1. A GYÓGYSZER NEVE
Rivaroxaban Grindeks 15 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
15 mg rivaroxabánt tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag
39,76 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként, lásd 4.4 pont.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Halványpiros, kerek, enyhén domború, sima felületű filmtabletta egyik oldalán „15” jelzéssel. A tabletta átmérője kb. 7 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Felnőttek
Stroke és szisztémás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több rizikófaktor áll fenn, mint például pangásos szívelégtelenség, hypertonia, életkor ≥ 75 év, diabetes mellitus, korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack.
Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a recidiváló MVT és PE megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil PE betegekkel kapcsolatban lásd a 4.4 pontot.)
Gyermekek és serdülők
Vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint VTE megelőzése 30 kg és 50 kg közötti testtömegű, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél, legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Stroke és szisztémás embolisatio megelőzése felnőtteknél
Az ajánlott dózis naponta 20 mg, amely egyben az ajánlott maximális dózis is.
A Rivaroxaban Grindeks-szel végzett kezelést hosszú távon kell folytatni, feltéve, ha a stroke és a szisztémás embolisatio megelőzéséből származó előnyök meghaladják a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont).
Ha kimaradt egy dózis, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Grindeks-et, majd másnap folytassa tovább a naponta egyszeri alkalmazást az ajánlottaknak megfelelően. Nem szabad kétszeres dózist bevenni ugyanazon a napon a kimaradt dózis pótlására.
MVT kezelése, PE kezelése és a recidiváló MVT és PE megelőzése felnőtteknél
Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott dózis az első három héten naponta kétszer 15 mg, amelyet naponta egyszer 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidiváló MVT és PE megelőzése céljából.
Rövid távú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ben vagy PE-ben szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálták az MVT-t vagy a PE-t. Hosszabb távú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, az MVT-t vagy PE-t nem kockázati tényezők provokálták, vagy anamnézisükben recidiváló MVT vagy PE szerepel.
Amennyiben a recidiváló MVT és PE hosszan tartó megelőzése indokolt (az MVT-re vagy PE‑re alkalmazott, legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt dózis naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidiváló MVT vagy PE kockázata nagynak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett napi egyszeri 10 mg rivaroxabán alkalmazása mellett, megfontolandó a napi egyszeri 20 mg rivaroxabán alkalmazása.
A terápia időtartamát és az dózist egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont).
Ha a naponta kétszer 15 mg-os kezelési szakasz (1–21. nap) alatt kimarad egy dózis, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Grindeks-et, mivel így biztosíthatja a napi 30 mg Rivaroxaban Grindeks bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15 mg-os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos, naponta kétszer 15 mg bevételét, az ajánlásnak megfelelően.
Ha a napi egyszeri dózissal végzett kezelési szakaszban kimarad egy dózis, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Grindeks-et, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres dózist bevenni a kimaradt dózis pótlására.
VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél
A Rivaroxaban Grindeks-kezelést 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után kell megkezdeni (lásd 5.1 pont).
Gyermekek és serdülők dózisát a testtömeg alapján kell kiszámolni.
30 kg és 50 kg közötti testtömeg esetén:
15 mg rivaroxabán napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis.
50 kg vagy azt meghaladó testtömeg esetén:
20 mg rivaroxabán napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis.
- 30 kg alatti testtömegű betegek: más gyógyszerformák alkalmazása megfelelőbb lehet ezen betegcsoport kezelésére.
A gyermek testtömegét monitorozni és a dózist rendszeresen ellenőrizni kell. Ezzel biztosítható a terápiás dózis fenntartása. A dózisbeállítást csak a testtömegváltozás alapján szabad módosítani.
A kezelést legalább 3 hónapig kell folytatni gyermekeknél és serdülőknél. A kezelés legfeljebb 12 hónapig meghosszabbítható, amennyiben az klinikailag szükséges. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok gyermekektől, amelyek alátámasztanák a dózis 6 havi kezelés utáni csökkentését. Egyedileg kell felmérni a kezelés 3 hónapon túli folytatásával járó előnyöket és kockázatokat, mérlegelve a thrombosis kiújulásának kockázatát a lehetséges vérzés kockázatával szemben.
Ha kimarad egy dózis, azt a lehető leghamarabb pótolni kell, amint észrevették, de csakis azon a napon, amikor egyébként is esedékes lenne. Ha ez nem lehetséges, a beteg hagyja ki az dózist és folytassa a kezelést a következő előírt dózissal. A beteg ne vegyen be két dózist egy kimaradt dózis pótlására.
Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) Rivaroxaban Grindeks-re
A stroke és a szisztémás embolisatio megelőzése:
a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Rivaroxaban Grindeks-kezelést megkezdeni, ha a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) ≤ 3,0.
Az MVT, PE kezelése, valamint az újbóli előfordulás megelőzése felnőtteknél, és a VTE kezelése és az ismétlődés megelőzése megelőzése gyermekeknél és serdülőknél:
a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Rivaroxaban Grindeks-kezelést megkezdeni, ha az INR ≤ 2,5.
A KVA-ról Rivaroxaban Grindeks-re történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett INR-értéket lehet mérni a Rivaroxaban Grindeks bevétele után. Az INR nem alkalmas a Rivaroxaban Grindeks antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Átállás Rivaroxaban Grindeks-ről K-vitamin-antagonistára (KVA)
Rivaroxaban Grindeks-ről KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás lehetősége. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Rivaroxaban Grindeks hozzájárulhat az INR emelkedéséhez.
A Rivaroxaban Grindeks-ről KVA-ra átálló betegeknél a Rivaroxaban Grindeks-et és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti dózisát kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA dózisát. Amíg a beteg a Rivaroxaban Grindeks-et és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző Rivaroxaban Grindeks-dózis bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő Rivaroxaban Grindeks-dózis bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban Grindeks szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó dózis bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők:
A Rivaroxaban Grindeks-ről KVA-ra átálló gyermekeknek és serdülőknek folytatniuk kell a Rivaroxaban Grindeks alkalmazását 48 órán keresztül a KVA első dózisának alkalmazását követően. Két napi egyidejű alkalmazás után meg kell határozni az INR-t a Rivaroxaban Grindeks következő esedékes dózisának bevétele előtt. A Rivaroxaban Grindeks és a KVA egyidejű alkalmazását addig tanácsos folytatni, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban Grindeks szedését, akkor az utolsó dózis bevételét követő 24 óra elteltével megbízhatóan végezhető INR‑vizsgálat (lásd fent, valamint 4.5 pont).
Átállás parenterális antikoagulánsról Rivaroxaban Grindeks-re
Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Rivaroxaban Grindeks-kezelést 0–2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, amikor a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) beadása esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni.
Átállás Rivaroxaban Grindeks-ről parenterális antikoagulánsra
Abba kell hagyni a Rivaroxaban Grindeks alkalmazását és a parenterális antikoaguláns első dózisát a következő Rivaroxaban Grindeks-dózis bevételének időpontjában kell beadni.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Felnőttek:
A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű klinikai adat azt jelzi, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen megemelkedik. Ezért a Rivaroxaban Grindeks-et az ilyen betegek esetében elővigyázatossággal kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Közepes (kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre az alábbi adagolási javaslat vonatkozik:
nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a stroke és szisztémás embolisatio megelőzésére az ajánlott dózis naponta egyszer 15 mg (lásd 5.2 pont).
MVT kezelésére, PE kezelésére és a revidiváló MVT és PE megelőzésére: a betegeket naponta kétszer 15 mg-mal kell kezelni az első három héten. Ezután, amennyiben az ajánlott dózis naponta egyszer 20 mg, a dózis napi egyszer 20 mg-ról napi egyszer 15 mg-ra való csökkentését meg kell fontolni, ha a beteg becsült vérzési kockázata nagyobb, mint a recidiváló MVT és PE kockázata. A 15 mg alkalmazásának ajánlása farmakokinetikai modellezésen alapul, és nem vizsgálták ebben a klinikai környezetben (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont).
Amennyiben az ajánlott dózis naponta egyszer 10 mg, ennek módosítása nem szükséges.
Nem szükséges a dózis módosítása enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők:
Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (glomerulusfiltrációs ráta 50‑≤ 80 ml/perc/1,73 m2): nem szükséges a dózis módosítása a felnőttektől származó adatok, valamint a gyermekgyógyászati betegektől származó korlátozott adatok alapján (lásd 5.2 pont).
Közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (glomerulusfiltrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m2): a rivaroxabán alkalmazása nem javasolt, mert nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
A Rivaroxaban Grindeks ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekektől.
Idősek
Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).
Testtömeg
Nem szükséges a dózis módosítása felnőtteknél (lásd 5.2 pont).
Gyermekgyógyászati betegeknél a dózist a testtömeg alapján határozzák meg.
Nemi különbségek
Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).
Kardioverzió előtt álló betegek
A Rivaroxaban Grindeks-kezelés elkezdhető vagy folytatható kardioverziót igénylő betegek esetében is. A Rivaroxaban Grindeks-terápiát a transesophagealis echocardiografia (TEE) irányítású kardioverzióhoz antikoagulánssal korábban nem kezelt betegek esetében legalább 4 órával a kardioverzió előtt kell elkezdeni a megfelelő antikoaguláltsági állapot biztosítása érdekében (lásd 5.1 és 5.2 pont). A kardioverzió elvégzése előtt minden beteg esetében meg kell győződni arról, hogy a beteg a Rivaroxaban Grindeks-t a felírtaknak megfelelően szedte. A döntést a terápia megkezdéséről és időtartamáról a kardioverzión áteső betegekre vonatkozó antikoaguláns terápia irányelveinek figyelembevételével kell meghozni.
