Rivaroxaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rivaroxaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg rivaroxabánt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

34,46 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

0,0006 mg narancssárga FCF alumínium lakkot (E 110) és 0,057 mg tartrazin alumínium lakkot (E 102) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Sárga színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán ’2,5’ jelöléssel ellátott, 6 mm átmérőjű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rivaroxaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta csak acetilszalicilsavval (ASA) vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva az atherothromboticus események megelőzésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik emelkedett cardialis biomarker szintekkel társult akut coronaria szindrómán (ACS) estek át (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

A Rivaroxaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta acetilszalicilsavval (ASA) együtt alkalmazva az atherothromboticus események megelőzésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik koszorúér-betegségben (coronary artery disease, CAD) vagy tünetekkel járó perifériás artériás betegségben (peripheral artery disease, PAD) szenvednek, és akiknél az ischaemiás események kockázata magas.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A javasolt adag naponta kétszer 2,5 mg.

• ACS

A naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabánt szedő betegeknek napi 75–100 mg ASA-t, vagy napi 75 mg klopidogrel vagy a tiklopidin szokásosos napi adagja mellett 75–100 mg ASA-t is szedniük kell.

Az adott betegnél rendszeresen értékelni kell a terápiát, mérlegelve az ischaemiás események kockázatát a vérzéses kockázattal. A kezelés 12 hónapon túli meghosszabbításáról a betegeknél egyénenként kell dönteni, mivel a 24 hónapig terjedő kezelésről szerzett tapasztalatok korlátozottak (lásd 5.1 pont).

A rivaroxabán-kezelést az ACS esemény stabilizálása után (ideértve a revascularisatiós eljárásokat is) a lehető leghamarabb meg kell kezdeni, legkorábban 24 órával a kórházi felvételt követően, és amikor a parenterális antikoaguláns kezelést hagyományosan elhagynák.

CAD/PAD

A naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabánt szedő betegeknek 75–100 mg-os napi adagban ASA-t is kell szedniük.

Azoknál a betegeknél, akiknél a tünetekkel járó PAD miatt sikeres revascularisatiós eljárást (műtéti vagy endovascularis, beleértve a hibrid eljárásokat is) végeztek az alsó végtagon, a kezelést nem szabad elkezdeni addig, amíg a haemostasis be nem áll (lásd 5.1 pont).

A kezelés időtartamát mindegy egyes betegnél a rendszeres időközönként végzett értékelések alapján kell meghatározni, és mérlegelni kell a thromboticus események kockázatát a vérzés kockázatával szemben.

ACS, CAD/PAD

Thrombocytaaggregáció-gátló terápiával történő együttes alkalmazás

Azoknál a betegeknél, akiknél akut thromboticus esemény vagy vascularis beavatkozás zajlik, ami miatt kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiában kell részesülniük, a naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán folytatását felül kell vizsgálni az esemény, illetve a beavatkozás típusától, valamint a thrombocytaaggregáció-gátló kezeléstől függően.

A naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápia mellett az alábbi esetben vizsgálták:

nemrégiben alkalmazott ACS és ASA plusz klopidogrel/tiklopidin kombináció alkalmazás során (lásd 4.1 pont), valamint

tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljárás és ASA, és szükség esetén rövid távú klopidogrel alkalmazása során (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Kimaradt dózis

Ha kimaradt egy adag, a betegnek a javaslat szerinti szokásos adaggal kell folytatni a gyógyszerbevételt a következő tervezett időpontban. Nem szabad kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására.

Átállás K-vitamin antagonistáról (KVA) rivaroxabánra

A KVA-ról rivaroxabánra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett nemzetközi normalizált arányt (INR) lehetett mérni a rivaroxabán bevétele után. Az INR nem alkalmas a rivaroxabán antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Átállás rivaroxabánról K-vitamin antagonistára (KVA)

Rivaroxabánról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás veszélye. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a rivaroxabán hozzájárulhat az INR emelkedéséhez.

A rivaroxabánról KVA-ra átálló betegeknél a rivaroxabánt és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a rivaroxabánt és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag rivaroxabán bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag rivaroxabán bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a rivaroxabán szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Átállás parenterális antikoagulánsról rivaroxabánra

Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a rivaroxabán-kezelést 0-2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparin) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni.

Átállás rivaroxabánról parenterális antikoagulánsra

A parenterális antikoaguláns első adagját a rivaroxabán következő adagja bevételének időpontjában kell beadni.

Különleges betegcsoportrok

Vesekárosodás

A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló, korlátozott számú klinikai adat azt jelzi, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a rivaroxabánt az ilyen betegek esetében óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) vagy közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A rivaroxabán ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Idősek

Nem szükséges az adag módosítása (lásd 4.4 és 5.2 pont)

A vérzés kockázata fokozódik az életkor előrehaladtával (lásd 4.4 pont).

Testtömeg

Nem szükséges az adag módosítása (lásd 4.4 és 5.2 pont)

Nemi különbségek

Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont)

Gyermekek és serdülők

A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A rivaroxabán alkalmazása ezért 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt.

Az alkalmazás módja

A rivaroxabán szájon át történő alkalmazásra való.

A tablettát étellel vagy anélkül is be lehet venni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Porrá tört tabletta

Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a rivaroxabán tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható.

