Romus 10 mg/5 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1.​ A GYÓGYSZER NEVE

Romus 10 mg/5 mg kemény kapszula

Romus 10 mg/10 mg kemény kapszula

Romus 20 mg/5 mg kemény kapszula

Romus 20 mg/10 mg kemény kapszula

2.​ MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Romus 10 mg/5 mg kemény kapszula

10 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 5 mg ramiprilt tartalmaz kapszulánként.

Romus 10 mg/10 mg kemény kapszula

10 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 10 mg ramiprilt tartalmaz kapszulánként.

Romus 20 mg/5 mg kemény kapszula

20 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 5 mg ramiprilt tartalmaz kapszulánként.

Romus 20 mg/10 mg kemény kapszula

20 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 10 mg ramiprilt tartalmaz kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.​ GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula

Romus 10 mg/5 mg kemény kapszula:

Jelzés nélküli, önzáró Coni Snap típusú, 2-es méretű, téglásvörös színű felső- és csaknem fehér színű alsórészű kemény zselatin kapszula, két tablettával töltve. A kapszula hossza körülbelül 18 mm.

Romus 10 mg/10 mg kemény kapszula:

Jelzés nélküli, önzáró Coni Snap típusú, 0-ás méretű, téglásvörös színű felső- és rózsaszínű alsórészű kemény zselatin kapszula, két tablettával töltve. A kapszula hossza körülbelül 21,7 mm.

Romus 20 mg/5 mg kemény kapszula:

Jelzés nélküli, önzáró Coni Snap típusú, 0-ás méretű, rozsdabarna színű felső- és csaknem fehér színű alsórészű kemény zselatin kapszula, két tablettával töltve. A kapszula hossza körülbelül 21,7 mm.

Romus 20 mg/10 mg kemény kapszula:

Jelzés nélküli, önzáró Coni Snap típusú, 0-ás méretű, rozsdabarna színű felső- és rózsaszínű alsórészű kemény zselatin kapszula, két tablettával töltve. A kapszula hossza körülbelül 21,7 mm.

4.​ KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1​ Terápiás javallatok

A Romus azoknak a felnőtteknek javasolt szubsztitúciós kezelésként, akiknek az állapota megfelelő egyensúlyban tartható a kombinációs készítményével megegyező dózisban adott ramiprillel az esszenciális hypertonia, valamint a kombinációs készítményével megegyező dózisban adott dózisú rozuvasztatinnal a hypertonia mellett fennálló alábbi állapotok valamelyikének kezelésére:

​ primaer hypercholesterinaemia (IIa. típus, beleértve a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát),

​ kevert dyslipidaemia (IIb. típus),

​ homozygota familiaris hypercholesterinaemia,

​ major kardiovaszkuláris események megelőzése olyan betegeknél, akiknél az első kardiovaszkuláris esemény kialakulásának a kockázata nagy, kiegészítésként más rizikófaktorok javításához.

4.2​ Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A javasolt napi dózis egy kapszula a megadott hatáserősségből.

A Romus nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.

A betegnek hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétát kell tartania, amit a kezelés ideje alatt is folytatnia kell.

A Romus nem alkalmas a 40 mg dózisú rozuvasztatin-kezelést igénylő betegek részére.

Gyermekek és serdülők

A Romus biztonságosságát és hatásosságát betöltött 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 pontban találhatók, de nincs az adagolásra vonatkozó konkrét javaslat, és a Romus nem ajánlott gyermekek és betöltött 18 év alatti serdülők számára.

Idősek

70 év feletti betegeknél 5 mg rozuvasztatin az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). Csökkentett, 1,25 mg ramipril kezdő dózis alkalmazása mérlegelendő és lassabb ramipril-dózisemelést kell alkalmazni, különösen nagyon idős és rossz általános állapotú betegeknél.

A Romus nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.

Vesekárosodás

A Romus alkalmazható enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a napi dózist a kreatinin-clearance alapján kell meghatározni (lásd 5.2 pont).

Rozuvasztatin:

​ nincs szükség dózismódosításra enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Ramipril:

​ ha a kreatinin‑clearance ≥ 60 ml/perc, a ramipril maximális napi dózisa 10 mg;

​ ha a kreatinin‑clearance 30-60 ml/perc, a ramipril maximális napi dózisa 5 mg.

A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A kezelés elkezdésére, illetve a dózis titrálására monokomponensű készítményeket kell alkalmazni.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Romus alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pontok).

Májkárosodás

A Romus nem alkalmas kezdő terápiára májkárosodásban szenvedő betegeknél, mert ebben az esetben a ramipril maximális napi dózisa 2,5 mg.

Aktív májbetegségben a Romus adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Rassz

Fokozott szisztémás expozíciót tapasztaltak ázsiai egyéneknél (lásd 4.4 és 5.2 pontok). Ázsiai származású betegeknél az ajánlott kezdő dózis 5 mg rozuvasztatin. A Romus nem alkalmas kezdő terápiára. A kezelés elkezdésére, illetve a dózis módosítására monokomponensű készítményeket kell alkalmazni.

Genetikai polimorfizmus

Specifikus típusú genetikai polimorfizmusokról ismert, hogy megnövekedett rozuvasztatin‑expozícióhoz vezethetnek (lásd 5.2 pont). Azoknak a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen specifikus polimorfizmusuk van, alacsonyabb napi dózisú Romus javasolt.

Adagolás myopathia kialakulására hajlamosító tényezők esetén

Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, 5 mg rozuvasztatin az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A kezelés elkezdésére, illetve a dózis módosítására monokomponensű készítményeket kell alkalmazni.

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a Romus-t egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját ezekkel a transzportfehérjékkel történő interakció következtében (például ciklosporin és bizonyos proteáz-inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pontok). Amikor lehetséges, más típusú gyógykezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a Romus-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor a Romus és ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin-adagolás módosításának előnyét és kockázatát gondosan kell mérlegelni (lásd 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Romus-t minden nap ugyanabban az időpontban javasolt bevenni, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül.

4.3​ Ellenjavallatok

A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan

​ Rozuvasztatinnal szembeni túlérzékenység.

​ Aktív májbetegség, beleértve az ismeretlen eredetű, tartós szérum transzaminázszint‑emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint-emelkedést, amennyiben az a normál érték felső határának (ULN, Upper Level of Normal) háromszorosát meghaladja.

​ Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance  30 ml/perc).

​ Myopathia.

​ Egyidejű kezelés szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjával (lásd 4.5 pont).

​ Ciklosporin egyidejű alkalmazása.

​ Terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve, ha a fogamzóképes nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel (lásd 4.4 és 4.6 pontok).

A ramiprilhez kapcsolódóan

​ Ramiprillel vagy bármely más ACE- (angiotenzin-konvertáló enzim) gátlóval szembeni túlérzékenység.

​ Korábbi angiooedema (örökletes, idiopathiás, illetve korábbi ACE-gátlók vagy angiotenzin II‑receptor-antagonisták (AIIRA) hatására kialakult angiooedema).

​ Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pontok).

​ Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont).

​ Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy az egyetlen működő vesét ellátó veseartéria szűkülete esetén.

​ A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pontok).

​ Hypotoniás vagy hemodinamikailag instabil beteg.

​ Egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pontok).

A Romus-hoz kapcsolódóan

​ A fentiekben felsorolt összes ellenjavallat, ami a monokomponensekkel kapcsolatos, vonatkozik a Romus kombinációra.

​ A készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4​ Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet. A betegeket a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen a reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a Romus alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.

Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Romus alkalmazása során, akkor ezeknél a betegeknél a Romus-kezelés újrakezdése a későbbiekben tilos.

Vesére gyakorolt hatások

Magasabb rozuvasztatin-dózissal, különösen a 40 mg-os dózissal kezelt betegeknél főleg tubuláris eredetű, tesztcsík vizsgálattal kimutatott proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd 4.8 pont).

A vázizomzatra kifejtett hatások

A vázizmok érintettségéről – mint például myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis – számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, az összes dózis, de különösen a 20 mg-nál nagyobb dózisok alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok kombinációjának alkalmazásakor. Mivel farmakodinámiás interakció lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért ezen gyógyszerek kombinációs alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni.

Myasthenia gravis, ocularis myasthenia

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Romus alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Kreatin-kináz-szint ellenőrzése

A kreatin-kináz- (CK) szint ellenőrzése nem javasolt kimerítő edzést követően vagy a CK-szint növekedés egyéb lehetséges okának fennállása esetén, mert félrevezető lehet a mérési eredmény értékelésében.