Stentbeültetéssel járó percutan coronaria intervención (PCI) áteső, nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek
Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a maximum 12 hónapig alkalmazott, 15 mg rivaroxabán napi egyszeri, csökkentett dózisának (vagy napi egyszeri 10 mg rivaroxabán a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél [kreatinin clearence 30–49 ml/perc]) P2Y12-inhibitorhoz történő hozzáadásával az olyan, nem valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik orális antikoagulációra szorulnak és stentbeültetéses percutan coronaria intervención (PCI) esnek át (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Gyermekek és serdülők
A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták stroke és szisztémás embolisatio megelőzése javallatában nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Emiatt alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél kizárólag VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése javallatában ajánlott.
Az alkalmazás módja
Felnőttek
A Rivaroxaban Grindeks szájon át történő alkalmazásra való.
A tablettát étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont).
Porrá tört tabletta
Azoknak a betegeknek, akik nem tudják a tablettát egészben lenyelni, a Rivaroxaban Grindeks tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört Rivaroxaban Grindeks 15 mg filmtabletta bevétele után az dózist azonnal étkezésnek kell követnie.
A porrá tört tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont).
30–50 kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők
A Rivaroxaban Grindeks szájon át történő alkalmazásra való.
A betegnek javasolni kell, hogy folyadékkal nyelje le a tablettát és étkezés közben vegye be azt (lásd 5.2 pont). A tablettákat körülbelül 24 óra különbséggel kell bevenni.
Ha a beteg azonnal kiköpi a dózist, vagy a dózis bevételét követő 30 percen belül hány, akkor újabb dózist kell alkalmazni. Azonban, ha a beteg több mint 30 perccel a dózis bevétele után hány, a dózist nem szabad újra bevenni, hanem a következő dózist a szokásos ütemezés szerint kell alkalmazni.
Nem szabad feldarabolni a tablettát abból a célból, hogy a tabletta teljes dózisának egy részét alkalmazzák.
Porrá tört tabletta
Azoknál a betegeknél, akik nem tudják a tablettát egészben lenyelni, más gyógyszerformát, pl. granulátum belsőleges szuszpenzióhoz készítményt kell alkalmazni.
Ha a belsőleges szuszpenzió nem áll rendelkezésre azonnal, a rivaroxabán 15 mg-os előírt dózisa előállítható egy 15 mg-os tabletta porrá törésével, amely közvetlenül alkalmazás előtt összekeverhető vízzel vagy almapürével, majd szájon át alkalmazható.
A porrá tört tabletta nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán keresztül is beadható (lásd 5.2 és 6.6 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Aktív, klinikailag jelentős vérzés.
Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy feltételezett oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.
Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparinok (enoxaparin, dalteparin stb.), heparin származékok (fondaparinux stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán-etexilát, apixabán stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha az antikoaguláns terápia váltása történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont).
Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child‑Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 5.2 pont).
Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt.
Vérzés kockázata
Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Rivaroxaban Grindeks-et szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott elővigyázatossággal alkalmazni. A Rivaroxaban Grindeks alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont).
A klinikai vizsgálatok során gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogínyvérzés, gastrointestinalis, urogenitalis vérzés, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint KVA-kezelés esetén. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában, és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik.
Az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegek esetében a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont).
Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa-faktor-vizsgálatokkal történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok olyan cerebralis vénás és sinus thrombosisban szenvedő gyermekek és serdülők esetében, akiknél központi idegrendszeri fertőzést is diagnosztizáltak (lásd 5.1 pont). A vérzési kockázatot alaposan értékelni kell a rivaroxabán-kezelés megkezdése és folytatása alatt.
Vesekárosodás
Súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő felnőtt betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedett (átlagosan 1,6-szeres) lehet, ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A rivaroxabánt elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance-értéke 15–29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin‑clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). A Rivaroxaban Grindeks csak elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak (lásd 4.5 pont).
A Rivaroxaban Grindeks alkalmazása nem javasolt közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (glomerulusfiltrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m2), ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok.
Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel
A rivaroxabán alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum- (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz-inhibitor- (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a P‑glikoproteineket (P‑gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik (átlagosan 2,6-szeresére) a rivaroxabán plazmakoncentrációját, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűleg a CYP3A4‑et és a P-gp-t is egyaránt erősen gátló, szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont).
Körültekintően kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav (ASA) és a thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és a szerotonin‑noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor‑bél rendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont).
Egyéb vérzéses kockázati faktorok
A rivaroxabán alkalmazása – más antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan – nem javasolt a vérzés szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegek esetében, mint például:
veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések;
nem kontrollált, súlyos artériás hypertonia;
egyéb, aktív fekélytől mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk kialakulásához vezethet (pl. gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség);
vascularis retinopathia;
bronchiectasia vagy az anamnézisben szereplő tüdővérzés.
Daganatos betegek
A rosszindulatú megbetegedésben szenvedő betegeknél egyidejűleg nagyobb lehet a vérzés és a trombózis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antithrombotikus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, az antineoplasztikus terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxabán-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társult.
Nagy vérzési kockázattal járó, rosszindulatú neopláziás betegeknél a rivaroxabán alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Műbillentyűvel élő betegek
A rivaroxabán nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a rivaroxabán megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A rivaroxabán-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt.
Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek
A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), pl. a rivaroxabán alkalmazása nem javasolt olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus események arányát a K‑vitamin-antagonista-kezeléshez képest.
Stentbeültetéssel járó percutan coronaria intervención (PCI) áteső, nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek
Rendelkezésre állnak klinikai adatok egy beavatkozással járó vizsgálatból, melynek fő célja a biztonságosság értékelése volt stentbeültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nem valvuláris eredetű pitvarfibrullációban szenvedő betegeknél. A hatásosságra vonatkozó adatok ebben a populációban korlátozottak (lásd 4.2 és 5.1 pont). Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében stroke/transiens ischaemiás attack (TIA) szerepel.
Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges
A rivaroxabán nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak, vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg.
Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció
Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának kockázata, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai károsodás észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előny-kockázat arányt a thromboprofilaxis miatt antikoagulált vagy a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat 15 mg rivaroxabán alkalmazásával kapcsolatban.
A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés vagy spinális punkció együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére vagy kivételére, vagy lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés betegenként nem ismert, és mérlegelni kell a diagnosztikai eljárás sürgősségével szemben.
Az epidurális katéter eltávolítására vonatkozó ajánlás az általános farmakokinetikai jellemzőkön alapul, és a felezési idő kétszeresénél javasolt, vagyis a rivaroxabán utolsó dózisának alkalmazása után legalább 18 órának kell eltelnie fiatal felnőtt betegek, és legalább 26 órának kell eltelnie idős betegek esetében (lásd 5.2 pont). A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxabán következő dózisának alkalmazása előtt.
Traumatizáló punkció esetén a rivaroxabán alkalmazását 24 órával el kell halasztani.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok arról, hogy mikor kell behelyezni vagy eltávolítani a neuraxiális katétert gyermekeknél és serdülőknél a rivaroxabán-kezelés ideje alatt. Ilyen esetekben a rivaroxabán alkalmazását abba kell hagyni és egy rövid hatású parenterális véralvadásgátló alkalmazását meg kell fontolni.
Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után
Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a rivaroxabán 15 mg-os filmtabletta alkalmazását legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével.
Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben.
A rivaroxaban szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozást követően, amennyiben ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, és a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont).
Idősek
Az életkor előrehaladtával növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont).
Bőrreakciók
A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán alkalmazásával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát/toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakciók a kezelés első heteiben alakultak ki. A rivaroxabán-kezelést súlyos (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) bőrkiütés, vagy a túlérzékenység bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó jelének megjelenésekor abba kell hagyni.
Segédanyagok
A Rivaroxaban Grindeks laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A gyermekgyógyászati populációban nem ismert az interakciók mértéke. Gyermekek és serdülők esetében az alábbi, felnőtteknél gyűjtött interakciós adatokat, valamint a 4.4 pontban megfogalmazott figyelmeztetéseket kell figyelembe venni.
CYP3A4- és P-gp inhibitorok
A rivaroxabán ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6-szeres/ 2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos Cmax-értékének 1,7-szeres/ 1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult és fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a rivaroxabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum-, például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV-proteáz-inhibitor-kezelésben részesülnek. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P‑gp erős gátlói (lásd 4.4 pont).
Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (vagy a CYP3A4‑et vagy a P‑gp‑t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (napi kétszer 500 mg dózisban) például, ami erős CYP3A4-inhibitornak és közepes P‑gp-inhibitornak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, Cmax-értékének pedig 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont).
A CYP3A4-et és a P‑gp-t közepes mértékben gátló eritromicin alkalmazása (500 mg naponta háromszor) a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a nagy kockázatú betegeknél. Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6‑szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont).
A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 1,4‑szeres emelkedéséhez, és az átlagos Cmax-érték 1,3‑szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a nagy kockázatú betegeknél. (Vesekárosodás esetén lásd a 4.4 pontot.)
Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő.
Antikoagulánsok
Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa-faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási vizsgálatokat (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit.
A fokozott vérzési kockázat miatt elővigyázatossággal kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont).
NSAID-ok/ thrombocytaaggregáció-gátlók
A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz.
A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás.
A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a P‑szelektin vagy a GPIIb/IIIa-receptor-szintekkel.
Körültekintően kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID-okat (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont).
SSRI-k/SNRI-k
Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban.
Warfarin
A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista warfarinról (INR: 2,0–3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0–3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa-faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin-potenciál tekintetében additív hatást észleltek.
Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti‑Xa-faktor-aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a vizsgálatokat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó dózisának alkalmazása utáni negyedik napon minden vizsgálat (ideértve a PI, az aPTI, az anti-Xa-faktor-aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta.
Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán mélyponti koncentációjánál (Ctrough‑érték) alkalmazható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ezt a vizsgálatot a rivaroxabán ebben az időpontban minimálisan befolyásolja.
A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.
CYP3A4-induktorok
A rivaroxabán és az erős CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta jeleket és tüneteket.
Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések
Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxabán midazolámmal (CYP3A4-szubsztrát), digoxinnal (P‑gp-szubsztrát) vagy atorvasztatinnal (CYP3A4- és P‑gp-szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4.
Laboratóriumi paraméterek
Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reprodukcióra kifejtett toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán, a rivaroxabán alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Fogamzóképes nőknek a rivaroxabán-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teherbeesés elkerülése érdekében.
Szoptatás
A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Az állatokkal végzett vizsgálatokból származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a rivaroxabán alkalmazása szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el.
Termékenység
A humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő, specifikus vizsgálatokat nem végeztek a rivaroxabánnal. Egy patkányokkal végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A rivaroxabán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mellékhatásként beszámoltak ájulásról (gyakoriság: nem gyakori) és szédülésről (gyakoriság: gyakori) (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, pivotális, III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd 1. táblázat).
Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, valamint kettő II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermek és serdülőkorú beteg kapott rivaroxabánt.
1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a felnőtt, valamint gyermek és serdülőkorú betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban
*Legalább egy dózis rivaroxabánt kapott betegek.
** A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat.
Rivaroxabánt kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd 4.4 pont, valamint alább az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor-bél rendszeri vérzések (3,8%) tartoztak.
2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek aránya a felnőtt, valamint a gyermek és serdülőkorú betegekkel végzett, befejezett, III. fázisú vizsgálatokban
* A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják.
** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia-incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.
*** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.
# A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A rivaroxabánnal kapcsolatban felnőtteknél, valamint gyermeknél és serdülőknél jelentett mellékhatások az alábbi, 3. táblázatban kerülnek összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint.
A gyakoriságok meghatározása:
nagyon gyakori (≥ 1/10)
gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)
nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)
ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)
nagyon ritka (< 1/10 000)
nem ismert: (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás* során jelentett, valamint két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálat során jelentett összes mellékhatás
A: VTE megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis-műtéten átesett felnőtt betegeknél
B: az MVT, a PE kezelése és a rekurrencia megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél
C: nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothromboticus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően)
* a kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a rivaroxabán alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A jelek, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont, „A vérzés kezelése”). A klinikai vizsgálatok során gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogínyvérzés, gastrointestinalis, urogenitalis vérzés, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán‑kezelés során, mint a KVA-kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin-/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy egyidejűleg a hemosztázist befolyásoló gyógyszerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont „Vérzés kockázata”). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat.
A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg.
A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget, vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiát jelentették a rivaroxabán alkalmazásával kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni.
Gyermekek és serdülők
A vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint a VTE megelőzése
A biztonságosság értékelése gyermekeknél és serdülőknél két II. fázisú és egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, újszülöttől 18 éves kor alatti gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálat biztonságossági adatain alapszik. A biztonságossági eredmények általában hasonlóak voltak a rivaroxabán és az összehasonlító készítmény esetében a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban. Összességében a rivaroxabánnal kezelt 412 gyermek és serdülő esetében a biztonságossági profil hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez, és konzisztens volt a különböző életkorú alcsoportokban, mindazonáltal az értékelést korlátozza a betegek csekély száma. Gyermek‑ és serdülőkorú betegeknél a fejfájást (nagyon gyakori, 16,7%), a lázat (nagyon gyakori, 11,7%), az orrvérzést (nagyon gyakori, 11,2%), a hányást (nagyon gyakori, 10,7%), a tachycardiát (gyakori, 1,5%), a bilirubinszint emelkedését (gyakori, 1,5%) és a konjugált bilirubin szintjének emelkedését (nem gyakori, 0,7%) nagyobb gyakorisággal jelentették, mint felnőtteknél. A felnőtt populációval konzisztensen a már menstruáló serdülő lányok 6,6%-ánál (gyakori) figyeltek meg menorrhagiát. A felnőtt populációban a forgalomba hozatalt követően megfigyelt thrombocytopenia a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban gyakori volt (4,6%). A mellékhatások a gyermekgyógyászati betegeknél elsősorban enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Felnőtteknél, ritka esetekben, legfeljebb 1960 mg-mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd a „Vérzés kezelése” szakaszt). Gyermekeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében az 50 mg-os vagy a feletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxabán esetében nem várható az átlagos plazmakoncentráció további növekedése felnőtteknél, gyermekeknél azonban nem állnak rendelkezésre a terápiás dózist meghaladó dózisokra vonatkozó adatok.
Rendelkezésre áll egy specifikus, hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja felnőtteknél, gyermekeknél viszont az alkalmazása nem megalapozott (lásd az andexanet alfa alkalmazási előírását).
A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére.
Vérzés kezelése
Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. A rivaroxabán felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között változik felnőtteknél. Gyermekeknél a populációs farmakokinetikai modellezési megközelítések használatával becsült felezési idő rövidebb (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió.
Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, a Xa-faktor-inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, pl. protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa-faktor (r‑FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabánt kapó felnőtteknél és gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott mennyiségű nem klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa-faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont).
A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását. A rivaroxabánt kapó felnőtteknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexámsavval, és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. Nincsenek tapasztalatok ezeknek a szereknek a rivaroxabánt kapó gyermekeknél történő alkalmazásáról. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, a Xa faktor direkt inhibitorai
ATC kód: B01AF01
Hatásmechanizmus
A rivaroxabán a Xa-faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, amely orális biohasznosulást mutat. A Xa-faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombinképződést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált II faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre.
Farmakodinámiás hatások
Embernél a Xa-faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán – szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) – dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel az INR csak a kumarin származékokra van kalibrálva és validálva, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra.
A MVT és PE kezelésére és az ismétlődés megelőzésére rivaroxbánt szedő betegeknél a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2–4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 17 és 32 másodperc között, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 15 és 30 másodperc között változott. A minimális szintnél (8–16 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 14 és 24 másodperc között, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén (18–30 órával a tabletta bevétele után) 13 és 20 másodperc között változott.
Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során, melyben a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták, két különböző típusú protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), egy 3‑faktoros PCC (II, IX és X faktorok) és egy 4‑faktoros PCC (II, VII, IX és X faktorok) egyszeri dózisainak (50 NE/ttkg) hatását értékelték. A 3‑faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározott átlag PI-t 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette, míg a 4‑faktoros PCC körülbelül 3,5 másodperccel. A 3‑faktoros PCC ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződésben kialakult változások visszafordítására, mint a 4‑faktoros PCC (lásd 4.9 pont).
Az aktivált parciális thromboplasztinidő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán-kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa-faktor-vizsgálatokkal lehet mérni (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A PI (Neoplastin reagens), az aPTI és az anti-Xa vizsgálata (kalibrált kvantitatív teszttel) szoros összefüggést mutat a plazmakoncentrációval gyermekeknél. Az anti-Xa és a plazmakoncentráció összefüggése lineáris, a görbe meredeksége közel 1. Előfordulhatnak a megfelelő plazmakoncentrációhoz képest nagyobb vagy kisebb anti-Xa-értékekkel járó egyedi eltérések. Nem szükséges a véralvadási paraméterek rutinszerű monitorozása a rivaroxabánnal végzett klinikai kezelés során. Klinikailag javallott esetben azonban a rivaroxabán koncentrációja megmérhető kalibrált, kvantitatív anti-Xa-faktor-vizsgálatokkal, mikrogramm/liter értékben kifejezve (az 5.2 pontban található 13. táblázat mutatja be a rivaroxabán gyermekeknél megfigyelt plazmakoncentrációit). A meghatározás alsó határértékét kell figyelembe venni, amikor anti-Xa-vizsgálattal végzik el a rivaroxabán plazmakoncentrációjának mennyiségi meghatározását gyermekeknél. Nem állapítottak meg hatásossági vagy biztonságossági eseményekre vonatkozó küszöbértéket.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A stroke és a szisztémás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél
A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél kimutassa a rivaroxabán stroke és szisztémás embolisatio megelőzésében mutatott hatásosságát. A pivotális, kettős vak ROCKET AF vizsgálatban 14 264 beteget soroltak be a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánt (naponta egyszer 15 mg, ha a kreatinin-cleareance 30‑49 ml/perc) kapó vagy 2,5-es INR-célértékre (terápiás tartomány 2,0–3,0) titrált warfarin-terápiát kapó csoportba. A kezelési idő középértéke 19 hónap, míg az összesített kezelési időtartam legfeljebb 41 hónap volt. A betegek 34,9%-át kezelték acetilszalicilsavval, míg 11,4%-át III. osztályú antiaritmiás szerrel, beleértve az amiodaront is.