A porrá tört tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparinok (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin-származékok (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán-etexilát, apixabán stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha antikoaguláns terápia-váltás történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont).

Együttes adagolás thrombocytagátlókkal az ACS kezelés során a korábban stroke-ot vagy transiens ischaemiás attackot (TIA) elszenvedett betegeknél (lásd 4.4 pont).

Együttes adagolás ASA-val CAD/PAD–ben korábban vérzéses vagy lacunaris stroke-on vagy egy hónapon belül bármilyen típusú stroke-on átesett betegeknél (lásd 4.4 pont).

Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child-Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 5.2 pont).

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán hatásosságát és biztonságosságát ACS-ben szenvedő betegeknél thrombocytaaggregáció-gátló hatóanyagokkal, csak ASA-val, illetve ASA plusz klopidrogrel/tiklopidin kombinációval történő együttes alkalmazás során vizsgálták.

Az ischaemiás események tekintetében nagy kockázatnak kitett, CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél a naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán hatásosságát és biztonságosságát ASA-val való kombinációban vizsgálták.

Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljárást követően a naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán hatásosságát és biztonságosságát thrombocytaaggregációgátló hatóanyagokkal, ASA-monoterápia, illetve ASA plusz rövid távú klopidrogrel kombinációval történő együttes alkalmazás során vizsgálták. Amennyiben szükség van rá, a klopidogrellel végzett kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiának rövid ideig kell tartania; a hosszú távú kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiát kerülni kell (lásd 5.1 pont).

Más trombocitaaggregáció-gátló szerekkel, például prazugrellel vagy a tikagrelorral történő együttes alkalmazását nem vizsgálták, így az nem is ajánlott.

A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt.

Vérzés kockázata

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a rivaroxabánt szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A rivaroxabán alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont).

A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán- kezelés során, ha az egyszeres vagy kettős antithrombocyta kezelés mellett alkalmazták. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában, és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik.

Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezért a rivaroxabán kettős antithrombocyta kezeléssel kombinációban történő alkalmazása az ismerten magasabb vérzési kockázattal rendelkező betegeknél egyensúlyban kell legyen az atherothromboticus események megelőzéséből származó előnyökkel. Ezenfelül ezen betegeknél a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont).

A haemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén vérzésforrást kell keresni.

Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedett (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A rivaroxabánt óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke 15-29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Olyan közepes fokú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance-érték 30 – 49 ml/perc között), akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak, a rivaroxabán óvatosan alkalmazható (lásd 4.5 pont).

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

A rivaroxabán alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a P-glikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik (átlagosan 2,6-szeresére) a rivaroxabán plazmakoncentrációját, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet (lásd 4.5 pont).

Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav (ASA), és a thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor- és bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 és 5.1 pontok).

A rivaroxabánnal és thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel kezelt betegek csak akkor kaphatnak egyidejű NSAID-kezelést, ha az előny meghaladja a vérzés kockázatát.

Egyéb vérzéses kockázati faktorok

A rivaroxabán alkalmazása – az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan – nem javasolt a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:

• veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések

• nem kontrollált súlyos artériás hypertonia

• egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)

• vascularis retinopathia

• bronchiectasia vagy a kórelőzményben szereplő tüdővérzés.

ACS-ben és CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél elővigyázatossággal alkalmazandó:

• 75 éves és 75 éves életkor felett, ha csak ASA-val vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel egyidejűleg alkalmazzák. A kezelés előnyeit és kockázatait rendszeresen értékelni kell az adott betegnél.

alacsonyabb testtömeg (60 kg alatt) esetén, ha csak ASA-val vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel egyidejűleg alkalmazzák.

• CAD-ban szenvedő betegeknél, súlyos tünetekkel járó szívelégtelenséggel. A vizsgálati adatok azt mutatják, hogy ezen betegek rivaroxabán-kezelése kevesebb előnnyel jár (lásd 5.1 pont).

Daganatos betegek

A rosszindulatú megbetegedésben szenvedő betegeknél egyidejűleg nagyobb lehet a vérzés és a trombózis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antitrombotikus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, az antineoplasztikus terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxabán-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társult.

Nagy vérzési kockázattal járó, rosszindulatú neoplazmás betegeknél a rivaroxabán alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.3 pont).

Műbillentyűvel élő betegek

A rivaroxabán nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a rivaroxabán megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A rivaroxabán-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt.

Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxabán nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin anatagonista kezeléshez képest.

Korábban stroke-on és/vagy TIA-n átesett betegek

ACS-ben szenvedő betegek

A rivaroxabán 2,5 mg ellenjavallt az ACS kezelésére olyan betegek esetében, akik korábban stroke-ot vagy TIA-t szenvedtek el (lásd 4.3 pont). Kevés olyan ACS-ben szenvedő beteget vizsgáltak, akiknek a kórelőzményében stroke vagy TIA szerepelt, de a hatásossággal kapcsolatos korlátozott adatok azt jelzik, hogy az ilyen betegeknek nem származik előnye a kezelésből.

CAD/PAD-ben szenvedő betegek

Korábban vérzéses vagy lacunaris stroke-on vagy az előző egy hónapon belül ischaemiás, nem lacunaris stroke-on átesett, CAD/PAD-ben szenvedő betegeket nem vizsgáltak (lásd 4.3 pont).

Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljáráson átesett és korábban stroke-ot vagy TIA-t elszenvedő betegeket nem vizsgáltak. A rivaroxabán 2,5 mg alkalmazását kerülni kell az ilyen, kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiában részesülő betegeknél.

Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció

Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális haszon és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat a 2,5 mg-os rivaroxabán és thrombocytaaggregáció-gátló szerek használatával. A thrombocytaaggregáció-gátlók alkalmazását a gyártók alkalmazási előírásának megfelelően kell elhagyni.

A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető (lásd 5.2 pont). Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében.

Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után

Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a rivaroxabán 2,5 mg filmtablettát legalább 12 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a betegnél elektív műtéti beavatkozást terveznek, és az antithrombocyta hatás nem kívánatos, akkor az aggregációgátló gyógyszerek alkalmazását a gyártó alkalmazási előírásában foglaltak szerint fel kell függeszteni.

Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben.

A rivaroxabán szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont).

Idősek

Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Bőrreakciók

A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson szindrómát/a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni!

A segédanyagokkal kapcsolatos információk

A Rivaroxaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Rivaroxaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta narancssárga FCF alumínium lakkot (E 110) tartalmaz. Ez a segédanyag allergiás reakciókat okozhat.

A Rivaroxaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta tartrazin alumínium lakkot (E 102) tartalmaz. Ez a segédanyag allergiás reakciókat okozhat.

A Rivaroxaban Sandoz 2,5 mg filmtabletta kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4 és P-gp inhibitorok:

A rivaroxabán ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6-szeres / 2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos Cmax értékének 1,7-szeres / 1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult és fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a rivaroxabán alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol típusú antimikotikumok, például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV proteáz inhibitor kezelésben részesülő betegeknél. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P-gp erős gátlói (lásd 4.4 pont).

Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4-et vagy a P-gp-t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (napi kétszer 500 mg dózisban) például, ami erős CYP3A4 inhibitornak és közepes P-gp inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxabán AUC 1,5-szeres és a Cmax 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont).

A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett A eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél.

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont).

A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-érték 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-érték 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesebetegség esetén lásd a 4.4 pontot.)

Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő.

Antikoagulánsok

Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit.

A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont).

NSAID-ok / thrombocytaaggregáció-gátlók

A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz.

A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás.

A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a P-szelektin vagy a GPIIb/IIIa-receptor szintekkel.

Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID-kat (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont).

SSRI-k/SNRI-k

Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban.

Warfarin

A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0–3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0–3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidő/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek.

Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktor aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta.

Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán Ctrough-értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxabán a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban.

A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.

CYP3A4-induktorok

A rivaroxabán és az erős CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4-induktorokkal [pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket.

Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések

A rivaroxabán midazolammal (CYP3A4-szubsztrát), digoxinnal (P-gp-szubsztrát) vagy atorvasztatinnal (CYP3A4- és P-gp-szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpa-gátló) történő együttes alkalmazásakor nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4.

Ételekkel nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 4.2 pont).

Laboratóriumi paraméterek

Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, Heparin-teszt) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán a rivaroxabán alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes korban lévő nőknek a rivaroxabán-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében.

Szoptatás

A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a rivaroxabán alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől.

Termékenység

Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabánnal. Egy patkányokon végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rivaroxabán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ájulást (gyakoriság: nem gyakori) és szédülést (gyakoriság: gyakori) mellékhatásként jelentették (lásd 4.8 pont).

Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd 1. táblázat).

Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermekgyógyászati korú beteg kapott rivaroxabánt.

táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a felnőtt és gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

*Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek

** A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat

Rivaroxabánt kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8%) tartoztak.

táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

* A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják.

** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.

*** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.

# A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél rivaroxabánnal kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint.

A gyakoriságok meghatározása:

nagyon gyakori (≥ 1/10)

gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)

nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)

ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)

nagyon ritka ( < 1/10 000)

nem ismert: a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú klinikai vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során jelentett, továbbá két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás*

A: VTE megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél

B: az MVT, a PE kezelése és az ismétlődés megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél

C: nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothromboticus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően)

* A kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a rivaroxabán alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont, „A vérzés kezelése”). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés esetén (lásd „Vérzés kockázata”, 4.4 pont). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkeznek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg. A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiat jelentettek a rivaroxabánnal kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ritka esetekben, legfeljebb 1960 mg-mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd „Vérzés kezelése” szakaszt). A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében 50 mg-os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxabán esetében nem számítanak az átlagos plazmakoncentráció további növekedésére.

Rendelkezésre áll egy specifikus, hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja (lásd andexanet alfa gyógyszeralkalmazási előírás).

A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére.

Vérzés kezelése

Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy, rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. A rivaroxabán felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás, vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió.

Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, a Xa-faktor inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabánt kapó betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont).

A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását.

A rivaroxabánt kapó egyéneknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexánsavval és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Xa faktor direkt inhibitorai

ATC kód: B01AF01

Hatásmechanizmus

A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, ami orális biohasznosulást mutat.

A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre.

Farmakodinámiás hatások

Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán - szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) - dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel az INR csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra.

