Rivaroxaban Orion 10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Rivaroxaban Orion 10 mg filmtabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg rivaroxabánt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

25,1 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta (átmérője: 6 mm), az egyik oldalán „10” jelöléssel, míg a másik oldala sima.

KLINIKAI JELLEMZŐK

Terápiás javallatok

Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél.

Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a kiújuló MVT és PE megelőzése felnőtt betegeknél. (A haemodinamikailag instabil PE‑betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.)

Adagolás és alkalmazás

Adagolás

VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél

A javasolt adag naponta egyszer 10 mg rivaroxabán szájon át. Az első adagot 6‑10 órával a műtét után kell bevenni, amennyiben a beteg haemostasisa helyreállt.

A kezelés időtartama a vénás thromboembolia szempontjából fennálló egyéni kockázattól függ, amit az ortopéd sebészeti beavatkozás típusa határoz meg.

Nagy csípőízületi műtéten átesett betegek esetében a kezelés javasolt időtartama 5 hét.

Nagy térdízületi műtéten átesett betegek esetében a kezelés javasolt időtartama 2 hét.

Ha kimaradt egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Orion‑t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást a korábbiaknak megfelelően.

MVT kezelése, PE kezelése és a kiújuló MVT és PE megelőzése

Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott adag az első három héten naponta kétszer 15 mg, amit naponta egyszer 20 mg követ a fenntartó kezelés és a kiújuló MVT és PE megelőzése céljából.

Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál az MVT‑ben vagy PE‑ben szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (azaz a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) váltotta ki az MVT‑t, illetve PE‑t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, az MVT‑t vagy PE‑t nem kockázati tényezők váltották ki, illetve kórelőzményükben kiújuló MVT vagy PE szerepel.

Amikor a kiújuló MVT és PE hosszan tartó megelőzése indikált (az MVT, illetve PE miatt alkalmazott, legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiújuló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett a naponta egyszer 10 mg Rivaroxaban Orion alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg Rivaroxaban Orion alkalmazását kell mérlegelni.

A terápia időtartamát és az dózist egyénre szabottan, a kezelésből származó előnynek a vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

Ha a naponta kétszer 15 mg-os kezelési szakasz (1–21. nap) alatt kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Orion‑t, mivel így biztosíthatja a napi 30 mg Rivaroxaban Orion bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15 mg‑os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos, naponta kétszer 15 mg bevételét, az ajánlásnak megfelelően.

Ha a napi egyszeri adaggal végzett kezelési szakban kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Orion‑t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására.

Átállás K‑vitamin-antagonistáról (KVA) Rivaroxaban Orion-ra

Az MVT, PE, valamint az ismétlődés megelőzése miatt kezelt betegeknél a KVA-kezelést abba kell hagyni és a Rivaroxaban Orion-kezelést el kell kezdeni, ha az INR ≤ 2,5.

A KVA-ról Rivaroxaban Orion‑ra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értéket lehet mérni a Rivaroxaban Orion bevétele után. Az INR nem alkalmas a Rivaroxaban Orion antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Átállás Rivaroxaban Orion-ról K‑vitamin-antagonistára (KVA)

Rivaroxaban Orion-ról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás veszélye.

Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Rivaroxaban Orion hozzájárulhat az INR emelkedéséhez.

A Rivaroxaban Orion‑ról KVA‑ra átálló betegeknél a Rivaroxaban Orion‑t és a KVA‑t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR‑nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a Rivaroxaban Orion-t és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag Rivaroxaban Orion bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, hanem közvetlenül a következő adag Rivaroxaban Orion bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban Orion szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követően legalább 24 órával biztonsággal elvégezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Átállás parenterális antikoagulánsról Rivaroxaban Orion‑ra

Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Rivaroxaban Orion-kezelést 0‑2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni.