A rivaroxabán non-inferior volt a warfarinhoz képest a stroke és a nem központi idegrendszeri szisztémás embolisatio által alkotott elsődleges kompozit végpont tekintetében. A protokoll szerint kezelt populációban stroke vagy szisztémás embolisatio 188 rivaroxabánnal kezelt betegnél (1,71% évente), és 241 warfarinnal kezelt betegnél (2,16% évente) alakult ki (relatív hazárd 0,79; 95%‑os CI: 0,66‑0,96; non-inferioritási p < 0,001). A kezelési szándék szerint (intention to treat, ITT) elemzett összes randomizált beteg között az elsődleges végpont szerinti esemény 269 rivaroxabánnal kezelt betegnél (2,12% évente) és 306 warfarinnal kezelt betegnél (2,42% évente) fordult elő (relatív hazárd 0,88; 95%‑os CI: 0,74–1,03; non‑inferioritási p < 0,001; szuperioritási p = 0,117). A másodlagos végpontok eredményei a kezelési szándék szerinti elemzés szerinti hierarchia sorrendjében a 4. táblázatban találhatók.
A warfarin-csoportba tartozó betegek között az INR-értékek a terápiás tartományba estek (2,0–3,0) az idő átlagosan 55%-ában (medián 58%, kvartilisek közötti távolság 43–71). A rivaroxabán hatása nem különbözött a centrumok TTR-szintjétől függően (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0–3,0) az egyforma méretű kvartilisekben (interakciós p = 0,74). A centrumok szerinti legmagasabb kvartilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,74 volt (95%‑os CI: 0,49‑1,12). A fő biztonságossági végponttal (súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események) kapcsolatos előfordulási arányok mindkét kezelési csoportban hasonlóak voltak (lásd 5. táblázat).
4. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat hatásossági eredményei
5. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat biztonságossági eredményei
a) biztonsági populáció, kezelés alatt
* névlegesen szignifikáns
A III. fázisú ROCKET AF vizsgálaton túl egy prospektív, egykarú, engedélyezést követő, beavatkozással nem járó, nyílt elrendezésű, kohorszvizsgálatot (XANTUS) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a thromboemboliás eseményeket és a jelentős vérzést is. 6704, nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő beteget vontak be a stroke és a nem központi idegrendszeri eredetű szisztémás embolisatio klinikai gyakorlatban történő megelőzésének vizsgálatába. Az átlagos CHADS2-pontszám 1,9, a HAS‑BLED-pontszám pedig 2,0 volt a XANTUS során , szemben a ROCKET‑AF átlagosan 3,5‑es és 2,8‑es CHADS2- és HAS‑BLE- pontszámaival. Jelentős vérzés 2,1/100 betegév gyakorisággal jelentkezett. Halálos vérzést 0,2/100 betegév gyakorisággal, intracranialis vérzést pedig 0,4/100 betegév gyakorisággal jelentettek. Stroke-ot vagy nem központi idegrendszeri eredetű szisztémás embolisatiót 0,8/100 betegév gyakorisággal jegyeztek fel.
Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.
A forgalomba hozatali engedélyezést követő, beavatkozással nem járó, négy országban több mint 162 000 beteg bevonásával járó vizsgálatban rivaroxabánt rendeltek a stroke és a szisztémás embolia megelőzésére nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Az ischaemiás stroke esemény előfordulási aránya 0,70 (95%-os CI: 0,44–1,13) volt 100 betegévre vetítve. Kórházi kezelést igénylő vérzések a következő esemény/100 betegév arányban fordultak elő: 0,43 (95%-os CI: 0,31‑0,59) intracranialis vérzés; 1,04 (95%-os CI: 0,65–1,66) gasztrointesztinális vérzés; 0,41 (95%-os CI: 0.31–0.53) urogenitális vérzés és 0,40 (95%-os CI: 0,25–0,65) egyéb vérzés.
Kardioverzión áteső betegek
A rivaroxabán kardiovaszkuláris események megelőzése szempontjából dózismódosított KVA-val (2:1 randomizált) történő összehasonlítása céljából egy prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, vakosított végpontú, tanulmányozó vizsgálatot (X‑VERT) végeztek 1504 nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, kardioverzióra előjegyzett beteg (orális antikoaguláns terápiában nem részesült és előkezelt) bevonásával. A TEE irányított (1–5 napig előkezelt) vagy a hagyományos kardioverzió (legalább három hétig előkezelt) stratégiákat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont (minden stroke, tranziens ischemiás attack, nem CNS szisztémás embólia, myocardialis infarctus [MI] és kardiovaszkuláris halál) 5 beteg (0,5%) esetében jelentkezett a rivaroxabán-csoportban (n = 978) és 5 beteg (1,0%) esetében a KVA-csoportban (n = 492, RR 0,50; 95%‑os CI: 0,15–1,73, módosított ITT-populáció). Az elsődleges biztonságossági kimenetel (jelentős vérzés) 6 (0,6%) és 4 (0,8%) beteg esetében történt a rivaroxabán- (n = 988) és a KVA- (n = 499) csoportokban (RR 0,76; 95%-os CI: 0,21–2,67; biztonsági populáció). Ez a feltáró vizsgálat hasonló hatásosságot és biztonságosságot mutatott a rivaroxabánnal és a KVA-val kezelt betegcsoportokban a kardioverzió tekintetében.
Stentbeültetéssel járó percután coronaria intervención (PCI) áteső, nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek
Két rivaroxabán és egy KVA kezelési rend biztonságosságának összehasonlítására egy randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatot (PIONEER AF‑PCI) végeztek 2124 nem valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, primer atherosclerosis betegség miatt stentbeültetéses PCI kezelésen átesett beteggel. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták egy összesen 12 hónapos kezelésre. Azok a betegek, akiknek az anamnézisében stroke vagy TIA szerepelt, kizárásra kerültek.
Az 1. csoport 15 mg rivaroxabánt kapott naponta egyszer (naponta egyszer 10 mg-ot azok a betegek, akiknek a kreatinin-clearence-e 30–49 ml/perc volt) és mellé P2Y12-inhibitort. A 2. csoport 2,5 mg rivaroxabánt kapott naponta kétszer és mellé kettős TAG-ot (kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés, például klopidogrel 75 mg [vagy alternatívaként P2Y12-inhibitor] és mellé kis dózisú acetilszalicilsav [ASA] 1,6 vagy 12 hónapig, majd naponta egyszer rivaroxabán 15 mg [vagy 10 mg azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearence-e 30–49 ml/perc volt] és mellé kis dózisú ASA). A 3. csoport beállított dózisú KVA-t és kettős TAG-ot kapott 1,6 vagy 12 hónapon keresztül, majd beállított dózisú KVA-t és kis dózisú ASA-t.
Az elsődleges biztonságossági végpont, a klinikailag jelentős vérzéses események sorrendben, 109 (15,7%), 117 (16,6%) és 167 (24%) betegnél jelentkeztek az 1. csoportban, a 2. csoportban és a 3. csoportban (HR 0,59; 95%-os CI: 0,47–0,76; p < 0,001 és HR 0,63; 95%-os CI: 0,50–0,80; p< 0,001). A másodlagos végpont (CV halál, MI vagy stroke cardiovascularis eseményekből álló összetett végpont) 41 (5,9%), 36 (5,1%) és 36 (5,2%) betegnél jelentkezett az 1. csoportban, a 2. csoportban és a 3. csoportban. Mindegyik rivaroxabán kezelési rend esetében a klinikailag jelentős vérzéses események jelentős csökkenése látszott a KVA-kezeléshez képest a stentbeültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél.
A PIONEER AF‑PCI elsődleges célja a biztonságosság értékelése volt. A hatásosságra vonatkozó adatok beleértve a thromboemboliás eseményeket is) ebben a populációban korlátozottak.
MVT, PE kezelése és a recidiváló MVT és PE megelőzése
A rivaroxabán klinikai programját úgy tervezték meg, hogy igazolja a rivaroxabán akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint a recidiva megelőzésében mutatott hatásosságát.
Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt.
Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidiváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban részt vevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt.
Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezt 20 mg rivaroxabán követte, naponta egyszer.
Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ban szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidiváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt.
Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezt 20 mg rivaroxabán követte, naponta egyszer.
Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (≥ 2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával folytatták, amelynek a dózisát úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0–3,0‑ás terápiás tartományba eső INR‑értéket.
Az Einstein Extension vizsgálatban 1197 MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidiváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabánt hasonlították össze placebóval.
Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely a meghatározás szerint recidiváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidiváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt.
Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidiváló MVT vagy PE megelőzését vizsgálták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6–12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél folyamatos terápiás dózisú antikoaguláns kezelésre volt szükség, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásának dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabánt 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze.
Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely a meghatározás szerint a recidiváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt.
Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA‑hoz képest (p < 0,0001 [non‑inferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443–1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47–0,95], névleges p‑érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek az idő átlagosan 60,3%-ában – a 3 hónaposra tervezett kezelések alatt az idő 55,4%‑ában, a 6 hónaposra tervezett kezelések alatt az idő 60,1%-ában és a 12 hónaposra tervezett kezelések alatt az idő 62,8%-ában – a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA-csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR‑értékei (Time in Target INR Range, INR 2,0–3,0 céltartományban töltött idő) és a visszatérő MVT incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35–1,35).
Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.
6. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg.
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA.
* p < 0,0001 (non‑inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (szuperioritás).
Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 7. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest (p = 0,0026 [non‑inferioritási próba]; relatív hazárd: 1,123 [0,749–1,684]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról számoltak be (95%-os CI: 0,633–1,139; névleges p‑érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban a terápiás tartományba estek (a 3 hónaposra tervezett kezelések alatt az idő 57%-ában, a 6 hónaposra tervezett kezelések alatt az idő 62%-ában, a 12 hónaposra tervezett kezelések alatt pedig az idő 65%-ában). Az enoxaparin/KVA-csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR 2,0–3,0 céltartományban töltött idő) és a visszatérő VTE incidenciája (interakciós p = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277–1,484).
Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxabán kezelési csoportban (10,3% [249/2412]), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4% [274/2405]). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxabán kezelési csoportban (1,1% [26/2412]), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (2,2% [52/2405]), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308–0,789).
7. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg.
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA.
* p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 1,123 (0,749–1,684).
Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 8. táblázat).
8. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és biztonságossági eredményei
Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg.
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA.
* p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,886 (0,661–1,186).
Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be (95%‑os CI: 0,614–0,967; névleges p-érték p = 0,0244).
Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 9. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.
9. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
a) Naponta egyszer 20 mg rivaroxabán.
* p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087–0,393).
Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 10. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a 20 mg és 10 mg rivaroxabán egyaránt szuperiornak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg rivaroxabánnal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.
10. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
* p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,34 (0,20–0,59).
** p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 10 mg naponta egyszer vs ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,26 (0,14–0,47).
+ Rivaroxabán 20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,44 (0,27‑0,71), p = 0,0009 (névleges érték).
++ Rivaroxabán 10 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (névleges érték).
A III. fázisú EINSTEIN vizsgálaton túl egy prospektív, beavatkozással nem járó, nyílt elrendezésű, kohorszvizsgálatot (XALIA) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a recidiváló MVT-t, a jelentős vérzést és a halált is. 5142, akut MVT-s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxabán standard antikoagulációs terápiához viszonyított, hosszú távú biztonságosságát.
A jelentős vérzés, a recidiváló MVT és az összmortalitás aránya a rivaroxabán esetében sorrendben 0,7%, 1,4% és 0,5% volt. Különbségek voltak a betegek kiindulási jellemzőiben, köztük az életkorban, a daganatos megbetegedésben és a beszűkült vesefunkcióban. A kiindulásbeli jellemzők különbségeinek korrigálására egy előre meghatározott hajlamossági pontszám („propensity score”) szerint végzett elemzést használtak, de a fennmaradó zavaró tényezők mindezek ellenére is befolyásolhatják az eredményeket. A rivaroxabánt és a standard kezelést összehasonlító korrigált relatív hazárdok a súlyos vérzés, a visszatérő VTE és a teljes halálozás tekintetében sorrendben 0,77 (95%‑os CI: 0,40–1,50), 0,91 (95%-os CI: 0,54–1,54) és 0,51 (95%-os CI: 0,24–1,07) voltak. Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.
A forgalomba hozatali engedélyezést követő, beavatkozással nem járó vizsgálatban négy országban több mint 40 000, daganatos betegségek szempontjából negatív anamnézisű betegnél rivaroxabánt rendeltek MVT és PE kezelésére vagy megelőzésére. A kórházi kezeléshez vezető, tünetekkel járó, vagy klinikailag nyilvánvaló VTE vagy thromboemboliás események 100 betegévre vetített előfordulási aránya 0,64-től (95%-os CI: 0,40–0,97; egyesült királyságbeli adatok) 2,30-ig (95%‑os CI: 2,11–2,51; németországbeli adatok) terjedő tartományban mozgott. Kórházi kezelést igénylő vérzések a következő esemény/100 betegév arányban fordultak elő: 0,31 (95%‑os CI: 0,23‑0,42) intracranialis vérzés; 0,89 (95%-os CI: 0,67–1,17) gasztrointesztinális vérzés; 0,44 (95%-os CI 0,26–0,74) urogenitalis vérzés és 0,41 (95%-os CI 0,31–0,54) egyéb vérzés.
Gyermekek és serdülők
VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekgyógyászati betegeknél
6 nyílt elrendezésű, multicentrikus gyermekgyógyászati vizsgálatban összesen 727 fő, igazolt akut VTE‑vel érintett gyermeket vizsgáltak, akik közül 528-an kaptak rivaroxabánt. A III. fázisú vizsgálat megerősítése szerint a testtömeghez igazított adagolás az újszülöttektől a betöltött 18 éves korig terjedő betegeknél hasonló rivaroxabán-expozíciót eredményezett, mint amilyet napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt, MVT-s felnőtt betegeknél figyeltek meg (lásd 5.2 pont).
Az EINSTEIN Junior III. fázisú vizsgálat egy randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat volt 500 fő olyan gyermekgyógyászati beteg részvételével (életkor: születéstől 18 éves korig), akiknél akut VTE-t igazoltak.
A vizsgálatban 276 gyermek és serdülő volt 12–18 év közötti, 101 gyermek volt 6–12 év közötti, 69 gyermek volt 2–6 év közötti, valamint 54 gyermek volt 2 év alatti életkorú.
Az index VTE-t a következők szerint osztályozták: centrális vénás katéterrel összefüggő VTE (CVCVTE, 90/335 beteg a rivaroxabán-csoportban, 37/165 beteg a kontrollcsoportban), cerebralis vénás és sinus‑thrombosis (CVST, 74/335 beteg a rivaroxabán-csoportban, 43/165 beteg a kontrollcsoportban), vagy minden más, beleértve az MVT-t és a PE-t (nem CVC‑VTE, 171/335 beteg a rivaroxabán-csoportban, 84/16 beteg a kontrollcsoportban). Az index thrombosis leggyakoribb megnyilvánulási formája a 2 és < 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél a nem CVC‑VTE volt 211 főnél (76,4%); a 6 és < 12 év közötti, valamint 2 és < 6 év közötti gyermekeknél a CVST volt 48 főnél (47,5%), illetve 35 főnél (50,7%); a 2 év alatti gyermekeknél pedig a CVC‑VTE volt 37 főnél (68,5%). A rivaroxabán-csoportban nem volt 6 hónaposnál fiatalabb CVST-vel bevont gyermek. A CVST‑ben szenvedő betegek közül 22-nél állt fenn központi idegrendszeri fertőzés (13 betegnél a rivaroxabán-csoportban és 9-nél az összehasonlító csoportban).
A VTE-t külön perzisztáló vagy átmeneti, vagy pedig perzisztáló és átmeneti kockázati tényezők együtt provokálták a 438 gyermeknél (87,6%).
A betegek kiindulási kezelésként terápiás dózisú UFH-t, LMWH-t vagy fondaparinuxot kaptak legalább 5 napig, és 2:1 arányú véletlen besorolás alapján vagy rivaroxabánt kaptak a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy az összehasonlító készítményeket (heparinokat, KVA-t) kapó csoportba kerültek a 3 hónapos fő vizsgálati kezelés idejére (ez 1 hónap volt a 2 évesnél fiatalabb, CVC‑VTE‑s gyermekeknél). A fő vizsgálati kezelési időszak végén megismételték a kiinduláskor készített diagnosztikai képalkotó eljárást, amennyiben klinikailag lehetséges volt. A vizsgálati kezelést le lehetett állítani ezen a ponton, vagy pedig a vizsgálóorvos belátása szerint az még folytatható volt összesen 12 hónapig terjedően (3 hónapig terjedően a 2 évesnél fiatalabb, CVC‑VTE‑s gyermekeknél).
Az elsődleges hatásossági kimenetel a tünetekkel járó, recidiváló VTE volt. Az elsődleges biztonságossági kimenetel a súlyos vérzés és a klinikailag releváns, de nem súlyos vérzés (clinically relevant non‑major bleeding, CRNMB) alkotta összetett végpont volt. Mindegyik hatásossági és biztonságossági kimenetelt központilag értékelt egy független, a betegnek rendelt kezelést nem ismerő bizottság. A hatásossági és biztonságossági eredményeket alább, a 11. és a 12 táblázat mutatja be.
A rivaroxabán-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165‑ből 5 betegnél fordultak elő recidiváló VTE-k. A súlyos vérzés és a CRNMB alkotta összetett kimenetelről a rivaroxabánnal kezelt 329 betegből 10-nél (3%), míg az összehasonlító készítménnyel kezelt 162 betegből 3-nál (1,9%) számoltak be. Nettó klinikai előnyről (tünetekkel járó, visszatérő VTE + súlyos vérzéses események) a rivaroxabán-csoportban 335‑ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 7 betegnél számoltak be. A thrombus okozta betegségteher rendeződése megismételt képalkotó eljárással vizsgálva a rivaroxabán-csoportban 335‑ből 128 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 43 betegnél következett be. Ezek az eredmények általánosságban hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. Azonnali kezelést igénylő vérzéssel 119 gyermeket (36,2%) jegyeztek a rivaroxabán-csoportban és 45 gyermeket (27,8%) a kontrollcsoportban.