Egy egészséges felnőttekben (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzíbilitását az egyszeri adagok (50 NE/kg) két különböző típusú protrombinkomplex-koncentrátumra (PPC), egy 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátumra (II, IX és X faktorok) és egy 4-faktoros protombinkomplex-koncentrátumra (II, VII, IX és X faktorok) gyakorolt hatásának tanulmányozásával vizsgálták. A 3-faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározott PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4-faktoros protrombinkomplex-koncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4-faktoros PCC (lásd 4.9 pont).

Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

ACS

A rivaroxabán klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa a rivaroxabán hatásosságát a cardiovascularis (CV) halálozás, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke megelőzésében nemrégiben ACS-t [ST elevációs myocardialis infarctust (STEMI) nem ST elevációs myocardialis infarctust (NTSEMI) vagy instabil anginát (UA)] elszenvedett betegeknél. A pivotális, kettős-vak ATLAS ACS2 TIMI 51 vizsgálatban 15 526 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban a három kezelési csoport valamelyikébe: nevezetesen rivaroxabán 2,5 mg napi kétszer, szájon át, 5 mg napi kétszer, szájon át, vagy placebo napi kétszer csak ASA-val vagy ASA-val és tienopiridinnel (klopidogrel vagy tiklopidin) együtt adva. Az 55 évesnél fiatalabb, ACS-t elszenvedett betegeknél diabetes mellitus vagy korábbi MI is fenn kellett álljon. A kezelés medián időtartama 13 hónap, míg a kezelés átfogó időtartama közel 3 év volt. A betegek 93,2%-a kapott egyidejűleg ASA és tienopiridin kezelést, míg 6,8%-a csak ASA-t. Azon betegek közül, akik kettős antithrombocyta kezelésben részesültek, 98,8%-uk kapott klopidogrelt, míg 0,9%-uk tiklopidint és 0,3%-uk prazugrelt. A betegek a kórházi felvételt követően leghamarabb 24  órával, de legkésőbb 7 nappal (átlagosan 4,7 nap), az ACS esemény stabilizálását követően, ideértve a revascularisatiós eljárásokat is, a lehető leghamarabb kapták meg az első rivaroxabán adagot, akkor, amikor a parenteralis antikoaguláns kezelést egyébként is elhagyták volna.

A napi kétszer alkalmazott 2,5 mg illetve 5 mg rivaroxabán is hatékony volt a CV események incidenciájának további csökkentésében, a hagyományos antithrombocyta-kezelés nyújtotta előnyön túlmenően. A napi kétszer alkalmazott 2,5 mg csökkentette a mortalitást, továbbá arra is van bizonyíték, hogy az alacsonyabb dózis alacsonyabb vérzési kockázattal jár, ezért a napi kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán önmagában adott acetilaszilicilsavval (ASA) vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva ajánlott az atherothromboticus események megelőzésére olyan felnőttek esetében, akik a cardialis biomarkerek szintjének emelkedésével járó ACS-t szenvedtek el.

A placebóhoz képest a rivaroxabán szignifikánsan csökkentette a CV halálozás, MI vagy stroke által alkotott elsődleges összetett végpont előfordulását. Az előny a cardiovascularis halálozás és MI csökkenéséből származott, korán mutatkozott, és mint konstans terápiás hatás, az egész terápia alatt jelen volt (lásd 4. táblázat és 1. ábra). Továbbá az első másodlagos végpont (összhalálozás, MI vagy stroke) előfordulása is szignifikánsan csökkent. Egy további retrospektív elemzés azt mutatta, hogy névlegesen szignifikáns csökkenés volt észlelhető a stent thrombosis incidenciájában a placebo-csoporthoz képest (lásd 4. táblázat). Az elsődleges biztonságossági végpont (nem coronaria bypass graft (non-CABG) TIMI jelentős vérzéses események) incidenciája magasabb volt a rivaroxabánnal kezelt betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak (lásd 6. táblázat). Ugyanakkor a rivaroxabán- és placebo-csoportokban észlelt incidenciák hasonlóak voltak a halálos vérzéses események, intravénás inotróp szerek alkalmazását megkövetelő alacsony vérnyomás és aktuálisan zajló vérzéses esemény miatti műtéti beavatkozás tekintetében.

Az 5. táblázatban bemutatott, a hatásosságra vonatkozó eredmények a percutan coronaria intervención (PCI) átesett betegekből származnak. Ebből a PCI-n átesett betegekből álló alcsoportból származó biztonságossági adatok összevethetők voltak az átfogó biztonságossági adatokkal.

Azok a betegek, akiknél emelkedett biomarker értékeket (troponin vagy CK-MB) tapasztaltak megelőző stroke/TIA nélkül, a vizsgálati populáció 80%-át tették ki. Ebből a betegpopulációból származó adatok szintén konzisztensek voltak az átfogó hatásossági és biztonságossági eredményekkel.

táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat hatásossági eredményei

módosított kezelési szándék szerint elemzett csoport (kezelési szándék szerint elemzett teljes stent thrombosis populáció)

placebóhoz képest; lograng p-érték

* statisztikailag jobb

** névlegesen szignifikáns

táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat hatásossági eredményei, PCI-n átesett betegekben

módosított kezelési szándék szerint elemzett csoport (kezelési szándék szerint elemzett teljes stent thrombosis populáció)

placebóhoz képest; lograng p-érték

** névlegesen szignifikáns

táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat biztonságossági eredményei

a) biztonságossági populáció, kezelés alatt

b) placebóhoz képest; lograng p-érték

* statisztikailag szignifikáns

1. Ábra: Az elsődleges hatásossági végpont megjelenéséig eltelt idő (cardiovascularis halálozás, MI vagy stroke)