Amennyiben a CK-szint kiinduláskor szignifikánsan emelkedett volt ( 5×ULN), 5‑7 napon belül kontrollvizsgálatot kell végezni. Ha a megismételt mérés az alap CK-szint  5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés megkezdése előtt

A Romus-t csakúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitort csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:

​ vesekárosodás,

​ hypothyreosis,

​ örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása,

​ az anamnézisben egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor- vagy fibrát-kezelés hatására kialakult izomkárosodás,

​ alkoholabúzus,

​ 70 év feletti életkor,

​ olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pontok),

​ fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai megfigyelésük javasolt. Amennyiben a kiindulási CK-szint szignifikánsan emelkedett ( 5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség, vagy izomgörcsök jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg, ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri. Ebben az esetben a CK-szint ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK-szint jelentősen megemelkedik ( 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-szint  5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK-szint is normalizálódik, a legalacsonyabb dózisú rozuvasztatin- vagy egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor-kezelés újraindítása megfontolandó, szoros ellenőrzés mellett. Tünetmentes betegeknél a CK-szint rutinszerű ellenőrzése nem indokolt.

Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) a sztatin-kezelés ideje alatt vagy után, beleértve a rozuvasztatint is. Az immunmediált necrotizáló myopathia klinikai jellemzője a proximális izomgyengeség és az emelkedett szérum kreatin-kináz-szint, ami a sztatin‑kezelés felfüggesztését követően is fennáll.

Klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kis létszámú betegcsoportban a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése nem volt bizonyított. Ugyanakkor egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor- és fibrát-származékok, mint például gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol‑típusú antimikotikumok, proteáz-inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg. A gemfibrozil, egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorral együtt adva növeli a myopathia kockázatát, ezért a Romus és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszintcsökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának rizikóját.

A Romus-t tilos szisztémás fuzidinsav-kezeléssel egyidejűleg vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követően 7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, ahol elengedhetetlen a szisztémás fuzidinsav-kezelés, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (köztük némelyik halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik sztatin- és fuzidinsav-kezelést kaptak kombinációban (lásd 4.5 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjen azonnali orvosi segítséget, ha izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet észlel. A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó dózisa után 7 nappal lehet újból megkezdeni. Kivételes esetekben, amikor a fuzidinsav tartós szisztémás alkalmazására van szükség – például súlyos fertőzések kezelésekor – a Romus és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességéről csakis egyedi mérlegelés alapján szabad dönteni, és a beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani.

A Romus-t nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy ami hajlamosít a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulására (például sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit-háztartás zavara, kezeletlen görcsrohamok).

Májra gyakorolt hatások

Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátló esetében is, a Romus alkalmazása is elővigyázatosságot igényel nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy amennyiben az anamnézisben májbetegség szerepel.

Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a rozuvasztatin alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított három hónap múlva. A rozuvasztatin alkalmazásának felfüggesztése vagy a dózis csökkentése szükséges, amennyiben a szérum transzaminázszintek a normál érték felső határának háromszorosát meghaladják.

Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében szekunder hypercholesterinaemia alakul ki, a rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Rassz

Farmakokinetikai vizsgálatokban ázsiai egyéneknél fokozott expozíciót tapasztaltak, kaukázusi egyénekkel összehasonlítva (lásd 4.2 és 5.2 pontok).

Proteáz-inhibitorok

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg, különböző proteáz-inhibitorok és ritonavir kombinációjával. Figyelembe kell venni a proteáz-inhibitorokat kapó HIV betegek esetében a Romus alkalmazása mellett mind a lipidszintcsökkenés előnyét, mind a fokozott rozuvasztatin plazmakoncentráció lehetőségét, amikor elkezdjük a rozuvasztatin-kezelést és feltitráljuk a rozuvasztatin dózisát a proteáz‑inhibitorokkal kezelt betegeknél. Bizonyos proteáz-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a Romus dózisát módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pontok).

Interstitialis tüdőbetegség

Sztatinok – főleg hosszú távon történő – alkalmazása mellett kivételes esetekben beszámoltak interstitialis tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8 pont). Jelentkező tünetei lehetnek a nehézlégzés (dyspnoe), száraz köhögés és az általános egészségi állapot romlása (fáradékonyság, fogyás és láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin‑terápiát fel kell függeszteni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

A JUPITER-vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin, és 2,3% placebo esetében, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükóz szintje 5,6–6,9 mmol/l volt.

A ramiprilhez kapcsolódóan

Különleges betegcsoportok

Terhesség

ACE-gátlókkal, mint például a ramipril, vagy angiotenzin II-receptor-antagonistákkal (AIIRA) történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval/AIIRA-val történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, amelynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló/AIIRA-kezelést azonnal le kell állítani, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén másik kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pontok).

​ Hypotonia veszélyének kitett betegek

​ Erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek

Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek az ACE-gátlás következtében hirtelen jelentkező, jelentős vérnyomáscsökkenés és vesekárosodás kockázatának vannak kitéve, különösen az ACE-gátló vagy az együtt adott diuretikum első dózisának alkalmazásakor vagy a dózis első emelésekor.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentős aktiválódására lehet számítani és orvosi felügyelet, beleértve a vérnyomás ellenőrzését is, szükséges a következő esetekben:

​ súlyos hypertoniában szenvedő betegek,

​ dekompenzált pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek,

​ betegek, akiknél hemodinamikailag jelentős balkamra-beáramlási vagy -kiáramlási akadály (például az aorta vagy mitrális billentyű stenosisa) áll fenn,

​ működő második vese esetén egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél,

​ fennálló vagy potenciális folyadék- és sóhiányban szenvedő betegeknél (a diuretikumokkal kezelteket is ideértve),

​ májcirrózisos és/vagy asciteses betegek,

​ nagy sebészeti beavatkozások vagy az altatás során hypotoniát kiváltó gyógyszerek alkalmazása esetén.

Általában ajánlatos a dehidrációt, hypovolaemiát vagy a sóhiányt a kezelés megkezdése előtt korrigálni (szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a korrektív kezelést azonban alaposan mérlegelni kell a volumenterhelés kockázatával szemben).

​ A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és a vesekárosodás kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS kettős blokádja ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazása révén nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pontok).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

​ Myocardialis infarctust követő átmeneti vagy tartós szívelégtelenség

​ Akut vérnyomáscsökkenés következtében kialakuló cardialis vagy cerebralis ischaemia veszélyének kitett betegek

A kezelés kezdetén különleges orvosi ellenőrzés szükséges.

​ Idősek

Lásd 4.2 pont.

Sebészeti beavatkozások

Javasolt az angiotenzin-konvertáló enzim gátló-, így a ramipril-kezelést is, ahol lehetséges, a beavatkozás előtt egy nappal megszakítani.

Veseműködés ellenőrzése

A kezelés megkezdése előtt és alatt, főként a kezelés első heteiben a veseműködést ellenőrizni kell, és a dózist be kell állítani. Különösen gondos ellenőrzés szükséges a vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont) esetén. A vesekárosodás kockázata különösen szívelégtelenségben vagy veseátültetésen átesett betegeknél áll fenn.

Angiooedema

ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt is – kezelt betegeknél angiooedemát jelentettek (lásd 4.8 pont). Az angiooedema (például a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzési zavarral vagy anélkül) kialakulásának kockázata fokozódhat azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek angiooedemát okozhatnak, mint az mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók (például temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz), vildagliptin vagy neprilizin- (NEP) gátlók (például racekadotril). Az angiooedema fokozott kockázata miatt a ramipril és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pontok).

Angiooedema esetén a Romus-kezelést meg kell szakítani.

Azonnal sürgősségi ellátást kell kezdeni. A beteget legalább 1224 órán át meg kell figyelni és csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el.

Intestinalis angiooedemát jelentettek ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt is – kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel vagy hányással, vagy anélkül) jelentkezett.

Deszenzibilizáló kezelés során kialakuló anaphylaxiás reakciók

Az ACE-gátlás alatt végzett – rovarmérgekkel és más allergénekkel szembeni – deszenzibilizáló kezelés során fokozott az anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók valószínűsége és súlyossága. Megfontolandó a Romus-kezelés átmeneti felfüggesztése a deszenzibilizáló kezelés megkezdése előtt.

Az elektrolit-háztartás monitorozása: Hyperkalaemia

ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt is – kezelt néhány betegnél előfordult hyperkalaemia. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata veseelégtelenségben, időseknél (≥ 70 éves), kezeletlen diabetes mellitusban szenvedőknél, a káliumsókat, káliummegtakarító diuretikumokat és egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagokat szedőknél, vagy olyan állapotokban jelentkezik, mint a dehidráció, akut cardialis dekompenzáció, metabolikus acidózis. Amennyiben szükséges a fenti szerek egyidejű alkalmazása, javasolt a szérum káliumszint rendszeres ellenőrzése (lásd 4.5 pont).

Az elektrolit-háztartás monitorozása: Hyponatraemia

Nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasztás szindrómát (SIADH) és ennek következtében kialakuló hyponatraemiát figyeltek meg néhány ramiprillel kezelt betegnél. A szérum nátriumszintjének rendszeres monitorozása javasolt időseknél és olyan betegek esetében, akiknél fennáll a hyponatraemia kockázata.