Átállás Rivaroxaban Orion‑ról parenterális antikoagulánsra

A parenterális antikoaguláns első adagját a Rivaroxaban Orion következő adagja bevételének időpontjában kell beadni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló, korlátozott számú klinikai adat azt jelzi, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Rivaroxaban Orion‑t az ilyen betegek esetében óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzésére történő alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) vagy mérsékelt vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

MVT kezelésére, PE kezelésére és a kiújuló MVT és PE megelőzésére történő alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50‑80 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Mérsékelt (kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek: a betegeket naponta kétszer 15 mg‑mal kell kezelni az első 3 héten. Ezt követően, ha az ajánlott adag naponta egyszer 20 mg és a beteg becsült vérzési kockázata nagyobb, mint a kiújuló MVT és PE kockázata, meg kell fontolni az adag napi egyszeri 20 mg-ról napi egyszeri 15 mg-ra való csökkentését. A 15 mg alkalmazásának ajánlása farmakokinetikai modellezésen alapul, és nem vizsgálták ebben a klinikai környezetben (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

Amikor az ajánlott adag naponta egyszer 10 mg, nem szükséges az ajánlott adag módosítása.

Májkárosodás

A Rivaroxaban Orion ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Idősek

Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont).

Testtömeg

Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont).

Nemek közötti különbségek

Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Rivaroxaban Orion 10 mg biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Rivaroxaban Orion alkalmazása ezért 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt.

Az alkalmazás módja

A Rivaroxaban Orion szájon át történő alkalmazásra való.

A tablettát étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Porrá tört tabletta

Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Rivaroxaban Orion tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át is beadható.

A porrá tört Rivaroxaban Orion tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont).

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus daganatok jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin, kis molekulatömegű heparin (enoxaparin, dalteparin stb.), heparinszármazékok (fondaparinux stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixabán stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha antikoagulánsterápia-váltás történik (lásd 4.2 pont) vagy ha a nem frakcionált heparint olyan dózisban adják, ami egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont).

Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child–Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 5.2 pont).

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt.

Vérzés kockázata

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Rivaroxaban Orion‑t szedő betegeknél gondosan monitorozni kell a vérzés jeleit. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Rivaroxaban Orion alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont).

A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (azaz epistaxist, fogíny-, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve kóros hüvelyi vérzést és fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA‑kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik.

Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegek esetében a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdésekor (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik a Rivaroxaban Orion‑t elektív csípő- vagy térdprotézis műtét után, VTE megelőzésére kapják, ez a betegek rendszeres fizikai vizsgálatával, a műtétiseb-drenázs gondos ellenőrzésével és rendszeres hemoglobin-méréssel biztosítható.

A hemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén meg kell keresni a vérzés forrását.

Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás vagy sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen megnőhet (átlagosan 1,6‑szeresére), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Rivaroxaban Orion‑t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke 15–29 ml/perc. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Olyan mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance-érték 30–49 ml/perc), akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak, a Rivaroxaban Orion óvatosan alkalmazandó (lásd 4.5 pont).

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

A Rivaroxaban Orion alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV‑proteáz‑inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a P‑glikoproteint (P‑gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik (átlagosan 2,6‑szeresére) a rivaroxabán plazmakoncentrációját, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet (lásd 4.5 pont).

Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID‑ok), az acetilszalicilsav (ASA) és a thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI‑k) és a szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI‑k). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll a gastrointestinalis fekély kockázata, megfontolható a megfelelő prophylaxis alkalmazása (lásd 4.5 pont).

Egyéb vérzéses kockázati tényezők

Az egyéb antithromboticus szerekhez hasonlóan a rivaroxabán nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például az alábbiak megléte esetén:

veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések;

nem kontrollált súlyos artériás hypertonia;

egyéb olyan, aktív ulceratio nélküli gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk kialakulásához vezethet (pl. gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis és gastrooesophagealis reflux betegség);

vascularis retinopathia;

bronchiectasia vagy a kórelőzményben szereplő tüdővérzés.