15

rivaroxabán 2,5 mg naponta kétszer

14 Placebo - - - - - - - -

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2 Relatív Hazárd: 0,84

1 95% CI: (0,72, 0,97) P-érték=0,020*

0

0 90 180 270 360 450 540 630 720 810

Kockázattal rendelkező betegek száma Relatív napok száma a randomizációtól számítva

CAD/PAD

A III. fázisú COMPASS vizsgálat (27 395 beteg, 78,0% férfi, 22,0% nő) igazolta a rivaroxabán hatásosságát és biztonságosságát a CV halálozásból, MI-ből, stroke-ból álló összetett végpontban jelentkező események megelőzésében a CAD-ben vagy tünetekkel járó PAD-ben szenvedő, ischaemiás események tekintetében nagy kockázatnak kitett betegeknél. A betegek követési idejének mediánja 23 hónap, maximuma 3,9 év volt.

Azokat a vizsgálati alanyokat, akik protonpumpa-gátlóval végzett folyamatos kezelést nem igényeltek, pantoprazol vagy placebo alkalmazására randomizálták. Ezt követően az összes beteget randomizálták 1:1:1 arányban naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán/naponta egyszer 100 mg ASA, naponta kétszer 5 mg rivaroxabán vagy önmagában, naponta egyszer adott 100 mg ASA, illetve az ezen készítményeknek megfelelő placebók alkalmazására.

A CAD-ben szenvedő betegeknél több eret érintő CAD állt fenn és/vagy korábban MI-n estek át. A 65 évesnél fiatalabb betegek esetében előírt feltétel volt a legalább két érrendszert érintő atherosclerosis vagy legalább két további cardiovascularis kockázati tényező.

A PAD-ben szenvedő betegeknél korábbi beavatkozások történtek, például bypass műtét vagy percutan transluminalis angioplastica, vagy artériás érbetegség miatt végtag- vagy lábfej-amputáción estek át, vagy 0,90 alatti boka-kar indexszel járó claudicatio intermittens és/vagy jelentős perifériás artéria stenosis állt fenn, vagy korábban carotis revascularisatio történt, vagy tünetekkel nem járó ≥ 50%-os arteria carotis stenosis állt fenn.

A kizárási kritériumok közé a következők tartoztak: kettős thrombocytaaggregáció-gátló vagy egyéb, nem ASA típusú thrombocytaaggregáció-gátló vagy orális antikoaguláns terápia szükségessége és nagy vérzési kockázatú betegek, illetve 30% alatti ejekciós frakcióval járó vagy a New York Heart Association szerinti III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenség, vagy bármilyen ischaemiás, nem lacunaris stroke 1 hónapon belül vagy a kórelőzményben szereplő vérzéses vagy lacunaris stroke.

A naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt alkalmazva a CV halálozásból, MI-ből és stroke-ból álló elsődleges összetett végpont csökkentésében a 100 mg ASA-nál előnyösebbnek bizonyult (lásd 7. táblázat és 2. ábra).

Az elsődleges biztonságossági végpontban (a módosított ISTH szerinti jelentős vérzéses események) szignifikáns növekedés következett be azoknál a betegeknél, akiket naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabánnal és naponta 100 mg ASA-val kombinációban kezeltek, azokhoz a betegekhez képest, akik csak 100 mg ASA-t kaptak (lásd 8. táblázat).

Az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a napi kétszer 2,5 mg rivaroxabán és napi egyszer 100 mg ASA megfigyelt előnye a napi egyszer 100 mg ASA-val kezeltekhez képest HR = 0,89 volt (95%-os CI: 0,7-1,1) a 75 éves és idősebb betegeknél (incidencia: 6,3% illetve 7,0%) és HR = 0,70 volt (95%-os CI: 0,6-0,8) a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (3,6% illetve 5,0%). A módosított ISTH szerinti jelentős vérzés tekintetében a megfigyelt kockázatnövekedés HR = 2,12 (95%-os CI: 1,5-3,0) volt a 75 éves és idősebb betegeknél (5,2% illetve 2,5%), és HR = 1,53 (95%-os CI: 1,2-1,9) volt a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (2,6% illetve 1,7%).

Az antithromboticus vizsgálati gyógyszer melletti, napi 40 mg pantoprazol alkalmazása – olyan betegeknél, akiknek klinikai szempontból nincsen szükségük protonpumpa-gátlóra – nem jelentett előnyt az emésztőrendszer felső szakaszában bekövetkező események (mint például felső szakaszon kialakuló emésztőrendszeri vérzések, fekélyek, elzáródás, vagy perforáció) megelőzésében. Az emésztőrendszer felső szakaszát érintő események előfordulási gyakorisága a napi egyszer 40 mg pantoprazolt szedő csoportban 0,39/100 betegév, míg a napi egyszer placebót kapó csoportban 0,44/100 betegév volt.

