Ropivacaine Fresenius Kabi 2 mg/ml oldatos infúzió alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ropivacaine Fresenius Kabi 2 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2 mg ropivakain‑hidrokloridot tartalmaz milliliterenként.

A 100 ml oldatot tartalmazó infúziós zsák 200 mg ropivakain‑hidrokloridot tartalmaz.

A 200 ml oldatot tartalmazó infúziós zsák 400 mg ropivakain‑hidrokloridot tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok:

A 100 ml oldatot tartalmazó infúziós zsák 14,8 mmol (340 mg) nátriumot tartalmaz.

A 200 ml oldatot tartalmazó infúziós zsák 29,6 mmol (680 mg) nátriumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió.

Tiszta, színtelen oldat.

pH: 4,0–6,0

Ozmolalitás: 255–305 mOsmol/kg

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Ropivacaine Fresenius Kabi 2 mg/ml oldatos infúzió akut fájdalom kezelésére javallott:

Felnőtteknek és 12 éven felüli gyermekeknek és serdülőknek

Folyamatos epiduralis infúzió vagy intermittáló bolus injekció posztoperatív vagy szülési fájdalmak esetén

Helyi blokád

Folyamatos perifériás idegblokád folyamatos infúzióval vagy intermittáló bolus injekcióval (pl. posztoperatív fájdalomcsillapítás)

Csecsemőknek 1 éves kortól és gyermekeknek 12 éves korig (peri‑ és posztoperatív)

Egyszeri és folyamatos perifériás idegblokád

Újszülötteknek, csecsemőknek és gyermekeknek 12 éves korig (peri‑ és posztoperatív)

Caudalis epiduralis blokád

Folyamatos epiduralis infúzió

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Ropivacaine Kabi kizárólag regionális anesztéziában járatos szakorvos által vagy felügyelete mellett alkalmazható.

Adagolás

Felnőttek és 12 éven felüli gyermekek és serdülők

Az alábbi táblázat a leggyakrabban alkalmazott blokádokhoz tartozó adagolásokhoz nyújt útmutatást. A hatásos blokád eléréséhez szükséges legkisebb dózist kell alkalmazni. A dózisok meghatározásakor fontos az aneszteziológus gyakorlata és tudása, valamint a beteg fizikai státuszának ismerete.

A táblázatban a klinikailag megfelelő blokád kialakításához szükségesnek tartott dózisok kerültek feltüntetésre, melyek a felnőtt betegekre vonatkozó általános iránymutatásnak tekintendők. A hatásfellépés gyorsasága és a hatástartam tekintetében egyéni eltérések előfordulhatnak. A „Dózis” oszlopban várható átlagos dózistartomány került feltüntetésre. Bármely további, a regionális technikával és a beteggel kapcsolatos kérdés esetén az aneszteziológiai tankönyvekben közölt irányelveket kell követni.

n/a: nincs adat

Az alkalmazás módja

A dózis beadása előtt és alatt óvatos aspirációt ajánlott végezni az intravénás beadás elkerülésére. Nagy dózis injektálásakor 3–5 ml lidokain és adrenalin (epinefrin) tesztdózis adása javasolt. A véletlenszerű intravascularis injekció az átmenetileg emelkedett szívfrekvenciáról, a téves intrathecalis injekció pedig a spinalis blokád jeleiről ismerhető fel.

A teljes dózis beadása előtt és alatt ismételt aspirációt kell végezni. Az injekciót lassan vagy növekvő dózisban, 25‑50 mg/perc sebességgel kell beadni, közben állandó kontaktust tartva a beteggel, a vitális funkciók ellenőrzése mellett. Amennyiben toxikus tünetek jelentkeznek, az injekció beadását azonnal meg kell szakítani.

Tartós blokád esetén, akár folyamatos infúzióként, akár ismételt bolus injekció formájában adva használják, figyelembe kell venni, hogy a ropivakain elérheti a toxikus plazmakoncentrációt vagy helyi idegkárosodást okozhat. Kumulatív dózis tekintetében 675 mg‑ig a ropivakain sebészeti és posztoperatív analgéziában 24 órán át adva felnőttek esetében jól tolerálható. Jó volt a tolerabilitás posztoperatív folyamatos epiduralis infúzió 28 mg/óra dózisban 72 órán át adagolva is. Meghatározott számú beteg ennél magasabb, maximum 800 mg/nap dózist kapott, amely relatíve kevés mellékhatással járt.

Posztoperatív fájdalom kezelésére a következő technika javasolt: Ha az epiduralis blokádot előzetesen nem hozták létre, akkor azt epiduralis katéteren keresztül a Ropivacaine Kabi 7,5 mg/ml oldatos injekció adásával ajánlott létrehozni. Az analgézia a Ropivacaine Kabi 2 mg/ml oldatos infúzióval tartható fenn. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai szerint, 6‑14 ml (12‑28 mg)/óra infúzió sebesség megfelelő – csak kismértékű és nem progresszív motoros blokáddal együtt járó – analgéziát biztosít az esetek többségében súlyos posztoperatív fájdalom esetén. A tartós epiduralis blokád időtartama 3 nap (72 óra). A fájdalomcsillapító hatás szigorú ellenőrzése javasolt azért, hogy – ha a beteg állapota megengedi – a legrövidebb időn belül a katéter eltávolításra kerülhessen. E technikának köszönhetően szignifikánsan kevesebb opioidra van szükség.

