A GYÓGYSZER NEVE
Rivaroxaban Orion 15 mg filmtabletta
Rivaroxaban Orion 20 mg filmtabletta
MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
15 mg rivaroxabánt tartalmaz 15 mg‑os filmtablettánként.
20 mg rivaroxabánt tartalmaz 20 mg‑os filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag:
20,5 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz 15 mg‑os filmtablettánként.
27,3 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz 20 mg‑os filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
15 mg filmtabletta
Vörös színű, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta (átmérője: 6 mm), az egyik oldalán „15” jelöléssel, míg a másik oldala sima.
20 mg filmtabletta
Sötétvörös színű, kerek, mindkét oldalán domború tabletta (átmérője: 7 mm), az egyik oldalán „20” jelöléssel, míg a másik oldala sima.
KLINIKAI JELLEMZŐK
Terápiás javallatok
Stroke és szisztémás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, mint például pangásos szívelégtelenség, hypertonia, ≥ 75 éves életkor, diabetes mellitus, korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attak.
Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a kiújuló MVT és PE megelőzése felnőtt betegeknél. (A haemodinamikailag instabil PE‑betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.)
15 mg
Gyermekek és serdülők
Vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint VTE megelőzése 30 kg és 50 kg közötti testtömegű és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél, legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után.
20 mg
Gyermekek és serdülők
Vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint VTE megelőzése 50 kg feletti testtömegű és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél, legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után.
Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Stroke és szisztémás embolisatio megelőzése felnőtteknél
Az ajánlott dózis naponta 20 mg, amely egyben az ajánlott maximális adag is.
A Rivaroxaban Orion‑nal végzett kezelést hosszú távon kell folytatni, amennyiben a stroke és a szisztémás embolisatio megelőzéséből származó előnyök meghaladják a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont).
Ha kimaradt egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Orion‑t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlottaknak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására.
MVT kezelése, PE kezelése és a kiújuló MVT és PE megelőzése felnőtteknél
Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott adag az első három héten naponta kétszer 15 mg, amit naponta egyszer 20 mg követ a fenntartó kezelés és a kiújuló MVT és PE megelőzése céljából.
Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál az MVT‑ben vagy PE‑ben szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (azaz a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) váltotta ki az MVT‑t, illetve PE‑t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, az MVT‑t vagy PE‑t nem kockázati tényezők váltották ki, illetve kórelőzményükben kiújuló MVT vagy PE szerepel.
Amikor a kiújuló MVT és PE hosszan tartó megelőzése indikált (az MVT, illetve PE miatt alkalmazott, legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiújuló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett a naponta egyszer 10 mg Rivaroxaban Orion alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg Rivaroxaban Orion alkalmazását kell mérlegelni.
A terápia időtartamát és az adagot egyénre szabottan, a kezelésből származó előnynek a vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont).
Ha a naponta kétszer 15 mg-os kezelési szakasz (1–21. nap) alatt kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Orion‑t, mivel így biztosíthatja a napi 30 mg Rivaroxaban Orion bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15 mg‑os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos, naponta kétszer 15 mg bevételét, az ajánlásnak megfelelően.
Ha a napi egyszeri adaggal végzett kezelési szakban kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Orion‑t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására.
VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél
A Rivaroxaban Orion-kezelést 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után kell megkezdeni (lásd 5.1 pont).
A gyermekek és serdülők adagját a testtömeg alapján kell kiszámolni.
30 és 50 kg közötti testtömeg esetén: napi egyszeri 15 mg‑os rivaroxabán adag ajánlott. Ez a maximális napi adag.
legalább 50 kg‑os testtömeg esetén: napi egyszeri 20 mg‑os rivaroxabán adag ajánlott. Ez a maximális napi adag.
30 kg alatti testtömegű betegek esetén: más gyógyszerformát kell használni.
Rendszeresen monitorozni kell a gyermek testtömegét és felülvizsgálni a dózist. Ezzel biztosítható a terápiás adag fenntartása. Dózismódosítást csak a testtömegváltozás alapján szabad végezni.
A kezelést legalább 3 hónapig kell folytatni gyermekeknél és serdülőknél. A kezelés legfeljebb 12 hónapig meghosszabbítható, ha az klinikailag szükséges. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok gyermekektől, amelyek alátámasztják a dózis 6 havi kezelés utáni csökkentését. Egyedileg kell felmérni a kezelés 3 hónapon túli folytatásával járó előnyöket és kockázatokat, mérlegelve a thrombosis kiújulásának kockázatát a lehetséges vérzés kockázatával szemben.
Ha kimarad egy dózis, azt a lehető leghamarabb pótolni kell, amint észrevették, de csak az azonos napon belül. Ha ez nem lehetséges, a beteg hagyja ki az adagot és folytassa a kezelést a következő előírt adaggal. Ne vegyen be a beteg két adagot egy kimaradt adag pótlására.
Átállás K‑vitamin-antagonistáról (KVA) Rivaroxaban Orion-ra
Stroke és szisztémás embolisatio megelőzése:
A KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Rivaroxaban Orion-kezelést akkor kell megkezdeni, ha a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) ≤ 3,0.
Az MVT, PE kezelése és az újbóli előfordulás megelőzése felnőtteknél, valamint a VTE kezelése és az kiújulás megelőzése gyermekeknél:
A KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Rivaroxaban Orion-kezelést akkor kell megkezdeni, ha az INR ≤ 2,5.
A KVA-ról Rivaroxaban Orion‑ra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett INR‑értéket lehet mérni a Rivaroxaban Orion bevétele után. Az INR nem alkalmas a Rivaroxaban Orion antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Átállás Rivaroxaban Orion-ról K‑vitamin-antagonistára (KVA)
Rivaroxaban Orion-ról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás veszélye.
Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Rivaroxaban Orion hozzájárulhat az INR emelkedéséhez.
A Rivaroxaban Orion‑ról KVA‑ra átálló betegeknél a Rivaroxaban Orion‑t és a KVA‑t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR‑nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a Rivaroxaban Orion-t és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag Rivaroxaban Orion bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, hanem közvetlenül a következő adag Rivaroxaban Orion bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban Orion szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követően legalább 24 órával biztonsággal elvégezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők:
A Rivaroxaban Orion-ról KVA‑ra átálló gyermekeknek folytatniuk kell a Rivaroxaban Orion alkalmazását 48 órán keresztül a KVA első dózisát követően. 2 napi egyidejű alkalmazás után meg kell határozni az INR-t a Rivaroxaban Orion következő esedékes dózisa előtt. A Rivaroxaban Orion és a KVA egyidejű alkalmazását addig javasolt folytatni, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban Orion szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal elvégezhető (lásd fent és 4.5 pont).
Átállás parenterális antikoagulánsról Rivaroxaban Orion‑ra
Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Rivaroxaban Orion-kezelést 0‑2 órával az előtt az időpont előtt kell elkezdeni, hogy a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni.
Átállás Rivaroxaban Orion‑ról parenterális antikoagulánsra
Abba kell hagyni a Rivaroxaban Orion alkalmazását, és a parenterális antikoaguláns első adagját a Rivaroxaban Orion következő adagja bevételének időpontjában kell beadni.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Felnőttek:
A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló, korlátozott számú klinikai adat azt jelzi, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Rivaroxaban Orion‑t az ilyen betegek esetében óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Mérsékelt (kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegekre az alábbi adagolási javaslat vonatkozik:
Stroke és szisztémás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél az ajánlott adag naponta egyszer 15 mg (lásd 5.2 pont).
MVT kezelésére, PE kezelésére és a kiújuló MVT és PE megelőzése: a betegeket naponta kétszer 15 mg-mal kell kezelni az első 3 héten. Ezt követően, ha az ajánlott adag naponta egyszer 20 mg és a beteg becsült vérzési kockázata nagyobb, mint a kiújuló MVT és PE kockázata, meg kell fontolni az adag napi egyszeri 20 mg-ról napi egyszeri 15 mg-ra való csökkentését. A 15 mg alkalmazásának ajánlása farmakokinetikai modellezésen alapul, és nem vizsgálták ebben a klinikai környezetben (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont).
Amikor az ajánlott adag naponta egyszer 10 mg, nem szükséges az ajánlott adag módosítása.
Nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők:
Enyhe vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (a glomerulusfiltrációs ráta 50–80 ml/perc/1,73 m2): nem szükséges a dózis módosítása a felnőttektől származó adatok, valamint a gyermekgyógyászati betegektől származó korlátozott adatok alapján (lásd 5.2 pont).
Mérsékelt vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (a glomerulusfiltrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m2): a Rivaroxaban Orion alkalmazása nem javasolt, mert nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
A Rivaroxaban Orion ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekektől.
Idősek
Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont).
Testtömeg
Nem szükséges az adag módosítása felnőtteknél (lásd 5.2 pont). A gyermekek és serdülők adagját a testtömeg alapján határozzák meg.
Nemek közötti különbségek
Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont).
Kardioverzió előtt álló betegek
A Rivaroxaban Orion‑kezelés elkezdhető vagy folytatható kardioverziót igénylő betegek esetében is.
Transoesophagealis echokardiográfia (TEE) irányítású kardioverzióhoz a Rivaroxaban Orion‑terápiát az antikoagulánssal korábban nem kezelt betegek esetében legalább 4 órával a kardioverzió előtt el kell kezdeni a megfelelő antikoaguláltsági állapot biztosítása érdekében (lásd 5.1 és 5.2 pontok). A kardioverzió elvégzése előtt minden beteg esetében meg kell győződni arról, hogy a beteg a Rivaroxaban Orion filmtablettát az előírtaknak megfelelően szedte. A döntést a terápia megkezdéséről és időtartamáról a kardioverzión áteső betegekre vonatkozó antikoaguláns terápia irányelveinek figyelembevételével kell meghozni.