Neutropenia/agranulocytosis

Ritkán tapasztalható neutropenia/agranulocytosis, valamint thrombocytopenia és anaemia, emellett beszámoltak csontvelő-depresszióról is. Javasolt a fehérvérsejtszám ellenőrzése a lehetséges leukopenia felismerésére. Gyakoribb ellenőrzés szükséges a kezelés kezdeti időszakában, vesekárosodásban, egyidejű kollagénbetegségben (például lupus erythematosus, scleroderma) szenvedő betegeknél és mindazoknál, akik a vérképet esetlegesen befolyásoló egyéb gyógyszert szednek (lásd 4.5 és 4.8 pontok).

Etnikai különbségek

Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem fekete bőrszínű betegeknél.

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a ramipril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem fekete bőrszínű betegeknél, feltehetően azért, mert a fekete bőrszínű hypertoniás populációban gyakrabban fordul elő az alacsony reninszinttel jelentkező magas vérnyomás.

Köhögés

Jelentettek köhögést az ACE-gátlók szedésekor. A köhögés jellemzően nem produktív, hosszan tartó és a kezelés megszakítását követően megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést, a köhögés differenciáldiagnózisakor figyelembe kell venni.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5​ Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatinra gyakorolt hatása

Transzportfehérje‑gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1‑et és efflux transzporter BCRP‑t. A Romus egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 4.2 és 4.4 pontok és 1. táblázat).

Ciklosporin: Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC értéke (area under the curve, a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület) átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1. táblázat). A Romus ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3 pont). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Proteáz-inhibitorok: Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin-expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd 1. táblázat). Például egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin steady‑state AUC-értékének kb. háromszoros, cmax-értékének kb. hétszeres emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin-expozíció várható megnövekedésén alapuló rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után (lásd 4.2, 4.4 pontok és 1. táblázat).

Gemfibrozil és egyéb lipidszintcsökkentő gyógyszerek: a rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin cmax- és AUC-értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont).

Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal farmakokinetikai vonatkozású interakció nem várható, bár farmakodinamikai interakció kialakulhat.

A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidszintcsökkentő dózisai (≥1 g/nap) HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal együtt adva növelik a myopathia kockázatát, valószínűleg azért, mert ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak.

Ezetimib: A rozuvasztatin AUC értékében 1,2-szeres növekedés volt, amikor 10 mg rozuvasztatint és 10 mg ezetimibet alkalmaztak hypercholesterinaemiás alanyoknál (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció – mellékhatások tekintetében – nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

Antacidok: Valamely alumínium- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%-os csökkenését okozta. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Eritromicin: Rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC értéke 20%-kal, cmax értéke 30%-kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott bélmozgás eredménye lehet.

Citokróm P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzim rendszernek se nem inhibitora, se nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezen izoenzimek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 által mediált metabolizmus következményeképp gyógyszerinterakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem a rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4-inhibitor), sem a rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4-inhibitor) között.

Tikagrelor: A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása vesefunkció romláshoz, megnövekedett CPK-szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.

A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat, alább): Amikor a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin dózisokat módosítani kell. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin legyen a kezdő dózis, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2-szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi dózisát úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, ami a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20 mg rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9-szeres növekedés) és 10 mg rozuvasztatin dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1-szeres növekedés).

Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő dózist nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin-dózis 20 mg fölé emelése elővigyázatosságot igényel.

1. táblázat: Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin-expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) a közölt klinikai vizsgálatokból

A rozuvasztatin AUC értékének 2-szeres vagy nagyobb mértékű növekedése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) napi egyszer, 15 napig	10 mg egyszeri dózis	7,4‑szeres
Ciklosporin 75 mg naponta kétszer – 200 mg naponta kétszer, 6 hónapig	10 mg naponta egyszer, 10 napig	7,1-szeres
Darolutamid 600 mg napi kétszer, 5 nap	5 mg, egyszeri dózis	5,2‑szeres
Regorafenib 160 mg, naponta egyszer, 14 napig	5 mg, egyszeri dózis	3,8-szoros
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg naponta egyszer, 8 napig	10 mg, egyszeri dózis	3,1-szeres
Velpataszvir 100 mg, naponta egyszer	10 mg, egyszeri dózis	2,7-szeres
Ombitaszvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg naponta egyszer, daszabuvir 400 mg naponta kétszer, 14 napig	5 mg, egyszeri dózis	2,6-szoros
Teriflunomid	Nem elérhető	2,5‑szeres
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg naponta egyszer, 11 napig	10 mg, egyszeri dózis	2,3-szoros ↑
Glekaprevir 400 mg/pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napig	5 mg, naponta egyszer, 7 napig	2,2-szeres
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 17 napig	20 mg naponta egyszer, 7 napig	2,1-szeres
Kapmatinib 400 mg napi kétszer	10 mg, egyszeri adag	2,1‑szeres
Fosztamatinib 100 mg napi kétszer	20 mg, egyszeri adag	2,0‑szeres
Klopidogrel 300 mg‑os telítő dózis, 75 mg‑mal folytatva 24 óránként	20 mg, egyszeri dózis	2-szeres
A rozuvasztatin AUC értékének kevesebb mint 2-szeres mértékű növekedése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Febuxosztát 120 mg napi egyszer	10 mg, egyszeri adag	1,9‑szeres
Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 napig	80 mg, egyszeri dózis	1,9-szeres
Eltrombopag 75 mg naponta egyszer, 5 napig	10 mg, egyszeri dózis	1,6-szoros
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 7 napig	10 mg naponta egyszer, 7 napig	1,5-szeres
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg naponta kétszer, 11 napig	10 mg, egyszeri dózis	1,4-szeres
Dronedaron 400 mg naponta kétszer	Nem elérhető	1,4-szeres
Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 5 napig	10 mg, egyszeri dózis	1,4-szeres **
Ezetimib 10 mg naponta egyszer, 14 napig	10 mg, naponta egyszer, 14 napig	1,2-szeres **
A rozuvasztatin AUC értékének csökkenése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 napig	80 mg, egyszeri dózis	20%
Baikalin 50 mg naponta háromszor, 14 napig	20 mg, egyszeri dózis	47%

* Az x-szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A százalékban (%) kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív százalékos eltérést jelenti.

Növekedés “”, csökkenés “” jellel mutatva.

** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin-dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja.

AUC = görbe alatti terület (area under curve).

A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan az AUC értékét:

Aleglitazár 0,3 mg, 7 napig; fenofibrát 67 mg napi háromszor, 7 napig; flukonazol 200 mg napi egyszer, 11 napig; fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 8 napig; ketokonazol 200 mg napi kétszer, 7 napig; rifampicin 450 mg napi egyszer, 7 napig; szilimarin (máriatövis‑kivonat) 140 mg napi háromszor, 5 napig.

A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

K-vitamin-antagonisták: Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz, egyidejűleg K-vitamin-antagonistával (például warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia felfüggesztése vagy a dózis csökkentése az INR-szint csökkenését eredményezheti. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló terápia (HRT): Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinil-ösztradiol AUC értéke 26%-kal, a norgesztrel AUC értéke 34%-kal emelkedett. A plazmaszint emelkedését az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni.

Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Nőknél nagy betegszámú klinikai vizsgálatokban alkalmazva a kombinációt a betegek ugyanakkor jól tolerálták.

Egyéb gyógyszerkészítmények:

Digoxin: Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján a rozuvasztatin és digoxin között klinikailag releváns interakció nem várható.

Fuzidinsav: Rozuvasztatinnal és fuzidinsavval nem végeztek interakciós vizsgálatokat. A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata nőhet fuzidinsav sztatinokkal egyidejűleg történő szisztémás alkalmazásakor. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (farmakodinamikai, farmakokinetikai vagy esetleg mindkét kölcsönhatás) még nem ismert. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (némelyik halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik ilyen kombinációt kaptak.

Amennyiben szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, a rozuvasztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még a 4.4 pontot.

A ramiprilhez kapcsolódóan

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és vesekárosodást (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható gyógyszer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pontok).

Ellenjavallt kombinációk

Szakubitril/valzartán: Az ACE-gátlók és a szakubitril/valzartán együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel ez az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatával jár (lásd 4.3 és 4.4 pontok). A ramipril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó dózisának bevételét követő 36 órán belül. A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a ramipril utolsó dózisának bevételét követő 36 órán belül.

Extrakorporális kezelések: Extrakorporális kezelések, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például dializáló vagy bizonyos hemofiltrációs membránok (például poliakrilonitril membránok) és dextrán‑szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt ellenjavalltak (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő gyógyszer alkalmazása.

Elővigyázatossággal alkalmazandó

Káliumsók, heparin, káliummegtakarító diuretikumok, és egyéb szérum káliumszintet emelő hatóanyagok (beleértve az angiotenzin II-receptor-antagonisták, trimetoprim önmagában vagy fix dózisú kombinációban szulfametoxazollal, takrolimusz, ciklosporin): előfordulhat hyperkalaemia, ezért a szérum káliumszint szoros ellenőrzése szükséges.