Klinikai vizsgálatban epiduralisan adagolt 2 mg/ml koncentrációjú ropivakain infúzió önmagában, illetve 2 mg/ml ropivakain és 1‑4 mikrogramm/ml fentanil kombináció posztoperatív fájdalomcsillapító hatását hasonlították össze 72 órás adagolás során. A ropivakain és fentanil kombinációja az erősebb fájdalomcsillapító hatás mellett opioid mellékhatásokat is okozott. Ezt a kombinációt csak a 2 mg/ml koncentrációjú ropivakain oldattal tanulmányozták.

Tartós blokád esetén akár folyamatos infúzióként, akár ismételt injekció formájában adva használják, figyelembe kell venni, hogy a ropivakain elérheti a toxikus plazmakoncentrációt vagy helyi idegkárosodást okozhat. Klinikai vizsgálatokban preopoeratív analgéziában 300 mg 7,5 mg/ml koncentrációjú ropivakainnal femoralis blokádot, míg 225 mg 7,5 mg/ml koncentrációjú ropivakainnal interscalenalis blokádot hoztak létre. Az analgézia fenntartása 2 mg/ml koncentrációjú ropivakainnal történt. Mind a folyamatos infúzió, mind a 48 órán keresztül óránként beadott 10–20 mg ismétlődő bolus injekció megfelelő fájdalomcsillapító hatást biztosított és jól tolerálhatónak bizonyult.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha egyszeri adagban vagy rövid idejű kezelésként alkalmazzák a ropivakaint, általában nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4 és 5.2 pontok).

Májkárosodás

Súlyos májbetegségben szenvedő betegeknek óvatossággal adható, mivel a ropivakain a májban metabolizálódik, valamint az elhúzódó elimináció miatt ismételt adagoláskor a dózisok csökkentésére is szükség lehet (lásd 4.4 és 5.2 pontok).

Gyermekek és serdülők

2. táblázat Epidurális blokád: Gyermekek 0‑tól (időre született újszülöttek) 12 éves korig

A táblázatban közölt adatok általános iránymutatásnak tekinthetők a gyermekgyógyászatban. Egyéni eltérések előfordulnak. Nagyobb testtömegű gyermekeknél gyakran szükséges a dózis arányos csökkentése, ebben az esetben az ideális testtömeg alapján kell a dózist meghatározni. Az egyszeri caudalis epiduralis blokád és az epiduralis bolus adag térfogata egyik betegnél sem lehet több 25 ml-nél. Bármely további, a regionális technikával és a beteggel kapcsolatos kérdés esetén az aneszteziológiai tankönyvekben közölt irányelveket kell követni.

a A bolus dózisok alsó határa a thoraco‑epiduralis, míg a dózisok felső határa a lumbalis vagy a caudalis epiduralis blokádok létrehozásában javallottak.

b Lumbalis epiduralis blokádok létrehozásában javallottak. A thoraco-epiduralis analgéziában alkalmazott bolus dózist célszerű csökkenteni.

A ropivakain koraszülötteknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek adatok.

3. táblázat Perifériás idegblokád: Gyermekek 1-től 12 éves korig

A táblázatban közölt adatok általános iránymutatásnak tekinthetők a gyermekgyógyászatban. Egyéni eltérések előfordulnak. Nagyobb testtömegű gyermekeknél gyakran szükséges a dózis arányos csökkentése, ebben az esetben az ideális testtömeg alapján kell a dózist meghatározni. Bármely további, a regionális technikával és a beteggel kapcsolatos kérdés esetén az aneszteziológiai tankönyvekben közölt irányelveket kell követni.

A perifériás idegblokádhoz (pl. ilioinguinalis idegblokád, plexus brachialis blokád, fascia iliaca compartment blokk) alkalmazott egyszeri injekció dózisa nem haladhatja meg a 2,5-3,0 mg/ttkg-ot.

A csecsemők és gyermekek számára a perifériás blokádhoz megadott dózisok a nem súlyos betegségben szenvedő gyermekeknél történő alkalmazáshoz adnak iránymutatást. Súlyos betegségben szenvedő gyermekek esetén óvatosabb adagolás és szoros megfigyelés ajánlott.

Az alkalmazás módja

Az adag beadása előtt és alatt óvatos aspirációt ajánlott végezni az intravénás beadás elkerülésére. Az injekció beadása alatt a beteg életfunkcióinak szoros monitorozása szükséges. Amennyiben toxikus tünetek jelentkeznek, az injekció beadását azonnal fel kell függeszteni.

A 2 mg/ml ropivakain egyszeri caudalis epiduralis injekcióként való alkalmazása a legtöbb betegnél megfelelő posztoperatív érzéstelenítést hoz létre T12 alatt, amikor a 2 mg/ttkg dózist 1 ml/ttkg térfogatban használják. A standard tankönyvekben megadott adatoknak megfelelően a caudalis epiduralis injekció volumene módosítható a különböző kiterjedésű szenzoros blokád elérése érdekében. 4 éves kor feletti gyermekeknél legfeljebb 3 mg/ttkg dózisban adott, 3 mg/ml koncentrációjú ropivakaint vizsgáltak. Ez a koncentráció azonban összefüggésbe hozható a motoros blokád előfordulási gyakoriságának növekedésével.