11. táblázat: Hatásossági eredmények a fő kezelési időszak végén
*FAS= teljes elemzési populáció (full analysis set), az összes randomizált gyermek.
12. táblázat: Biztonságossági eredmények a fő kezelési időszak végén
* SAF= biztonságossági elemzési populáció (safety analysis set), az összes olyan randomizált gyermek, aki legalább 1 dózis vizsgálati készítményt kapott.
A rivaroxabán hatásossági és biztonságossági profilja nagyjából hasonló volt a gyermekgyógyászati VTE‑populációban és az MVT-s/PE-s felnőtt populációban, azonban azoknak a vizsgálati alanyoknak a hányada, akiknél bármilyen vérzés jelentkezett, magasabb volt a gyermekgyógyászati VTE‑populációban, mint az összehasonlított MVT-s/PE-s felnőtt populációban.
Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek
Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). 120 beteg bevonását követően a vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították, mivel a rivaroxabán-karon kezelt betegeknél több nemkívánatos esemény fordult elő. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap volt. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) < 50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0–3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%‑ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 betegnél (7%) a rivaroxabán-csoportban és 2 betegnél (3%) a warfarin-csoportban.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A következő információk felnőttektől nyert adatokon alapulnak.
A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2–4 órával a tabletta bevétele után éri el.
A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os és 10 mg‑os dózisú tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80–100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- vagy Cmax‑értékeit 2,5 mg és 10 mg dózis mellett.
A csökkent mértékű felszívódás miatt, a 20 mg-os dózis esetén 66%-os orális biohasznosulást határoztak meg éhgyomri állapot esetén. Ha a rivaroxabán 20 mg-os tablettát étellel vették be, akkor az átlagos AUC-érték 39%-os emelkedését figyelték meg az éhgyomri állapotban történő bevételhez képest, amely közel teljes felszívódást és magas orális biohasznosulást jelez. A rivaroxabán 15 mg és 20 mg tablettát étellel együtt kell bevenni (lásd 4.2 pont).
A rivaroxabán farmakokinetikája, éhgyomorra bevéve, naponta 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Étkezést követően a rivaroxabán 10 mg, 15 mg és 20 mg-os tabletta farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott. Nagyobb dózisokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, a dózis növelésével csökken a biológiai hozzáférhetőség és a felszívódási sebesség. A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%‑tól 40%‑ig terjedő tartományban mozog.
A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bél rendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%‑os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet.
A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán-dózisokra is érvényesek.
Gyermekek és serdülők
A gyermekek a rivaroxabán tablettát vagy belsőleges szuszpenziót etetés vagy étkezés közben, illetve nem sokkal azt követően kapták, egy szokásosan fogyasztott folyadékkal együtt annak érdekében, hogy ezzel biztosítsák a megbízható adagolást náluk. Akárcsak a felnőtteknél, a rivaroxabán gyermekeknél is gyorsan felszívódik tabletta vagy granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában történő orális alkalmazást követően. Nem figyeltek meg különbséget a felszívódási sebesség, illetve a felszívódás mértéke tekintetében a tabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma között. Nem állnak rendelkezésre intravénás alkalmazást követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél, ezért a rivaroxabán abszolút biohasznosulása gyermekeknél nem ismert. A relatív biohasznosulás csökkenését tapasztalták a (mg/ttkg-ban kifejezett) dózisok növelésével párhuzamosan, ami arra utal, hogy nagyobb dózisoknál korlátozott a felszívódás még akkor is, ha étellel együtt veszik be a készítményt.
A rivaroxabán 15 mg tablettát etetés vagy étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél magas, hozzávetőlegesen 92–95%, közülük a fő, kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss-értéke hozzávetőlegesen 50 liter.
Gyermekek és serdülők
Nem állnak rendelkezésre adatok a rivaroxabán plazmafehérje-kötődéséről kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A Vss populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél és serdülőknél (életkortartomány: 0–< 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása esetén a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kg-os testtömegű embernél 113 liter.
Biotranszformáció és elimináció
Felnőtteknél az alkalmazott rivaroxabán-dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan, aktív formában ürül ki a vesén keresztül a vizelettel, főként aktív renalis kiválasztás révén.
A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon-rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P‑gp (P‑glikoprotein) és Bcrp (emlőcarcinoma-rezisztencia-fehérje) transzporterfehérjék szubsztrátja.
A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os dózis intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5–9 órás terminális felezési idővel történik fiataloknál, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11–13 óra.
Gyermekek és serdülők
Nem állnak rendelkezésre metabolizmust leíró adatok kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A CL (szisztémás clearance) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél és serdülőknél (életkortartomány: 0–< 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása után a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kg‑os testtömegű embernél 8 liter/óra. A diszpozíciós felezési idő (t1/2) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült mértani átlagértékei az életkorral fordított arányban csökkennek, a következő tartományban: serdülőknél 4,2 óra; 2–12 éves gyermekeknél 3 óra; míg 0,5‑< 2 éves gyermekeknél csupán 1,9 óra, 0,5 évesnél fiatalabb csecsemőknél pedig csak 1,6 óra.
Különleges betegcsoportok
Nemek közötti különbségek
A férfi és női felnőtt betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban. Feltáró elemzés nem mutatott releváns különbségeket a fiú- és lánygyermekek rivaroxabán-expozícióját illetően.
Idősek
Idős betegeknél a fiatal betegekhez képest magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUC‑értékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renalis clearance miatt. Nem szükséges a dózis módosítása.
Különböző testtömeg‑kategóriák
Szélsőséges testtömegértékek (< 50 kg vagy > 120 kg) felnőtteknél csak kismértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%-ban). Nem szükséges a dózis módosítása. Gyermekeknél testtömeg alapján adagolják a rivaroxabánt. Egy feltáró elemzés nem mutatta ki azt, hogy az optimálistól elmaradó testtömeg vagy az elhízás jelentős hatással volna a rivaroxabán expozíciójára gyermekeknél.
Etnikai különbségek
Felnőtteknél a rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán vagy kínai betegek között.
Egy feltáró elemzésben nem mutatták ki azt, hogy különböző etnikumoknál jelentős eltérések lennének a rivaroxabán expozícióját illetően japán, kínai vagy egyéb ázsiai gyermekeknél, a figyelembe vehető általános gyermekgyógyászati populációval összehasonlítva.
Májkárosodás
Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos felnőtt betegek (Child–Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxabán AUC-értékeiben), melyek megközelítőleg hasonlóak voltak az egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegeknél (Child–Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek, az egészséges önkéntesekhez képest 2,3‑szeresére. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásról.
A Xa-faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek voltak a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI közötti meredekebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményezett.
A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 pont).
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekek esetében.
Vesekárosodás
Felnőtteknél a rivaroxabán expozíciójának növekedése korrelált a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe fokú (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin‑clearance 30–49 ml/perc) és súlyos fokú (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4‑szeresre, 1,5‑szeresre és 1,6‑szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő egyének esetén az Xa-faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5‑szeresére, 1,9‑szeresére és 2,0‑szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3‑szeresre, 2,2‑szeresre és 2,4‑szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance‑értéke < 15 ml/perc.
A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.
Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance‑értéke < 15 ml/perc. A rivaroxabán csak elővigyázatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance‑értéke 15–29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont).
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (glomerulusfiltrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m2) 1 éves vagy annál idősebb gyermekek esetében.
Betegektől származó farmakokinetikai adatok
Az akut MVT kezelésére naponta egyszer 20 mg rivaroxabánt kapó betegeknél a mértani átlagkoncentráció (90%-os predikciós intervallum) 2–4 órával és kb. 24 órával (nagyjából képviselve a maximum és minimum koncentrációkat az adagolási időszakban) a dózis bevétele után 215 (22–535), illetve 32 (6–239) mikrogramm/l volt.
A 13. táblázat foglalja össze a mintavételi intervallumban mért koncentrációk mértani átlagait (90%‑os intervallum), amelyek az adagolási intervallum során kialakult maximális és minimális koncentrációkat reprezentálják nagyjából olyan akut VTE-s gyermekgyógyászati betegeknél, akik a testtömegükhöz igazított mennyiségű rivaroxabánt kaptak, amely a napi egyszeri 20 mg dózist kapó felnőtt MVT-s betegeknél megállapítható expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezett náluk.
13. táblázat: A rivaroxabán dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációit (mikrogramm/l) adagolási rend és életkor szerint összesítő statisztikák (mértani átlag [90%-os intervallum])
o.d. = napi egyszeri adagolás, b.i.d. = napi kétszer, t.i.d. = napi háromszor, n.sz. = nem számították ki A mennyiségi kimutathatóság alsó határa (lower limit of quantification, LLOQ) alatti értékeket ½ LLOQ‑val helyettesítettek a statisztikai számításokhoz (LLOQ = 0,5 mikrogramm/l).
A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés
Különböző, széles tartományt felölelő dózisok (5–30 mg naponta kétszer) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa-faktor-gátlás, protrombinidő [PI], aktivált parciális thromboplasztin idő [aPTI], Heptest) közötti farmakokinetikai/farmakodinamikai összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xa-faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax-modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 másodperc volt, a meredekség pedig 3‑4 másodperc/(100 mikrogramm/l). A II és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett farmakokinetikai/farmakodinámiás elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal.