Daganatos betegek

A rosszindulatú megbetegedésben szenvedő betegeknél egyszerre lehet fokozott a vérzés és a thrombosis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antithromboticus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, a tumorellenes terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxabán-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társul. Nagy vérzési kockázattal járó, rosszindulatú daganatos betegeknél a rivaroxabán alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Műbillentyűvel élő betegek

A rivaroxabán nem alkalmazható a thrombosis prophylaxisára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A Rivaroxaban Orion biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a Rivaroxaban Orion megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Rivaroxaban Orion-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt.

Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxabán nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. A DOAK-kezelés különösen tripla (lupus antikoagulánsra, anti-kardiolipin antitestekre, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestekre) pozitív betegek esetében növelheti a kiújuló thromboticus események arányát a K‑vitamin-antagonista-kezeléshez képest.

Csípőtáji törés műtétje

A rivaroxabán hatását a hatásosság és biztonságosság értékelése tekintetében nem vizsgálták beavatkozással járó klinikai vizsgálatok keretében csípőtáji törés miatt műtéten átesett betegeknél.

Haemodinamikailag instabil PE betegek és olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges

A Rivaroxaban Orion nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek, valamint haemodinamikailag instabilak, illetve thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a Rivaroxaban Orion biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg.

Spinalis/epiduralis érzéstelenítés vagy punctio

Gerincközeli (neuraxialis) érzéstelenítés (spinalis/epiduralis érzéstelenítés) vagy spinalis/epiduralis punctio alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszútávú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódhat a posztoperatív időszakban állandó epiduralis katéterek vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epiduralis vagy spinalis punctiók esetén. A betegeket gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. lábszárzsibbadás vagy -gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális haszon és a kockázat arányát a thrombosis prophylaxisa érdekében antikoagulált, illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében.

A rivaroxabán és a gerincközeli (epiduralis/spinalis) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérséklése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epiduralis katéter behelyezésére vagy kivételére, illetve lumbalpunctio elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető (lásd 5.2 pont).

Az epiduralis katéter eltávolítása előtt legalább 18 órának kell eltelnie a rivaroxabán utolsó alkalmazása után. A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxabán következő adagjának alkalmazása előtt.

Traumatizáló punctio esetén a rivaroxabán alkalmazását 24 órával el kell halasztani.

Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után, az elektív csípő- vagy térdprotézis műtéteket kivéve

Ha invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Rivaroxaban Orion 10 mg adását legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges és egybeesik az orvos klinikai megítélésével.

Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben.

A Rivaroxaban Orion szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, hogy ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont).

Idősek

Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont).

Bőrreakciók

A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát / toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS‑szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció megjelenése a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni!

Segédanyagok

A Rivaroxaban Orion laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4- és P‑gp-inhibitorok

A rivaroxabán ketokonazollal (naponta egyszer 400 mg) vagy ritonavirrel (naponta kétszer 600 mg) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6‑szeres/2,5‑szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos Cmax‑értékének 1,7‑szeres/1,6‑szeres növekedéséhez vezetett, ez a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társul és fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a Rivaroxaban Orion alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum, pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV‑proteáz‑inhibitor kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P‑gp erős gátlószerei (lásd 4.4 pont).

Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4‑et vagy a P‑gp‑t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (napi kétszer 500 mg dózisban) például, ami erős CYP3A4‑inhibitornak és mérsékelt P‑gp‑inhibitornak tekinthető, a rivaroxabán AUC-értékének átlagosan 1,5‑szeres és Cmax‑értékének átlagosan 1,4‑szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de a magas kockázatú betegeknél potenciálisan jelentős lehet. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont.)

A CYP3A4-et és a P‑gp-t mérsékelten gátló eritromicin (naponta háromszor 500 mg) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax‑értékének 1,3‑szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de a magas kockázatú betegeknél potenciálisan jelentős lehet.