Az érzéstelenítés formájától függetlenül az előre kiszámított helyi érzéstelenítő dózis frakcionált beadása ajánlott.

Ropivacain injekció szükségessége esetén a Ropivacaine Fresenius Kabi oldatos injekció használható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy egyéb amid típusú helyi érzéstelenítővel szembeni túlérzékenység.

A regionális anesztéziával kapcsolatos általános ellenjavallatokat az alkalmazott helyi érzéstelenítőtől függetlenül figyelembe kell venni.

Intravénás regionális anesztézia.

Szülészeti paracervicalis anesztézia.

Hypovolaemia.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A regionális anesztézia kizárólag megfelelően felszerelt és szakképzett személyzettel rendelkező helyen végezhető el. Szükség esetén azonnal biztosítani kell a megfigyeléshez és az újraélesztéshez szükséges felszereléseket és gyógyszereket.

Azon betegeknek, akiknél nagy blokádot alkalmaznak, ehhez szükséges megfelelő állapotban kell lenniük, és a blokád létrehozása előtt vénát kell biztosítani.

A felelős szakorvosnak meg kell tennie a szükséges óvintézkedéseket az intravascularis beadás elkerülése érdekében (lásd 4.2 pont), és megfelelően képzettnek kell lennie a mellékhatások felismerésében és kezelésében, valamint jártasnak kell lennie a szisztémás toxicitás és az egyéb komplikációk – mint pl. a magas spinalis blokádhoz vezető, apnoeval és hypotoniával járó, véletlen subarachnoidealis injekció – felismerésében és kezelésében (lásd 4.8 és 4.9 pont). Konvulziókat leggyakrabban plexus brachialis és epiduralis blokád kapcsán írtak le. Ez valószínűleg a véletlen intravascularis injekció vagy a hatóanyag gyors felszívódásának következménye.

Ügyelni kell az injekció gyulladt területre való beadásának elkerülésére.

Szív‑ és érrendszer

Az epiduralis és intrathecalis érzéstelenítés hypotoniához és bradycardiához vezethet. A hypotoniát azonnal kezelni kell intravénás érszűkítők adásával vagy megfelelő intravénás folyadékpótlással.

Azoknál a betegeknél, akiket a III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. amiodaron) kezelnek, nagy körültekintéssel kell eljárni, és az EKG folyamatos figyelése ajánlott, mivel a szívhatások összeadódnak (lásd 4.5 pont).

A ropivakain használatakor kisszámú bejelentés érkezett szívmegállásról epiduralis vagy perifériás idegblokád alkalmazása során, különösen az akaratlanul az intravascularis térbe adott injekció beadása után, idős betegeknél és szívbetegeknél. Ezek közül néhány esetben az újraélesztés nehéz volt. Ha a szívmegállás bekövetkezik, hosszabb újraélesztésre lehet szükség a sikeres kimenetel eléréséhez.

Feji és nyaki blokád

Bizonyos helyi érzéstelenítési eljárások, mint pl. helyi érzéstelenítők a fej, ill. a nyak területén történő alkalmazása, gyakrabban járhatnak súlyos mellékhatások megjelenésével, függetlenül az alkalmazott helyi érzéstelenítőtől.

Nagy perifériás idegblokád

A nagy perifériás idegblokádok gyakran járnak együtt nagy mennyiségű helyi érzéstelenítő gazdag érellátású, gyakran nagy erek közelében levő területekre történő beadásával, ahol fokozott az intravascularis injekció és/vagy a gyors szisztémás felszívódás veszélye, ami magas plazmakoncentráció kialakulásához vezethet.

Túlérzékenység

Az egyéb amid típusú helyi érzéstelenítőkkel létrejövő keresztallergia lehetőségét figyelembe kell venni (lásd 4.3 pont).

Hypovolaemia

A bármely okból hypovolaemiás betegeknél kialakulhat hirtelen és súlyos hypotonia az epiduralis anesztézia alatt, függetlenül az alkalmazott helyi érzéstelenítőtől (lásd 4.3 pont).

Rossz általános egészségi állapotú betegek

Idős, vagy egyéb súlyosbító körülmény miatt rossz általános állapotú betegek esetében (pl. részleges vagy teljes szív-ingerületvezetési blokk, előrehaladott májbetegség vagy súlyos veseelégtelenség fennállásakor) fokozott figyelemre van szükség, bár az ilyen betegeknél gyakran inkább a regionális érzéstelenítés javallt.

Máj‑ vagy vesekárosodásban szenvedő betegek

Súlyos májbetegségben szenvedő betegeknek óvatossággal adható, mivel a ropivakain a májban metabolizálódik, valamint az elhúzódó elimináció miatt ismételt adagoláskor a dózisok csökkentésére is szükség lehet.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknek egyszeri adag alkalmazásakor vagy rövid idejű kezelés esetén általában nem szükséges a dózis módosítása. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél gyakran tapasztalt acidózis és csökkent plazmaprotein-koncentráció emelheti a szisztémás toxicitás kockázatát.

