Ropuido 20 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ropuido 5 mg filmtabletta

Ropuido 10 mg filmtabletta

Ropuido 20 mg filmtabletta

Ropuido 40 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg, 10 mg, 20 mg vagy 40 mg rozuvasztatint tartalmaz rozuvasztatin‑kalcium formában filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

101,86 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz 5 mg‑os filmtablettánként.

96,79 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz 10 mg‑os filmtablettánként.

193,57 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz 20 mg‑os filmtablettánként.

174,98 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz 40 mg‑os filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Ropuido 5 mg filmtabletta: sárga, kerek, mindkét oldalán domború, 7 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „5” és felette „ROS” mélynyomású jelöléssel ellátva.

Ropuido 10 mg filmtabletta: rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború, 7 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „10” és felette „ROS” mélynyomású jelöléssel ellátva.

Ropuido 20 mg filmtabletta: rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború, 9 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „20” és felette „ROS” mélynyomású jelöléssel ellátva.

Ropuido 40 mg filmtabletta: rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború, 6,8 × 11,4 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „40” és felette „ROS” mélynyomású jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypercholesterinaemia kezelése

Primaer hypercholesterinaemiában (IIa típus, beleértve a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát) vagy kevert dyslipidaemiában (IIb típus) szenvedő felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek kiegészítő kezelésére javallott a diéta mellett, amikor a diétára és az egyéb, nem gyógyszeres kezelésekre (testmozgás, testtömegcsökkentés) nem alakul ki megfelelő válaszreakció.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek kiegészítő kezelésére a diéta és az egyéb lipidcsökkentő kezelések (pl. LDL‑aferezis) mellett, vagy abban az esetben, ha ezek a kezelések nem alkalmazhatók a betegnél.

Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója

Major cardiovascularis események megelőzésére az egyéb kockázati tényezők csökkentésére irányuló kiegészítő terápiaként olyan betegek esetében, akiknél az első cardiovascularis események kialakulásának becsült kockázata magas (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápia megkezdése előtt a beteget hagyományos koleszterinszint‑csökkentő diétára kell állítani, amit a gyógyszeres kezelés ideje alatt is folytatni kell. Az adagot az aktuális terápiás irányelvek alapján, egyénre szabottan kell megállapítani a terápiás cél és a beteg válaszreakciójának függvényében.

A Ropuido filmtabletta a nap bármely szakában bevehető, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül.

Adagolás

Hypercholesterinaemia kezelése

Az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 5 mg vagy 10 mg szájon át a sztatinkészítményt korábban nem szedő vagy az egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitor-terápiáról átállított betegek esetében egyaránt. A kezdő dózis megválasztásakor figyelembe kell venni a beteg koleszterinszintjét és a későbbi cardiovascularis kockázat mértékét éppúgy, mint a mellékhatások lehetséges kockázatát (lásd alább). Szükség esetén az adag 4 hét múlva a következő dózisszintre emelhető (lásd 5.1 pont). Figyelembe véve, hogy az alacsonyabb dózisokhoz képest a 40 mg‑os dózisok esetében nagyobb arányban számoltak be mellékhatások előfordulásáról (lásd 4.8 pont), a 40 mg‑os legmagasabb dózisra történő emelés csak azoknál a nagy cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában (különösen a familiaris hypercholesterinaemiában) szenvedő betegeknél javallt, akiknél a 20 mg‑os dózissal nem sikerült a terápiás célértéket elérni, és akiknél a későbbiekben rutinszerű ellenőrzést végeznek (lásd 4.4 pont). A 40 mg‑os dózis bevezetése esetén szakorvos felügyelete javasolt.

Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója

A cardiovascularis események kockázatának csökkentésére irányuló vizsgálatban napi 20 mg‑os dózist alkalmaztak (lásd 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekgyógyászati alkalmazását csak szakorvos végezheti.

Gyermekek és 6 – betöltött 18 év közötti serdülők (Tanner‑skála szerint < II‑V. stádium)

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a szokásos kezdő adag napi 5 mg.

A 6 – betöltött 10 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél a szokásos dózistartomány naponta egyszer 5‑10 mg, szájon át adva. A 10 mg‑nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem vizsgálták.

A 10 – betöltött 18 év közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a szokásos dózistartomány naponta egyszer 5‑20 mg, szájon át adva. A 20 mg‑nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem vizsgálták.