Vérnyomáscsökkentő gyógyszerek (például diuretikumok) és egyéb hatóanyagok, amelyek csökkentik a vérnyomást (például nitrátok, triciklusos antidepresszánsok, érzéstelenítők, akut alkoholfogyasztás, baklofén, alfuzozin, doxazozin, prazozin, tamszulozin, terazozin): a hypotonia veszélyének fokozódását figyelembe kell venni.

Vazopresszor szimpatomimetikumok és egyéb gyógyszerek (például izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin) amelyek csökkenthetik a ramipril vérnyomáscsökkentő hatását: ajánlott a vérnyomás ellenőrzése.

Allopurinol, immunszuppresszív gyógyszerek, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és egyéb olyan anyagok, amelyek a vérsejtszámot megváltoztathatják: a hematológiai reakciók valószínűsége fokozott (lásd 4.4 pont).

Lítiumsók: Az ACE-gátlók csökkentik a lítium kiválasztását és ez növelheti a lítium toxicitását. A lítiumszintet ellenőrizni kell.

Antidiabetikumok, ideértve az inzulint is: előfordulhatnak hypoglykaemiás reakciók. Ajánlott a vércukorszint ellenőrzése.

Nem-szteroid gyulladásgátlók és az acetilszalicilsav: figyelembe kell venni a ramipril vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenését. Ezen felül az ACE-gátlók és a nem-szteroid gyulladásgátlók együttadása növeli a vesekárosodás kockázatát és a kalaemia fokozódását.

mTOR-gátlók vagy DPP-4-gátlók: Az angiooedema fokozott kockázata lehetséges azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel, mint például mTOR-gátlókkal (például temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz) vagy vildagliptinnel kezelnek. Elővigyázatossággal kell eljárni a kezelés megkezdésekor (lásd 4.4 pont).

Neprilizin- (NEP) gátlók: Az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatát jelentették ACE-gátlók és NEP-gátlók, mint például a racekadotril, együttes alkalmazása során (lásd 4.4 pont).

Szakubitril/valzartán: Az ACE-gátlók és a szakubitril/valzartán együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel ez az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatával jár.

4.6​ Termékenység, terhesség és szoptatás

A Romus terhesség és szoptatás ideje alatt ellenjavallt.

Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.3 pont).

Terhesség

Rozuvasztatin:

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG-CoA-reduktáz gátlásából eredő potenciális kockázat meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatokkal végzett kísérletekből korlátozott számú adat áll rendelkezésre a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Amennyiben Romus-terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.

Ramipril:

A ramipril alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont) és ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont).

Nincsenek bizonyító erejű epidemiológiai evidenciák a teratogenitás kockázatáról az ACE-gátlók első trimeszterben történő alkalmazása esetén, mindazonáltal egy csekély kockázatnövekedés nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, amelynek biztonságossága terhesség során alátámasztott. Az ACE-gátló-kezelést azonnal le kell állítani, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén másik kezelést kell megkezdeni.

A második és harmadik trimeszter alatt bekövetkezett ACE-gátló-/angiotenzin II‑receptor‑antagonista- (AIIRA) expozícióról ismert, hogy humán foetotoxicitást (vesekárosodás, oligohydramnion, koponyacsontosodási elmaradás) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkaemia) okoz (lásd 5.3 pont „A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei”). Amennyiben az ACE-gátlóval történő expozíció a második trimesztertől következett be, a veseműködés és a koponyacsontok UH-os ellenőrzése javasolt. ACE-gátlót szedő anyák újszülöttjeit szorosan kell ellenőrizni a hypotonia, oliguria és hyperkalaemia szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Szoptatás

Rozuvasztatin:

A rozuvasztatin patkányoknál kiválasztódik az anyatejbe. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a rozuvasztatin kiválasztódik-e a humán anyatejbe (lásd 4.3 pont).

Ramipril:

Tekintettel arra, hogy nem áll rendelkezésre elegendő adat a szoptatás alatt alkalmazott ramiprillel kapcsolatosan (lásd 5.2 pont), a ramipril-kezelés nem javasolt; előnyösebbek olyan másik kezelési lehetőségek, amelyeknek a szoptatás időszakára vonatkozó biztonságossági profilja jobban megalapozott, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.

Termékenység

A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

4.7​ A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Egyes mellékhatások (például a vérnyomáscsökkenés tünetei, mint például a szédülés) miatt romolhat a koncentráló-, és a reakcióképesség, ami veszélyt jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (például gépjárművezetés vagy gépek kezelése).

Ez jellemzően a terápia kezdeti szakaszában, vagy más gyógyszerről való átálláskor fordulhat elő. Az első dózis bevételét követően, illetve a dózisok emelésekor néhány órán át nem javasolt a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése.

4.8​ Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan

A biztonságossági profil összefoglalása

A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Kontrollos klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül nemkívánatos hatások miatt a betegek kevesebb, mint 4%-át kellett kivonni a vizsgálatokból.

Egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan, a nemkívánatos mellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.

A vese érintettsége: Rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség növekedését a nullától, illetve a nyomokban előforduló értékről a kétkeresztes vagy ennél magasabb értékig, a 10 mg-os és 20 mg-os dózissal való kezelés során a betegek  1%-ánál figyelték meg. 20 mg-os dózis alkalmazásakor a proteinérték nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok-okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulása között.

Klinikai vizsgálati adatok alapján rozuvasztatinnal kezelt betegeknél nagyon ritkán haematuria kialakulását tapasztalták.

Vázizomzat érintettsége: A vázizmok érintettségéről, mint például myalgia, myopathia (beleértve a myositist) és ritkán rhabdomyolysis (akut veseelégtelenséggel vagy a nélkül) számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb dózis alkalmazásakor.

A rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK-szintek dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-szint megemelkedik ( 5×ULN), a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

A máj érintettsége: Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlóknál, a rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be:

​ Szexuális diszfunkció.

​ Kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főleg hosszú távú kezelés során (lásd 4.4 pont).

A ramiprilhez kapcsolódóan

A biztonságossági profil összefoglalása

A ramipril biztonságossági profiljába a tartós, száraz köhögés és a hypotonia okozta tünetek tartoznak. A súlyos mellékhatások közé az angiooedema, hyperkalaemia, vese- vagy májkárosodás, pancreatitis, súlyos bőrreakciók és a neutropenia/agranulocytosis tartoznak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása:

