térdprotézis-műtét után, VTE megelőzésére kapják, ez a betegek rendszeres fizikai vizsgálatával, a műtéti seb drenázs alapos ellenőrzésével és rendszeres hemoglobin-méréssel biztosítható. A hemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely, nem megmagyarázható esése esetén meg kell keresni a vérzés forrását.

Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa-faktor-vizsgálatokkal történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedett (átlagosan 1,6-szeres) lehet, ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A rivaroxabánt elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance-értéke 15–29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin‑clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). Azoknál a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance‑érték 30‑49 ml/perc között), akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket is kapnak, a rivaroxabánt elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

A rivaroxabán alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum- (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz-inhibitor- (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a P‑glikoproteineket (P‑gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik (átlagosan 2,6-szeresére) a rivaroxabán plazmakoncentrációját, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet (lásd 4.5 pont).

Körültekintően kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav (ASA) és a thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és a szerotonin‑noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor‑bél rendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont).

Egyéb vérzéses kockázati faktorok

A rivaroxabán alkalmazása – más antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan – nem javasolt a vérzés szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegek esetében, mint például:

veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések;

nem kontrollált, súlyos artériás hypertonia;

egyéb, aktív fekélytől mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk kialakulásához vezethet (pl. gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség);

vascularis retinopathia;

bronchiectasia vagy a anamnézisben szereplő tüdővérzés.

Daganatos betegek

A rosszindulatú megbetegedésben szenvedő betegeknél egyidejűleg nagyobb lehet a vérzés és a trombózis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antithrombotikus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, az antineoplasztikus terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxabán-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társult.

Nagy vérzési kockázattal járó, rosszindulatú neopláziás betegeknél a rivaroxabán alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Műbillentyűvel élő betegek

A rivaroxabán nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a rivaroxabán megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A rivaroxabán-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt.

Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), pl. a rivaroxabán alkalmazása nem javasolt olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus események arányát a K‑vitamin-antagonista-kezeléshez képest.

Csípőtáji törés műtét

Beavatkozással járó klinikai vizsgálatok keretében a rivaroxabán hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták csípőtáji törés miatt műtéten átesett betegeknél.

Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges

A rivaroxabán nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak, vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg.

Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció

Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának kockázata, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai károsodás észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előny-kockázat arányt a thromboprofilaxis miatt antikoagulált vagy a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében.

A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés vagy spinális punkció együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére vagy kivételére, vagy lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető (lásd 5.2 pont).

Az epidurális katéter eltávolítása előtt legalább 18 órának kell eltelnie a rivaroxabán utolsó alkalmazása után. A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxabán következő dózisának alkalmazása előtt.

Traumatizáló punkció esetén a rivaroxabán alkalmazását 24 órával el kell halasztani.

Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után, az elektív csípő‑ vagy térdprotézis-műtéteket kivéve

Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a rivaroxabán 10 mg-os filmtabletta alkalmazását legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével.

Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben.

A rivaroxaban szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozást követően, amennyiben ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, és a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont).

Idősek

Az életkor előrehaladtával növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont).

Bőrreakciók

A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán alkalmazásával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát/toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakciók a kezelés első heteiben alakultak ki. A rivaroxabán-kezelést súlyos (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) bőrkiütés, vagy a túlérzékenység bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó jelének megjelenésekor abba kell hagyni.

Segédanyagok

A Rivaroxaban Grindeks laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4- és P-gp inhibitorok

A rivaroxabán ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6-szeres/ 2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos Cmax-értékének 1,7-szeres/ 1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult és fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a rivaroxabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum-, például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV-proteáz-inhibitor-kezelésben részesülnek. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P‑gp erős gátlói (lásd 4.4 pont).

Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (vagy a CYP3A4‑et vagy a P‑gp‑t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (napi kétszer 500 mg dózisban) például, ami erős CYP3A4-inhibitornak és közepes P‑gp-inhibitornak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, Cmax-értékének pedig 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont).

A CYP3A4-et és a P‑gp-t közepes mértékben gátló eritromicin alkalmazása (500 mg naponta háromszor) a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a nagy kockázatú betegeknél. Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6‑szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont).