A dózist a gyermekkorú betegek egyéni válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni, a gyermekek kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterincsökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin-kezelés ideje alatt is folytatni kell.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

A 6 – betöltött 18 év közötti, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél az ajánlott maximális adag naponta egyszer 20 mg.

A naponta egyszer 5‑10 mg javasolt kezdő adag függ az életkortól, a testtömegtől és a korábbi sztatin alkalmazástól. A dózist a gyermekkorú betegek egyéni terápiás válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni a maximális – naponta egyszer 20 mg‑os – adagig, a gyermekek kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterinszint‑csökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin-kezelés ideje alatt is folytatni kell.

Ebben a populációban a 20 mg‑tól eltérő dózisokkal korlátozott a tapasztalat.

A 40 mg‑os tabletta nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél.

6 évesnél fiatalabb gyermekek

A készítmény alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem vizsgálták. Ezért a Ropuido filmtabletta alkalmazása 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt.

Alkalmazása időseknél

70 évesnél idősebb betegek számára kezdő dózisként 5 mg javasolt (lásd 4.4 pont). Az életkorra tekintettel egyéb dózismódosítás nem szükséges.

Adagolás veseelégtelenségben szenvedő betegeknél

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin‑clearance < 60 ml/perc) számára kezdő dózisként 5 mg javasolt. A 40 mg‑os dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekél a Ropuido filmtabletta bármely dózisának alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Adagolás májkárosodásban szenvedő betegeknél

A 7‑es és annál alacsonyabb Child‑Pugh pontszámú egyéneknél a rozuvasztatin szisztémás expozíciója nem volt fokozott. Ugyanakkor 8‑9‑es Child‑Pugh pontszámú egyéneknél a rozuvasztatin emelkedett szisztémás expozícióját figyelték meg (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a vesefunkció vizsgálatát (lásd 4.4 pont). A 9‑nél nagyobb Child‑Pugh pontszámú betegek rozuvasztatin-kezelésével kapcsolatosan nincs tapasztalat. Aktív májbetegségben szenvedő betegek számára a Ropuido filmtabletta adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Rassz

Fokozott szisztémás expozíciót tapasztaltak ázsiai egyéneknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Az ázsiai származású betegek számára az ajánlott kezdő adag 5 mg. Ezeknél a betegeknél a 40 mg‑os dózis alkalmazása ellenjavallt.

Genetikai polimorfizmusok

A genetikai polimorfizmusok bizonyos típusai ismertek, amelyek megnövekedett rozuvasztatin expozícióhoz vezethetnek (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél ilyen típusú polimorfizmus fennállása ismert, a Ropuido filmtabletta alacsonyabb napi adagjának adása javasolt.

Adagolás myopathia kialakulására hajlamosító tényezők esetén

Myopathia kialakulására hajlamosító tényezők esetén a betegek számára javasolt kezdő adag 5 mg (lásd 4.4 pont).

Ilyen esetben a 40 mg‑os dózis alkalmazása egyes betegek számára ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (pl. OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist) kockázata fokozódik, amikor a Ropuido filmtablettát egyidejűleg alkalmazzák bizonyos gyógyszerekkel, amelyek ezekkel a transzportfehérjékkel létrejövő interakció következtében megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját (például ciklosporin és bizonyos proteáz‑inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pont). Hacsak lehetséges, más kezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a Ropuido-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát, valamint a Ropuido adagolásának módosítását gondosan mérlegelni kell (lásd 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

Oralis alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A Ropuido ellenjavallt a következő esetekben:

a rozuvasztatinnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

aktív májbetegség, beleértve a szérum transzaminázszint tartós, ismeretlen eredetű emelkedését, valamint bármilyen szérum transzaminázszint‑emelkedést, amennyiben az meghaladja a normálérték felső határának (ULN) háromszorosát;

súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc);

myopathiában szenvedő betegeknél;

olyan betegeknél, akiket egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjával kezelnek (lásd 4.5 pont);

ciklosporin egyidejű alkalmazásakor;

terhesség és szoptatás ideje alatt, valamint olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszert.

A 40 mg‑os dózis ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ilyen tényezők:

közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance < 60 ml/perc);

hypothyreosis;

a beteg kórtörténetében vagy a családi anamnézisben szereplő örökletes izombetegségek;

egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitor vagy fibrát adása mellett jelentkezett izomkárosodás a kórtörténetben;

alkoholabúzus;

olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmaszintek emelkedése következhet be;

ázsiai betegek;

fibrátok egyidejű alkalmazása.

(Lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont.)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A vesére gyakorolt hatások

Magasabb dózisokkal, különösen 40 mg rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsíkkal kimutatott, többnyire tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt vagy csak időszakosan jelentkezett. Nem igazolták, hogy a proteinuria előre jelezné az akut vagy a progresszív vesebetegség kialakulását (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a vesét érintő súlyos eseményeket nagyobb arányban jelentették 40 mg‑os adag alkalmazása esetén. A 40 mg‑os dózissal kezelt betegek rutinszerű követése során a vesefunkció ellenőrzése megfontolandó.

A vázizomzatra gyakorolt hatások

A vázizmokra gyakorolt hatásokról, például myalgiáról, myopathiáról és ritkán rhabdomyolysisről számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegeknél, valamennyi dózis, de különösen 20 mg‑nál nagyobb adagok alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorok kombinációjának alkalmazásakor. Farmakodinámiás kölcsönhatás nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért együttes alkalmazáskor fokozott óvatossággal kell eljárni. A többi HMG‑CoA reduktáz-inhibitorhoz hasonlóan a forgalomba hozatalt követően jelentett, a rozuvasztatin adásával összefüggésbe hozható rhabdomyolysis‑esetek gyakorisága a 40 mg‑os dózis esetében magasabb.

A kreatin‑kináz-érték ellenőrzése

A kreatin‑kináz- (CK) érték ellenőrzése kimerítő edzést követően vagy a CK‑érték növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt, mert a mérési eredmény értékelése félrevezető lehet. Amennyiben a kezelés megkezdése előtt a CK‑értékek jelentősen emelkedettek (> 5×ULN), 5‑7 napon belül kontroll vizsgálatot kell végezni. A kezelést nem szabad elkezdeni, ha az ismételt mérés megerősíti, hogy a kezelés előtti CK‑érték > 5×ULN.

A kezelés előtt

Hasonlóan más HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokhoz, a Ropuido filmtablettát csak fokozott óvatossággal szabad olyan betegeknek adni, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ilyen tényezők:

vesekárosodás;

hypothyreosis;

a beteg kórtörténetében vagy a családi anamnézisben szereplő örökletes izombetegségek;

egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitor vagy fibrát adása mellett jelentkezett izomkárosodás a kórtörténetben;

alkoholabúzus;

70 év feletti életkor;

olyan esetek, amikor a plazmakoncentráció emelkedése következhet be (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont);

fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot a terápia lehetséges előnyével szemben mérlegelni kell, és ilyenkor klinikai monitorozás javasolt. Amennyiben a kezelést megelőzően a CK‑értékek jelentősen emelkedettek (> 5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A beteget meg kell kérni, hogy azonnal jelezze, ha megmagyarázhatatlan eredetű izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcs lép fel, főleg, ha azt rosszullét vagy láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a CK‑érték ellenőrzése szükséges. A kezelést abba kell hagyni, ha a CK‑érték kifejezetten emelkedett (> 5×ULN), vagy ha az izomtünetek súlyossá válnak és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK‑érték ≤ 5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek és a CK‑érték is normalizálódik, a legalacsonyabb dózisú Ropuido- vagy egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitor-kezelés újraindítása megfontolandó, szoros ellenőrzés mellett. Tünetmentes betegeknél a CK‑érték rutinszerű ellenőrzése nem szükséges. Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) a sztatin-kezelés – beleértve a rozuvasztatint is – alatt vagy után. Az IMNM‑t klinikailag proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kináz-szint jellemzi, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére is fennmaradnak.