A felsorolt mellékhatásokat előfordulási gyakoriságuk és az érintett szervrendszer szerint osztályozták. A nemkívánatos hatásokat az alábbi előfordulási gyakoriságoknak megfelelően tüntettük fel: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori ( 1/100   1/10); nem gyakori ( 1/1000   1/100); ritka ( 1/10 000   1/1000); nagyon ritka ( /10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA Szervrendszeri kategória	Nemkívánatos hatások/mellékhatások	Gyakoriság
		Rozuvasztatin	Ramipril
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Eosinophilia	−	Nem gyakori
	Thrombocytopenia	Ritka	−
	Csökkent fehérvérsejtszám (beleértve a neutropeniát vagy agranulocytosist)	−	Ritka
	Csökkent vörösvérsejtszám	−	Ritka
	A haemoglobin-koncentráció csökkenése	−	Ritka
	Csökkent thrombocytaszám	−	Ritka
	Csontvelő-elégtelenség	−	Nem ismert
	Pancytopenia	−	Nem ismert
	Haemolytikus anaemia	−	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenységi reakciók, beleértve az angiooedemát is1	Ritka	Nem gyakori
	Anaphylaxiás vagy anaphylactoid reakciók	−	Nem ismert
	Emelkedett antinukleáris antitesttiter	−	Nem ismert
Endokrin betegségek és tünetek	Diabetes mellitus2	Gyakori	−
	Nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasztás szindróma (SIADH)	−	Nem ismert
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Emelkedett szérum káliumszint	−	Gyakori
	Anorexia	−	Nem gyakori
	Csökkent étvágy	−	Nem gyakori
	Csökkent szérum nátriumszint	−	Nem ismert
Pszichiátriai kórképek	Nyomott hangulat	−	Nem gyakori
	Szorongás	−	Nem gyakori
	Idegesség	−	Nem gyakori
	Nyugtalanság	−	Nem gyakori
	Alvászavar beleértve az aluszékonyságot is	−	Nem gyakori
	Alvászavarok beleértve az álmatlanságot és rémálmokat is	Nem ismert	−
	Zavartság	−	Ritka
	Figyelemzavar	−	Nem ismert
	Depresszió	Nem ismert	−
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Gyakori	Gyakori
	Szédülés	Gyakori	Gyakori
	Vertigo	−	Nem gyakori
	Paraesthesia	−	Nem gyakori
	Ageusia	−	Nem gyakori
	Dysgeusia	−	Nem gyakori
	Tremor	−	Ritka
	Egyensúlyzavar	−	Ritka
	Polyneuropathia	Nagyon ritka	−
	Emlékezetkiesés	Nagyon ritka	−
	Agyi ischaemia köztük ischaemiás stroke és tranziens ischaemiás attack	−	Nem ismert
	Pszichomotoros képességek romlása	−	Nem ismert
	Égő érzés	−	Nem ismert
	Kóros szagérzékelés	−	Nem ismert
	Perifériás neuropathia	Nem ismert	−
	Myasthenia gravis	Nem ismert	−
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavar, beleértve a homályos látást	−	Nem gyakori
	Conjunctivitis	−	Ritka
	Ocularis myasthenia	Nem ismert	−
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Halláskárosodás	−	Ritka
	Tinnitus	−	Ritka
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Myocardialis ischaemia, beleértve az angina pectorist vagy myocardialis infarctust	−	Nem gyakori
	Tachycardia	−	Nem gyakori
	Arrhythmia	−	Nem gyakori
	Szívdobogásérzés	−	Nem gyakori
	Perifériás ödéma	−	Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek	Hypotensio	−	Gyakori
	Orthostaticus vérnyomáscsökkenés	−	Gyakori
	Syncope	−	Gyakori
	Kipirulás	−	Nem gyakori
	Vascularis stenosis	−	Ritka
	Hypoperfusio	−	Ritka
	Vasculitis	−	Ritka
	Raynaud-jelenség	−	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Száraz ingerköhögés	−	Gyakori
	Bronchitis	−	Gyakori
	Sinusitis	−	Gyakori
	Nehézlégzés	Nem ismert	Gyakori
	Bronchospazmus beleértve az asztma súlyosbodását	−	Nem gyakori
	Orrdugulás	−	Nem gyakori
	Köhögés	Nem ismert	−
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	A gyomor-béltraktus gyulladása	−	Gyakori
	Emésztési zavarok	−	Gyakori
	Hasmenés	Nem ismert	Gyakori
	Székrekedés	Gyakori	Nem gyakori
	Hányinger	Gyakori	Gyakori
	Hányás	−	Gyakori
	Hasi fájdalom	Gyakori	−
	Hasi diszkomfort	−	Gyakori
	Dyspepsia	−	Gyakori
	Pancreatitis3	Ritka	Nem gyakori
	Hasnyálmirigy-enzimek emelkedése	−	Nem gyakori
	Vékonybél angiooedema	−	Nem gyakori
	A has felső részét érintő fájdalom beleértve a gastritist	−	Nem gyakori
	Szájszárazság	−	Nem gyakori
	Glossitis	−	Ritka
	Stomatitis aphtosa	−	Nem ismert
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Májenzimek és/vagy a konjugált bilirubin-értékek emelkedése	−	Nem gyakori
	Májenzim- (transzamináz) értékek emelkedése	Ritka	−
	Epepangásos sárgaság	−	Ritka
	Hepatocellularis károsodás	−	Ritka
	Sárgaság	Nagyon ritka	−
	Hepatitis	Nagyon ritka	−
	Akut májelégtelenség	−	Nem ismert
	Pangásos vagy cytolyticus hepatitis (nagyon kivételes esetben fatális kimenetellel)	−	Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Kiütés, különösen maculo-papulosus	−	Gyakori
	Kiütés	Nem gyakori	−
	Pruritus	Nem gyakori	Nem gyakori
	Hyperhidrosis	−	Nem gyakori
	Exfoliativ dermatitis	−	Ritka
	Urticaria	Nem gyakori	Ritka
	Körömlemez-leválás	−	Ritka
	Fényérzékenységi reakciók	−	Nagyon ritka
	Toxikus epidermalis necrolysis	−	Nem ismert
	Stevens–Johnson-szindróma	Nem ismert	Nem ismert
	Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)	Nem ismert	−
	Erythema multiforme	−	Nem ismert
	Pemphigus	−	Nem ismert
	Súlyosbodó psoriasis	−	Nem ismert
	Psoriasiform dermatitis	−	Nem ismert
	Pemphigoid vagy lichenoid exanthema vagy enanthema	−	Nem ismert
	Alopecia	−	Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Myalgia	Gyakori	Gyakori
	Izomgörcs	−	Gyakori
	Myopathia (beleértve a myositist is)	Ritka	−
	Rhabdomyolysis	Ritka	−
	Lupus-szerű tünetegyüttes	Ritka
	Izomszakadás	Ritka
	Arthralgia	Nagyon ritka	Nem gyakori
	Ínbetegségek, néha szövődményként rupturával	Nem ismert	−
	Immunmediált nekrotizáló myopathia	Nem ismert	−
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Haematuria	Nagyon ritka	−
	Vesekárosodás, ideértve az akut veseelégtelenséget	−	Nem gyakori
	Vizeletmennyiség növekedése	−	Nem gyakori
	Az előzetesen fennálló proteinuria romlása	−	Nem gyakori
	Szérum ureaszint emelkedése	−	Nem gyakori
	A vér kreatinin-szintjének emelkedése	−	Nem gyakori
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Átmeneti erektilis diszfunkció	−	Nem gyakori
	Csökkent libidó	−	Nem gyakori
	Gynaecomastia	Nagyon ritka	Nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Mellkasi fájdalom	−	Gyakori
	Fáradékonyság	−	Gyakori
	Láz	−	Nem gyakori
	Asthenia	Gyakori	Ritka
	Oedema	Nem ismert	−

1 Nagyon kivételes esetekben az angiooedema következtében kialakuló légúti obstrukció fatális kimenetelű lehet.

2 A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, illetve hiányától függ (éhomi glükóz  5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben).

3 ACE-gátlóval összefüggésben, nagyon kivételes esetben, beszámoltak fatális kimenetelű esetekről.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9​ Túladagolás

A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan

Túladagolás esetére nincs speciális kezelési mód. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciókat és a CK-szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.

A ramiprilhez kapcsolódóan

Tünetek

Az ACE-gátlókkal történő túladagolással összefüggő tünetek közé tartozhatnak a túlzott mértékű perifériás vazodilatáció (kifejezett hypotoniával, sokkal) bradycardia, elektrolitzavarok és veseelégtelenség.

Kezelés

A beteg szoros orvosi ellenőrzése szükséges, valamint tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni.

A javasolt beavatkozások közé tartozik az elsődleges detoxikálás (gyomormosás, adszorbensek adása), valamint a hemodinamikai stabilitás helyreállítását célzó kezelések, ideértve az alfa-1-adrenerg-agonisták, vagy angiotenzin II (angiotenzinamid) alkalmazását is. A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja, kevéssé távolítható el hemodialízissel a keringésből.

5.​ FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1​ Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszint-módosító szerek, Lipidszint-módosító szerek és más gyógyszerek kombinációi, ATC-kód: C10BX17

Hatásmechanizmus

A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan

A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim felelős a 3‑hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulásáért, és meghatározza annak mértékét. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, fokozva így az LDL-koleszterin felvételét és katabolizmusát, továbbá csökkenti a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti a VLDL és LDL részecskék összmennyiségét.

A ramiprilhez kapcsolódóan

A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja gátolja a dipeptidil-karboxi-peptidáz-I enzimet (szinonimái: angiotenzin-konvertáló enzim; kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását az aktív érszűkítő hatású angiotenzin II-vé, valamint az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatációt okoz.

Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron kibocsátást is, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva az ACE-gátlókra adott átlagos terápiás válasz alacsonyabb volt a fekete bőrszínű (afro-karibi) hypertoniás betegek esetén (általában alacsony reninszintű hypertoniás populáció), mint a nem fekete bőrszínűeknél.

Farmakodinámiás hatások

A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan

A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL-koleszterin, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét.

Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem HDL-C-, a VLDL-C-, a VLDL-TG-szintet, és emeli az ApoA‑I‑szintet (lásd 2. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz‑C/HDL-C, a nem HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA-I hányadost.

2. táblázat: A primaer hypercholesterinaemiában (IIa és IIb) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás igazított százalékos középértéke)

Dózis	N	LDL-C	Össz-C	HDL-C	TG	nem HDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 mg	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 mg	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 mg	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 mg	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

A rozuvasztatin-terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad.

A ramiprilhez kapcsolódóan

Vérnyomáscsökkentő tulajdonságok:

A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a vese plazma-átáramlásában és a glomerulusfiltrációs rátában. Hypertoniás betegeknél történő alkalmazás esetén a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomás csökkenését okozza a szívritmus kompenzatórikus emelkedése nélkül.

A legtöbb betegben a vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri, szájon át történő adagolást követően 12 órával jelentkezik. A szájon át történő egyszeri adagolás után a csúcshatás 36 óra múlva alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad.