A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 1,4‑szeres emelkedéséhez, és az átlagos Cmax-érték 1,3‑szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a nagy kockázatú betegeknél. (Vesekárosodás esetén lásd a 4.4 pontot.)

Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő.

Antikoagulánsok

Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa-faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási vizsgálatokat (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit.

A fokozott vérzési kockázat miatt elővigyázatossággal kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont).

NSAID-ok/ thrombocytaaggregáció-gátlók

A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz.

A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás.

A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a P‑szelektin vagy a GPIIb/IIIa-receptor-szintekkel.

Körültekintően kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID-okat (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont).

SSRI-k/SNRI-k

Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban.

Warfarin

A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista warfarinról (INR: 2,0–3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0–3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa-faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin-potenciál tekintetében additív hatást észleltek.

Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti‑Xa-faktor-aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a vizsgálatokat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó dózisának alkalmazása utáni negyedik napon minden vizsgálat (ideértve a PI, az aPTI, az anti-Xa-faktor-aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta.

Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán mélyponti koncentációjánál (Ctrough‑érték) alkalmazható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ezt a vizsgálatot a rivaroxabán ebben az időpontban minimálisan befolyásolja.

A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.

CYP3A4-induktorok

A rivaroxabán és az erős CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta jeleket és tüneteket.

Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések

Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxabán midazolámmal (CYP3A4-szubsztrát), digoxinnal (P‑gp-szubsztrát) vagy atorvasztatinnal (CYP3A4- és P‑gp-szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4.

Étellel nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 4.2 pont).

Laboratóriumi paraméterek

Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reprodukcióra kifejtett toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán, a rivaroxabán alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes nőknek a rivaroxabán-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teherbeesés elkerülése érdekében.

Szoptatás

A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Az állatokkal végzett vizsgálatokból származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a rivaroxabán alkalmazása szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el.

Termékenység

A humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő, specifikus vizsgálatokat nem végeztek a rivaroxabánnal. Egy patkányokkal végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rivaroxabán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mellékhatásként beszámoltak ájulásról (gyakoriság: nem gyakori) és szédülésről (gyakoriság: gyakori) (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, pivotális, III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd 1. táblázat).

Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, valamint kettő II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermek és serdülőkorú beteg kapott rivaroxabánt.

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a felnőtt, valamint gyermek és serdülőkorú betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

*Legalább egy dózis rivaroxabánt kapott betegek.

** A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat.

Rivaroxabánt kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd 4.4 pont, valamint alább az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor-bél rendszeri vérzések (3,8%) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek aránya a felnőtt, valamint a gyermek és serdülőkorú betegekkel végzett, befejezett, III. fázisú vizsgálatokban

* A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják.

** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia-incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.

*** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.

# A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A rivaroxabánnal kapcsolatban felnőtteknél, valamint gyermeknél és serdülőknél jelentett mellékhatások az alábbi, 3. táblázatban kerülnek összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint.

A gyakoriságok meghatározása:

nagyon gyakori (≥ 1/10)

gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)

nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)

ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)

nagyon ritka (< 1/10 000)

nem ismert: (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás* során jelentett, valamint két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálat során jelentett összes mellékhatás

A: VTE megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis-műtéten átesett felnőtt betegeknél

B: az MVT, a PE kezelése és a rekurrencia megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél

C: nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothromboticus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően)

* a kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a rivaroxabán alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A jelek, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont, „A vérzés kezelése”). A klinikai vizsgálatok során gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogínyvérzés, gastrointestinalis, urogenitalis vérzés, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán‑kezelés során, mint a KVA-kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin-/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy egyidejűleg a hemosztázist befolyásoló gyógyszerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont „Vérzés kockázata”). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat.

A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg.

A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget, vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiát jelentették a rivaroxabán alkalmazásával kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ritka esetekben, legfeljebb 1960 mg-mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd a „Vérzés kezelése” szakaszt). A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében az 50 mg-os vagy a feletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxabán esetében nem várható az átlagos plazmakoncentráció további növekedése.

Rendelkezésre áll egy specifikus, hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja (lásd az andexanet alfa alkalmazási előírását).

A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére.

Vérzés kezelése

Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. A rivaroxabán felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között változik (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió.

Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, a Xa-faktor-inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, pl. protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa-faktor (r‑FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabánt kapó betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott mennyiségű nem klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa-faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont).

A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását. A rivaroxabánt kapó egyéneknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexámsavval és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, a Xa faktor direkt inhibitorai

ATC kód: B01AF01

Hatásmechanizmus

A rivaroxabán a Xa-faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, amely orális biohasznosulást mutat. A Xa-faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombinképződést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált II faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre.

Farmakodinámiás hatások

Embernél a Xa-faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán – szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) – dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel az INR csak a kumarin származékokra van kalibrálva és validálva, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. A nagy ortopéd sebészeti beavatkozáson átesett betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2‑4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) 13 és 25 másodperc között változott (a műtét előtti kiindulási értékek 12 és 15 másodperc között vannak).

Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során, melyben a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták, két különböző típusú protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), egy 3‑faktoros PCC (II, IX és X faktorok) és egy 4‑faktoros PCC (II, VII, IX és X faktorok) egyszeri dózisainak (50 NE/ttkg) hatását értékelték. A 3‑faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározott átlag PI-t 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette, míg a 4‑faktoros PCC körülbelül 3,5 másodperccel. A 3‑faktoros PCC ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződésben kialakult változások visszafordítására, mint a 4‑faktoros PCC (lásd 4.9 pont).

Az aktivált parciális thromboplasztinidő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán-kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa-faktor-vizsgálatokkal lehet mérni (lásd 5.2 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

VTE megelőzése elektív csípő‑ vagy térdprotézis-műtéten áteső felnőtt betegeknél

A rivaroxabán klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa a rivaroxabán hatásosságát a VTE, azaz proximalis és distalis mélyvénás trombózis (deep vein thrombosis, DVT) és tüdőembolia (pulmonary embolism, PE) megelőzésében olyan betegeknél, akik nagy alsó végtagi ortopédsebészeti műtéten estek át. A kontrollos, randomizált, kettős vak, III. fázisú, RECORD klinikai vizsgálati program keretében több mint 9500 beteget (7050 teljes csípőprotézis-műtét és 2531 teljes térdprotézisműtét) vizsgáltak.

Napi egyszeri 10 mg rivaroxabán legalább 6 órával a műtét után történő alkalmazását hasonlították össze napi egyszeri 40 mg enoxaparin 12 órával a műtét előtt elkezdett alkalmazásával.

A rivaroxabán mindhárom III. fázisú vizsgálatban (lásd 4. táblázat) jelentősen csökkentette az összes VTE (bármilyen venográfiásan kimutatott vagy szimptomatikus MVT, nem halálos PE és halál) és a súlyos VTE (proximális MVT, nem halálos PE és VTE okozta halál) előfordulási arányát, melyek az előre meghatározott elsődleges és fő másodlagos hatásossági végpontok voltak. Továbbá a tüneteket okozó VTE (tüneteket okozó MVT, nem halálos PE, VTE okozta halál) előfordulási aránya mindhárom vizsgálatban alacsonyabb volt a rivaroxabánnal kezelt betegeknél, mint az enoxaparinnal kezelteknél.

A fő biztonságossági végpont (nagyfokú vérzés) esetében a 10 mg rivaroxabán-kezelésben részesülő betegek arányai hasonlóak voltak a 40 mg enoxaparint alkalmazókéval.

4. táblázat: III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó hatásossági és biztonságossági eredmények

A III. fázisú vizsgálatok összesített eredményeinek elemzése alátámasztotta a különálló vizsgálatokból származó adatokat, miszerint a napi egyszeri 10 mg rivaroxabán alkalmazása mellett csökkent az összes VTE, a súlyos VTE és a tüneteket okozó VTE előfordulása a napi egyszeri 40 mg enoxaparin alkalmazásával összehasonlítva.