Akut porfiria

A Ropivacaine Fresenius Kabi oldatos infúziónak porfiriás rohamot provokáló hatása lehet, ezért porfiriában szenvedő betegeknek kizárólag akkor rendelhető, ha más, biztonságosabb megoldás nem áll rendelkezésre. Ezeknél a betegeknél meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket, az irányadó ajánlásoknak és/vagy szakértői véleményeknek megfelelően.

Chondrolysis

Olyan betegeknél, akik műtétet követően folyamatos intraarticularis helyi érzéstelenítő infúziót kaptak, beleértve a ropivakaint is, a forgalomba hozatalt követően chondrolysist jelentettek. A jelentett esetek többsége a vállízületet érintette. A folyamatos intraarticularis infúzió nem jóváhagyott indikációja a ropivakainnak. A Ropivacaine Fresenius Kabival történő intraarticularis folyamatos infúziót kerülni kell, mivel ebben az esetben a hatásosságot és biztonságosságot nem állapították meg.

A Ropivacaine Fresenius Kabi nátriumot tartalmaz

Ez a gyógyszer 3,4 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,17%-ának felnőtteknél.

Hosszan tartó alkalmazás

Az erős CYP1A2-inhibitorok, mint pl. fluvoxamin vagy enoxacin alkalmazása mellett a ropivakain tartós adása nem javasolt. (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

Metabolikus éretlenségük miatt az újszülöttek különleges figyelmet igényelhetnek. Az újszülötteknél a ropivakain plazmakoncentrációjának változatos értékeit mutatták ki a klinikai vizsgálatok során, ami arra utal, hogy a szisztémás toxicitás kockázata emelkedhet ebben a korcsoportban, főképp a folyamatos epiduralis infúzió alkalmazása során. Az újszülötteknek ajánlott dózisokat limitált klinikai adatok alapján határozták meg. Amikor ebben a betegcsoportban a ropivakaint alkalmaznak a szisztémás toxicitás (pl. a központi idegrendszer toxicitás jelei, EKG, SpO2) és a helyi neurotoxicitás (pl elhúzódó gyógyulás) rendszeres monitorozására van szükség, amit folytatni kell az infúzió beadása után is, az újszülötteknél tapasztalt lassú elimináció miatt.

A ropivakain 2 mg/ml biztonságosságát és hatásosságát helyi blokádban 12 éves és annál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

A ropivakain 2 mg/ml biztonságosságát és hatásosságát perifériás idegblokádban 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Ropivacaine Fresenius Kabi fokozott óvatossággal alkalmazható olyan betegek esetében, akiket egyéb helyi érzéstelenítő készítményekkel, illetve az amid típusú helyi érzéstelenítőkkel szerkezetileg rokon vegyületekkel kezelnek, pl. bizonyos antiaritmiás szerek, mint a lidokain és mexiletin, mivel a szisztémás toxikus hatások összeadódhatnak. A Ropivacaine Fresenius Kabi és általános érzéstelenítők vagy opioidok egyidejű alkalmazása esetén a készítmények felerősíthetik egymás hatásait (mellékhatásait). Annak ellenére, hogy a III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. amiodaron) és a ropivakain együttes használatára nem végeztek vizsgálatokat, óvatosság ajánlott (lásd 4.4 pont).

A ropivakain fő metabolitja a 3‑hidroxi‑ropivakain, amely a citokróm P450(CYP)1A2-enzimkomplexen keresztül alakul át.

Az egyidejűleg alkalmazott fluvoxamin, amely a CYP1A2-enzimkomplex szelektív és erős inhibitora, in vivo a ropivakain-clearance 77%‑os csökkenését okozta. Így az erős CYP1A2-inhibitorok, mint pl. a fluvoxamin és enoxacin, hosszú távon a Ropivacaine Fresenius Kabival együtt alkalmazva kölcsönhatásba léphetnek azzal. Az erős CYP1A2-inhibitorokkal kezelt betegeknél a ropivakain hosszan tartó alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont).

A ketokonazol, amely szelektív és erős citokróm CYP3A4-inhibitor, egyidejű alkalmazása in vivo a ropivakain-clearance 15%‑os csökkenését okozta, ugyanakkor ennek az izoenzimnek a gátlása valószínűleg nem bír klinikai jelentőséggel.

A ropivakain in vitro a CYP2D6 kompetitív inhibitora, azonban a klinikai alkalmazás során elért plazmakoncentrációknál valószínűleg nem gátolja ezt az izoenzimet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A szülészeti epiduralis alkalmazástól eltekintve terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a ropivakain tekintetében. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

A ropivakain a humán anyatejbe történő kiválasztására vonatkozóan nincs adat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásokat elemző vizsgálatokat. A helyi érzéstelenítők az alkalmazott dózistól függően enyhe hatást gyakorolhatnak a mentális funkciókra és a koordinációra, még abban az esetben is, ha a központi idegrendszer toxicitása nem áll fenn, ezzel átmenetileg a mozgást és az éberséget károsan befolyásolhatják.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Általánosságban

A Ropivacaine Fresenius Kabi mellékhatásprofilja hasonló a többi hosszú hatású, amid típusú helyi érzéstelenítőéhez. A mellékhatásokat el kell különíteni az idegblokád élettani hatásaitól (pl. a spinalis/epiduralis érzéstelenítés során jelentkező vérnyomásesés és bradycardia) vagy a tűszúrás által okozott hatásoktól (pl. spinalis hematóma, durapunkciót követő fejfájás, meningitis, epiduralis tályog).