Sztentbeültetéssel járó PCI‑n (percutan coronaria intervención) áteső, nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek
Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a legfeljebb 12 hónapig alkalmazott, 15 mg Rivaroxaban Orion napi egyszeri, csökkentett dózisának (vagy napi egyszeri 10 mg Rivaroxaban Orion a mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél [kreatinin-clearance 30–49 ml/perc]) P2Y12-inhibitorhoz történő hozzáadásával az olyan, nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik orális antikoagulációra szorulnak, és sztentbeültetéssel járó PCI‑n esnek át (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Gyermekek és serdülők
A Rivaroxaban Orion biztonságosságát és hatásosságát 0 - < 18 év közötti gyermekek esetében nem igazolták stroke és szisztémás embolisatio megelőzése indikációjában nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Emiatt alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél kizárólag a VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban ajánlott.
Az alkalmazás módja
Felnőttek
A Rivaroxaban Orion szájon át történő alkalmazásra való.
A tablettát étellel kell bevenni (lásd 5.2 pont).
Porrá tört tabletta
Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Rivaroxaban Orion tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át is beadható. A Rivaroxaban Orion 15 mg‑os vagy 20 mg‑os porrá tört filmtabletta bevétele után közvetlenül ételt kell fogyasztani.
A porrá tört tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont).
Legalább 30 kg testtömegű gyermekek és serdülők
A Rivaroxaban Orion szájon át történő alkalmazásra való.
A betegnek javasolni kell, hogy folyadékkal nyelje le a tablettát, és étkezés közben vegye azt be (lásd 5.2 pont). A tablettákat körülbelül 24 óra különbséggel kell bevenni.
Ha a beteg azonnal kiköpi az adagot, vagy a dózis bevételét követő 30 percen belül hány, akkor újabb adagot kell alkalmazni. Ha azonban a beteg több mint 30 perccel az adag bevétele után hány, az adagot nem szabad újra bevenni, hanem a következő dózist a szokásos ütemezés szerint kell alkalmazni.
Nem szabad feldarabolni a tablettát abból a célból, hogy a tabletta teljes adagjának egy részét alkalmazzák.
Porrá tört tabletta
Azoknál a betegeknél, akik nem tudják lenyelni az egész tablettát, más gyógyszerformát kell alkalmazni. Ha nem érhetők el közvetlenül más gyógyszerformák, amikor felírják a 15 mg vagy 20 mg rivaroxabánt, ezek előállíthatók a 15 mg‑os vagy a 20 mg‑os tabletta porrá törésével és közvetlenül alkalmazás előtt vízzel vagy almapürével történő összekeverésével, majd a keverék szájon át alkalmazható.
A porrá tört tabletta nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán keresztül is beadható (lásd 5.2 és 6.6 pont).
Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Aktív, klinikailag jelentős vérzés.
Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus daganatok jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.
Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin, kis molekulatömegű heparin (enoxaparin, dalteparin stb.), heparinszármazékok (fondaparinux stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixabán stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha antikoagulánsterápia-váltás történik (lásd 4.2 pont) vagy ha a nem frakcionált heparint olyan dózisban adják, ami egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont).
Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child–Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 5.2 pont).
Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).
Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt.
Vérzés kockázata
Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Rivaroxaban Orion‑t szedő betegeknél gondosan monitorozni kell a vérzés jeleit. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Rivaroxaban Orion alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont).
A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (azaz epistaxist, fogíny-, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve kóros hüvelyi vérzést és fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA‑kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik.
Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegek esetében a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdésekor (lásd 4.8 pont).
A hemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén meg kell keresni a vérzés forrását.
Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás vagy sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok olyan cerebralis vénás és sinusthrombosisban szenvedő gyermekek esetében, akiknél központi idegrendszeri fertőzést is diagnosztizáltak (lásd 5.1 pont). A vérzési kockázatot gondosan ki kell értékelni a rivaroxabán‑kezelés megkezdése és folytatása alatt.
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő felnőtt betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen megnőhet (átlagosan 1,6‑szeresére), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Rivaroxaban Orion‑t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke 15–29 ml/perc. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A Rivaroxaban Orion elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak (lásd 4.5 pont).
A Rivaroxaban Orion alkalmazása nem javasolt mérsékelt vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők esetén (glomerulusfiltrációs ráta: < 50 ml/perc/1,73 m2), ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok.
Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel
A Rivaroxaban Orion alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV‑proteáz‑inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a P‑glikoproteint (P‑gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik (átlagosan 2,6‑szeresére) a rivaroxabán plazmakoncentrációját, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok olyan gyermekektől, akik egyidejűleg a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t is egyaránt erősen gátló, szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont).
Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID‑ok), az acetilszalicilsav és a thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI‑k) és a szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI‑k). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll a gastrointestinalis fekély kockázata, megfontolható a megfelelő prophylaxis alkalmazása (lásd 4.5 pont).
Egyéb vérzéses kockázati tényezők
Az egyéb antithromboticus szerekhez hasonlóan a rivaroxabán nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például az alábbiak megléte esetén:
veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések;
nem kontrollált súlyos artériás hypertonia;
egyéb olyan, aktív ulceratio nélküli gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk kialakulásához vezethet (pl. gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis és gastrooesophagealis reflux betegség);
vascularis retinopathia;
bronchiectasia vagy a kórelőzményben szereplő tüdővérzés.
Daganatos betegek
A rosszindulatú megbetegedésben szenvedő betegeknél egyszerre lehet fokozott a vérzés és a thrombosis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antithromboticus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, a tumorellenes terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxabán-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társul. Nagy vérzési kockázattal járó, rosszindulatú daganatos betegeknél a rivaroxabán alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Műbillentyűvel élő betegek
A rivaroxabán nem alkalmazható a thrombosis prophylaxisára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A Rivaroxaban Orion biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a Rivaroxaban Orion megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Rivaroxaban Orion-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt.
Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek
A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxabán nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. A DOAK-kezelés különösen tripla (lupus antikoagulánsra, anti-kardiolipin antitestekre, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestekre) pozitív betegek esetében növelheti a kiújuló thromboticus események arányát a K‑vitamin-antagonista-kezeléshez képest.
Sztentbeültetéssel járó PCI‑n áteső, nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek
Rendelkezésre állnak klinikai adatok egy beavatkozással járó vizsgálatból, melynek fő célja a biztonságosság értékelése volt a sztentbeültetéssel járó PCI‑n áteső, nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. A hatásosságra vonatkozó adatok ebben a populációban korlátozottak (lásd 4.2 és 5.1 pont). Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében stroke/tranziens ischaemiás attak (TIA) szerepel.
Haemodinamikailag instabil PE betegek és olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges
A Rivaroxaban Orion nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek, valamint haemodinamikailag instabilak, illetve thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a Rivaroxaban Orion biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg.
Spinalis/epiduralis érzéstelenítés vagy punctio
Gerincközeli (neuraxialis) érzéstelenítés (spinalis/epiduralis érzéstelenítés) vagy spinalis/epiduralis punctio alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszútávú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódhat a posztoperatív időszakban állandó epiduralis katéterek vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epiduralis vagy spinalis punctiók esetén. A betegeket gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. lábszárzsibbadás vagy -gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális haszon és a kockázat arányát a thrombosis prophylaxisa érdekében antikoagulált, illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat 15 mg vagy 20 mg rivaroxabán használatával kapcsolatban.
A rivaroxabán és a gerincközeli (epiduralis/spinalis) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérséklése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epiduralis katéter behelyezésére vagy kivételére, illetve lumbalpunctio elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében, és azt mérlegelni kell a diagnosztikai eljárás sürgősségével szemben.
Az epiduralis katéter eltávolítására vonatkozó ajánlás az általános farmakokinetikai jellemzőkön alapul, és a felezési idő kétszeresénél javasolt, vagyis a rivaroxabán utolsó alkalmazása után legalább 18 órának kell eltelnie fiatal felnőtt betegek, és legalább 26 órának kell eltelnie idős betegek esetében (lásd 5.2 pont). A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxabán következő adagjának alkalmazása előtt.
Traumatizáló punctio esetén a rivaroxabán alkalmazását 24 órával el kell halasztani.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok arról, hogy mikor kell behelyezni vagy eltávolítani a neuraxialis katétert gyermekeknél a Rivaroxaban Orion-kezelés ideje alatt. Ilyen esetekben a rivaroxabán alkalmazását abba kell hagyni és meg kell fontolni egy rövid hatású parenterális véralvadásgátló alkalmazását.
Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után
Ha invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Rivaroxaban Orion 15 mg / Rivaroxaban Orion 20 mg adását legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges és egybeesik az orvos klinikai megítélésével.
Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben.
A Rivaroxaban Orion szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, hogy ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont).
Idősek
Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont).
Bőrreakciók
A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát / toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS‑szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció megjelenése a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni!
Segédanyagok
A Rivaroxaban Orion laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A gyermekgyógyászati populációban nem ismert az interakciók mértéke. Gyermekek és serdülők esetében az alábbi, felnőtteknél gyűjtött interakciós adatokat, valamint a 4.4 pontban megfogalmazott figyelmeztetéseket kell figyelembe venni.
CYP3A4- és P‑gp-inhibitorok
A rivaroxabán ketokonazollal (naponta egyszer 400 mg) vagy ritonavirrel (naponta kétszer 600 mg) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6‑szeres/2,5‑szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos Cmax‑értékének 1,7‑szeres/1,6‑szeres növekedéséhez vezetett, ez a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társul és fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a Rivaroxaban Orion alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum, pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV‑proteáz‑inhibitor kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P‑gp erős gátlószerei (lásd 4.4 pont).
Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4‑et vagy a P‑gp‑t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (napi kétszer 500 mg dózisban) például, ami erős CYP3A4‑inhibitornak és mérsékelt P‑gp‑inhibitornak tekinthető, a rivaroxabán AUC-értékének átlagosan 1,5‑szeres és Cmax‑értékének átlagosan 1,4‑szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de a magas kockázatú betegeknél potenciálisan jelentős lehet. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont.)