Gyermekek és serdülők
A biztonságosságot és hatásosságot 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegekben történő stroke és szisztémás embolisatio megelőzésének javallatában.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeri adagolású dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxabán fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányoknál klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG- és IgA-plazmaszinteket figyeltek meg.
Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxabán hatásmechanizmusával összefüggő reprodukcióra kifejtett toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokkal végzett pre- és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra nézve toxikus dózis mellett az utódok csökkent életképességét figyelték meg.
A rivaroxabánt fiatal patkányoknál vizsgálták a születés utáni 4. napon megkezdett, 3 hónapig terjedő kezelés során, amelyben periinsularis bevérzés nem dózisfüggő növekedését mutatták ki. Nem tapasztaltak célszervre specifikus toxicitásra utaló bizonyítékot.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag
mikrokristályos cellulóz (E460)
laktóz-monohidrát
hipromellóz (E464)
kroszkarmellóz-nátrium (E468)
magnézium-sztearát (E572)
nátrium-lauril-szulfát
Filmbevonat
makrogol-poli(vinil-alkohol) fésűs kopolimer (E1209)
talkum (E553b)
titán-dioxid (E171)
glicerin-monokaprilokaprinát (E471)
poli(vinil-alkohol) (E1203)
vörös vas-oxid (E172)
sárga vas-oxid (E172)
tisztított víz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
Felhasználhatósági időtartam a HDPE tartály első felbontása után: 100 nap.
Porrá tört tabletta
A porrá tört rivaroxabán tabletta vízben vagy almapürében elkeverve legfeljebb 4 órán át marad stabil.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Tárolási előírás a HDPE tartály első felbontása után: Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
10 db, 14 db, 28 db, 30 db, 42 db, 98 db vagy 100 db filmtabletta PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
100 db filmtabletta PP gyermekbiztos zárókupakkal lezárt, fehér, 30 ml-es HDPE tartályban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Porrá tört tabletta
A rivaroxabán tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután ellenőrizték, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik-e el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán gyomrot követő bélszakaszba történő beadását el kell kerülni, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag-expozícióhoz vezethet. A 15 mg-os porrá tört tabletta alkalmazását közvetlenül enterális táplálásnak kell követnie.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
AS GRINDEKS
Krustpils iela 53,
Rīga, LV-1057,
Lettország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-24632/08 10× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24632/09 14× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24632/10 28× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24632/11 30× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24632/12 42× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24632/13 98× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24632/14 100× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24632/23 100× HDPE tartályban
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. október 16.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2025. október 16.
| Időtartam | Adagolási rend | Napi összdózis | |
| Recidiváló MVT és PE megelőzése és kezelése | 1–21. nap | Naponta kétszer 15 mg | 30 mg |
| A 22. naptól kezdődően | Naponta egyszer 20 mg | 20 mg | |
| Recidiváló MVT és PE megelőzése | Az MVT-re vagy PE-re alkalmazott legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően | Naponta egyszer 10 mg vagy naponta egyszer 20 mg | 10 mgvagy 20 mg |
| Javallat | Betegek száma* | Napi összdózis | A kezelés maximálisidőtartama |
| Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő‑ vagy térdprotézis-műtéten áteső felnőtt betegeknél | 6097 | 10 mg | 39 nap |
| VTE megelőzése belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél | 3997 | 10 mg | 39 nap |
| MVT, PE kezelése és a recidiva megelőzése | 6790 | 1–21. nap: 30 mgA 22. naptól: 20 mgLegalább 6 hónapelteltével: 10 mg vagy 20 mg | 21 hónap |
| VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően | 329 | A testtömeghez igazított dózis, amelynek célja olyan expozíciót elérni, mely hasonló az MVT miatt napi egyszeri 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez | 12 hónap |
| Stroke és szisztémás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél | 7750 | 20 mg | 41 hónap |
| Atherothromboticus események megelőzése akut coronaria szindrómát (ACS) követően | 10 225 | 5 mg vagy 10 mg ASA‑val vagy ASA‑val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt adva | 31 hónap |
| Atherothromboticus események megelőzése koszorúér-betegségben (CAD)/ perifériás artériás betegségben (PAD) szenvedő betegeknél | 18 244 | 5 mg ASA‑val együtt vagy 10 mg önmagában alkalmazva | 47 hónap |
| 3256** | 5 mg ASA-val együtt alkalmazva | 42 hónap |
| Javallat | Bármilyen vérzés | Anaemia |
| VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis-műtéten áteső felnőtt betegeknél | A betegek 6,8%-a | A betegek 5,9%-a |
| VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél | A betegek 12,6%-a | A betegek 2,1%-a |
| MVT, PE kezelése, és a recidiva megelőzése | A betegek 23%-a | A betegek 1,6%-a |
| VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően | A betegek 39,5%-a | A betegek 4,6%-a |
| Stroke és szisztémás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél | 100 betegévenként 28 | 100 betegévenként 2,5 |
| Atherothromboticus események megelőzése ACS-t követően | 100 betegévenként 22 | 100 betegévenként 1,4 |
| Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD‑ben szenvedő betegeknél | 100 betegévenként 6,7 | 100 betegévenként 0,15** |
| 100 betegévenként 8,38# | 100 betegévenként 0,74***# |
| Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| anaemia (a megfelelő laboratóriumi paraméterekkel) | thrombocytosis (beleértve a vérlemezkeszám emelkedését is)A,thrombocytopenia | |||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| allergiás reakció,allergiás dermatitis,angiooedema és allergiás oedema | anaphylaxiás reakció, beleértve az anaphylaxiás sokkot is | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| szédülés,fejfájás | cerebralis és intracranialis vérzés,ájulás | |||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | ||||
| szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérzést is) | ||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | ||||
| tachycardia | ||||
| Érbetegségek és tünetek | ||||
| hypotensio,haematoma | ||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ||||
| orrvérzés,haemoptoe | eosinophil pneumonia | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| fogínyvérzés,gastrointestinalis vérzés (beleértve a rectalis vérzést is),gastrointestinalis és hasi fájdalom,dyspepsia,hányinger,székrekedésA,hasmenés,hányásA | szájszárazság | |||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | ||||
| emelkedett transzaminázszintek | májkárosodás,emelkedett bilirubinszint,emelkedett alkalikus foszfatáz-szintA,emelkedett GGT-szintA | sárgaság,konjugált bilirubinszint-emelkedés (a GPT egyidejű emelkedésével vagy anélkül),cholestasis,hepatitis (beleértve a hepatocellularis károsodást is) | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||||
| pruritus (beleértve a generalizált pruritus nem gyakori eseteit),bőrkiütés,ecchymosis,bőrvérzés és subcutan vérzés | urticaria | Stevens–Johnson-szindróma/ toxicus epidermalis necrolysis,DRESS szindróma | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ||||
| végtagfájdalomA | haemarthrosis | izomvérzés | a vérzés következtében kialakuló kompartment szindróma | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | ||||
| húgyúti vérzés (beleértve a haematuriát és a menorrhagiát isB),vesekárosodás (beleértve a vér kreatininszintjének és karbamidszintjének emelkedését is) | veseelégtelenség/ akut veseelégtelenség, amely hypoperfusio előidézésére képes vérzés miatt alakul ki,antikoagulánsokkal összefüggő nephropathia | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||||
| lázA,perifériás oedema,csökkent általános erőnlét és energiaszint (beleértve a fáradtságot, astheniát is) | rossz közérzet (beleértve a gyengeséget is) | lokalizált oedemaA | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | ||||
| Emelkedett LDH-szintA,emelkedett lipázszintA,emelkedett amilázszintA | ||||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | ||||