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger és a hypotonia nagyon gyakoriak általános anesztézia, illetve műtét során, és ilyen esetben nem lehet megkülönböztetni azokat a mellékhatásokat, amelyeket a klinikai helyzet, a gyógyszer vagy a blokád idéz elő.

Azon betegek százalékos aránya, akiknél várhatóan mellékhatások jelentkeznek, a Ropivacaine Fresenius Kabi alkalmazásának módjától függ. A ropivakain szisztémás és lokális mellékhatásai rendszerint a túlzottan nagy dózis, a gyors felszívódás vagy a véletlenszerű intravascularis beadás miatt jelentkeznek.

4. táblázat A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 4. táblázatban feltüntetett gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

a A hypotonia gyermekeknél kevésbé gyakori (>1/100 – <1/10).

b A hányás gyermekeknél gyakoribb (>1/10).

* Ezeket a tüneteket a véletlen intravascularisan beadott injekció, a túladagolás vagy a gyors felszívódás okozhatja (lásd 4.9 pont).

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Neurológiai komplikációk

A regionális anesztézia alkalmazása során, függetlenül az alkalmazott helyi érzéstelenítőtől kialakulhat neuropathia és gerincvelő-diszfunkció (pl. arteria spinalis anterior szindróma, arachnoiditis, cauda equina szindróma), amelyek ritkán maradandó következményekkel járnak.

Epidurális alkalmazást követően a helyi érzéstelenítő kraniális terjedése – különösen terhes nőknél – esetenként Horner-szindrómát eredményezhet, amelyet miózis, ptózis és anhidrózis jellemez. A kezelés leállításakor spontán javulás következik be.

Teljes spinalis blokk

Abban az esetben, ha az epiduralis dózist véletlenül intrathecalisan alkalmazzák, teljes spinalis blokk alakulhat ki.

Akut szisztémás toxicitás

A szisztémás toxikus reakciók elsősorban a központi idegrendszeri (CNS) és a szív‑ és érrendszeri (CVS) reakciókat foglalják magukban. Ezeket a reakciókat a helyi érzéstelenítők magas vérkoncentrációja idézi elő, mely a (véletlen) intravascularis injekció, túladagolás, vagy az erősen vascularisalt területekről történő különösen gyors felszívódásból adódó túladagolás következménye lehet (lásd még 4.4 pont). A CNS-reakciók az összes amid típusú lokális anesztetikum esetében hasonlóak, míg a cardialis reakciók mind mennyiségileg, mind minőségileg sokkal inkább gyógyszerfüggők.

Központi idegrendszeri toxicitás

A központi idegrendszeri toxicitás növekvő súlyosságú jelekkel és tünetekkel jelentkező fokozatos válasz.

Kezdeti tünetek a látás‑ és hallászavarok, szájkörüli zsibbadás, artikulációs nehézség, szédülés, bizsergő érzés és paraesthesia lehetnek. A dysarthria, izommerevség és izomrángás már komolyabb tünetek, amelyek megelőzhetik a generalizált görcsrohamok megjelenését. Ezek a tünetek nem tévesztendők össze a neurotikus viselkedéssel. Ezeket az előjeleket eszméletvesztés és grand mal görcsroham követheti, ami néhány másodperctől kezdve több percig is eltarthat. A görcsrohamok ideje alatt igen gyorsan hypoxia és hypercapnia léphet fel a fokozott izomaktivitás következtében, valamint a görcsrohamok légzésre gyakorolt zavaró hatása miatt. Súlyos esetekben apnoe is létrejöhet. Súlyosbodik a respiratorikus és a metabolikus acidózis, és ez növeli a helyi érzéstelenítők toxikus hatását.

Az állapot rendeződése függ az anesztetikum metabolizmusától és a CNS‑ből történő kiürülésétől. Ha nem volt nagy mennyiségű az injektált gyógyszer, ez a folyamat gyors lehet.

Cardiovascularis toxicitás

A cardiovascularis toxicitás sokkal súlyosabb helyzetet idézhet elő. A helyi érzéstelenítők magas szisztémás koncentrációinak eredményeképpen hypotonia, bradycardia, arrhytmia, sőt szívmegállás is bekövetkezhet. Önkénteseknek adott intravénás ropivakain infúzió az ingerületvezetés lassulásának és a szívizom-kontraktilitás csökkenésének jeleit idézte elő.

A cardiovascularis toxicitás hatásait általában megelőzik a központi idegrendszert érintő toxikus jelek, azokat az eseteket kivéve, amikor a beteg általános érzéstelenítőt kap, illetve ha előzetesen benzodiazepin vagy barbiturát készítményekkel nagyfokú szedálást idéztek elő nála.