A RECORD III. fázisú vizsgálati programon túlmenően egy, a forgalomba hozatali engedélyezést követő, beavatkozással nem járó, nyílt elrendezésű kohorszvizsgálatot (XAMOS) végeztek 17 413, csípő- vagy térdtáji nagy ortopédsebészeti műtéten átesett beteggel, annak érdekében, hogy a rivaroxabánt valós élethelyzetben hasonlítsák össze egyéb gyógyszeres thrombosis profilaxissal (standard kezelés). Tüneteket okozó VTE a rivaroxabán-csoportban (n = 8778) 57 betegnél (0,6%) és a standard kezelésű csoportban 88 betegnél (1,0%) fordult elő (n = 8635; HR 0,63; 95%‑os CI 0,43‑0,91); biztonságossági populáció. Jelentős vérzés a rivaroxabán-csoportban 35 betegnél (0,4%) és a standard kezelésű csoportban 29 betegnél (0,3%) fordult elő (HR 1,10; 95%‑os CI 0,67–1,80). Tehát a vizsgálat eredményei konzisztensek voltak a pivotális randomizált vizsgálatok eredményeivel.

MVT, PE kezelése és a recidiváló MVT és PE megelőzése

A rivaroxabán klinikai programját úgy tervezték meg, hogy igazolja a rivaroxabán akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint a recidiva megelőzésében mutatott hatásosságát.

Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt.

Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidiváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban részt vevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt.

Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezt 20 mg rivaroxabán követte, naponta egyszer.

Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ban szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidiváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt.

Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezt 20 mg rivaroxabán követte, naponta egyszer.

Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (≥ 2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával folytatták, amelynek a dózisát úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0–3,0‑ás terápiás tartományba eső INR‑értéket.

Az Einstein Extension vizsgálatban 1197 MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidiváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabánt hasonlították össze placebóval.

Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely a meghatározás szerint recidiváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidiváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt.

Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidiváló MVT vagy PE megelőzését vizsgálták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6–12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél folyamatos terápiás dózisú antikoaguláns kezelésre volt szükség, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásának dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabánt 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze.

Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely a meghatározás szerint a recidiváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt.

Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 5. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA‑hoz képest (p < 0,0001 [non‑inferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443–1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47–0,95], névleges p‑érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek az idő átlagosan 60,3%-ában – a 3 hónaposra tervezett kezelések alatt az idő 55,4%‑ában, a 6 hónaposra tervezett kezelések alatt az idő 60,1%-ában és a 12 hónaposra tervezett kezelések alatt az idő 62,8%-ában – a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA-csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR‑értékei (Time in Target INR Range, INR 2,0–3,0 céltartományban töltött idő) és a visszatérő MVT incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35–1,35).

Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.

5. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg.

Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA.

* p < 0,0001 (non‑inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (szuperioritás).

Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest (p = 0,0026 [non‑inferioritási próba]; relatív hazárd: 1,123 [0,749–1,684]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról számoltak be (95%-os CI: 0,633–1,139; névleges p‑érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban a terápiás tartományba estek (a 3 hónaposra tervezett kezelések alatt az idő 57%-ában, a 6 hónaposra tervezett kezelések alatt az idő 62%-ában, a 12 hónaposra tervezett kezelések alatt pedig az idő 65%-ában). Az enoxaparin/KVA-csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR 2,0–3,0 céltartományban töltött idő) és a visszatérő VTE incidenciája (interakciós p = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277–1,484).

Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxabán kezelési csoportban (10,3% [249/2412]), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4% [274/2405]). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxabán kezelési csoportban (1,1% [26/2412]), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (2,2% [52/2405]), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308–0,789).

6. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg.

Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA.

* p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 1,123 (0,749–1,684).

Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és biztonságossági eredményei

Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg.

Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA.

* p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,886 (0,661–1,186).

Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be (95%‑os CI: 0,614–0,967; névleges p-érték p = 0,0244).

Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 8. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.

8. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

a) Naponta egyszer 20 mg rivaroxabán.

* p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087–0,393).

Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 9. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a 20 mg és 10 mg rivaroxabán egyaránt szuperiornak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg rivaroxabánnal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.

9. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

*  p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,34 (0,20–0,59).

**  p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 10 mg naponta egyszer vs ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,26 (0,14–0,47).

+  Rivaroxabán 20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,44 (0,27‑0,71), p = 0,0009 (névleges érték).

++  Rivaroxabán 10 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (névleges érték).

A III. fázisú EINSTEIN vizsgálaton túl egy prospektív, beavatkozással nem járó, nyílt elrendezésű, kohorszvizsgálatot (XALIA) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a recidiváló MVT-t, a jelentős vérzést és a halált is. 5142, akut MVT-s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxabán standard antikoagulációs terápiához viszonyított, hosszú távú biztonságosságát.