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8‑szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC‑értékében, és 1,6‑szeres emelkedést a Cmax‑értékében. Mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0‑szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC‑értékében, és 1,6‑szeres emelkedést a Cmax‑értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont).

A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely mérsékelt CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 1,4‑szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax‑értékének 1,3‑szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de a magas kockázatú betegeknél potenciálisan jelentős lehet. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont.)

Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő.

Antikoagulánsok

Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető az Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit.

A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesül (lásd 4.3 és 4.4 pont).

NSAID‑ok / thrombocytaaggregáció-gátlók

A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz.

A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás.

A klopidogrél (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocyta-aggregációval, a P‑szelektin- és a GPIIb/IIIa-receptor-szintekkel.

Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID-okat (beleértve acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a gyógyszerek jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont).

SSRI-k/SNRI-k

Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI‑k vagy SNRI‑k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban.

Warfarin

A betegek átállítása a K‑vitamin-antagonista warfarinról (INR: 2,0–3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0–3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR‑t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI‑re gyakorolt hatás, az Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombinpotenciál (ETP) tekintetében additív hatást észleltek.

Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti‑Xa faktor aktivitás, a PiCT teszt és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, az aPTI, az Xa faktor aktivitásának gátlása és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta.

Ha az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR‑mérés a rivaroxabán Cmin‑értékénél végezhető el (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel a próbát a rivaroxabán ebben az időpontban befolyásolja a legkevésbé.

A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.

CYP3A4-induktorok

A rivaroxabán és az erős CYP3A4‑induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC‑értékének körülbelül 50%‑os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4‑induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve abban az esetben, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta jeleket és tüneteket.

Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések

A rivaroxabán midazolámmal (CYP3A4‑szubsztrát), digoxinnal (P‑gp‑szubsztrát) vagy atorvasztatinnal (CYP3A4‑ és P‑gp‑szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, így például a CYP3A4‑nek sem.

Ételekkel nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 4.2 pont).

Laboratóriumi paraméterek

Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Rivaroxaban Orion biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás miatt, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán, a Rivaroxaban Orion alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes nőknek a rivaroxabán-kezelés alatt kerülniük a teherbe esést.

Szoptatás

A Rivaroxaban Orion biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Rivaroxaban Orion alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől.

Termékenység

Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabánnal. Egy patkányokon végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Rivaroxaban Orion kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ájulást (gyakoriság: nem gyakori) és szédülést (gyakoriság: gyakori) jelentettek mellékhatásként (lásd 4.8 pont).

Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom pivotális, III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd 1. táblázat).

Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, valamint kettő II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermek- és serdülő korú beteg kapott rivaroxabánt.

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

*Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek.

**A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat.

Rivaroxabánt kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása”). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gastrointestinalis vérzések (3,8%) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

*A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják.

**A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidenciája, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.

***A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.

#A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A rivaroxabánnal kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága felnőtteknél és gyermekgyógyászati betegeknél az alábbi, 3. táblázatban van összefoglalva szervrendszer-kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint csoportosítva.

A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő:

nagyon gyakori (≥ 1/10);

gyakori (≥ 1/100 – < 1/10);

nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100);

ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000);

nagyon ritka (< 1/10 000);

nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követő alkalmazás* során, valamint két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás

A VTE megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél.

B Az MVT és a PE kezelése és a kiújulás megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél.

C Nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothromboticus események megelőzése során (percutan coronaria intervenciót követően).

*A kiválasztott III. fázisú vizsgálatokban a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében előre meghatározott, szelektív megközelítést alkalmaztak. Ezen vizsgálatok elemzése után a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a Rivaroxaban Orion alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből eredő okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont, „A vérzések kezelése”). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (azaz epistaxist, fogíny-, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve kóros hüvelyi vérzést és fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA‑kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő betegeknél és/vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés esetén (lásd 4.4 pont, „Vérzés kockázata”). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek. Bizonyos esetekben az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg.