A CYP3A4-et és a P‑gp-t mérsékelten gátló eritromicin (naponta háromszor 500 mg) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax‑értékének 1,3‑szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de a magas kockázatú betegeknél potenciálisan jelentős lehet.
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8‑szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC‑értékében, és 1,6‑szeres emelkedést a Cmax‑értékében. Mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0‑szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC‑értékében, és 1,6‑szeres emelkedést a Cmax‑értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont).
A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely mérsékelt CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 1,4‑szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax‑értékének 1,3‑szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de a magas kockázatú betegeknél potenciálisan jelentős lehet. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont.)
Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő.
Antikoagulánsok
Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit.
A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesül (lásd 4.3 és 4.4 pont).
NSAID‑ok / thrombocytaaggregáció-gátlók
A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz.
A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás.
A klopidogrél (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocyta-aggregációval, a P‑szelektin- és a GPIIb/IIIa-receptor-szintekkel.
Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID-okat (beleértve acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a gyógyszerek jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont).
SSRI-k/SNRI-k
Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI‑k vagy SNRI‑k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban.
Warfarin
A betegek átállítása a K‑vitamin-antagonista warfarinról (INR: 2,0–3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0–3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR‑t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI‑re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombinpotenciál (ETP) tekintetében additív hatást észleltek.
Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti‑Xa faktor aktivitás, a PiCT teszt és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, az aPTI, a Xa faktor aktivitásának gátlása és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta.
Ha az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR‑mérés a rivaroxabán Cmin‑értékénél végezhető el (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel a próbát a rivaroxabán ebben az időpontban befolyásolja a legkevésbé.
A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.
CYP3A4-induktorok
A rivaroxabán és az erős CYP3A4‑induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC‑értékének körülbelül 50%‑os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4‑induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve abban az esetben, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta jeleket és tüneteket.
Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések
A rivaroxabán midazolámmal (CYP3A4‑szubsztrát), digoxinnal (P‑gp‑szubsztrát) vagy atorvasztatinnal (CYP3A4‑ és P‑gp‑szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, így például a CYP3A4‑nek sem.
Laboratóriumi paraméterek
Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).
Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A Rivaroxaban Orion biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás miatt, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán, a Rivaroxaban Orion alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Fogamzóképes nőknek a rivaroxabán-kezelés alatt kerülniük a teherbe esést.
Szoptatás
A Rivaroxaban Orion biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Rivaroxaban Orion alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől.
Termékenység
Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabánnal. Egy patkányokon végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Rivaroxaban Orion kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ájulást (gyakoriság: nem gyakori) és szédülést (gyakoriság: gyakori) jelentettek mellékhatásként (lásd 4.8 pont).
Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket.
Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom pivotális, III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd 1. táblázat).
Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, valamint kettő II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermekgyógyászati korú beteg kapott rivaroxabánt.
1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban
*Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek.
**A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat.
Rivaroxabán-t kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása”). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gastrointestinalis vérzések (3,8%) tartoztak.
2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban
*A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják.
**A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidenciája, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.
***A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.
#A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A felnőtteknél és gyermekgyógyászati betegeknél a rivaroxabánnal kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban van összefoglalva szervrendszer-kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint csoportosítva.
A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő:
nagyon gyakori (≥ 1/10);
gyakori (≥ 1/100 – < 1/10);
nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100);
ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000);
nagyon ritka (< 1/10 000);
nem ismert (a gyakroiság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követő alkalmazás* során, valamint két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás
A VTE megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél.
B Az MVT és a PE kezelése és a kiújulás megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél.
C Nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothromboticus események megelőzése során (percutan coronaria intervenciót követően).
*A kiválasztott III. fázisú vizsgálatokban a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében előre meghatározott, szelektív megközelítést alkalmaztak. Ezen vizsgálatok elemzése után a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a Rivaroxaban Orion alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből eredő okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont, „A vérzések kezelése”). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (azaz epistaxist, fogíny-, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve kóros hüvelyi vérzést és fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA‑kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő betegeknél és/vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés esetén (lásd 4.4 pont, „Vérzés kockázata”). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek. Bizonyos esetekben az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg.
A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint például kompartment szindrómát vagy hypoperfusio következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiát jelentettek a Rivaroxaban Orion‑nal kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni.
Gyermekek és serdülők
A biztonságosság értékelése gyermekeknél és serdülőknél két II. fázisú és egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat biztonságossági adatain alapszik, amelyben újszülött kortól 18 éves kor alatti gyermekgyógyászati betegek vettek részt. A biztonságossági eredmények általában hasonlóak voltak a rivaroxabán és az összehasonlító készítmény esetében a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban. Összességében a rivaroxabánnal kezelt 412 gyermek és serdülő esetében a biztonságossági profil hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez, és konzisztens volt a különböző életkorú alcsoportokban, mindazonáltal az értékelést korlátozza a betegek csekély száma.
Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a fejfájást (nagyon gyakori, 16,7%), a lázat (nagyon gyakori, 11,7%), az orrvérzést (nagyon gyakori, 11,2%), a hányást (nagyon gyakori, 10,7%), a tachycardiát (gyakori, 1,5%), a bilirubinszint emelkedését (gyakori, 1,5%) és a konjugált bilirubin szintjének emelkedését (nem gyakori, 0,7%) nagyobb gyakorisággal jelentették, mint a felnőtteknél. A felnőtt populációval konzisztensen a már menstruáló serdülő lányok 6,6%-ánál (gyakori) figyeltek meg menorrhagiát. A felnőtt populációban a forgalomba hozatalt követően megfigyelt thrombocytopenia a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban gyakori volt (4,6%). A gyógyszermellékhatások a gyermekgyógyászati betegeknél elsősorban enyhe vagy mérsékelt súlyosságúak voltak.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás
Felnőtteknél ritka esetekben, legfeljebb 1960 mg‑mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmények vagy más mellékhatások szempontjából (lásd „A vérzések kezelése” pont). Gyermekeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében 50 mg‑os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxabán esetében nem várható az átlagos plazmakoncentráció további növekedése felnőtteknél, gyermekeknél azonban nem állnak rendelkezésre a terápiás dózist meghaladó adagokra vonatkozó adatok.
Rendelkezésre áll egy specifikus hatás-visszafordító szer (andexanet‑alfa), ami a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja felnőtteknél; gyermekeknél viszont az alkalmazása nem megalapozott (lásd az andexanet‑alfa alkalmazási előírását).
A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére.
A vérzések kezelése
Ha vérzéses szövődmény jelentkezik egy rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. A rivaroxabán felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van felnőtteknél. Gyermekeknél a populációs farmakokinetikai modellezési megközelítések használatával becsülve felezési idő rövidebb (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, mint például a mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és haemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió.
Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, a Xa faktor‑inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet‑alfa) alkalmazása, ami antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns-helyreállító szer, például protrombinkomplex koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex koncentrátum (APCC) vagy rekombináns VIIa faktor (r‑FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabánt kapó felnőtteknél és gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont).
A protamin-szulfát és a K‑vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását. A rivaroxabánt kapó felnőtteknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexámsavval, és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. Nincsenek tapasztalatok ezeknek a szereknek a rivaroxabánt kapó gyermekeknél történő alkalmazásáról. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a dezmopresszin szisztémás haemostaticum alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.
FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Xa faktor direkt inhibitorai, ATC kód: B01AF01.
Hatásmechanizmus
A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, és orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált II‑es faktor), és nem mutattak ki a vérlemezkékre gyakorolt hatást.
Farmakodinámiás hatások
Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán – szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (r = 0,98) – dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastin reagenst használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercben kell megadni, mivel az INR csak a kumarinszármazékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra.
Az MVT és PE kezelésére és a kiújulás megelőzésére rivaroxabánt szedő betegeknél a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2‑4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 17 és 32 s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 15 és 30 s között változott. A minimális szintnél (8‑16 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 14 és 24 s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén (18‑30 órával a tabletta bevétele után) 13 és 20 s között változott.
A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és szisztémás embolisatio megelőzésére rivaroxabánt szedő betegeknél a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 1‑4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta egyszer 20 mg-mal kezelt betegeknél 14 és 40 s között változott, míg a mérsékelt vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 10 és 50 s között változott. A minimális szintnél (16‑36 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 12 és 26 s között változott, míg a mérsékelt vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 12 és 26 s között változott.
Egy egészséges felnőttekben (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását az egyszeri adagok (50 NE/ttkg) két különböző típusú protrombinkomplex koncentrátumra (PPC), egy 3 faktoros protrombinkomplex koncentrátumra (II-es, IX-es és X‑es faktor) és egy 4 faktoros protombinkomplex koncentrátumra (II-es, VII-es, IX-es és X‑es faktor) gyakorolt hatásának tanulmányozásával vizsgálták. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározott átlagos PI‑értékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette, míg a 4 faktoros PCC körülbelül 3,5 másodperccel csökkentette. A 3 faktoros PCC ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont).