táblázat: A III.fázisú COMPASS vizsgálat hatásossági eredményei

kezelési szándék szerint elemzett csoport, elsődleges elemzések

100 mg ASA-hoz képest; log-rank p-érték

* Az elsődleges hatásossági végpontban bekövetkezett csökkenés statisztikailag szuperior volt CI: konfidencia intervallum; KM%: a Kaplan–Meier-módszerrel meghatározott kumulatív incidencia kockázat 900 napra vonatkoztatva a; CV: cardiovascularis; MI: myocardialis infarctus

táblázat: A III. fázisú COMPASS vizsgálat biztonságossági eredményei

kezelési szándék szerint végzett elemzés, elsődleges elemzések

100 mg ASA-hoz képest; log-rank p-érték

CI: konfidenciaintervallum; kum. kock.: kumulatív incidencia kockázat (Kaplan–Meier-módszerrel meghatározva) 30 hónapra vonatkoztatva; ISTH: Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság (International Society on Thrombosis and Haemostasis)

2. Ábra: Az elsődleges hatásossági végpont (stroke, myocardialis infarctus, cardiovascularis halálozás) bekövetkezéséig eltelt idő a COMPASS vizsgálatban

CI: konfidenciaintervallum

Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljáráson átesett betegek

A pivotális, III. fázisú, kettős vak VOYAGER PAD vizsgálatban 6 564, tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett, sikeres revascularisatiós eljáráson (műtéti vagy endovascularis, beleértve a hibrid eljárásokat is) átesett beteget randomizáltak az alábbi két antithrombotikus kezelési csoport egyikébe 1:1 arányban: naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt alkalmazva, vagy naponta egyszer alkalmazott 100 mg ASA. A betegek emellett legfeljebb 6 hónapig naponta egyszer kaphattak standard dózisban klopidogrelt. A vizsgálat célja az együttesen alkalmazott rivaroxabán és ASA hatásosságának és biztonságosságának bizonyítása volt a myocardialis infarctus, ischaemiás stroke, cardiovascularis halálozás, akut végtag ischaemia és vascularis eredetű major amputáció megelőzésében olyan betegek esetén, akik nemrégiben estek át tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon végzett, sikeres revascularisatiós eljáráson. Azon 50 éves vagy annál idősebb, dokumentáltan mérsékelt vagy súlyos, tünetekkel járó alsó végtagi atheroscleroticus PAD-ben szenvedő betegeket választották be a vizsgálatba, akiknél a betegség megléte az alábbiak mindegyikével alátámasztható volt: klinikailag (azaz funkcionális korlátozások megléte), anatómiailag (azaz a PAD képalkotással bizonyított megléte a külső csípő artériától distalisan) és haemodinamikailag (boka-kar index [ankle-brachial-index, ABI] ≤ 0,80 vagy lábujj-kar index [toe-brachial-index, TBI] ≤ 0,60 azon betegeknél, akiknek a kórtörténetében nem szerepelt végtag-revascularisatio; vagy ABI ≤ 0,85 vagy TBI ≤ 0,65 azon betegeknél, akiknek a kórtörténetében szerepelt végtag-revascularisatio). Kizárásra kerültek azon betegek, akiknél több, mint 6 hónapig kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiára, vagy az ASA-n és a klopidogrelen kívül bármilyen további thrombocytaaggregáció-gátló hatóanyaggal végzett terápiára, vagy oralis antikoaguláns terápiára volt szükség, valamint azon betegek, akik kórtörténetében intracranialis vérzés, stroke vagy TIA szerepel, illetve akiknél az eGFR értéke < 15 ml/perc volt. Az utánkövetés átlagos időtartama 24 hónap volt, a maximális utánkövetési idő pedig 4,1 év volt. A beválasztott betegek átlagos életkora 67 év volt; a betegpopuláció 17%-a volt 75 évesnél idősebb. A revascularisatiós eljárás indexálástól a vizsgálati kezelés megkezdéséig eltelt medián idő 5 nap volt a teljes betegpopulációban (6 nap a műtéti eljárások után és 4 nap az endovascularis revascularisatio esetén, beleértve a hibrid eljárásokat is). Összességében a betegek 53,0%-a részesült rövid távú, klopidogrellel végzett háttérkezelésben, melynek medián időtartama 31 nap volt. A vizsgálati protokoll szerint a kezelést a lehető leghamarabb, de legkésőbb 10 nappal a sikeres minősítő revascularisatiós eljárást követően, valamint a haemostasis beállta után lehetett elkezdeni.

A naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán és a naponta egyszer alkalmazott 100 mg ASA kombinációja a myocardialis infarctusból, ischaemiás stroke-ból, cardiovascularis halálozásból, akut végtag ischaemiából és a vascularis eredetű major amputációból álló elsődleges összetett végpont csökkentésében az önmagában alkalmazott 100 mg ASA-nál előnyösebbnek bizonyult (lásd 9. táblázat). Az elsődleges biztonságossági végpontot jelentő TIMI jelentős vérzéses események száma emelkedett azoknál a betegeknél, akiket rivaroxabánnal ASA-val való kombinációban kezeltek; a halálos és intracranialis vérzések száma azonban nem emelkedett (lásd 10. táblázat).