Gyermekek és serdülők

A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekeknél várhatóan a felnőttekéhez hasonló, kivéve a hypotoniát, ami gyermekeknél kevésbé gyakran fordul elő (>1/100 – <1/10) és a hányást, ami gyermekeknél gyakrabban fordul elő (> 1/10).

Gyermekeknél a helyi érzéstelenítés toxicitásának korai jeleit nehéz észlelni, mivel nem képesek határozott verbális visszajelzést adni (lásd 4.4 pont).

Az akut szisztémás toxicitás kezelése

Lásd 4.9 pont.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A helyi érzéstelenítők véletlen intravascularis beadása azonnali (másodpercektől kezdve néhány percen belül megjelenő) szisztémás toxikus reakciókat válthat ki. Az injekció beadási helyétől függően a plazma csúcskoncentrációk nem feltétlenül alakulnak ki 1‑2 órán belül, ennek következtében pedig a toxicitás jeleinek megjelenése is eltolódhat (lásd 4.8 pont).

Kezelés

Akut szisztémás toxicitás tüneteinek fellépésekor a helyi érzéstelenítő injektálását azonnal le kell állítani és a központi idegrendszeri tünetek (convulsio, CNS-depresszió) kezelését azonnal meg kezdeni a légzőrendszer támogatásával és antikonvulzív szer alkalmazásával.

A keringés leállása esetén haladéktalanul cardiopulmonalis resuscitatiót kell végezni. Az optimális oxigenizáció és ventilatio, valamint a keringés támogatása és az acidózis kezelése létfontosságú.

Cardiovascularis depresszió (hypotonia, bradycardia) fennállása esetén megfontolandó a kezelés intravascularis folyadékpótlással, vazopresszorokkal és/vagy inotrop szerekkel. Gyermekeknél az alkalmazott dózisoknak arányban kell állnia az életkorral és a testtömeggel.

Szívmegállás bekövetkezése esetén a beteg sikeres újraélesztéséhez hosszas resuscitatiós erőfeszítésre lehet szükség.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Helyi érzéstelenítők, amidok

ATC kód: N01BB09

Hatásmechanizmus

A ropivakain hosszú hatástartamú, amid típusú helyi érzéstelenítő, mely érzéstelenítő és fájdalomcsillapító hatással egyaránt rendelkezik.

Magas dózisokban a ropivakain sebészi anesztéziát biztosít, míg alacsonyabb dózisokban limitált és nem progresszív motoros blokáddal együtt szenzoros blokádot okoz.

A hatásmechanizmus alapja az idegrostok membránjában a nátrium-permeabilitás reverzíbilis blokkolása. Ennek megfelelően csökken a depolarizációs sebesség, illetve megemelkedik az ingerküszöb, aminek következménye az idegimpulzusok blokádja.

A ropivakain legjellemzőbb tulajdonsága a hosszú hatástartam. A lokális anesztetikus hatás kezdete és időtartama a beadás helyétől és a dózistól függ, de nem befolyásolja vasoconstrictor (pl. adrenalin [epinefrin]) jelenléte. A hatáskezdettel és hatástartammal kapcsolatos információk a 4.2 pontban találhatók (1. táblázat).

Egészséges önkéntesek az intravénás infúzióban adott alacsony dózisú ropivakaint jól tolerálták, a maximális tolerált dózis mellett pedig a várható CNS-reakciók jelentek meg. A ropivakainnal kapcsolatban nyert klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy a készítmény jelentős biztonsággal alkalmazható az ajánlott dózisokban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás

A ropivakain királis központú molekula és tiszta S-(-) enantiomer formában van jelen. Nagymértékben lipidoldékony. Minden metabolitjának van helyi érzéstelenítő hatása, de jelentősen alacsonyabb és rövidebb időtartamú, mint a ropivakainé.

A ropivakain in vivo racemizálódása nem bizonyított.

A ropivakain plazmakoncentrációja függ az alkalmazott dózistól, az alkalmazás módjától és az injekció beadási helyének vascularizáltságától. A ropivakain lineáris farmakokinetikát követ és a maximális plazmakoncentráció egyenes arányban áll a dózissal.

A ropivakain az epiduralis térből teljes és kétfázisú abszorpcióval szívódik fel. A két fázis felezési ideje felnőttekben sorrendben 14 perc, ill. 4 óra. A ropivakain eliminációjában korlátozó tényező a lassú felszívódás, mely megmagyarázza, hogy a látszólagos eliminációs felezési idő miért hosszabb epiduralis adást követően, mint intravénás alkalmazás után. A caudalis epiduralis térben a ropivakain a gyermekeknél is kétfázisú abszorpciót mutat.

A ropivakain teljes plazma-clearance értéke 440 ml/perc, a vese-clearance értéke 1 ml/perc, az egyensúlyi állapotban mért eloszlási térfogata 47 liter, a terminális felezési ideje 1,8 óra intravénás alkalmazás után.

A ropivakain intermedier hepaticus extractiós hányadosa 0,4 körüli érték. A ropivakain elsősorban a savas 1‑glükoproteinhez kötődik a plazmában; a szabad frakció aránya kb. 6%.

Folyamatos epiduralis és interscalenalis infúzió ideje alatt a teljes plazmakoncentráció növekedését tapasztalták, ami a savas 1‑glükoprotein posztoperatív emelkedéséhez kötődik.