Az aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán‑kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, ha klinikailag szükséges, a rivaroxabán szintjét kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A PI (Neoplastin reagens), az aPTI és az anti-Xa vizsgálata (kalibrált kvantitatív teszttel) szoros korrelációt mutat a plazmakoncentrációval gyermekeknél. Az anti-Xa és a plazmakoncentráció közötti korreláció lineáris, a meredekség közel 1. Előfordulhatnak a megfelelő plazmakoncentrációhoz képest magasabb vagy alacsonyabb anti-Xa-értékekkel járó egyedi eltérések. Nem szükséges a véralvadási paraméterek rutinszerű monitorozása a rivaroxabánnal végzett klinikai kezelés során. Klinikailag javallott esetben azonban a rivaroxabán koncentrációja megmérhető kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel, μg/l értékben kifejezve (lásd 5.2 pont 13. táblázata a rivaroxabán gyermekeknél megfigyelt plazmakoncentrációval). A meghatározás alsó határértékét kell figyelembe venni, amikor anti-Xa teszttel végzik el a rivaroxabán plazmakoncentrációjának mennyiségi meghatározását gyermekeknél. Nem állapítottak meg hatásossági vagy biztonságossági eseményekre vonatkozó küszöbértéket.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Stroke és szisztémás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél
A rivaroxabán klinikai programját úgy tervezték meg, hogy igazolja a rivaroxabánnak a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a stroke és a szisztémás embolisatio megelőzésében mutatott hatásosságát.
A pivotális, kettős vak ROCKET AF vizsgálatban 14 264 beteget soroltak be a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánt kapó (naponta egyszer 15 mg, ha a kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) vagy 2,5-es INR célértékre (terápiás tartomány 2,0–3,0) titrált warfarin-terápiát kapó csoportba. A kezelés medián időtartama 19 hónap, míg a kezelés összidőtartama legfeljebb 41 hónap volt.
A betegek 34,9%-át kezelték acetilszalicilsavval, míg 11,4%-át III. osztályú antiarrhythmiás szerrel, beleértve az amiodaront is.
A rivaroxabán nem volt rosszabb a warfarinhoz képest a stroke és a nem központi idegrendszeri szisztémás embolia által alkotott elsődleges összetett végpont tekintetében (non-inferioritás). A protokoll szerint kezelt populációban stroke vagy szisztémás embolia 188 rivaroxabánnal kezelt betegnél (évente 1,71%) és 241 warfarinnal kezelt betegnél (évente 2,16%) alakult ki (HR: 0,79; 95%‑os CI: 0,66–0,96; non-inferioritási P < 0,001). A kezelési szándék szerint (ITT) elemzett összes randomizált beteg között az elsődleges végpont 269 rivaroxabánnal kezelt betegnél (évente 2,12%) és 306 warfarinnal kezelt betegnél (évente 2,42%) fordultak elő (HR: 0,88; 95%-os CI: 0,74–1,03; non‑inferioritási P < 0,001; szuperioritási P = 0,117). A másodlagos végpontok eredményei az ITT elemzés szerinti hierarchia sorrendjében a 4. táblázatban találhatók. A warfarin-csoportba tartozó betegek között az INR-értékek a terápiás tartományba estek (2,0–3,0) az idő átlagosan 55%‑ában (medián: 58%, interkvartilis tartomány: 43–71). A rivaroxabán hatása nem különbözött a vizsgálóhelyek TTR szintjétől függően (az INR 2,0–3,0-as céltartományban töltött ideje [Time in Target]) az egyforma méretű kvartilisekben (interakciós P = 0,74). A vizsgálóhelyek szerinti legmagasabb kvartilisben a rivaroxabán relatív hazárdja (HR) a warfarinhoz képest 0,74 volt (95%‑os CI: 0,49–1,12).
A fő biztonságossági végponttal (súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események) kapcsolatos incidenciaarányok mindkét kezelési csoportban hasonlóak voltak (lásd 5. táblázat).
4. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat hatásossági eredményei
5. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat biztonságossági eredményei
a) Biztonságossági populáció, kezelés alatt.
*Névlegesen szignifikáns.
A III. fázisú ROCKET AF vizsgálaton túl egy prospektív, egy karos, engedélyezést követő, beavatkozással nem járó, nyílt kohorszvizsgálatot (XANTUS) is végeztek, amelyben a thromboemboliás események és súlyos vérzés kimenetelek kiértékelését központosítva végezték el. 6785, nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő beteget vontak be a stroke és a nem központi idegrendszeri eredetű szisztémás embolisatio klinikai gyakorlatban történő megelőzésének vizsgálatába. A XANTUS vizsgálatban az átlagos CHADS2 és HAS-BLED pontszámok egyaránt 2,0‑nek adódtak, míg a ROCKET AF vizsgálatban átlagosan 3,5-es CHADS2 és 2,8-es HAS-BLED pontszámot kaptak. Jelentős vérzés 100 betegévenként 2,1 esemény gyakorisággal jelentkezett. Halálos vérzést 100 betegévenként 0,2, és intracranialis vérzést 100 betegévenként 0,4 gyakorisággal jelentettek. Stroke-ot vagy nem központi idegrendszeri eredetű szisztémás emboliát 100 betegévenként 0,8 gyakorisággal jegyeztek fel.
Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.
A forgalombahozatali engedély kiadása utáni, beavatkozással nem járó, négy országban több mint 162 000 beteg bevonásával járó vizsgálatban rivaroxabant rendeltek a stroke és a szisztémás embólia megelőzésére nem valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Az ischaemiás stroke esemény előfordulási aránya 0,70 (95%-os CI 0,44 – 1,13) volt 100 betegévre vetítve. Kórházi kezelést igénylő vérzések a következő esemény/100 betegév arányban fordultak elő: 0,43 (95%-os CI 0,31 - 0,59) intracranialis vérzések; 1,04 (95%-os CI 0,65 – 1,66) gasztrointesztinális vérzések; 0,41 (95%-os CI 0.31 – 0.53) urogenitális vérzések és 0,40 (95%-os CI 0,25 – 0,65) egyéb vérzések.
Kardioverzió előtt álló betegek
A rivaroxabán cardiovascularis események megelőzése szempontjából dózismódosított KVA-val történő összehasonlítása céljából (2:1 arányban randomizálva) egy prospektív, randomizált, nyílt, multicentrikus, feltáró vizsgálatot (X‑VeRT) végeztek vakosított végpont-kiértékeléssel 1504, nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, kardioverzióra előjegyzett beteg bevonásával (akik orális antikoaguláns terápiában nem részesültek és előkezelést kaptak). A TEE segítségével irányított (1‑5 napig előkezelt) vagy a hagyományos kardioverzió (legalább három hétig előkezelt) stratégiákat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont (minden stroke, tranziens ischaemiás attak, nem központi idegrendszeri, szisztémás embolia, myocardialis infarctus [MI] és cardiovascularis halál) 5 beteg (0,5%) esetében jelentkezett a rivaroxabán‑csoportban (n =978) és 5 beteg (1,0%) esetében a KVA‑csoportban (n = 492, RR: 0,50, 95%-os CI: 0,15–1,73, módosított ITT populáció). Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzés) 6 betegnél (0,6%) következett be a rivaroxabán‑ (n = 988) és 4 beteg (0,8%) esetében a KVA‑csoportban (n = 499) (RR: 0,76, 95%‑os CI: 0,21–2,67; biztonságossági populáció). Ez a feltáró vizsgálat hasonló hatásosságot és biztonságosságot mutatott a rivaroxabánnal és a KVA‑val kezelt betegcsoportokban a kardioverzió tekintetében.
Sztentbeültetéssel járó PCI‑n áteső, nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek
Két rivaroxabán és egy KVA kezelési rend biztonságosságának összehasonlítására egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálatot (PIONEER AF-PCI) végeztek 2124, nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, primer atherosclerosis miatt sztentbeültetéses PCI kezelésen átesett beteggel. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták egy összesen 12 hónapos kezelésre. Kizárták azokat a betegek, akiknek a kórelőzményében stroke vagy TIA szerepelt.
Az 1. csoport 15 mg rivaroxabánt kapott naponta egyszer (naponta egyszer 10 mg‑ot azok a betegek, akik kreatinin-clearance-értéke 30–49 ml/perc volt), és mellé P2Y12‑inhibitort. A 2. csoport 2,5 mg rivaroxabánt kapott naponta kétszer és mellé kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelést (azaz 75 mg klopidogrélt [vagy alternatívaként P2Y12‑inhibitort] és mellé alacsony dózisú acetilszalicilsavat [ASA‑t]) 1, 6 vagy 12 hónapig, majd naponta egyszer 15 mg rivaroxabánt (vagy 10 mg‑ot azok a betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-értéke 30–49 ml/perc volt) és mellé alacsony dózisú ASA‑t. A 3. csoport beállított dózisú KVA-t és kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelést kapott 1, 6 vagy 12 hónapon keresztül, majd beállított dózisú KVA-t és alacsony dózisú ASA-t.
Az elsődleges biztonságossági végpont, a klinikailag jelentős vérzéses események 109 betegnél (15,7%) jelentkeztek az 1. csoportban, 117 betegnél (16,6%) a 2. csoportban és 167 betegnél (24,0%) a 3. csoportban (sorrendben: HR: 0,59; 95%‑os CI: 0,47–0,76; p < 0,001, és HR: 0,63, 95%‑os CI: 0,50–0,80; p < 0,001). A másodlagos végpont (a CV halál, MI vagy stroke cardiovascularis eseményekből álló összetett végpont) 41 betegnél (5,9%) jelentkezett az 1. csoportban, 36 betegnél (5,1%) a 2. csoportban és 36 betegnél (5,2%) a 3. csoportban. Mindegyik rivaroxabán kezelési rend esetében a klinikailag jelentős vérzéses események szignifikáns csökkenése látszott a KVA‑kezeléshez képest a sztentbeültetéses PCI‑n áteső, nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél.
A PIONEER AF-PCI elsődleges célja a biztonságosság értékelése volt. A hatásosságra vonatkozó adatok (beleértve a thromboemboliás eseményeket is) ebben a populációban korlátozottak.
MVT és PE kezelése és a kiújuló MVT és PE megelőzése
A rivaroxabán klinikai programját úgy tervezték meg, hogy igazolja a rivaroxabánnak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint a kiújulás megelőzésében mutatott hatásosságát.
Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az Einstein DVT és az Einstein PE vizsgálat egy előre meghatározott, összevont elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt.
Az Einstein DVT vizsgálatban 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták az MVT kezelését és a kiújuló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban részt vevő vizsgálóorvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt.