A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril-kezelés esetén általában 34 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás fennmarad hosszan tartó, 2 éves, kezelés alatt is.

A ramipril-kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és túlzott kiugrást a vérnyomásban.

Szívelégtelenség:

A diuretikumokkal és szabadon választott szívglikozidokkal történő hagyományos kezelés kiegészítéseként alkalmazott ramipril hatékonynak bizonyult a New-York Heart Association II-IV. funkcionális csoportjába tartozó betegek esetén. A gyógyszer jótékony hatással volt a szív hemodinamikájára (csökkentette a bal és jobb kamra telítődési nyomását, csökkentette a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát, emelte a kardiális output-ot és javította a kardiális indexet), illetve csökkentette a neuroendokrin aktivációt is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan

A rozuvasztatin rasszra, nemre és korra való tekintet nélkül hatékony a hypertriglyceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőtt populáció kezelésében, valamint különleges betegcsoportok kezelésében, mint a diabétesz vagy a familiáris hypercholesterinaemia.

III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján a rozuvasztatin hatékonynak bizonyult a IIa. és IIb. típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (az LDL-C kiindulási középértéke megközelítőleg 4,8 mmol/l) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében. A 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%-ánál az LDL-koleszterin-szint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent (3 mmol/l).

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegekkel végzett nagy betegszámú dózis-hatás tanulmányban, 435 beteg kapott rozuvasztatint 2080 mg dózisokban. Minden vizsgálati dózis a lipidértékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítést eredményezte. A napi 40 mg-os dózis elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL-koleszterin-szint 53%-kal csökkent. A betegek 33%-ánál az LDL-koleszterin az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent (3 mmol/l).

Egy nyílt dózis-hatás tanulmányban 42 (köztük 8 gyermek) homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél értékelték a 2040 mg rozuvasztatin-terápiára kialakuló válaszreakciót. A teljes vizsgálati populációban az LDL-koleszterin-szint csökkenésének átlaga 22% volt.

Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együttadva a rozuvasztatin additív hatásúnak bizonyult a trigliceridszint csökkentésében, továbbá niacinnal együtt alkalmazva a HDL‑koleszterin-szint emelésében (lásd 4.4 pont).

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (METEOR), 984, 45 és 70 év közötti, koronária-betegségre nézve alacsony rizikójú (Framingham kockázati besorolás szerint:  10% tíz éven belül), továbbá 4 mmol/l (154,5 mg/dl) LDL-C-középértékkel bíró, de (Carotid Intima Media Thickness, CIMT-méréssel) igazoltan szubklinikai atherosclerosis betegségben szenvedő beteget randomizáltak napi egyszeri 40 mg rozuvasztatin- vagy placebokezelésre, 2 éves időtartamra. A rozuvasztatin a placebóhoz képest szignifikáns mértékben (–0,0145 mm/év [95%-os CI: –0,0196, –0,0093; p  0,0001]) lassította a carotis artéria 12 vizsgált pontján mért maximális CIMT progresszióját.

A rozuvasztatint szedő csoportban a kiindulási értéktől való eltérés –0,0014 mm/év volt (–0,12%/év [nem szignifikáns]) a placebocsoportban tapasztalt +0,0131 mm/év (1,12%/év [p  0,0001]) progresszióhoz viszonyítva. A CIMT-csökkenés és a cardiovascularis események kockázatának csökkenése között direkt összefüggést még nem mutattak ki. A METEOR vizsgálatban tanulmányozott populáció koronária-betegségre nézve alacsony rizikójú és nem célcsoportja a rozuvasztatin 40 mg-nak.

A JUPITER-vizsgálatban (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) a rozuvasztatinnak a major atheroscleroticus cardiovascularis események előfordulására kifejtett hatását vizsgálták 17 802 férfi (≥ 50 év) és nő (≥ 60 év) bevonásával.

A vizsgálatban résztvevőket randomizáltan beválasztották placebo (n = 8901) vagy napi 20 mg rozuvasztatin (n = 8901) terápiára, és átlag 2 éves időtartamig követték.

Az LDL‑koleszterin-szint a rozuvasztatin-csoportban 45%‑kal csökkent (p < 0,001) a placebocsoporthoz képest.

Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában Framingham kockázati besorolás szerint > 20% alapértékkel (1558 személy) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,028) a rozuvasztatin‑kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események/1000 betegév arányban kifejezve 8,8 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,193).

Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában (összesen 9302 személy) Framingham kockázati besorolás szerint ≥ 5% alapértékkel (extrapolálva 65 év feletti személyek beleszámításához) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,0003) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események arányában 5,1 volt 1000 betegévre vonatkoztatva. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,076).

A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatint szedő személyek 6,6%‑a, és placebót kapó személyek 6,2%‑a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését mellékhatás miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakrabban előforduló mellékhatások: a myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), a hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%), és a bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%) voltak. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, amelyek aránya nagyobb vagy egyenlő volt a placebóval, a húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), a nasopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), a hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és a myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%) voltak.

A ramiprilhez kapcsolódóan

Kardiovaszkuláris megelőzés/Vesevédelem

Egy prevenciós, placebokontrollos vizsgálatban (HOPE vizsgálat) több mint 9200 beteg esetén a standard terápiát ramiprillel egészítették ki. A vizsgálatba vagy aterotrombotikus kardiovaszkuláris események következtében (korábbi szívkoszorúér-betegség, stroke vagy perifériás érbetegség) vagy diabetes mellitus és legalább egy kockázati tényező (dokumentált microalbuminuria, magas vérnyomás, emelkedett összkoleszterinszint, alacsony HDL-koleszterin-szint vagy dohányzás) miatt kialakult fokozott kardiovaszkuláris kockázatú betegeket vontak be.

A vizsgálat kimutatta, hogy a ramipril statisztikailag szignifikánsan csökkenti a myocardialis infarctus, a kardiovaszkuláris eredetű halálozás és a stroke gyakoriságát, önmagában vagy kombináltan (elsődleges kombinált események).

3. táblázat: A HOPE vizsgálat: fő eredmények

	Ramipril %	Placebo %	relatív kockázat (95%-os konfidencia-intervallum)	p-érték
Összes beteg	n = 4645	n = 4652
Elsődleges kombinált események	14,0	17,8	0,78 (0,70-0,86)	< 0,001
Myocardialis infarctus	9,9	12,3	0,80 (0,70-0,90)	< 0,001
Kardiovaszkuláris okból történő halálozás	6,1	8,1	0,74 (0,64-0,87)	< 0,001
Stroke	3,4	4,9	0,68 (0,56-0,84)	< 0,001
Másodlagos végpontok
Bármely okból bekövetkezett halál	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
Revaszkularizációs szükséglet	16,0	18,3	0,85 (0,77-0,94)	0,002
Instabil angina miatti hospitalizáció	12,1	12,3	0,98 (0,87-1,10)	NS
Szívelégtelenség miatti hospitalizáció	3,2	3,5	0,88 (0,70-1,10)	0,25
Diabétesszel összefüggő szövődmények	6,4	7,6	0,84 (0,72-0,98)	0,03

A MICRO-HOPE vizsgálatban, amely a HOPE vizsgálat előre meghatározott alvizsgálata volt, a betegek aktuális gyógyszerelését 10 mg ramiprillel kiegészítve vizsgálták a hatást placebóhoz viszonyítva 3577, 55 éves vagy annál idősebb (felső korhatár nélkül), többségükben 2-es típusú diabetesben szenvedő (és legalább még egy kardiovaszkuláris kockázati tényezővel rendelkező), normotenziós vagy hypertoniás betegnél.

Az elsődleges értékelés azt mutatta, hogy a ramiprilt szedő résztvevők közül 117-nél (6,5%) és a placebót szedő betegek közül 149-nél (8,4%) alakult ki nyilvánvaló nephropathia, amely 24%-os; relatív kockázati aránynak (RRR) felel meg, 95%-os CI [340], p = 0,027.

A REIN vizsgálat, egy multicentrikus, randomizált kettős vak, parallelcsoportos, placebokontrollos vizsgálat. Célja a ramipril-kezelésnek a glomerulusfiltrációs ráta (GFR) romlásának mértékére kifejtett hatásának vizsgálata volt, 352 normotenziós vagy hypertoniás (1870 év közötti), krónikus nem diabeteses nephropathia következtében kialakult enyhe (azaz átlagos vizeletfehérje-ürítés > 1 g és < 3 g/24 óra) vagy súlyos (≥3 g/24 óra) proteinuriában szenvedő betegek esetén. Mindkét alpopulációt előzetesen stratifikálták.