A szabad, azaz a farmakológiailag aktív koncentráció változása sokkal kisebb volt, mint a teljes plazmakoncentrációé.

Mivel a ropivakainnak a közepestől alacsonyig terjed a hepaticus extractiós hányadosa, az eliminációs ráta függhet a szabad plazmakoncentrációtól is. Az AAG operáció utáni emelkedése csökkenteni fogja a kötetlen frakciót a fokozott fehérjekötődés miatt, aminek következtében csökkenni fog a teljes clearance és emelkedik a teljes plazmakoncentráció, ahogyan az a gyermek és felnőtt vizsgálatokban látható. A kötetlen ropivakain clearance változatlan marad, amit az is mutat, hogy ennek koncentrációja állandó a posztoperatív infúzió alatt. Ez az a szabad plazmakoncentráció, ami összefügg a szisztémás farmakodinámiás hatással és toxicitással.

A ropivakain könnyen átjut a placentán és a szabad koncentráció tekintetében az egyensúlyi helyzet gyorsan beáll. A magzatban a plazmafehérjéhez való kötődés mértéke alacsonyabb az anyainál, ami alacsonyabb teljes plazmakoncentrációt eredményez a magzatban.

Biotranszformáció és elimináció

A ropivakain nagymértékben metabolizálódik, főként aromás hidroxiláció útján. Intravénás adást követően az adag 86%‑a kiválasztódik a vizeletben, amelynek mindössze kb. 1%‑a a változatlan forma.

A fő metabolit a 3‑hidroxi‑ropivakain, melynek kb. 37%‑a választódik ki a vizeletben, főként konjugált formában. A 4‑hidroxi‑ropivakain, az N‑dezalkilezett (PPX) és a 4‑hidroxi‑dezalkilezett metabolitok vizelettel való kiválasztódása 1‑3%-ot tesz ki. A konjugált és nem konjugált 3‑hidroxi‑ropivakain csak kis mértékben detektálható koncentrációban van jelen a plazmában.

1 éves kor feletti gyermekeknél a metabolitok a felnőttekéhez hasonló eloszlást mutattak.

Vesekárosodás alig vagy egyáltalán nem befolyásolja a ropivakain farmakokinetikáját. A PPX renális clearance‑e és a kreatinin‑clearance között jelentős összefüggés áll fenn. Az AUC‑vel kifejezett teljes expozíció és a kreatinin‑clearance közötti kapcsolat hiánya azt jelzi, hogy a PPX teljes clearance‑e magában foglal egy nem-renális eliminációt is. Néhány vesekárosodásban szenvedő betegnél magasabb PPX expozíció mutatkozhat az alacsony nem‑renális clearence eredményeképpen. A PPX ropivakainhoz viszonyított alacsonyabb CNS-toxicitása miatt rövid idejű kezelés esetén a klinikai következmények elhanyagolhatónak tekinthetők. Dializált, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak.

Gyermekek és serdülők

A ropivakain farmakokinetikáját összevont populációs PK-analízis adatai alapján (192, 0-12 év közötti gyermeknél) vizsgálták. A kötetlen ropivakain és a PPX-clearance és a kötetlen ropivakain megoszlási térfogata testtömegtől és a májfunkciók érettségétől, valamint az életkortól is függ, de elsősorban testtömeg függvénye. A kötetlen ropivakain-clearance érése úgy tűnik, 3 éves korra fejeződik be, a PPX-é 1 éves korra, a kötetlen ropivakain megoszlási térfogata pedig 2 éves korra. A kötetlen PPX megoszlási térfogata csak a testtömegtől függ. Mivel a PPX‑nek hosszabb a felezési ideje és alacsonyabb a clearance‑e, ezért epiduralis infúzió alkalmazása esetén felhalmozódhat.

A kötetlen ropivakain-clearance (CIu) 6 hónapos kor felett eléri a felnőtteknél mért értéktartományt. Az alábbi táblázatban található összropivakain-clearance (CL) értékeket az AAG műtét utáni növekedése nem befolyásolja.

5. táblázat A gyermekpopulációnál végzett összevont PK-analízis alapján becsült farmakokinetikai paraméterek

a Medián testtömegértékekre vonatkoztatva WHO adatok alapján

b Kötetlen ropivakain-clearance

c Kötetlen ropivakain megoszlási térfogata

d Teljes ropivakain-clearance

e Ropivakain teljes felezési idő

f PPX terminális felezési idő

A kötetlen Cumax szimulált (becsült) átlagértéke az egyszeri caudalis blokád után magasabb értékek felé közelít újszülöttekben, a Cumax eléréséig eltelt idő (tmax) pedig csökkent az életkor emelkedésével. A 72 órás folyamatos epiduralis infúzió végén a szimulált (becsült) kötetlen plazmakoncentrációk átlagértékei az ajánlott dózistartományban szintén magasabbak az újszülötteknél a csecsemőkével és gyermekekével összehasonlítva (lásd 4.4 pont).