A jelentős vérzés, a recidiváló MVT és az összmortalitás aránya a rivaroxabán esetében sorrendben 0,7%, 1,4% és 0,5% volt. Különbségek voltak a betegek kiindulási jellemzőiben, köztük az életkorban, a daganatos megbetegedésben és a beszűkült vesefunkcióban. A kiindulásbeli jellemzők különbségeinek korrigálására egy előre meghatározott hajlamossági pontszám („propensity score”) szerint végzett elemzést használtak, de a fennmaradó zavaró tényezők mindezek ellenére is befolyásolhatják az eredményeket. A rivaroxabánt és a standard kezelést összehasonlító korrigált relatív hazárdok a súlyos vérzés, a visszatérő VTE és a teljes halálozás tekintetében sorrendben 0,77 (95%‑os CI: 0,40–1,50), 0,91 (95%-os CI: 0,54–1,54) és 0,51 (95%-os CI: 0,24–1,07) voltak. Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.

A forgalomba hozatali engedélyezést követő, beavatkozással nem járó vizsgálatban négy országban több mint 40 000, daganatos betegségek szempontjából negatív anamnézisű betegnél rivaroxabánt rendeltek MVT és PE kezelésére vagy megelőzésére. A kórházi kezeléshez vezető, tünetekkel járó, vagy klinikailag nyilvánvaló VTE vagy thromboemboliás események 100 betegévre vetített előfordulási aránya 0,64-től (95%-os CI: 0,40–0,97; egyesült királyságbeli adatok) 2,30-ig (95%‑os CI: 2,11–2,51; németországbeli adatok) terjedő tartományban mozgott. Kórházi kezelést igénylő vérzések a következő esemény/100 betegév arányban fordultak elő: 0,31 (95%‑os CI: 0,23‑0,42) intracranialis vérzés; 0,89 (95%-os CI: 0,67–1,17) gasztrointesztinális vérzés; 0,44 (95%-os CI 0,26–0,74) urogenitalis vérzés és 0,41 (95%-os CI 0,31–0,54) egyéb vérzés.

Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek

Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). 120 beteg bevonását követően a vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították, mivel a rivaroxabán-karon kezelt betegeknél több nemkívánatos esemény fordult elő. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap volt. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) < 50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0–3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%‑ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 betegnél (7%) a rivaroxabán-csoportban és 2 betegnél (3%) a warfarin-csoportban.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2–4 órával a tabletta bevétele után éri el.

A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os és 10 mg‑os dózisú tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80–100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- vagy Cmax‑értékeit 2,5 mg és 10 mg dózis mellett. A rivaroxabán 2,5 mg-os és 10 mg-os tabletta étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. A rivaroxabán farmakokinetikája napi 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Nagyobb dózisokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, a dózis növelésével csökken biológiai hozzáférhetőség és a felszívódási sebesség. Ez a jelenség éhgyomri állapotban kifejezettebb, mint étkezés után. A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%-tól 40%-ig terjedő tartományban mozog, kivéve a műtét napját és a következő napot, amikor az expozíciós variabilitás magas (70%).

A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bél rendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%‑os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet.

A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán-dózisokra is érvényesek.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődése embernél magas, hozzávetőlegesen 92–95%, közülük a fő, kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss-értéke hozzávetőlegesen 50 liter.

Biotranszformáció és elimináció

Az alkalmazott rivaroxabán-dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan, aktív formában ürül ki a vesén keresztül a vizelettel, főként aktív renalis kiválasztás révén.

A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon-rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P‑gp (P‑glikoprotein) és Bcrp (emlőcarcinoma-rezisztencia-fehérje) transzporterfehérjék szubsztrátja.

A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os dózis intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5–9 órás terminális felezési idővel történik fiataloknál, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11–13 óra.

Különleges betegcsoportok

Nemek közötti különbségek

A férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban.

Idősek

Idős betegeknél a fiatal betegekhez képest magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUC‑értékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renalis clearance miatt. Nem szükséges a dózis módosítása.

Különböző testtömeg‑kategóriák

Szélsőséges testtömegértékek (< 50 kg vagy > 120 kg) csak kismértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%-ban). Nem szükséges a dózis módosítása.