A legsúlyosabb proteinuriában szenvedő betegek esetén végzett fő értékelés (a csoportbontást idő előtt megszüntették a ramipril-csoportnál észlelt kedvezőbb hatás miatt) azt mutatta, hogy a GFR romlásának havi mértéke kisebb volt a ramipril-csoportban, mint a placebocsoportban; -0,54 (0,66) vs. -0,88 (1,03) ml/perc/hó, p = 0,038. Így a csoportok közötti különbség 0,34 [0,030,65] volt havonta, és körülbelül 4 ml/perc/év; a kombinált másodlagos végpontot – a szérum kreatininszint alapértékének megduplázódását és/vagy a végstádiumú vesebetegség (ESRD) kialakulását (dialízis vagy vesetranszplantáció szükségessége) – a ramiprilt szedő csoport betegeinek 23,1%-a, a placebót szedők 45,5%-a (p = 0,02) érte el.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegekkel végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hiperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Akut myocardialis infarctust követő másodlagos prevenció

Az AIRE vizsgálatba, több mint 2000 dokumentált myocardialis infarctuson átesett, átmeneti, vagy állandó tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő beteget vontak be. A ramipril-kezelést a myocardialis infarctust követően 310 nappal kezdték el. A vizsgálat azt mutatta, hogy egy átlagos 15 hónapos utánkövetési időszak után a halálozás 16,9% volt a ramiprillel kezelt csoportban és 22,6% a placebóval kezelt csoportban. Ez az abszolút halálozás 5,7%-os és a relatív kockázati arány 27%-os (95%-os CI: 1140%) csökkenését jelenti.

Gyermekek és serdülők

A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan

Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban (n = 176; 97 fiú, 79 lány), amit egy nyílt, 40 hetes rozuvasztatin dózis‑hatás tanulmány követett (n = 173; 96 fiú, 77 lány), heterozygota familiáris hypercholesterinaemában szenvedő 10 és betöltött 18. életév közötti betegek (a Tanner-skála szerint II‑V. stádiumban, a lányok legalább egy évvel az első menstruáció után) kaptak napi 5 mg, 10 mg vagy 20 mg rozuvasztatint vagy placebót 12 héten keresztül, majd mindannyian rozuvasztatint kaptak naponta, 40 héten keresztül. A vizsgálatba történő bevonáskor a betegek megközelítőleg 30%‑a 10–13 éves volt, és körülbelül 17%‑a a Tanner-skála szerinti II., 18%‑a III., 40%‑a IV. és 25%‑a V. stádiumban volt.

Az LDL‑C‑szint 38,3%-kal, 44,6%-kal, illetve 50,0%-kal csökkent az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin hatására a placebo 0,7%-os értékéhez képest.

A nyílt vizsgálatban, a 40. hét végére, a céldózisig feltitrált, napi egyszeri 20 mg maximális dózis mellett, a 173 betegből 70 betegnél (40,5%) sikerült a 2,8 mmol/l alatti LDL‑C célértéket elérni.

A vizsgálat ideje alatt, a kezelés 52. hetét követően nem észleltek hatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 4.4 pont). Ez a vizsgálat (n = 176) nem volt alkalmas a ritka gyógyszer-mellékhatások összehasonlítására.

A rozuvasztatint egy 2 éves, nyílt elrendezésű, a célérték eléréséig titrált dózisú vizsgálatban is értékelték, 198, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6 és betöltött 18. életév közötti gyermeknél és serdülőnél (88 fiú, 110 lány, Tanner skála szerint < II.-V. stádium). A kezdő dózis minden betegnél naponta egyszer 5 mg rozuvasztatin volt. A 6–9 éves (n = 64) betegek dózisát napi egyszeri 10 mg-os maximális dózisig, míg a 10 és betöltött 18. életév közötti (n = 134) betegek dózisát napi egyszeri 20 mg-os maximális dózisig titrálhatták.

24 hónapos rozuvasztatin-kezelés után az LDL-koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése -43% volt (kiindulási érték: 236 mg/dl, 24. hónap: 133 mg/dl). Az egyes korcsoportokban az LDL-koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése sorrendben -43% volt (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), -45% (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), és -35% (kiindulási érték: 241 mg/dl, 24. hónap: 153 mg/dl) a 6–10, 10–14 és a 14–18 éves korcsoportokban.

Az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin szintén statisztikailag szignifikáns átlagos változást ért el a kezelés megkezdésétől számítva, az alábbi másodlagos lipid- és lipoprotein-változók esetén: HDL‑koleszterin, összkoleszterin, nem HDL-koleszterin, LDL-koleszterin/HDL-koleszterin, összkoleszterin/HDL-koleszterin, triglicerid/HDL-koleszterin, nem HDL-koleszterin/HDL-koleszterin, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ezek a változások mind a javuló lipid-válaszreakciók irányába mutattak, és a 2 év alatt fennmaradtak.

A 24 hónapos kezelés után nem mutattak ki a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre vagy a nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont).

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a naponta egyszer adott 20 mg rozuvasztatint hasonlították össze a placebóval 14 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (6 és betöltött 18. életév közötti). A vizsgálat tartalmazott egy 4 hetes diétás bevezető szakaszt, amikor a betegeket 10 mg rozuvasztatinnal kezelték, valamint egy keresztezett szakaszt, ami egy 6 hetes 20 mg-os rozuvasztatin‑kezelésből állt, azt megelőzően vagy azt folytatva egy 6 hetes placebokezeléssel, illetve egy 12 hetes fenntartó szakaszt, amikor az összes beteget 20 mg rozuvasztatinnal kezelték. Azok a betegek, akik ezetimib‑kezeléssel vagy aferezis‑kezeléssel kezdték meg a vizsgálatot, a teljes vizsgálat alatt folytatták a kezelést.

A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin‑kezelést követően a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns (p = 0,005) LDL‑C-szint-csökkenést (22,3%, 85,4 mg/dl vagy 2,2 mmol/l) figyeltek meg. Statisztikailag szignifikáns csökkenést észleltek az összkoleszterinszint (20,1%, p = 0,003), a nem HDL-C-szint (22,9%, p = 0,003) és az ApoB-szint (17,1%, p = 0,024) értékeiben.

A 6 hetes, 20 mg‑os rozuvasztatin‑kezelést követően a placebóhoz viszonyítva szintén csökkenést figyeltek meg a trigliceridszint, az LDL‑C/HDL‑C-szint, az összkoleszterin/HDL‑C-szint, a nem HDL‑C/HDL‑C-szint és az ApoB/ApoA-1 értékeiben. A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin‑kezelést, majd a 6 hetes placebokezelést követően a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az LDL‑C-szint-csökkenés a 12 hetes folyamatos kezelés során is fennmaradt. Egy betegnél további csökkenést állapítottak meg az LDL-C-szint (8,0%), az összkoleszterinszint (6,7%) és a nem HDL-C-szint (7,4%) esetében, a 6 hetes, 40 mg‑ra emelt dózissal végzett kezelést követően.

E betegek kiterjesztett, nyílt, 90 hetes kezelése során, amit 20 mg rozuvasztatinnal végeztek, 9 résztvevőnél az LDL-C-szint csökkent értéke a -12,1%-tól -21,3%-ig terjedő tartományban maradt.

A nyílt dózis-hatás tanulmányban (lásd feljebb) a 7 értékelhető, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (8 és betöltött 18. életév közötti) a kiindulási értekhez viszonyított százalékban kifejezett csökkenés az LDL-C-szint (21,0%), az összkoleszterinszint (19,2%), és a nem HDL-C-szint (21,0%) értékeiben a 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin‑kezelést követően összhangban állt a fent említett homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban megfigyeltekkel.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rozuvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, a primer kombinált (kevert) dyslipidaemia kezelése, és a cardiovascularis események megelőzésének vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).

A ramiprilhez kapcsolódóan

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amit 244, 6–16 év közötti hypertoniában (73%-ban primaer hypertonia) szenvedő gyermek és serdülő bevonásával végeztek, a betegek alacsony, közepes, vagy nagy dózisban kaptak ramiprilt oly módon, hogy a ramiprilát plazmakoncentrációja a testtömegük alapján az 1,25 mg, 5 mg és 20 mg felnőtt dózistartománynak feleljen meg. 4 hét elmúltával a ramipril a szisztolés vérnyomás csökkentésében hatástalannak bizonyult a végponton, ugyanakkor a legmagasabb dózisban alkalmazva csökkentette a diasztolés vérnyomást. Magas vérnyomással diagnosztizált gyermekekben a ramipril közepes, illetve nagy dózisokban is egyaránt jelentősen csökkentette a szisztolés és a diasztolés vérnyomást.

Ezt a hatást nem tapasztalták egy 4 hetes, dózisemeléses, randomizált, kettős vak, megvonásos vizsgálatban, amelyben 218, 6–16 év közötti (75%-ban primaer hypertoniában szenvedő) gyermek és serdülő vett részt. A ramipril testtömegen alapuló, mindhárom tesztelt dózisszintje esetében (alacsony dózis: 0,625 mg–2,5 mg, közepes dózis: 2,5 mg–10 mg; magas dózis: 5 mg–20 mg) a diasztolés és a szisztolés vérnyomás egyaránt mutatott mérsékelt, de statisztikailag jelentéktelen visszatérést az alapértékhez. A vizsgált gyermekeknél és serdülőknél a ramiprilnek nem volt lineáris dózisválasza.