A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint például kompartment szindrómát vagy hypoperfusio következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiát jelentettek a Rivaroxaban Orion‑nal kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Ritka esetekben, legfeljebb 1960 mg‑mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmények vagy más mellékhatások szempontjából (lásd „A vérzések kezelése” pont). A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében 50 mg-os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxabán esetében nem várható az átlagos plazmakoncentráció további növekedése.

Rendelkezésre áll egy specifikus hatás-visszafordító szer (andexanet‑alfa), ami a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja (lásd az andexanet‑alfa alkalmazási előírását).

A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére.

A vérzések kezelése

Ha vérzéses szövődmény jelentkezik egy rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. A rivaroxabán felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, mint például a mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és haemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió.

Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, az Xa faktor‑inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet‑alfa) alkalmazása, ami antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns-helyreállító szer, például protrombinkomplex koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex koncentrátum (APCC) vagy rekombináns VIIa faktor (r‑FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabánt kapó betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont).

A protamin-szulfát és a K‑vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását. A rivaroxabánt kapó egyéneknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexámsavval, és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a dezmopresszin szisztémás haemostaticum alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Xa faktor direkt inhibitorai, ATC kód: B01AF01.

Hatásmechanizmus

A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, és orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált II‑es faktor), és nem mutattak ki a vérlemezkékre gyakorolt hatást.

Farmakodinámiás hatások

Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán – szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (r = 0,98) – dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastin reagenst használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercben kell megadni, mivel az INR csak a kumarinszármazékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. A nagy ortopéd sebészeti beavatkozáson átesett betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke a tabletta bevétele után 2‑4 órával (azaz a maximális hatás időpontjában) 13 és 25 s között változott (a műtét előtti kiindulási értékek 12 és 15 s között voltak).

Egy egészséges felnőttekben (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását az egyszeri adagok (50 NE/ttkg) két különböző típusú protrombinkomplex koncentrátumra (PPC), egy 3 faktoros protrombinkomplex koncentrátumra (II-es, IX-es és X‑es faktor) és egy 4 faktoros protombinkomplex koncentrátumra (II-es, VII-es, IX-es és X‑es faktor) gyakorolt hatásának tanulmányozásával vizsgálták. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározott átlagos PI‑értékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette, míg a 4 faktoros PCC körülbelül 3,5 másodperccel csökkentette. A 3 faktoros PCC ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont).

Az aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán‑kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, ha klinikailag szükséges, a rivaroxabán szintjét kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél

A rivaroxabán klinikai programot arra tervezték, hogy meghatározza a rivaroxabán hatásosságát a VTE, azaz proximalis és distalis mélyvénás thrombosis (MVT) és a tüdőembolia (PE) megelőzésében olyan betegeken, akik alsó végtagi ortopédsebészeti nagyműtéten esnek át. A kontrollált, randomizált, kettős vak, III. fázisú RECORD klinikai vizsgálati program keretében több mint 9500 beteget (7050 teljes csípőprotézis műtét és 2531 teljes térdprotézis műtét) vizsgáltak.

Összehasonlították a napi egyszer 10 mg rivaroxabán alkalmazását legalább 6 órával a műtét után elkezdve és a napi egyszeri 40 mg enoxaparin alkalmazását 12 órával a műtét előtt elkezdve.

A rivaroxabán mindhárom III. fázisú vizsgálatban (lásd 4. táblázat) jelentősen csökkentette az összes VTE (bármilyen venográfiásan kimutatott vagy szimptomatikus MVT, nem halálos PE és halál) és a súlyos VTE (proximalis MVT, nem halálos PE és VTE okozta halál) előfordulási arányát, melyek az előre meghatározott elsődleges és fő másodlagos hatásossági végpontok voltak. Továbbá a tünetekkel járó VTE (tünetekkel járó MVT, nem halálos PE, VTE okozta halál) előfordulási aránya mindhárom vizsgálatban alacsonyabb volt a rivaroxabánnal kezelt betegeknél, mint az enoxaparinnal kezelteknél.