Etnikai különbségek

A rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán vagy kínai betegek között.

Májkárosodás

Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegek (Child–Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxabán AUC-értékeiben), melyek megközelítőleg hasonlóak voltak az egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegeknél (Child–Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek, az egészséges önkéntesekhez képest 2,3‑szeresére. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásról.

A Xa-faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek voltak a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI közötti meredekebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményezett.

A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

A rivaroxabán expozíciójának növekedése korrelált a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe fokú (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin‑clearance 30–49 ml/perc) és súlyos fokú (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4‑szeresre, 1,5‑szeresre és 1,6‑szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő egyének esetén az Xa-faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5‑szeresére, 1,9‑szeresére és 2,0‑szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3‑szeresre, 2,2‑szeresre és 2,4‑szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance‑értéke < 15 ml/perc.

A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance‑értéke < 15 ml/perc. A rivaroxabán csak elővigyázatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance‑értéke 15–29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont).

Betegektől származó farmakokinetikai adatok

Azoknál a betegeknél, akik a VTE megelőzésére kapnak napi egyszeri 10 mg rivaroxabánt, a koncentrációk mértani átlaga (90%-os előrejelzési intervallummal) 2–4 órával és körülbelül 24 órával az dózis bevétele után (amely nagyjából megfelel az adagolási intervallum maximális és minimális koncentráció‑értékeinek) sorrendben 101 (7–273) és 14 (4–51) mikrogramm/l volt.

A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés

Különböző, széles tartományt felölelő dózisok (5–30 mg naponta kétszer) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa-faktor-gátlás, protrombinidő [PI], aktivált parciális thromboplasztin idő [aPTI], Heptest) közötti farmakokinetikai/farmakodinamikai összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xa-faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax-modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 másodperc volt, a meredekség pedig 3‑4 másodperc/(100 mikrogramm/l). A II és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett farmakokinetikai/farmakodinámiás elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal. A betegek esetében a kiindulási Xa-faktor-szintet és PI-t befolyásolta a sebészeti beavatkozás, ami azt eredményezte, hogy különbség volt a műtét utáni napon, illetve az egyensúlyi állapot kialakulása után felvett koncentráció-PI görbe meredekségében.

Gyermekek és serdülők

A biztonságosságot és hatásosságot 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták a VTE elsődleges megelőzésének indikációjában.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeri adagolású dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxabán fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányoknál klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG- és IgA-plazmaszinteket figyeltek meg.

Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxabán hatásmechanizmusával összefüggő reprodukcióra kifejtett toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokkal végzett pre- és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra nézve toxikus dózis mellett az utódok csökkent életképességét figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz (E460)

laktóz-monohidrát

hipromellóz (E464)

kroszkarmellóz-nátrium (E468)

magnézium-sztearát (E572)

nátrium-lauril-szulfát

Filmbevonat

makrogol-poli(vinil-alkohol) fésűs kopolimer (E1209)

talkum (E553b)

titán-dioxid (E171)

glicerin-monokaprilokaprinát (E471)

poli(vinil-alkohol) (E1203)

vörös vas-oxid (E172)

tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

Felhasználhatósági időtartam a HDPE tartály első felbontása után: 100 nap.

Porrá tört tabletta

A porrá tört rivaroxabán tabletta vízben vagy almapürében elkeverve legfeljebb 4 órán át marad stabil.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Tárolási előírás a HDPE tartály első felbontása után: Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db, 14 db, 28 db, 30 db, 42 db, 98 db vagy 100 db filmtabletta PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

100 db filmtabletta PP gyermekbiztos zárókupakkal lezárt, fehér, 30 ml-es HDPE tartályban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Porrá tört tabletta

A rivaroxabán tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután ellenőrizték, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik-e el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán gyomrot követő bélszakaszba történő beadását el kell kerülni, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag-expozícióhoz vezethet. A 10 mg-os tabletta alkalmazása után közvetlenül nem szükséges enterális táplálás.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AS GRINDEKS

Krustpils iela 53,

Rīga, LV-1057,

Lettország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24632/01 10× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24632/02 14× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24632/03 28× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24632/04 30× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24632/05 42× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24632/06 98× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24632/07 100× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24632/22 100× HDPE tartályban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. október 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. október 16.