A másodlagos hatásossági eredményeket előre meghatározott, hierarchikus sorrendben tesztelték (lásd 9. táblázat).

táblázat: A III. fázisú VOYAGER PAD vizsgálat hatásossági eredményei

a) kezelési szándék szerint elemzett csoport, elsődleges elemzések; ICAC által elbírálva

b) MI, ischaemiás stroke, CV halálozás (CV halálozás és ismeretlen okú halálozás), ALI, vascularis

eredetű major amputáció

c) az egy alanytól származó adatok esetén csak a vizsgált végpontesemény első előfordulását vették figyelembe

d) A relatív hazárd (95%-os CI) az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés mint egyetlen kovariáns által rétegzett Cox-féle arányos hazárdmodellen alapszik.

e) Az egyoldalú p-érték az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés, mint tényező által rétegzett log-rank teszten alapszik.

f) az akut végtagi ischaemia a végtag perfusiójának hirtelen jelentős rosszabbodásaként definiálható, amely akár új pulzusdeficittel együtt jelentkezhet, akár terápiás beavatkozást (pl. thrombolysis vagy thrombectomia, vagy sürgős revascularisatio) tehet szükségessé, és hospitalizációhoz vezet

* A hatásossági végpontok esetén elért csökkenés statisztilailag szuperior volt.

ALI (acute limb ischaemia): akut végtag ischaemia; CI: konfidencia intervallum; MI: myocardialis infarctus; CV: cardiovascularis; ICAC (Independent Clinical Adjudication Committee): Független Klinikai Értékelőbizottság

táblázat: A III. fázisú VOYAGER PAD vizsgálat biztonságossági eredményei

a) biztonságossági elemzési populáció (az összes olyan randomizált alany, aki legalább egy adag

vizsgálati készítményt kapott), ICAC Independent Clinical Adjudication Committee): Független

Klinikai Értékelőbizottság

b) n = eseményekkel rendelkező alanyok száma; N = veszélyeztetett alanyok száma; % = 100 × n/N;

n/100 betegév = eseményekkel rendelkező alanyok száma és a kumulatív kockázati idő aránya

c) A relatív hazárd (95%-os CI) az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés mint egyetlen

kovariáns által rétegzett Cox-féle arányos hazárdmodellen alapszik

d) A kétoldalú p-érték az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés mint tényező által

rétegzett log-rank teszten alapszik

Szívelégtelenséggel járó CAD

A COMMANDER HF vizsgálatban 5022 szívelégtelenségben és szignifikáns koszorúér-betegségben (coronary artery disease, CAD) szenvedő beteg vett részt, dekompenzált szívelégtelenség (heart failure, HF) miatti hospitalizációt követően, akiket két kezelési csoportba randomizáltak: napi kétszer 2,5 mg rivaroxabán- (N=2507) vagy placebo- (N=2515) csoportba. A vizsgálati kezelés medián időtartama 504 nap volt. Követelmény volt a betegeknél a legalább 3 hónapja fennálló, tünetekkel járó szívelégtelenség és a 40% alatti, balkamrai ejekciós frakció (left ventricular ejectaion fraction, LVEF) a bevonást megelőző egy éven belül. A vizsgálat kezdetekor az ejekciós frakció mediánja 34% (IQR: 28-38%) volt és a betegek 53%-a NYHA szerint III/IV osztályba tartozott.

Az elsődleges hatásossági elemzés (összmortalitás, MI és stroke) nem mutatott szignifikáns különbséget a napi kétszeri 2,5 mg rivaroxabán és a placebocsoport között, HR=0,94 (95%-os CI: 0,84 – 1,05), p=0,270. A bármely okú halálozás tekintetében nem volt különbség az események száma között a rivaroxabán és a placebocsoportban (események/100 betegév: 11,41 vs. 11,63, HR=0,98; 95%-os CI: 0,87 – 1,10; p=0,743). Az MI események száma 100 betegévre vonatkozóan 2,08 vs 2,52 (rivaroxabán vs placebo) (HR=0,83; 95%-os CI: 0,63 – 1,08; p=0,165) és a stroke események száma 100 betegévre vonatkozóan 1,08 vs. 1,62 (HR=0,83; 95%-os CI: 0,63 – 1,08; p=0,023) volt. Az elsődleges biztonságossági végpont (azaz a halálos vérzés vagy a kritikus szervbe történő vérzés, mely tartós károsodást eredményezhet) a napi kétszer 2,5 mg rivaroxabán csoportban 18 betegnél (0,7%) és a placebocsoportban 23 betegnél (0,9%) fordult elő (HR=0,80; 95%-os CI: 0,43 – 1,49; p=0,484). A rivaroxabán csoportban statisztikailag szignifikáns módon emelkedett az ISTH szerinti súlyos vérzések száma a placebocsoporthoz képest (események 100 betegévre vonatkozóan: 2,04 vs 1,21, HR=1,68; 95%-os CI: 1,18 – 2,39; p=0,003).

A COMPASS vizsgálat alcsoportjában az enyhe és mérsékelt szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kezelés eredményei hasonlóak voltak a teljes vizsgálati populációhoz képest (lásd a CAD/PAD részt).

Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek

Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxabán karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap.

59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0-3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2–4 órával a tabletta bevétele után éri el. A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80-100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett. A rivaroxabán 2,5 mg-os, illetve 10 mg-os tabletta étkezés alatt vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. A rivaroxabán farmakokinetikája napi 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. Ez a jelenség éhgyomri állapotban kifejezettebb, mint táplálkozást követően. A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%-tól 40%-ig terjedő tartományban mozog.

A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet.

A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődése emberben magas, hozzávetőlegesen 92%–95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter.