5.2​ Farmakokinetikai tulajdonságok

A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan

Felszívódás

Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás megközelítőleg 20%.

Eloszlás

A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterin-szintézis és az LDL-koleszterin clearance elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 l.

A rozuvasztatin kb. 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.

Biotranszformáció

A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%).

Emberi májsejteken végzett in vitro metabolitvizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450-en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és a 2D6 kevésbé. Fő metabolitként az N-dezmetil és a lakton-metabolitokat azonosították. Az N-dezmetil metabolit megközelítőleg 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton-metabolit pedig klinikai szempontból inaktív.

A keringésben lévő HMG-CoA-reduktáz-inhibitor-aktivitás több mint 90%-ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció

A rozuvasztatin körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a széklettel (felszívódott és fel nem szívódott aktív hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik.

A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési-idő megközelítőleg 19 óra. Az eliminációs felezési ideje magasabb dózis esetén sem növekszik. A plazma clearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz, az OATP-C-membrán-transzporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.

Linearitás/nem-linearitás

A rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózis nagyságával arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.

Különleges betegcsoportok

Kor és nem

Felnőttek esetében a kornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikai szempontból jelentős hatása.

Népcsoportok

Farmakokinetikai vizsgálatok során, ázsiai (japán, kínai, filippínó, vietnámi és koreai) egyéneknél kb. kétszeres medián AUC és cmax emelkedést tapasztaltak, kaukázusiakkal összehasonlítva. Ázsiai-indiaiaknál kb. 1,3-szoros medián AUC és cmax emelkedést tapasztaltak.

A népességi farmakokinetikai analízis nem mutatott ki klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai különbségeket kaukázusi és fekete bőrszínű népcsoportok között.

Vesekárosodás

Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance  30 ml/perc) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációja kilencszer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin steady-state plazmakoncentrációja az egészséges önkéntesekhez viszonyítva 50%-kal volt magasabb.

Májkárosodás

Különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban Child–Pugh 7 érték mellett, vagy ez alatt nem mértek emelkedett rozuvasztatin-expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek Child–Pugh-értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszeres volt az alacsonyabb Child–Pugh-pontszámú betegekéhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akiknek a Child–Pugh-értéke 9 felett van.

Genetikai polimorfizmusok

A HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin-expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ez a specifikus genotipizálás a klinikai gyakorlatban nem megalapozott, de azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen polimorfizmusuk van, alacsonyabb napi rozuvasztatin dózis javasolt.

A ramiprilhez kapcsolódóan

Felszívódás

A ramipril a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből: a ramipril csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki. Vizeletből történt visszamérések alapján a felszívódás mértéke legalább 56% és a felszívódást a gyomor-béltraktusban lévő táplálék nem befolyásolja. Szájon át történő alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg és 5 mg ramipril esetén 45%.

A ramipril egyedüli aktív metabolitjának, a ramiprilátnak a csúcskoncentrációja a ramipril bevételét követően 24 óra alatt alakul ki. Az egyensúlyi ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos dózisok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára alakul ki.

Eloszlás

A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb. 73%, amely a ramiprilát esetén kb. 56%.

Biotranszformáció

A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá, és diketo-piperazin-észterré, diketo-piperazinsavvá, valamint ramipril- és ramiprilát-glükuronidokká metabolizálódik.

Elimináció

A metabolitok kiürülése elsődlegesen a vesén keresztül történik.

A ramiprilát plazmakoncentrációja polifázisos módon csökken. A ramiprilátnak az ACE-hoz történő erős, telíthető kapcsolódása és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát nyújtott terminális eliminációs fázist mutat alacsony koncentrációk mellett.

A ramipril ismételt napi egyszeri adagolása mellett, a ramiprilát-koncentráció hatékony felezési ideje 1317 óra között volt 510 mg-os dózisok esetén és ennél hosszabb volt az alacsonyabb 1,25‑2,5 mg‑os dózisok esetén. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilát-kötő képességéből következik.

Vesekárosodás (lásd 4.2 pont)

A ramiprilát veséken keresztül történő kiválasztása vesekárosodásban szenvedő betegek esetében csökkent és a ramiprilát vese-clearance-e arányos a kreatinin-clearance-szel. Ez emelkedett ramiprilát plazmakoncentrációt okoz, amely lassabban csökken, mint ép veseműködésű betegeknél.

Májkárosodás (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén a ramipril átalakulása ramipriláttá késleltetett a májészterázok csökkent aktivitása miatt, ennek következtében a plazma ramiprilszintek ilyen betegeknél megemelkednek. Ugyanakkor a ramiprilát csúcskoncentrációk ilyen betegeknél nem különböznek a normális májműködésű egyének esetén tapasztaltaktól.

Szoptatás

A ramipril egyszeri orális dózisát követően az anyatejben a ramipril és metabolitjának szintje nem érte el a mérhető szintet. A többszöri adagolás hatása nem ismert.

5.3​ A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hERG-re (human Ether-à-go-go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték.

A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, állatkísérletekben viszont igen, a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett: egereknél és patkányoknál ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható, patológiás szöveti elváltozásokat észleltek a májban, kisebb mértékben kutyáknál az epehólyag érintettségét figyelték meg, majmoknál azonban nem tapasztaltak hasonlót. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmoknál és kutyáknál a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányoknál a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.

A ramiprilhez kapcsolódóan

Rágcsálóknál és a kutyáknál szájon át alkalmazott ramipril nem fejt ki akut toxikus hatást.

Krónikus toxicitási vizsgálatokat ramiprillel patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végeztek. Mindhárom fajnál a plazma elektrolitértékek eltolódására és vérképelváltozásra utaló jeleket találtak.

A ramipril farmakodinámiás hatásának kifejezéseként kutyánál és majomnál a juxtaglomerularis apparátus jelentős megnagyobbodását figyelték meg 250 mg/ttkg/nap dózisoktól. Patkányok, kutyák és majmok káros hatás nélkül tolerálták a 2,0; 2,5 és 8 mg/ttkg/nap dózisokat. Nagyon fiatal patkányok esetében a ramipril egyszeri adagolása után visszafordíthatatlan vesekárosodást figyeltek meg.

A patkányokkal, nyulakkal és majmokkal elvégzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmiféle teratogén hatást.

A fertilitás nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányok esetében.

A vemhes és szoptató nőstény patkányoknál, a ramipril napi 50 mg/ttkg, illetve magasabb dózisokban történő alkalmazása irreverzibilis vesekárosodást (a vesemedence tágulatát) okozott az utódokban.

A számos, többféle módszerrel elvégzett mutagenitási vizsgálat szerint a ramipril nem hordoz mutagén vagy genotoxikus jellemzőket.

6.​ GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1​ Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet

szilikátos mikrokristályos cellulóz [mikrokristályos cellulóz (E460), vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)];

magnézium-sztearát (E572);

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551);

mikrokristályos cellulóz (E460);

kroszpovidon (B-típusú);

hipromellóz;

nátrium-sztearil-fumarát;

hidrofób kolloid szilícium-dioxid;

sárga vas-oxid (E172).

Kapszulahéj

Romus 10 mg/5 mg kemény kapszula:

Titán-dioxid (E171), vörös vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172), fekete vas-oxid (E172), zselatin.

Romus 10 mg/10 mg kemény kapszula:

Titán-dioxid (E171), vörös vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172), zselatin.

Romus 20 mg/5 mg kemény kapszula:

Titán-dioxid (E171), vörös vas-oxid (E172), fekete vas-oxid (E172), zselatin.

Romus 20 mg/10 mg kemény kapszula:

Titán-dioxid (E171), vörös vas-oxid (E172), zselatin.

6.2​ Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3​ Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4​ Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 ºC-on tárolandó. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5​ Csomagolás típusa és kiszerelése

30, 60, 90 vagy 100 darab kemény kapszula OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

6.6​ A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7.​ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

Magyarország

8.​ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Romus 10 mg/5 mg kemény kapszula

OGYI-T-23917/01 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

OGYI-T-23917/02 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

OGYI-T-23917/03 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

OGYI-T-23917/04 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

Romus 10 mg/10 mg kemény kapszula

OGYI-T-23917/05 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

OGYI-T-23917/06 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

OGYI-T-23917/07 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

OGYI-T-23917/08 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

Romus 20 mg/5 mg kemény kapszula

OGYI-T-23917/09 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

OGYI-T-23917/10 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

OGYI-T-23917/11 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

OGYI-T-23917/12 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

Romus 20 mg/10 mg kemény kapszula

OGYI-T-23917/13 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

OGYI-T-23917/14 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

OGYI-T-23917/15 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

OGYI-T-23917/16 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

9.​ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. július 21.

10.​ A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. október 3.