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Ropuido alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Klinikai vizsgálatokban kísérő kezelés mellett rozuvasztatinnal kezelt kis létszámú betegcsoportban nem igazolták a vázizmokat érintő mellékhatások gyakoribbá válását. Azonban az egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokat és fibrinsav-származékokat, beleértve a gemfibrozilt, ciklosporint, nikotinsavat, azol-típusú antimikotikumokat, proteáz‑gátlókat és makrolid-típusú antibiotikumokat együtt szedő betegeknél a myositis és a myopathia előfordulási gyakoriságának a növekedését figyelték meg. A gemfibrozil egyes HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokkal történő együttadása fokozza a myopathia kockázatát. Ezért a Ropuido és a gemfibrozil együttes alkalmazása nem javasolt. A Ropuido fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásával elérhető további lipidszintcsökkenés előnyével szemben gondosan mérlegelni kell ezen kombinációk alkalmazásának potenciális kockázatát. A 40 mg‑os dózis fibrát egyidejű alkalmazása esetén ellenjavallt (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A Ropuido‑t tilos egyidejűleg alkalmazni szisztémásan adott fuzidinsavval vagy a fuzidinsav-kezelés abbahagyását követő 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél elkerülhetetlen a szisztémás fuzidinsav-kezelés, a sztatin-kezelést a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartamára le kell állítani. A fuzidinsav és a sztatinok kombinációjával kezelt betegeknél beszámoltak rhabdomyolysis eseteiről (néhány esetben halálos kimenetellel) (lásd 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztalnak, azonnal forduljanak orvoshoz. A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadása után hét nappal lehet újrakezdeni. Kivételes esetekben, amikor tartós fuzidinsav-kezelésre van szükség, például súlyos fertőzések kezelése esetén, a Ropuido és a fuzidinsav egyidejű alkalmazásának szükségességét csak eseti elbírálás alapján lehet mérlegelni, és kizárólag szoros orvosi felügyelet alatt végezhető.

A Ropuido‑t nem szabad olyan súlyos, akut állapotban alkalmazni, amelyben a myopathia gyanúja felmerül, vagy amely a rhabdomyolysis következtében fellépő veseelégtelenség kialakulására hajlamosít (pl. sepsis, hypotonia, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus, endokrin‑ és elektrolitzavarok vagy nem kontrollált görcsrohamok).

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet. A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek a Ropuido alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.

Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Ropuido alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Ropuido-kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.

A májra gyakorolt hatások

Hasonlóan más HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokhoz, a Ropuido filmtablettát is fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akik nagy mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel.

A kezelés megkezdése előtt, illetve a kezelés megkezdése után 3 hónappal májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt. A Ropuido adását abba kell hagyni, vagy az adagot csökkenteni kell, ha a szérum transzamináz‑értékek meghaladják a normálérték felső határának háromszorosát. A forgalomba hozatalt követően a májat érintő súlyos mellékhatásokat (amelyek főleg a hepaticus transzamináz‑értékek emelkedéséből álltak) nagyobb arányban jelentettek a 40 mg‑os dózis mellett.

Azoknál a betegeknél, akik hypothyreosis vagy nephrosis szindróma miatt kialakult szekunder hypercholesterinaemiában szenvednek, a Ropuido-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Rassz

Farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a fehér bőrűekhez képest ázsiaiaknál az expozíció fokozott (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Proteáz-gátlók

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az egyéneknél, akik a rozuvasztatint különböző proteáz‑gátlók és ritonavir kombinációjával egyidejűleg kapták. Proteáz‑gátlókkal kezelt HIV betegeknél figyelembe kell venni mind a Ropuido alkalmazásával elérhető lipidszintcsökkenés előnyét, mind a fokozott rozuvasztatin plazmakoncentráció lehetőségét, amely proteáz‑gátlókkal kezelt betegeknél a Ropuido-kezelés megkezdésekor és dózisának feltitrálásakor fennáll. Bizonyos proteáz‑gátlókkal való együttes alkalmazás nem javasolt, kivéve, ha a Ropuido adagját módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Laktóz-intolerancia

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető

Interstitialis tüdőbetegség

Bizonyos sztatinok alkalmazása kapcsán – különösen hosszú ideig tartó terápia esetén – kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Erre jellemző a dyspnoea, a nem produktív köhögés és az általános egészségi állapot romlása (kimerültség, fogyás és láz). Ha felmerül a betegnél az interstitialis tüdőbetegség kialakulásának a gyanúja, a sztatin-kezelést abba kell hagyni.

Diabetes mellitus

Bizonyos adatok arra utalnak, hogy a sztatin gyógyszercsoport megnöveli a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhat, antidiabetikus kezelést szükségessé téve. A sztatinokkal végzett kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja ezt a kockázatot. A hyperglykaemia kockázatának kitett betegeket (éhgyomri glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, emelkedett trigliceridszint, hypertonia) klinikai és biokémiai szempontból egyaránt monitorozni kell a nemzeti irányelveknek megfelelően.