Az első 3 hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezt 20 mg rivaroxabán követte, naponta egyszer.
Az Einstein PE vizsgálatban 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a kiújuló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban részt vevő vizsgálóorvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt.
Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezt 20 mg rivaroxabán követte, naponta egyszer.
Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K‑vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (≥ 2,0). A kezelést K‑vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0–3,0 terápiás tartományba eső PI/INR-értéket.
Az Einstein Extension vizsgálatban 1197, MVT-ben vagy PE-ben szenvedő betegnél értékelték a kiújuló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban részt vevő vizsgálóorvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabánt hasonlították össze placebóval.
Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, kiújuló VTE volt, amely meghatározás szerint a kiújuló MVT vagy a halálos vagy nem halálos PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a kiújuló MVT, a nem halálos PE és a bármely okból bekövetkezett halálozás által alkotott összetett végpont volt.
Az Einstein Choice vizsgálatban a halálos PE, illetve nem halálos, tünetekkel járó kiújuló MVT vagy PE megelőzését vizsgálták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-n és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6‑12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata továbbra is fennállt, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásnak dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabánt hasonlították össze a naponta egyszer adott 100 mg acetilszalicilsavval.
Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, kiújuló VTE volt, amely meghatározás szerint a kiújuló MVT vagy a halálos vagy nem halálos PE által alkotott összetett végpont volt.
Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében nem rosszabb, mint az enoxaparin/KVA (p < 0,0001 [non-inferioritási próba]; HR: 0,680 [0,443–1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47–0,95], névleges p‑érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban a terápiás tartományba estek (a 3 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, a 6 hónaposnál 60,1%-ban és a 12 hónaposnál 62,8%-ban). Az enoxaparin/KVA‑csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a vizsgálóhelyek átlagos TTR-értékei (2,0–3,0-as INR céltartományban töltött ideje [Time in Target]) és a kiújuló MVT incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A vizsgálóhelyek szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35–1,35).
Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó incidenciaarányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.
6. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
a) Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg.
b) Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA.
*p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz [HR]); HR: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (szuperioritás).
Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 7. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében nem rosszabb, mint az enoxaparin/KVA (p = 0,0026 [non‑inferioritási próba]; HR: 1,123 [0,749–1,684]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,633–1,139], névleges p‑érték: p = 0,275) számoltak be. A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban a terápiás tartományba estek (a 3 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, a 6 hónaposnál 62%-ban és a 12 hónaposnál 65%‑ban). Az enoxaparin/KVA-csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a vizsgálóhelyek átlagos TTR-értékei (az INR 2,0–3,0-as céltartományban töltött ideje) és a kiújuló MVT incidenciája (interakciós p = 0,082) között. A vizsgálóhelyek szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277–1,484).
Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó incidenciaarányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) kissé alacsonyabbak voltak a rivaroxabán kezelési csoportban (10,3% [249/2412]), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4% [274/2405]). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) incidenciája alacsonyabb volt a rivaroxabán kezelési csoportban (1,1% [26/2412]), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (2,2% [52/2405]), a HR 0,493 volt (95%‑os CI: 0,308–0,789).
7. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
a) Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg.
b) Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA.
*p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz [HR]); HR: 1,123 (0,749–1,684).
Elvégezték az Einstein DVT és az Einstein PE vizsgálat eredményének egy előre meghatározott, összevont elemzését (lásd 8. táblázat).
8. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összevont hatásossági és biztonságossági eredményei
a) Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg.
b) Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA.
*p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz [HR]); HR: 0,886 (0,661–1,186).
Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összevont elemzésben 0,771-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,614–0,967], névleges p‑érték: p = 0,0244) számoltak be.
Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 9. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán szuperioritást mutatott a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.
9. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
a) Naponta egyszer 20 mg rivaroxabán.
*p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd (HR): 0,185 (0,087–0,393).
Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 10. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a 20 mg és 10 mg rivaroxabán egyaránt szuperioritást mutatott a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. A fő biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg rivaroxabánnal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.
10. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
*p < 0,001 (szuperioritás), rivaroxabán 20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,34 (0,20–0,59).
**p < 0,001 (szuperioritás), rivaroxabán 10 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,26 (0,14–0,47).
+Rivaroxabán 20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (névleges érték).
++Rivaroxabán 10 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (névleges érték).
A III. fázisú EINSTEIN programon túl egy prospektív, beavatkozással nem járó, nyílt kohorszvizsgálatot (XALIA) is végeztek, amelyben a kiújuló MVT, súlyos vérzés és halál kimenetelek kiértékelését központosítva végezték el. 5142, akut MVT‑s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxabán hosszú távú biztonságosságát a standard antikoagulációs terápiához viszonyítva. A rivaroxabán esetében a súlyos vérzés 0,7%, a kiújuló MVT 1,4% és a bármely okból bekövetkező halálozás aránya 0,5% volt. Különbségek voltak a betegek kiindulási jellemzőiben, köztük az életkorban, a daganatos megbetegedésben és a vesekárosodásban. A kiindulásbeli jellemzők különbségeinek korrigálására egy előre meghatározott hajlamossági pontszám („propensity score”) szerint végzett elemzést használtak, de a fennmaradó zavaró tényezők mindezek ellenére is befolyásolhatják az eredményeket. A rivaroxabánt és a súlyos vérzés standard terápiát összehasonlító korrigált relatív hazárdok a súlyos vérzés esetében 0,77-nak (95%-os CI: 0,40–1,50), a kiújuló MVT esetében 0,91-nak (95%-os CI: 0,54–1,54) és a bármely okból bekövetkező halálozás esetében 0,51-nak (95%-os CI: 0,24 – 1,07) adódtak. Ezek a klinikai gyakorlatból származó eredmények konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.
A forgalombahozatali engedély kiadása utáni, beavatkozással nem járó vizsgálatban négy országban több mint 40 000, daganatos betegségek szempontjából negatív anamnézisű betegnél rivaroxabant rendeltek az MVT és a PE kezelésére vagy megelőzésére. A kórházi kezeléshez vezető, tünetekkel járó, vagy klinikailag nyilvánvaló VTE, illetve thromboemboliás események 100 betegévre vetített előfordulási aránya 0,64-től (95%-os CI 0,40 - 0,97; egyesült királyságbeli adatok) 2,30-ig (95%-os CI 2,11 - 2,51; németországbeli adatok) terjedő tartományban mozgott. Kórházi kezelést igénylő vérzések a következő esemény/100 betegév arányban fordultak elő: 0,31 (95%-os CI 0,23 – 0,42) intracranialis vérzések; 0,89 (95%-os CI 0,67 – 1,17) gasztrointesztinális vérzések; 0,44 (95%-os CI 0,26 – 0.74) urogenitalis vérzések és 0,41 (95%-os CI 0,31 – 0,54) egyéb vérzések.
Gyermekek és serdülők
VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekgyógyászati betegeknél
6 nyílt elrendezésű, multicentrikus gyermekgyógyászati vizsgálatban összesen 727, igazolt akut VTE‑vel érintett gyermeket vizsgáltak, akik közül 528-an kaptak rivaroxabánt. A III. fázisú vizsgálatban igazolták, hogy a testtömeghez igazított adagolás az újszülöttektől 18 éves kor alattig terjedő betegeknél hasonló rivaroxabán-expozíciót eredményezett, mint amilyet a napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt, MVT‑s felnőtt betegeknél figyeltek meg (lásd 5.2 pont).
Az EINSTEIN Junior III. fázisú vizsgálat egy randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat volt 500 olyan gyermekgyógyászati beteg részvételével (életkor: születéstől < 18 éves korig), akiknél akut VTE‑t igazoltak. A vizsgálatban 276 gyermek volt 12 és < 18 év közötti, 101 volt 6 és < 12 év közötti, 69 volt 2 és < 6 év közötti, valamint 54 volt < 2 éves életkorú.
Az index VTE-t a következők szerint osztályozták: centrális vénás katéterrel összefüggő VTE (CVC‑VTE; 335 beteg közül 90 a rivaroxabán‑csoportban, 165 beteg közül 37 a komparátor‑csoportban), cerebralis vénás és sinusthrombosis (CVST; 335 beteg közül 74 a rivaroxabán‑csoportban, 165 beteg közül 43 a komparátor‑csoportban), vagy minden más, beleértve az MVT-t és a PE-t (nem CVC‑VTE; 335 beteg közül 171 a rivaroxabán csoportban, 165 beteg közül 84 a komparátor‑csoportban). Az index thrombosis leggyakoribb megnyilvánulási formája a 12 és < 18 év közötti gyermekeknél a nem CVC‑VTE volt 211 főnél (76,4%); a 6 és < 12 év közötti, valamint 2 és < 6 év közötti gyermekeknél a CVST volt 48 főnél (47,5%), illetve 35 főnél (50,7%); a < 2 éves gyermekeknél pedig a CVC‑VTE volt 37 főnél (68,5%). A rivaroxabán‑csoportban nem volt < 6 hónapos, CVST miatt bevont gyermek. A CVST-ben szenvedő betegek közül 22-nél állt fenn központi idegrendszeri fertőzés (13 betegnél a rivaroxabán-csoportban és 9‑nél a komparátor‑csoportban).
A VTE-t perzisztáló, átmeneti, vagy pedig perzisztáló és átmeneti kockázati tényezők együtt provokálták 438 gyermeknél (87,6%).
A betegek kiindulási kezelésként terápiás dózisban nem frakcionált heparint, kis molekulatömegű heparint vagy fondaparinuxot kaptak legalább 5 napig, majd 2:1 arányú véletlen besorolás alapján vagy rivaroxabánt kaptak a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy a komparátor készítményeket (heparinokat, KVA‑t) kapó csoportba kerültek a 3 hónapos fő vizsgálati kezelés idejére (ez 1 hónap volt a < 2 éves, CVC-VTE-s gyermekeknél). A fő vizsgálati kezelési időszak végén megismételték a kiinduláskor készített diagnosztikai képalkotó eljárást, amennyiben klinikailag lehetséges volt. A vizsgálati kezelést le lehetett állítani ezen a ponton, vagy pedig a vizsgálóorvos belátása szerint az még folytatható volt összesen legfeljebb 12 hónapig (3 hónapig terjedően a < 2 éves, CVC-VTE-s gyermekeknél).
Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, kiújuló VTE volt. Az elsődleges biztonságossági kimenetel a súlyos vérzés és a klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés alkotta összetett végpont volt. Mindegyik hatásossági és biztonságossági kimenetelt központilag értékelt egy független, a betegnek rendelt kezelést nem ismerő bizottság. A hatásossági és biztonságossági eredményeket a 11. és a 12. táblázat mutatja be alább.
A rivaroxabán-csoportban 335-ből 4 betegnél, a komparátor készítményt kapó csoportban pedig 165‑ből 5 betegnél fordultak elő kiújuló VTE‑k. A súlyos vérzés és a klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés alkotta összetett végpontról a rivaroxabánnal kezelt 329 betegből 10-nél (3%), míg a komparátor készítménnyel kezelt 162 betegből 3-nál (1,9%) számoltak be. Nettó klinikai előnyről (tünetekkel járó, kiújuló VTE + súlyos vérzéses események) a rivaroxabán-csoportban 335 betegből 4‑nél, a komparátor készítménnyel kezelt 165 betegből 7‑nél számoltak be. A thrombus okozta betegségteher rendeződése a megismételt képalkotó eljárás alapján a rivaroxabán-csoportban 335 betegből 128‑nál, a komparátor készítménnyel kezelt 165 betegből 43‑nál következett be. Ezek az eredmények általánosságban hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. Kezeléssel összefüggő vérzés a rivaroxabán-csoportban 119 gyermeknél (36,2%) a komparátor‑csoportban 45 gyermeknél (27,8%) jelentkezett.
11. táblázat: Hatásossági eredmények a fő kezelési időszak végén
*Teljes elemzési populáció, az összes randomizált gyermek.
12. táblázat: Biztonságossági eredmények a fő kezelési időszak végén
*Biztonságossági elemzési populáció, az összes olyan randomizált gyermek, aki legalább 1 adag vizsgálati készítményt kapott.
A rivaroxabán hatásossági és biztonságossági profilja nagyjából hasonló volt a gyermekgyógyászati VTE-populációban és az MVT/PE felnőtt populációban; azonban azoknak a vizsgálati alanyoknak a hányada, akiknél bármilyen vérzés jelentkezett, magasabb volt a gyermekgyógyászati VTE‑populációban, mint az összehasonlítás alapjául szolgáló MVT/PE felnőtt populációban.
Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek
Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálatban, amelyben vak végpont-kiértékelést alkalmaztak, a rivaroxabán és a warfarin hatását vetették össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, akiket antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és akiknél magas volt a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A vizsgálatot a tervezettnél korábban, 120 beteg bevonása után leállították a rivaroxabán‑karon kezelt betegeknél bekövetkező nemkívánatos események száma miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap volt. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán‑kezelésre (15 mg‑ot kaptak az olyan betegek, akiknél a kreatinin-clearance [CrCl] < 50 ml/perc), és 61 beteget warfarin‑kezelésre (INR 2,0–3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A következő információk felnőttektől nyert adatokon alapulnak.
A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2‑4 órával a tabletta bevétele után éri el.
A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os, illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhomi/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80‑100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- és Cmax-értékét 2,5 mg és 10 mg dózis mellett.
A csökkent mértékű felszívódás miatt, a 20 mg‑os tabletta esetén 66%-os orális biohasznosulást határoztak meg éhomi állapot esetén. Amikor a 20 mg‑os rivaroxabán tablettát étellel vették be, akkor az átlagos AUC‑érték 39%‑os emelkedését figyelték meg az éhomi állapotban történő bevételhez képest, amely közel teljes felszívódást és magas orális biohasznosulást jelez. A 15 mg-os és 20 mg-os rivaroxabán tablettát étellel együtt kell bevenni (lásd 4.2 pont).
A rivaroxabán farmakokinetikája, éhgyomorra bevéve, napi 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Étkezést követően a 10 mg‑os, 15 mg‑os és 20 mg‑os rivaroxabán tabletta farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a feloldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel.
A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) a 30%-tól 40%-ig terjedő tartományban mozog.
A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC‑érték 29%‑os és a Cmax‑érték 56%‑os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet.
A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert, porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek.
Gyermekek és serdülők
A gyermekek a rivaroxabán tablettát vagy belsőleges szuszpenziót etetés vagy étkezés közben, illetve nem sokkal azt követően kapták a szokásosan fogyasztott folyadékadaggal együtt annak érdekében, hogy ezzel biztosítsák a megbízható adagolást náluk. Akárcsak a felnőtteknél, a rivaroxabán gyermekeknél is gyorsan felszívódik a tabletta, illetve belsőleges szuszpenzióhoz való granulátum formájában történő orális alkalmazást követően. Nem figyeltek meg különbséget a felszívódási sebesség, illetve a felszívódás mértéke tekintetében a tabletta és a belsőleges szuszpenzióhoz való granulátum gyógyszerforma között. Nem állnak rendelkezésre intravénás alkalmazást követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél, ezért a rivaroxabán abszolút biohasznosulása gyermekeknél nem ismert. A relatív biohasznosulás csökkenését tapasztalták a (mg/ttkg-ban kifejezett) adagok növelésével párhuzamosan, ami arra utal, hogy nagyobb dózisoknál korlátozott a felszívódás még akkor is, ha étellel együtt veszik be a készítményt. A 15 mg-os és 20 mg-os rivaroxabán tablettát etetés vagy étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél magas, körülbelül 92‑95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter.
Gyermekek és serdülők
Nem állnak rendelkezésre adatok a rivaroxabán plazmafehérje-kötődéséről kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A Vss populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – < 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása esetén a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kg-os testtömegű személyeknél 113 liter.
Biotranszformáció és elimináció
Felnőtteknél az alkalmazott rivaroxabán dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikus úton, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan, aktív formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletben, főként aktív renális kiválasztás révén.
A rivaroxabán a CYP3A4 és a CYP2J2 által, továbbá CYP-enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P‑gp (P‑glikoprotein) és BCRP (emlőrák-rezisztencia fehérje) transzporterfehérjék szubsztrátja.
A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 liter/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok közé sorolható. Egy 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Orális beadást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5‑9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11‑13 óra.
Gyermekek és serdülők
Nem állnak rendelkezésre metabolizmust leíró adatok kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A clearance (Cl) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – < 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása esetén a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kg-os testtömegű személyeknél 8 l/h. A diszpozíciós felezési idő (t1/2) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült mértani átlagértékei az életkorral fordított arányban csökkennek, a következő tartományban: serdülőknél 4,2 óra; 2–12 éves gyermekeknél 3 óra; 0,5 – < 2 éves gyermekeknél 1,9 óra, míg 0,5 évesnél fiatalabb csecsemőknél már csak 1,6 óra.
Különleges betegcsoportok
Nemek közötti különbségek
Felnőtteknél a férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség a farmakokinetikai és a farmakodinámiás tulajdonságokban. Feltáró elemzés nem mutatott releváns különbségeket a fiú- és lánygyermekek rivaroxabán-expozícióját illetően.
Idősek
Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUC‑értékek körülbelül 1,5‑szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges a dózismódosítás.
Különböző testtömeg-kategóriák
Felnőtteknél a szélsőséges testtömegértékek (< 50 kg vagy > 120 kg) csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%‑ban). Nem szükséges a dózismódosítás.
Gyermekeknél testtömeg alapján adagolják a rivaroxabánt. Egy feltáró elemzés nem mutatta ki azt, hogy az optimálistól elmaradó testtömeg vagy az elhízás jelentős hatással volna a rivaroxabán expozíciójára gyermekeknél.
Etnikai különbségek
Felnőtteknél a rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán, illetve kínai betegek között.
Egy feltáró elemzésben nem mutatták ki azt, hogy különböző etnikumoknál jelentős eltérések lennének a rivaroxabán expozícióját illetően japán, kínai vagy egyéb ázsiai gyermekeknél, a figyelembe vehető általános gyermekgyógyászati populációval összehasonlítva.
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő, cirrhosisos felnőtt betegek (Child–Pugh A stádium) esetében csak kissé változott a rivaroxabán farmakokinetikája (átlagosan 1,2-szeres növekedés volt a rivaroxabán AUC-értékében), ez megközelítően hasonló a megfeleltetett egészséges kontrollcsoport értékeihez. Mérsékelt májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child–Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értéke jelentős mértékben növekedett (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renális kiválasztása is csökkent volt, a mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról.
A Xa faktor gátlása 2,6‑szeresére nőtt a mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1‑szeres volt. A mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között meredekebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez.
A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a cirrhosisos, Child–Pugh B és C stádiumú betegeket is (lásd 4.3 pont).
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekektől.
Vesekárosodás
Felnőtteknél a rivaroxabán hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) személyeknél a rivaroxabán plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-szeresére, mérsékelt vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) 1,5-szeresére és súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) 1,6-szeresére nőttek. A növekedés a farmakodinámiás hatásokban csoportonként nézve még kifejezettebb volt. Enyhe, mérsékelt és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5-, 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegektől, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc.
A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.
Az alkalmazás nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A Rivaroxaban Orion óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-értéke 15 és 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont).
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok mérsékelt vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (glomerulusfiltrációs ráta: < 50 ml/perc/1,73 m2) 1 éves vagy annál idősebb gyermekek esetében.