Biotranszformáció és elimináció

Az alkalmazott rivaroxabán dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan, aktív formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletben, főként aktív renális kiválasztás révén.

A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P-gp (P-glikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja.

A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Orális beadást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5‑9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11‑13 óra.

Különleges betegcsoportok

Nemek közötti különbségek

A férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban.

Idősek

Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUC-értékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása.

Különböző testtömeg-kategóriák

Szélsőséges testtömegértékek ( < 50 kg vagy > 120 kg) csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%-ban). Nem szükséges az adag módosítása.

Etnikai különbségek

A rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán illetve kínai betegek között.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhotikus betegek (Child-Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxabán AUC- értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez.

Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhoticus betegekben (Child-Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról.

A Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez.

A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a cirrhosisos, Child-Pugh B és C stádiumú betegeket is (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

A rivaroxabán hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30‑49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5-, 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance- értéke < 15 ml/perc.

A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxabán óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15‑29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont).

Betegekből származó farmakokinetikai adatok

Azoknál az ACS-ben szenvedő betegeknél, akik az atherothromboticus események megelőzésére kapnak napi kétszer 2,5 mg rivaroxabánt, a koncentrációk mértani átlaga (90%-os előrejelzési intervallummal) 2–4 órával és körülbelül 12 órával az adag bevétele után (amely durván megfelel az adagolási intervallum maximális és minimális koncentráció-értékeinek) sorrendben 47 (13‑123) és 9,2 (4,4‑18) µg/l-nek adódott.

A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés

Különböző, széles tartományt felölelő adagok (5–30 mg naponta kétszer) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő - PI, aktivált parciális thromboplasztin idő - aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 s volt, a meredekség pedig 3‑4 s/(100 µg/l). A II és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal.

Gyermekek és serdülők

A biztonságosságot és hatásosságot gyermekeknél és legfeljebb 18 éves serdülőknél nem igazolták ACS és CAD/PAD indikációiban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, egyszeres adagolású dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxabán fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányokban klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG- és IgA-szinteket figyeltek meg a plazmában.

Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxabán hatásmechanizmusával összefüggő reproduktív toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokon végzett pre- és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra toxikus dózis mellett az utódok csökkent vitalitását figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

nátrium-laurilszulfát (E 487)

hipromellóz 2910 (E 464)

kroszkarmellóz-nátrium ( E 468)

magnézium-sztearát (E 470b)

mikrokristályos cellulóz (E 460)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E 551)

A tabletta filmbevonata:

hipromellóz 2910 (E 464)

makrogol 3350 (E 1521)

titán-dioxid (E 171)

tartrazin alumínium lakk (E 102)

indigókármin alumínium lakk (E 132)

narancssárga FCF alumínium lakk (E 110).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A tabletták átlátszó vagy átlátszatlan PVC//PVDC/Al fólia buborékcsomagolásban kerülnek forgalomba.

Kiszerelések: 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 56, 60, 98, 100, 168 és 196 db filmtabletta

A tabletták átlátszó vagy átlátszatlan PVC//PVDC/Al fólia adagonként perforált buborékcsomagolásban kerülnek forgalomba.

Kiszerelések: 5×1, 10×1, 14×1, 20×1, 28×1, 30×1, 42×1, 56×1, 98×1 és 100×1 db filmtabletta

Gyermekbiztos, szilikagél nedvességszívó betéttel ellátott PP csavaros kupakkal lezárt, HDPE tartályban, és dobozban.

Kiszerelések: 100, 105, 112 és 200 db filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Porrá tört tabletta

A rivaroxabán tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután ellenőrizték, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik-e el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 2,5 mg-os tabletta alkalmazása után közvetlenül nem szükséges enterális táplálás.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest,

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23302/46 5× átlátszó PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/47 5× átlátszatlan PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/48 5×1 átlátszó PVC//PVDC/Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/49 5×1 átlátszatlan PVC//PVDC/Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/50 10× átlátszó PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/51 10× átlátszatlan PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/52 10×1 átlátszó PVC//PVDC/Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/53 10×1 átlátszatlan PVC//PVDC/Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/54 14× átlátszó PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/55 14× átlátszatlan PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/56 14×1 átlátszó PVC//PVDC/Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/57 14×1 átlátszatlan PVC//PVDC/Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/58 28× átlátszó PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/59 28× átlátszatlan PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/60 28×1 átlátszó PVC//PVDC/Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/61 28×1 átlátszatlan PVC//PVDC/Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/62 30× átlátszó PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/63 30× átlátszatlan PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/64 30×1 átlátszó PVC//PVDC/Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/65 30×1 átlátszatlan PVC//PVDC/Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/66 56× átlátszó PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/67 56× átlátszatlan PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/68 56×1 átlátszó PVC//PVDC/Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/69 56×1 átlátszatlan PVC//PVDC/Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/70 60× átlátszó PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/71 60× átlátszatlan PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/72 98× átlátszó PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/73 98× átlátszatlan PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/74 98×1 átlátszó PVC//PVDC/Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/75 98×1 átlátszatlan PVC//PVDC/Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/76 100× HDPE tartály

OGYI-T-23302/77 168× átlátszó PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/78 168× átlátszatlan PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/79 196× átlátszó PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23302/80 196× átlátszatlan PVC//PVDC/Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. március 22.