A fő biztonságossági végpont (nagyfokú vérzés) esetében a 10 mg rivaroxabán‑kezelésben részesülő betegek arányai hasonlóak voltak a 40 mg enoxaparint használókéval.

4. táblázat: III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó hatásossági és biztonságossági eredmények

A III. fázisú vizsgálatok összesített eredményeinek elemzése alátámasztotta a különálló vizsgálatokból származó adatokat az összes VTE, a súlyos VTE és a tünetekkel járó VTE esetében a napi egyszeri 10 mg rivaroxabán és a napi egyszeri 40 mg enoxaparin összehasonlítása során.

A III. fázisú RECORD vizsgálati programon túlmenően egy, a forgalomba hozatal engedélyezése utáni, beavatkozással nem járó, nyitott elrendezésű, kohorszvizsgálatot (XAMOS) végeztek 17 413, csípő- vagy térdtáji ortopédsebészeti nagyműtéten átesett beteggel annak érdekében, hogy a rivaroxabánt valós élethelyzetben hasonlítsák össze az egyéb gyógyszerrel végzett thrombosis profilaxissal (standard kezelés). Tünetekkel járó VTE a rivaroxabán-csoportban (n = 8778) 57 betegnél (0,6%) és a standard kezelés csoportban 88 betegnél (1,0%) fordult elő (n = 8635; HR: 0,63; 95%‑os CI: 0,43–0,91; biztonságossági populáció). Súlyos vérzés a rivaroxabán‑csoportban 35 betegnél (0,4%) és a standard kezelési csoportban 29 betegnél (0,3%) fordult elő (HR: 1,10; 95%‑os CI: 0,67–1,80). Tehát a vizsgálat eredményei konzisztensek voltak a pivotális randomizált vizsgálatok eredményeivel.

MVT és PE kezelése és a kiújuló MVT és PE megelőzése

A rivaroxabán klinikai programját úgy tervezték meg, hogy igazolja a rivaroxabánnak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint a kiújulás megelőzésében mutatott hatásosságát.

Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az Einstein DVT és az Einstein PE vizsgálat egy előre meghatározott, összevont elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt.

Az Einstein DVT vizsgálatban 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták az MVT kezelését és a kiújuló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban részt vevő vizsgálóorvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt.

Az első 3 hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezt 20 mg rivaroxabán követte, naponta egyszer.

Az Einstein PE vizsgálatban 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a kiújuló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban részt vevő vizsgálóorvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt.

Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezt 20 mg rivaroxabán követte, naponta egyszer.

Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K‑vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (≥ 2,0). A kezelést K‑vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0–3,0 terápiás tartományba eső PI/INR-értéket.

Az Einstein Extension vizsgálatban 1197, MVT-ben vagy PE-ben szenvedő betegnél értékelték a kiújuló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban részt vevő vizsgálóorvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabánt hasonlították össze placebóval.

Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, kiújuló VTE volt, amely meghatározás szerint a kiújuló MVT vagy a halálos vagy nem halálos PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a kiújuló MVT, a nem halálos PE és a bármely okból bekövetkezett halálozás által alkotott összetett végpont volt.

Az Einstein Choice vizsgálatban a halálos PE, illetve nem halálos, tünetekkel járó kiújuló MVT vagy PE megelőzését vizsgálták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-n és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6‑12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata továbbra is fennállt, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásnak dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabánt hasonlították össze a naponta egyszer adott 100 mg acetilszalicilsavval.

Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, kiújuló VTE volt, amely meghatározás szerint a kiújuló MVT vagy a halálos vagy nem halálos PE által alkotott összetett végpont volt.

Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 5. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében nem rosszabb, mint az enoxaparin/KVA (p < 0,0001 [non‑inferioritási próba]; relatív hazárd [HR]: 0,680 [0,443–1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47–0,95], névleges p‑érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban a terápiás tartományba estek (a 3 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, a 6 hónaposnál 60,1%-ban és a 12 hónaposnál 62,8%-ban). Az enoxaparin/KVA‑csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a vizsgálóhelyek átlagos TTR-értékei (az INR 2,0–3,0-ascéltartományban töltött ideje [Time in Target]) és a kiújuló MVT incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A vizsgálóhelyek szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35–1,35).

Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó incidenciaarányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.

5. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

a) Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg.

b) Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA.

*p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz [HR]); HR: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (szuperioritás).

Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében nem rosszabb, mint az enoxaparin/KVA (p = 0,0026 [non‑inferioritási próba]; HR: 1,123 [0,749–1,684]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,633–1,139], névleges p‑érték: p = 0,275) számoltak be. A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban a terápiás tartományba estek (a 3 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, a 6 hónaposnál 62%-ban és a 12 hónaposnál 65%‑ban). Az enoxaparin/KVA-csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a vizsgálóhelyek átlagos TTR-értékei (az INR 2,0–3,0-as céltartományban töltött ideje) és a kiújuló MVT incidenciája (interakciós p = 0,082) között. A vizsgálóhelyek szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277–1,484).

Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó incidenciaarányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) kissé alacsonyabbak voltak a rivaroxabán kezelési csoportban (10,3% [249/2412]), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4% [274/2405]). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) incidenciája alacsonyabb volt a rivaroxabán kezelési csoportban (1,1% [26/2412]), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (2,2% [52/2405]), a HR 0,493 volt (95%‑os CI: 0,308–0,789).

6. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

a) Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg.

b) Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA.

*p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz [HR]); HR: 1,123 (0,749–1,684).

Elvégezték az Einstein DVT és az Einstein PE vizsgálat eredményének egy előre meghatározott, összevont elemzését (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összevont hatásossági és biztonságossági eredményei

a) Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg.

b) Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA.

*p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz [HR]); HR: 0,886 (0,661–1,186).

Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összevont elemzésben 0,771-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,614–0,967], névleges p‑érték: p = 0,0244) számoltak be.

Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 8. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán szuperioritást mutatott a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.

8. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

a) Naponta egyszer 20 mg rivaroxabán.

*p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd (HR): 0,185 (0,087–0,393).

Az Einstein Choice vizsgálatban (9. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a 20 mg és 10 mg rivaroxabán egyaránt szuperioritást mutatott a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. A fő biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg rivaroxabánnal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.

9. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2‑4 órával a tabletta bevétele után éri el.

A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os, illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhomi/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80‑100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- és Cmax-értékét 2,5 mg és 10 mg dózis mellett. A 2,5 mg-os és 10 mg-os rivaroxabán tabletta étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. A rivaroxabán farmakokinetikája napi 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a feloldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. Ez a jelenség éhomi állapotban kifejezettebb, mint táplálkozást követően. A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%-tól 40%-ig terjedő tartományban mozog, kivéve a műtét napját és a következő napot, amikor az expozíciós variabilitás magas (70%).

A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC‑érték 29%‑os és a Cmax‑érték 56%‑os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet.

A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert, porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődése emberben magas, körülbelül 92‑95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter.

Biotranszformáció és elimináció

Az alkalmazott rivaroxabán dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikus úton, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan, aktív formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletben, főként aktív renális kiválasztás révén.

A rivaroxabán a CYP3A4 és a CYP2J2 által, továbbá CYP-enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P‑gp (P‑glikoprotein) és BCRP (emlőrák-rezisztencia fehérje) transzporterfehérjék szubsztrátja.

A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 liter/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok közé sorolható. Egy 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5‑9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11‑13 óra.

Különleges betegcsoportok

Nemek közötti különbségek

A férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség a farmakokinetikai és a farmakodinámiás tulajdonságokban.

Idősek

Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUC‑értékek körülbelül 1,5‑szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges a dózismódosítás.