Betegektől származó farmakokinetikai adatok
Azoknál a betegeknél, akik az akut MVT kezelésére kapnak napi egyszer 20 mg rivaroxabánt, a koncentrációk mértani átlaga (90%-os előrejelzési intervallummal) 2-4 órával és körülbelül 24 órával az adag bevétele után (amely durván megfelel az adagolási intervallum maximális és minimális koncentrációértékének) sorrendben 215 (22–535) és 32 (6–239) μg/l volt.
A 13. táblázat összefoglalja a mintavételi intervallumban mért koncentrációk mértani átlagait (90%‑os intervallum), amelyek hozzávetőlegesen reprezentálják az adagolási intervallum során kialakult maximális és minimális koncentrációkat olyan akut VTE‑s gyermekgyógyászati betegeknél, akik a testtömegükhöz igazított mennyiségű rivaroxabánt kaptak, amely a napi egyszeri 20 mg dózist kapó felnőtt MVT‑s betegeknél megállapítható expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezett náluk.
13. táblázat: A rivaroxabán dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációit (μg/l) adagolási rend és életkor szerint összesítő statisztikák (mértani átlag [90%‑os intervallum])
n.sz. = nem számították ki
A mennyiségi kimutathatóság alsó határa (lower limit of quantification, LLOQ) alatti értékeket 1/2 LLOQ‑val helyettesítették a statisztikai számításokhoz (LLOQ = 0,5 μg/l).
A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés
Széles tartományban alkalmazott különböző adagok (naponta kétszer 5–30 mg) beadását követően megvizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinámiás végpont (Xa faktor-gátlás, protrombinidő [PI], aktivált parciális tromboplasztinidő [aPTI], HepTest) közötti farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax‑modell írta le. A PI esetében a lineáris intercept modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 s volt, a meredekség pedig 3‑4 s/(100 μg/l). A II és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett farmakokinetikai/farmakodinámiás elemzések eredményei konzisztensek voltak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal.
Gyermekek és serdülők
A biztonságosságot és hatásosságot gyermekeknél és legfeljebb 18 éves serdülőknél nem igazolták a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegekben történő stroke és szisztémás embolisatio megelőzésének indikációjában.
A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeres adagolású dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxabán fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányokban klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG- és IgA-plazmaszinteket figyeltek meg.
Patkányokban nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxabán farmakológiai hatásmechanizmusával összefüggő reproduktív toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokon végzett pre- és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra toxikus dózis mellett az utódok csökkent vitalitását figyelték meg.
A rivaroxabánt vizsgálták fiatal patkányoknál a születés utáni 4. napon megkezdett, 3 hónapig terjedő kezelés során, amelyben periinsularis bevérzés nem dózisfüggő növekedését mutatták ki. Nem tapasztaltak célszervre specifikus toxicitásra utaló bizonyítékot.
GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
Segédanyagok felsorolása
Tablettamag:
mikrokristályos cellulóz
laktóz-monohidrát
nátrium-lauril-szulfát
hipromellóz
kroszkarmellóz-nátrium
magnézium-sztearát
Filmbevonat:
hipromellóz
titán-dioxid (E171)
makrogol
vörös vas-oxid (E172)
Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
Felhasználhatósági időtartam
3 év.
Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Csomagolás típusa és kiszerelése
10, 14, 28, 42, 98 vagy 100 filmtablettát tartalmazó átlátszó PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Porrá tört tabletta
A rivaroxabán tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután meggyőződtek arról, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért kerülni kell a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag-expozícióhoz vezethet. A 15 mg‑os vagy 20 mg‑os porrá tört tabletta alkalmazása után közvetlenül enterális táplálásnak kell következnie.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finnország
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Rivaroxaban Orion 15 mg filmtabletta
OGYI-T-24266/02 28× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás
Rivaroxaban Orion 20 mg filmtabletta
OGYI-T-24266/03 28× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. július 26.
A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2024. január 12.
| Időtartam | Adagolási rend | Napi összdózis | |
| Kiújuló MVT és PE megelőzése és kezelése | 1–21. nap | Naponta kétszer 15 mg | 30 mg |
| A 22. naptól kezdődően | Naponta egyszer 20 mg | 20 mg | |
| Kiújuló MVT és PE megelőzése | Az MVT-re, illetve PE-re alkalmazott legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően | Naponta egyszer 10 mg vagy naponta egyszer 20 mg | 10 mg vagy 20 mg |
| Javallat | Betegek száma* | Napi összdózis | A kezelés maximális időtartama |
| VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél | 6097 | 10 mg | 39 nap |
| VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél | 3997 | 10 mg | 39 nap |
| Mélyvénás thrombosis (MVT), tüdőembolia (PE) kezelése, és a kiújulás megelőzése | 6790 | 1–21. nap: 30 mgA 22. naptól: 20 mgLegalább 6 hónap elteltével: 10 mg vagy 20 mg | 21 hónap |
| VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően | 329 | Testtömeghez igazított dózis, amelynek célja az olyan expozíció elérése, ami hasonló az MVT miatt napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez | 12 hónap |
| Stroke és szisztémás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél | 7750 | 20 mg | 41 hónap |
| Atherothromboticus események megelőzése akut coronaria szindrómát (ACS) követően | 10 225 | 5 mg vagy 10 mg, ASA-val vagy ASA-val és klopidogréllel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva | 31 hónap |
| Atherothromboticus események megelőzése koszorúér-betegségben (CAD)/perifériás artériás betegségben (PAD) szenvedő betegeknél | 18 244 | 5 mg ASA-val együtt vagy 10 mg önmagában alkalmazva | 47 hónap |
| 3256** | 5 mg ASA-val együtt alkalmazva | 42 hónap |
| Javallat | Bármilyen vérzés | Anaemia |
| Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél | A betegek 6,8%-a | A betegek 5,9%-a |
| VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél | A betegek 12,6%-a | A betegek 2,1%-a |
| Mélyvénás thrombosis (MVT), tüdőembolia (PE) kezelése, és a kiújulás megelőzése | A betegek 23%-a | A betegek 1,6%-a |
| VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően | A betegek 39,5%-a | A betegek 4,6%-a |
| Stroke és szisztémás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél | 100 betegévenként 28 | 100 betegévenként 2,5 |
| Atherothromboticus események megelőzése akut coronaria szindrómát (ACS) követően | 100 betegévenként 22 | 100 betegévenként 1,4 |
| Atherothromboticus események megelőzése koszorúér-betegségben (CAD)/perifériás artériás betegségben (PAD) szenvedő betegeknél | 100 betegévenként 6,7 | 100 betegévenként 0,15** |
| 100 betegévenként 8,38# | 100 betegévenként 0,74***,# |
| Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| Anaemia (megfelelő laboratóriumi paraméterekkel) | Thrombocytosis (beleértve a vérlemezkeszám emelkedését)A, thrombocytopenia | |||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| Allergiás reakció, allergiás dermatitis, angiooedema és allergiás oedema | Anaphylaxiás reakció, beleértve az anaphylaxiás sokkot | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| Szédülés, fejfájás | Cerebralis és intracranialis vérzés, ájulás | |||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | ||||
| Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérzést) | ||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | ||||
| Tachycardia | ||||
| Érbetegségek és tünetek | ||||
| Hypotensio, haematoma | ||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ||||
| Orrvérzés, haemoptoe | Eozinofil pneumonia | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| Fogínyvérzés, gastrointestinalis vérzés (beleértve a rectalis vérzést), gastrointestinalis és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, székrekedésA, hasmenés, hányásA | Szájszárazság | |||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | ||||
| Emelkedett transzaminázszint | Májkárosodás, emelkedett bilirubinszint, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szintA, emelkedett GGT-szintA | Sárgaság, emelkedett konjugált bilirubinszint (az GPT egyidejű emelkedésével vagy anélkül), cholestasis, hepatitis (beleértve a hepatocellularis károsodást) | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||||
| Pruritus (beleértve a generalizált pruritus nem gyakori eseteit), kiütések, ecchymosis, bőrvérzés és subcutan vérzés | Urticaria | Stevens–Johnson-szindróma / toxicus epidermalis necrolysis, DRESS-szindróma | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ||||
| VégtagfájdalomA | Haemarthrosis | Izomvérzés | Vérzés következtében kialakuló kompartment szindróma | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | ||||