| orvosi beavatkozást követő vérzés (beleértve a posztoperatív anaemiát és a sebvérzést is),contusio,sebváladékozásA | vascularis pseudoaneurysmaC |
| Vizsgálati populáció | ITT szerinti hatásosság elemzés nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél | ||
| Terápiás dózis | Rivaroxabán naponta egyszer 20 mg (naponta egyszer 15 mg közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél)Eseményhányados (100 betegév) | Warfarin 2,5‑ös INR‑értékre titrálva (terápiás tartomány: 2,0–3,0)Eseményhányados (100 betegév) | Relatív hazárd (95%‑os CI) p‑érték, szuperioritás-teszt |
| Stroke és nem központi idegrendszeri szisztémás embolisatio | 269(2,12) | 306(2,42) | 0,88(0,74–1,03)0,117 |
| Stroke, nem központi idegrendszeri szisztémás embolisatio és vascularis eredetű halál | 572(4,51) | 609(4,81) | 0,94(0,84–1,05)0,265 |
| Stroke, nem központi idegrendszeri szisztémás embolisatio, vascularis eredetű halál és myocardialis infarctus | 659(5,24) | 709(5,65) | 0,93(0,83–1,03)0,158 |
| Stroke | 253(1,99) | 281(2,22) | 0,90(0,76–1,07)0,221 |
| Nem központi idegrendszeri szisztémás embolisatio | 20(0,16) | 27(0,21) | 0,74(0,42–1,32)0,308 |
| Myocardialis infarctus | 130(1,02) | 142(1,11) | 0,91(0,72–1,16)0,464 |
| Vizsgálati populáció | Nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeka) | ||
| Terápiás dózis | Rivaroxabán naponta egyszer 20 mg (naponta egyszer 15 mg közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél)Eseményhányados (100 betegév) | Warfarin 2,5‑ös INR‑értékre titrálva (terápiás tartomány: 2,0–3,0)Eseményhányados (100 betegév) | Relatív hazárd (95%‑os CI) p‑érték |
| Súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események | 1475(14,91) | 1449(14,52) | 1,03 (0,96–1,11)0,442 |
| Súlyos vérzéses események | 395(3,60) | 386(3,45) | 1,04 (0,90–1,20)0,576 |
| Vérzés miatt bekövetkező halál* | 27(0,24) | 55(0,48) | 0,50 (0,31–0,79)0,003 |
| Kritikus szervbe történő vérzés* | 91(0,82) | 133(1,18) | 0,69 (0,53–0,91)0,007 |
| Intracranialis vérzés* | 55(0,49) | 84(0,74) | 0,67 (0,47–0,93)0,019 |
| Haemoglobinszint csökkenése* | 305(2,77) | 254(2,26) | 1,22 (1,03–1,44)0,019 |
| 2 vagy több egység vörösvértest‑koncentrátum vagy teljes vér transzfúziója* | 183(1,65) | 149(1,32) | 1,25 (1,01–1,55)0,044 |
| Nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események | 1185(11,80) | 1151(11,37) | 1,04 (0,96–1,13)0,345 |
| Összhalálozás | 208(1,87) | 250(2,21) | 0,85 (0,70–1,02)0,073 |
| Vizsgálati populáció | 3449, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban szenvedő beteg | |
| Terápiás dózis és kezelésiidőtartam | Rivaroxabána)3, 6 vagy 12 hónapn = 1731 | Enoxaparin/KVAb)3, 6 vagy 12 hónapn = 1718 |
| Tünetekkel járó, visszatérő | 36 | 51 |
| VTE* | (2,1%) | (3,0%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő PE | 20 | 18 |
| (1,2%) | (1,0%) | |
| Tünetekkel járó, recidiváló MVT | 14 | 28 |
| (0,8%) | (1,6%) | |
| Tünetekkel járó PE és MVT | 1(0,1%) | 0 |
| Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE‑t | 4(0,2%) | 6(0,3%) |
| Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 139(8,1%) | 138(8,1%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 14(0,8%) | 20(1,2%) |
| Vizsgálati populáció | 4832, tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában szenvedő beteg | |
| Terápiás dózis és kezelési időtartam | rivaroxabána)3, 6 vagy 12 hónapn = 2419 | enoxaparin/KVAb)3, 6 vagy 12 hónapn = 2413 |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE* | 50(2,1%) | 44(1,8%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő PE | 23(1,0%) | 20(0,8%) |
| Tünetekkel járó, recidiváló MVT | 18(0,7%) | 17(0,7%) |
| Tünetekkel járó PE és MVT | 0 | 2(< 0,1%) |
| Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t | 11(0,5%) | 7(0,3%) |
| Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 249(10,3%) | 274(11,4%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 26(1,1%) | 52(2,2%) |
| Vizsgálati populáció | 8281, tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagy pulmonalis emboliában szenvedő beteg | |
| Terápiás dózis és kezelési időtartam | rivaroxabána)3, 6 vagy 12 hónapn = 4150 | enoxaparin/KVAb)3, 6 vagy 12 hónapn = 4131 |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE* | 86(2,1%) | 95(2,3%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő PE | 43(1,0%) | 38(0,9%) |
| Tünetekkel járó, recidiváló MVT | 32(0,8%) | 45(1,1%) |
| Tünetekkel járó PE és MVT | 1(< 0,1%) | 2(< 0,1%) |
| Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t | 15(0,4%) | 13(0,3%) |
| Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 388(9,4%) | 412(10,0%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 40(1,0%) | 72(1,7%) |
| Vizsgálati populáció | 1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő vénás thromboembolia megelőzésére | |
| Terápiás dózis és kezelésiidőtartam | rivaroxabána)6 vagy 12 hónapn = 602 | placebo6 vagy 12 hónapn = 594 |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE* | 8 | 42 |
| (1,3%) | (7,1%) | |
| Tünetekkel járó, visszatérő PE | 2 | 13 |
| (0,3%) | (2,2%) | |
| Tünetekkel járó, recidiváló MVT | 5 | 31 |
| (0,8%) | (5,2%) | |
| Fatális PE/haláleset, amelynél nem | 1 | 1 |
| lehet kizárni a PE-t | (0,2%) | (0,2%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 4 | 0 |
| (0,7%) | (0,0%) | |
| Klinikailag jelentős, nem súlyos | 32 | 7 |
| vérzés | (5,4%) | (1,2%) |
| Vizsgálati populáció | 3396 beteg folytatta a visszatérő vénás thromboembolia megelőző kezelését | ||
| Terápiás dózis | rivaroxabán 20 mg naponta egyszern = 1107 | rivaroxabán 10 mg naponta egyszern = 1127 | ASA 100 mgnaponta egyszern = 1131 |
| Medián kezelési időtartam[interkvartilis tartomány] | 349 [189–362] nap | 353 [190–362] nap | 350 [186–362] nap |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE | 17(1,5%)* | 13(1,2%)** | 50(4,4%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő PE | 6(0,5%) | 6(0,5%) | 19(1,7%) |
| Tünetekkel járó, recidiváló MVT | 9(0,8%) | 8(0,7%) | 30(2,7%) |
| Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE‑t | 2(0,2%) | 0(0,0%) | 2(0,2%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE, MI, stroke vagy nem központi idegrendszeri embólia | 19(1,7%) | 18(1,6%) | 56(5,0%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 6(0,5%) | 5(0,4%) | 3(0,3%) |
| Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 30(2,7%) | 22(2,0%) | 20(1,8%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE vagy súlyos vérzéses (nettó klinikai előny) | 23(2,1%)+ | 17(1,5%)++ | 53(4,7%) |
| Esemény | Rivaroxabánn = 335* | Összehasonlító készítményn = 165* |
| Recidiváló VTE (elsődleges hatásossági kimenetel) | 4(1,2%, 95%-os CI 0,4%–3,0%) | 5(3,0%, 95%-os CI 1,2%–6,6%) |
| Összetett: Tünetekkel járó, recidiváló VTE + a képalkotó eljárás megismételve tünetmentes állapotromlást mutat | 5(1,5%, 95%-os CI 0,6%–3,4%) | 6(3,6%, 95%-os CI 1,6%–7,6%) |
| Összetett: Tünetekkel járó, recidiváló VTE + a képalkotó eljárás megismételve nem mutat változást | 21(6,3%; 95%-os CI 4,0%–9,2%) | 19(11,5%; 95%-os CI 7,3%–17,4%) |
| A megismételt képalkotó eljárás normalizálódást mutat | 128(38,2%; 95%-os CI33,0%–43,5%) | 43(26,1%; 95%-os CI19,8%–33,0%) |
| Összetett: Tünetekkel járó, recidiváló VTE + súlyos vérzés (nettó klinikai előny) | 4(1,2%; 95%-os CI 0,4%–3,0%) | 7(4,2%; 95%-os CI 2,0%–8,4%) |
| Végzetes vagy nem végzetes pulmonalis embolia | 1(0,3%; 95%-os CI0,0%–1,6%) | 1(0,6%; 95%-os CI0,0%–3,1%) |
| Rivaroxabánn = 329* | Összehasonlító készítményn = 162* | |
| Összetett: Súlyos vérzés + CRNMB (elsődleges biztonságossági kimenetel) | 10(3,0%; 95%-os CI1,6%–5,5%) | 3(1,9%; 95%-os CI0,5%–5,3%) |
| Súlyos vérzés | 0(0,0%; 95%-os CI0,0%–1,1%) | 2(1,2%; 95%-os CI0,2%–4,3%) |
| Azonnali kezelést igénylő vérzések | 119 (36,2%) | 45 (27,8%) |
| Időtartományok | ||||||||
| o.d. | n | 12–< 18 év | n | 6–< 12 év | ||||
| 2,5–4 óra után | 171 | 241,5(105–484) | 24 | 229,7(91,5–777) | ||||
| 20–24 óra után | 151 | 20,6(5,69–66,5) | 24 | 15,9(3,42–45,5) | ||||
| b.i.d. | n | 6–< 12 év | n | 2–< 6 év | n | 0,5–< 2 év | ||
| 2,5–4 óra után | 36 | 145,4(46,0–343) | 38 | 171,8(70,7–438) | 2 | n.sz. | ||
| 10–16 óra után | 33 | 26,0(7,99–94,9) | 37 | 22,2(0,25–127) | 3 | 10,7(n.sz.–n.sz.) | ||
| t.i.d. | n | 2–< 6 év | n | Születéstől< 2 évig | n | 0,5–< 2 év | n | Születéstől< 0,5 évig |
| 0,5–3 óra után | 5 | 164,7(108–283) | 25 | 111,2(22,9–320) | 13 | 114,3(22,9–346) | 12 | 108,0(19,2–320) |
| 7–8 óra után | 5 | 33,2(18,7–99,7) | 23 | 18,7(10,1–36,5) | 12 | 21,4(10,5–65,6) | 11 | 16,1(1,03–33,6) |