Különböző testtömeg-kategóriák

A szélsőséges testtömegértékek (< 50 kg vagy > 120 kg) csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%‑ban). Nem szükséges a dózismódosítás.

Etnikai különbségek

A rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán, illetve kínai betegek között.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő, cirrhosisos betegek (Child–Pugh A stádium) esetében csak kissé változott a rivaroxabán farmakokinetikája (átlagosan 1,2-szeres növekedés volt a rivaroxabán AUC‑értékében), ez megközelítően hasonló a megfeleltetett egészséges kontrollcsoport értékeihez. Mérsékelt májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child–Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értéke jelentős mértékben növekedett (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renális kiválasztása is csökkent volt, a mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról.

A Xa faktor gátlása 2,6‑szeresére nőtt a mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1‑szeres volt. A mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között meredekebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez.

A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a cirrhosisos, Child–Pugh B és C stádiumú betegeket is (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

A rivaroxabán hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) személyeknél a rivaroxabán plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-szeresére, mérsékelt vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) 1,5-szeresére és súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15‑29 ml/perc) 1,6-szeresére nőttek. A növekedés a farmakodinámiás hatásokban csoportonként nézve még kifejezettebb volt. Enyhe, mérsékelt és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén az Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5-, 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegektől, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc.

A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

Az alkalmazás nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A Rivaroxaban Orion óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-értéke 15 és 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont).

Betegekből származó farmakokinetikai adatok

Azoknál a betegeknél, akik a VTE megelőzésére kapnak napi egyszer 10 mg rivaroxabánt, a koncentrációk mértani átlaga (90%-os előrejelzési intervallummal) 2-4 órával és körülbelül 24 órával az adag bevétele után (amely durván megfelel az adagolási intervallum maximális és minimális koncentrációértékének) sorrendben 101 (7–273) és 14 (4–51) μg/l volt.

A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés

Széles tartományban alkalmazott különböző adagok (naponta kétszer 5–30 mg) beadását követően megvizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinámiás végpont (Xa faktor‑gátlás, protrombinidő [PI], aktivált parciális tromboplasztinidő [aPTI], HepTest) közötti farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és az Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax‑modell írta le. A PI esetében a lineáris intercept modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 s volt, a meredekség pedig 3‑4 s/(100 μg/l). A II és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett farmakokinetikai/farmakodinámiás elemzések eredményei konzisztensek voltak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal. A betegek esetében az Xa faktor kiindulási szintjét és a PI időt befolyásolta a sebészeti beavatkozás, ami azt eredményezte, hogy különbség volt a műtét utáni napon, illetve az egyensúlyi állapot kialakulása után felvett koncentráció-PI görbe meredekségében.

Gyermekek és serdülők

A biztonságosságot és hatásosságot gyermekeknél és legfeljebb 18 éves serdülőknél nem igazolták VTE elsődleges megelőzésének indikációjában.

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeres adagolású dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxabán fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányokban klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG- és IgA-plazmaszinteket figyeltek meg.

Patkányokban nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxabán farmakológiai hatásmechanizmusával összefüggő reproduktív toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokon végzett pre- és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra toxikus dózis mellett az utódok csökkent vitalitását figyelték meg.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz

laktóz-monohidrát

nátrium-lauril-szulfát

hipromellóz

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

hipromellóz

titán-dioxid (E171)

makrogol

vörös vas-oxid (E172)

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Csomagolás típusa és kiszerelése

5, 10, 14, 28, 30, 42, 98 vagy 100 filmtablettát tartalmazó átlátszó PVC/PVdC/Al buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Porrá tört tabletta

A rivaroxabán tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután meggyőződtek arról, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért kerülni kell a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag-expozícióhoz vezethet. Nincs szükség enterális táplálásra közvetlenül a 10 mg-os tabletta alkalmazása után.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finnország

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24266/01     30× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. július 26.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. január 12.