| Húgyúti vérzés (beleértve a haematuriát és a menorrhagiátB), vesekárosodás (beleértve a vér kreatinin- és karbamidszintjének emelkedését) | Veseelégtelenség / akut veseelégtelenség, amely hypoperfusio előidézésére is képes vérzés miatt alakul ki, Antikoagulánsokkal összefüggő nephropathia | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||||
| LázA, perifériás oedema, csökkent általános erőnlét és energia (beleértve a kimerültséget és astheniát) | Rossz közérzet (beleértve a gyengeséget) | Lokalizált oedemaA | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | ||||
| Emelkedett LDH-szintA, emelkedett lipázszintA, emelkedett amilázszintA | ||||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | ||||
| Orvosi beavatkozást követő vérzés (beleértve a posztoperatív anaemiát és sebvérzést), contusio, sebváladékozásA | Vascularis pseudoaneurysmaC |
| Vizsgált populáció | ITT szerinti hatásosság elemzés nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél | ||
| Terápiás adag | Rivaroxabán naponta egyszer 20 mg (naponta egyszer 15 mg mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél)Eseményhányados (100 betegév) | Warfarin 2,5‑es INR‑értékre titrálva (terápiás tartomány: 2,0–3,0)Eseményhányados (100 betegév) | Relatív hazárd (95%‑os CI)p‑érték, szuperioritás tesztelése |
| Stroke és nem központi idegrendszeri, szisztémás embolia | 269(2,12) | 306(2,42) | 0,88(0,74–1,03)0,117 |
| Stroke, nem központi idegrendszeri, szisztémás embolia és vascularis eredetű halál | 572(4,51) | 609(4,81) | 0,94(0,84–1,05)0,265 |
| Stroke, nem központi idegrendszeri, szisztémás embolia, vascularis eredetű halál és myocardialis infarctus | 659(5,24) | 709(5,65) | 0,93(0,83–1,03)0,158 |
| Stroke | 253(1,99) | 281(2,22) | 0,90(0,76–1,07)0,221 |
| Nem központi idegrendszeri, szisztémás embolia | 20(0,16) | 27(0,21) | 0,74(0,42–1,32)0,308 |
| Myocardialis infarctus | 130(1,02) | 142(1,11) | 0,91(0,72–1,16)0,464 |
| Vizsgált populáció | Nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeka) | ||
| Terápiás adag | Rivaroxabán naponta egyszer 20 mg (naponta egyszer 15 mg mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél)Eseményhányados (100 betegév) | Warfarin 2,5‑es INR‑értékre titrálva (terápiás tartomány: 2,0–3,0)Eseményhányados (100 betegév) | Relatív hazárd (95%‑os CI)p-érték |
| Súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események | 1475(14,91) | 1449(14,52) | 1,03 (0,96–1,11)0,442 |
| Súlyos vérzéses esemény | 395(3,60) | 386(3,45) | 1,04 (0,90–1,20)0,576 |
| Vérzés miatt bekövetkező halál* | 27(0,24) | 55(0,48) | 0,50 (0,31–0,79)0,003 |
| Kritikus szervbe történő vérzés* | 91(0,82) | 133(1,18) | 0,69 (0,53–0,91)0,007 |
| Intracranialis vérzés* | 55(0,49) | 84(0,74) | 0,67 (0,47–0,93)0,019 |
| Haemoglobinszint esése* | 305(2,77) | 254(2,26) | 1,22 (1,03–1,44)0,019 |
| Legalább 2 egység vér vörösvértest-koncentrátum vagy transzfúziója* | 183(1,65) | 149(1,32) | 1,25 (1,01–1,55)0,044 |
| Nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események | 1185(11,80) | 1151(11,37) | 1,04 (0,96–1,13)0,345 |
| Bármely okból bekövetkező halálozás | 208(1,87) | 250(2,21) | 0,85 (0,70–1,02)0,073 |
| Vizsgált populáció | 3449, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban szenvedő beteg | |
| A kezelés adagja és időtartama | Rivaroxabána)3, 6 vagy 12 hónapN = 1731 | Enoxaparin/KVAb)3, 6 vagy 12 hónapN = 1718 |
| Tünetekkel járó, kiújuló VTE* | 36(2,1%) | 51(3,0%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló PE | 20(1,2%) | 18(1,0%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló MVT | 14(0,8%) | 28(1,6%) |
| Tünetekkel járó PE és MVT | 1(0,1%) | 0 |
| Halálos kimenetelű PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t | 4(0,2%) | 6(0,3%) |
| Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 139(8,1%) | 138(8,1%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 14(0,8%) | 20(1,2%) |
| Vizsgált populáció | 4832, tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában szenvedő beteg | |
| A kezelés adagja és időtartama | Rivaroxabána)3, 6 vagy 12 hónapN = 2419 | Enoxaparin/KVAb)3, 6 vagy 12 hónapN = 2413 |
| Tünetekkel járó, kiújuló VTE* | 50(2,1%) | 44(1,8%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló PE | 23(1,0%) | 20(0,8%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló MVT | 18(0,7%) | 17(0,7%) |
| Tünetekkel járó PE és MVT | 0 | 2(< 0,1%) |
| Halálos kimenetelű PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t | 11(0,5%) | 7(0,3%) |
| Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 249(10,3%) | 274(11,4%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 26(1,1%) | 52(2,2%) |
| Vizsgált populáció | 8281, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban vagy pulmonalis emboliában szenvedő beteg | |
| A kezelés adagja és időtartama | Rivaroxabána)3, 6 vagy 12 hónapN = 4150 | Enoxaparin/KVAb)3, 6 vagy 12 hónapN = 4131 |
| Tünetekkel járó, kiújuló VTE* | 86(2,1%) | 95(2,3%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló PE | 43(1,0%) | 38(0,9%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló MVT | 32(0,8%) | 45(1,1%) |
| Tünetekkel járó PE és MVT | 1(< 0,1%) | 2(< 0,1%) |
| Halálos kimenetelű PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t | 15(0,4%) | 13(0,3%) |
| Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 388(9,4%) | 412(10,0%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 40(1,0%) | 72(1,7%) |
| Vizsgált populáció | 1197 beteg folytatta a kezelést a kiújuló vénás thromboembolia megelőzésére | |
| A kezelés adagja és időtartama | Rivaroxabána)6 vagy 12 hónapN = 602 | Placebo6 vagy 12 hónapN = 594 |
| Tünetekkel járó, kiújuló VTE* | 8(1,3%) | 42(7,1%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló PE | 2(0,3%) | 13(2,2%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló MVT | 5(0,8%) | 31(5,2%) |
| Halálos kimenetelű PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t | 1(0,2%) | 1(0,2%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 4(0,7%) | 0(0,0%) |
| Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 32(5,4%) | 7(1,2%) |
| Vizsgált populáció | 3396 beteg folytatta a kiújuló vénás thromboembolia megelőző kezelését | ||
| A kezelés adagja és időtartama | Rivaroxabán 20 mg naponta egyszer N = 1107 | Rivaroxabán 10 mg naponta egyszer N = 1127 | ASA 100 mg naponta egyszer N = 1131 |
| Medián kezelési időtartam [interkvartilis tartomány] | 349 [189–362] nap | 353 [190–362] nap | 350 [186–362] nap |
| Tünetekkel járó, kiújuló VTE | 17(1,5%)* | 13(1,2%)** | 50(4,4%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló PE | 6(0,5%) | 6(0,5%) | 19(1,7%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló MVT | 9(0,8%) | 8(0,7%) | 30(2,7%) |
| Halálos kimenetelű PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t | 2(0,2%) | 0(0,0%) | 2(0,2%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló VTE, MI, stroke vagy nem központi idegrendszeri, szisztémás embolia | 19(1,7%) | 18(1,6%) | 56(5,0%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 6(0,5%) | 5(0,4%) | 3(0,3%) |
| Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 30(2,7%) | 22(2,0%) | 20(1,8%) |
| Tünetekkel járó, kiújuló VTE vagy súlyos vérzés (nettó klinikai előny) | 23(2,1%)+ | 17(1,5%)++ | 53(4,7%) |
| Esemény | Rivaroxabán N = 335* | Komparátor N = 165* |
| Kiújuló VTE (elsődleges hatásossági kimenetel) | 4 (1,2%, 95%‑os CI: 0,4%–3,0%) | 5 (3,0%, 95%‑os CI: 1,2%–6,6%) |
| Összetett végpont: tünetekkel járó, kiújuló VTE + tünetmentes állapotromlás a megismételt képalkotó eljárás alapján | 5 (1,5%, 95%‑os CI: 0,6%–3,4%) | 6 (3,6%, 95%‑os CI: 1,6%–7,6%) |
| Összetett végpont: tünetekkel járó, kiújuló VTE + tünetmentes állapotromlás + nincs változás a megismételt képalkotó eljárás alapján | 21 (6,3%, 95%‑os CI: 4,0%–9,2%) | 19 (11,5%, 95%‑os CI: 7,3%–17,4%) |
| Normalizálódás a megismételt képalkotó eljárás alapján | 128 (38,2%, 95%‑os CI: 33,0%–43,5%) | 43 (26,1%, 95%‑os CI: 19,8%–33,0%) |
| Összetett végpont: Tünetekkel járó, kiújuló VTE + súlyos vérzés (nettó klinikai előny) | 4 (1,2%, 95%‑os CI: 0,4%–3,0%) | 7 (4,2%, 95%‑os CI: 2,0%–8,4%) |
| Végzetes vagy nem végzetes tüdőembolia | 1 (0,3%, 95%‑os CI: 0,0%–1,6%) | 1 (0,6%, 95%‑os CI: 0,0%–3,1%) |
| Rivaroxabán N = 329* | Komparátor N = 162* | |
| Összetett végpont: Súlyos vérzés + klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés (elsődleges biztonságossági kimenetel) | 10 (3,0%, 95%‑os CI: 1,6%–5,5%) | 3 (1,9%, 95%‑os CI: 0,5%–5,3%) |
| Súlyos vérzés | 0 (0,0%, 95%‑os CI: 0,0%–1,1%) | 2 (1,2%, 95%‑os CI: 0,2%–4,3%) |
| A kezelés miatt jelentkező bármely vérzés | 119 (36,2%) | 45 (27,8%) |
| Időtartományok | ||||||||
| Naponta egyszer | N | 12 – < 18 év | N | 6 – < 12 év | ||||
| 2,5-4 óra után | 171 | 241,5 (105–484). | 24 | 229,7 (91,5–777). | ||||
| 20-24 óra után | 151 | 20,6 (5,69–66,5). | 24 | 15,9 (3,42–45,5). | ||||
| Naponta kétszer | N | 6 – < 12 év | N | 2 – < 6 év | N | 0,5 – < 2 év | ||
| 2,5-4 óra után | 36 | 145,4(46,0–343). | 38 | 171,8 (70,7–438). | 2 | n.sz. | ||
| 10-16 óra után | 33 | 26,0 (7,99–94,9). | 37 | 22,2 (0,25–127). | 3 | 10,7 (n.sz.–n.sz.) | ||
| Naponta háromszor | N | 2 – < 6 év | N | Születés – < 2 év | N | 0,5 – < 2 év | N | Születés – < 0,5 év |
| 0,5-3 óra után | 5 | 164,7 (108–283). | 25 | 111,2 (22,9–320). | 13 | 114,3 (22,9–346). | 12 | 108,0 (19,2–320). |
| 7-8 óra után | 3 | 33,2 (18,7–99,7). | 23 | 18,7 (10,1–36,5). | 12 | 21,4 (10,5–65,6). | 11 | 16,1 (1,03–33,6). |