6. táblázat Szimulált (becsült) és megfigyelt Cumax értéktartomány, egyszeri caudalis blokád után

a. A kötetlen maximális plazmakoncentráció

b. A kötetlen maximális plazmakoncentráció eléréséig eltelt idő

c. A megfigyelt és dózisnormalizált kötetlen maximális plazmakoncentráció

A 6 hónapos életkor töréspont az ajánlott dózis mennyiségének a változtatásában a folyamatos epiduralis infúzió esetén: a kötetlen ropivakain-clearance eléri a 34%‑ot, a kötetlen PPX pedig a 71%‑ot az érett értékeket figyelembe véve. A szisztémás expozíció az újszülötteknél és még az 1‑6 hónapos csecsemőknél is valamivel magasabb idősebb gyermekekkel összevetve, amely arányos májműködésük éretlenségével. Azonban ezt részlegesen ellensúlyozza, hogy 6 hónapos kor alatt az ajánlott dózis mennyisége 50%‑kal alacsonyabb folyamatos infúzió esetén.

A populációanalízis során nyert PK paramétereken, és azok varianciáján alapuló szabad ropivakain, illetve PPX számított összege azt mutatja, hogy az egyszeri caudalis blokád ajánlott dózisát 2,7‑szeresére kell emelni a legfiatalabb korcsoportokban és 7,4‑szeresére az 1–10 éves korcsoportban a prediktív 90%‑os konfidenciaintervallum-limithez, hogy a szisztémás toxicitás küszöbértékét elérjék. Az ennek megfelelő faktorok folyamatos epiduralis infúzió esetén 1,8 és 3,8.

A populációanalízis során nyert PK paramétereken, és azok varianciáján alapuló szabad ropivakain, illetve PPX számított összege azt mutatja, hogy az 1–12 év közötti korosztályban egyszeri, 3 mg/ttkg dózissal létrehozott perifériás (ilioinguinalis) idegblokád esetén 0,8 óra elteltével a medián szabad csúcskoncentráció 0,0347 mg/l, tizede a toxicitás határértékének (0,34 mg/l). A maximális szabad plazmakoncentráció 90%-os konfidenciaintervallumának felső értéke 0,074 mg/l, ötöde a toxicitás határértékének. Folyamatos perifériás idegblokád esetén (0,6 mg/ttkg ropivakain 72 órán keresztül), amelyet egyszeri, 3 mg/ttkg dózissal létrehozott perifériás idegblokád előzött meg, a medián szabad csúcskoncentráció 0,053 mg/l volt. A maximális szabad plazmakoncentráció 90%-os konfidenciaintervallumának felső értéke 0,088 mg/l, negyede a toxicitás határértékének.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeri és ismételt adagolású toxicitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási, mutagenitási és helyi toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a ropivakain alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható, kivéve azokat a farmakodinámiás hatásokat, amelyek a ropivakain nagy dózisainak alkalmazása után várhatók (pl. központi idegrendszeri toxicitás, cardiotoxicitás).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium‑klorid

sósav (a pH beállításához)

nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Alkalikus oldatokban a ropivakain kicsapódhat, mivel pH=6 felett rossz az oldhatósága.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlanul

2 év

Felbontást követően

A készítményt azonnal fel kell használni.

A keverékek felhasználhatósági időtartamát lásd a 6.6 pontban.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A keverékek tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.6 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100 ml-es, átlátszó poliolefin infúziós zsák.

200 ml-es, átlátszó poliolefin infúziós zsák.

1, 5, vagy 10 db infúziós zsák védőfóliában.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelési egység kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Ropivacaine Fresenius Kabi készítmények kizárólag egyszeri alkalmazásra készültek. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

A gyógyszert felhasználás előtt szemrevételezni kell. Kizárólag átlátszó, látható részecskéktől mentes, ép csomagolású oldalt használható fel.

Bontatlan infúziós zsákot tilos újra-autoklávozni. Ha steril külső csomagolású készítményre van szükség, akkor egy új védőfóliás egységet kell megkezdeni.

A Ropivacaine Fresenius Kabi műanyag zsákos infúzió kémiailag és fizikailag kompatibilis az alábbi hatóanyagokkal:

*A táblázatban megadott koncentrációtartományok kevésbé szigorúak, szélesebbek, mint a klinikai gyakorlatban használtak.

A Ropivacaine Fresenius Kabi/szufentanil-citrát, Ropivacaine Fresenius Kabi/morfin-szulfát és Ropivacaine Fresenius Kabi/klonidin kombinációjú epiduralis infúzió alkalmazását nem vizsgálták klinikai vizsgálatok során.

A keverékek kémiai és fizikai stabilitása 20–30 °C-on 30 napon keresztül bizonyított. Mikrobiológiai szempontból a keveréket azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2–8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-nak ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg‑szakellátást vagy fekvőbeteg‑szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Hungary Kft.

Szépvölgyi út 6. III. em.

H-1025 Budapest

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23983/07     1×100 ml         poliolefin zsák

OGYI-T-23983/08     5×100 ml         poliolefin zsák

OGYI-T-23983/09     10×100 ml       poliolefin zsák

OGYI-T-23983/10     1×200 ml         poliolefin zsák

OGYI-T-23983/11     5×200 ml         poliolefin zsák

OGYI-T-23983/12     10×200 ml       poliolefin zsák

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. december 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. november 9.