A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt a rozuvasztatin, és 2,3% placebo alkalmazása mellett, és többnyire azoknál a betegeknél lépett fel, akiknek az éhgyomri vércukorszintje 5,6‑6,9 mmol/l között volt.

Gyermekek és serdülők

A rozuvasztatint szedő 6 – betöltött 18 év közötti gyermekek és serdülők hosszbeli növekedésének (magasság), testtömegének, testtömegindexének (body mass index, BMI), valamint a másodlagos nemi jellegek Tanner‑skála szerinti értékelése két éves időtartamra korlátozódik. A két éves vizsgálati kezelést követően a növekedésre, a testtömegre, a BMI‑re vagy a nemi érésre gyakorolt hatást nem észleltek (lásd 5.1 pont).

Egy klinikai vizsgálatban, amelyben gyermekek és a serdülők 52 héten keresztül kaptak rozuvasztatint, gyakrabban figyelték meg a CK‑szintnek az ULN 10‑szeresét meghaladó emelkedését és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően, mint a felnőttek klinikai vizsgálataiban (lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatinra gyakorolt hatása

Transzportfehérje‑gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1‑et és efflux transzporter BCRP‑t. A Ropuido egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont, 1. táblázat).

Ciklosporin: A rozuvasztatinés a ciklosporin egyidejű alkalmazása során a rozuvasztatin AUC‑értékek átlagosan hétszer magasabbak voltak az egészséges önkéntesekben megfigyelt értékekhez képest (lásd 1. táblázat). A Ropuido ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3 pont). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációit.

Proteáz‑inhibitorok: Bár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz‑inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd 1. táblázat). Például egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteáz‑inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin AUC‑értékének kb. 3‑szoros és Cmax értékének 7‑szeres emelkedését eredményezte. A Ropuido és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a Ropuido dózismódosítás gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin expozíciójának várható megnövekedésén alapul (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont, 1. táblázat).

Gemfibrozil és egyéb lipidszintcsökkentő szerek: A rozuvasztatinés a gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax és AUC értékei kétszeresére nőttek (lásd 4.4 pont).

Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján a fenofibráttal számottevő farmakokinetikai kölcsönhatás nem várható, bár farmakodinámiás kölcsönhatás előfordulhat. A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok vagy a niacin (nikotinsav) lipidszintcsökkentő (1 g/nap vagy ennél nagyobb) adagjai HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokkal együtt adva növelik a myopathia kockázatát, valószínűleg azért, mert ezek önmagukban adva is myopathiát okozhatnak. A 40 mg‑os dózis fibrátok egyidejű alkalmazásakor ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezeknél a betegeknél a kezdő dózisnak szintén 5 mg‑nak kell lennie.

Ezetimib: A 10 mg rozuvasztatinés 10 mg ezetimib együttadása esetén hypercholesterinaemiában szenvedő egyéneknél a rozuvasztatin AUC‑értéke 1,2‑szeresére nőtt (1. táblázat). A Ropuido és az ezetimib között fellépő, mellékhatások formájában jelentkező farmakodinámiás kölcsönhatás nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

Antacidok: A rozuvasztatinés alumínium‑ és magnézium‑hidroxidot tartalmazó antacid szuszpenziók együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának körülbelül 50%‑os csökkenéséhez vezetett. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Eritromicin: A rozuvasztatin és az eritromicin együttes alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC(0‑t) értéke 20%‑kal, Cmax értéke 30%‑kal csökkent. Az interakció oka az eritromicin által kiváltott fokozott bélmotilitás lehet.

Citokróm P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatják, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzimrendszernek se nem inhibitora, se nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 mediált metabolizmus eredményeként gyógyszerinterakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9 és CYP3A4 inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6 és CYP3A4 inhibitor) között.

Tikagrelor: A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett CPK‑szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.

A rozuvasztatin dózisának módosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat): Amikor a Ropuido egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten fokozzák a rozuvasztatin‑expozíciót, a Ropuido dózisát módosítani kell. Napi egyszer 5 mg Ropuido a javasolt kezdő adag, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A Ropuido maximális napi adagját úgy kell beállítani, hogy a várható rozuvasztatin‑expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg Ropuido interakciót kiváltó gyógyszer nélküli bevételekor alakul ki, például 20 mg Ropuido dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10 mg Ropuido dózis atazanavir/ritonavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).

Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő adagot nem szükséges csökkenteni, de a Ropuido dózis 20 mg fölé emelése óvatosságot igényel.

A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan az AUC értékét:

Aleglitazar 0,3 mg, 7 napig; fenofibrát 67 mg napi háromszor, 7 napig; flukonazol 200 mg napi egyszer, 11 napig; fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 8 napig; ketokonazol 200 mg napi kétszer, 7 napig; rifampicin 450 mg napi egyszer, 7 napig; szilimarin (máriatövis‑kivonat) 140 mg napi háromszor, 5 napig.

A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

K‑vitamin‑antagonisták: Hasonlóan más HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin-antagonistákkal (pl. warfarinnal vagy egyéb kumarin-típusú antikoagulánssal) is kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, vagy a dózis emelése az INR- (International Normalised Ratio) érték emelkedését okozhatja. A Ropuido leállítása vagy az adag csökkentése az INR-érték csökkenését okozhatja. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló kezelés (HRT): A rozuvasztatin és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása azt eredményezte, hogy az etinil‑ösztradiol AUC értéke 26%‑kal, a norgesztrel AUC értéke 34%‑kal emelkedett. Ezen plazmaszint emelkedéseket az orális fogamzásgátló dózisának kiválasztásakor figyelembe kell venni. Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok olyan betegekkel kapcsolatban, akik egyidejűleg részesültek hormonpótló kezelésben és kaptak Ropuido‑t, ezért hasonló hatás nem zárható ki. Ugyanakkor a klinikai vizsgálatokban részt vevő nőknél általánosan alkalmazták ezt a kombinációt, amit a betegek jól toleráltak.

Egyéb gyógyszerek:

Digoxin: A specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható.

Fuzidinsav: A rozuvasztatinnal és fuzidinsavval interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A szisztémás fuzidinsav és a sztatinok egyidejű alkalmazása mellett a myopathia – a rhabdomyolysist is beleértve – kockázata megnövekedhet. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, esetleg mindkettő) még nem tisztázott. Ezzel a kombinációval kezelt betegeknél előfordultak rhabdomyolysis‑esetek (néhány esetben halálos kimenetellel).

Azoknál a betegeknél, akiknél elkerülhetetlen a szisztémás fuzidinsav-kezelés, a Ropuido-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani. Lásd még 4.4 pont.

Gyermekek és serdülők: Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az interakció mértéke a gyermekek és serdülők vonatkozásában nem ismert.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Ropuido alkalmazása terhesség és szoptatás ideje alatt ellenjavallt.

Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk.

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin‑bioszintézis során létrejövő termékek alapvetően fontosak a magzat fejlődéséhez, a HMG‑CoA‑reduktáz gátlásából eredő potenciális kockázat meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatkísérletekből a reproduktív toxicitásra vonatkozóan korlátozott eredmények állnak rendelkezésre (lásd 5.3 pont). Amennyiben egy beteg a készítménnyel végzett kezelés alatt teherbe esik, a kezelést azonnal le kell állítani.

A rozuvasztatin patkányokban kiválasztódik az állat tejébe. A gyógyszer humán anyatejbe való kiválasztódására vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 4.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Ropuido gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásának meghatározására irányuló vizsgálatot nem végeztek. Ugyanakkor farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy a Ropuido befolyásolná ezeket a képességeket. Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy a terápia időtartama alatt szédülés előfordulhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek.

A kontrollos klinikai vizsgálatok során a rozuvasztatinnal kezelt betegek kevesebb mint 4%‑a esett ki a vizsgálatokból mellékhatások miatt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A következő táblázat a rozuvasztatin klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széles körű tapasztalatokból származó adatok alapján meghatározott mellékhatásprofilját szemlélteti. Az alább felsorolt mellékhatások osztályozása gyakoriság és szervrendszer (System Organ Class, SOC) szerint történt.

A mellékhatások előfordulási gyakoriságának osztályozása a következő rendszer szerint történt: gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok adatai alapján

A többi HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorhoz hasonlóan, a gyógyszermellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.

A vesére kifejtett hatások: A rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsíkkal igazolt, többnyire tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség nullától vagy a nyomokban előforduló szinttől a kétkeresztes vagy ennél magasabb értékig bekövetkező emelkedését a kezelés valamely időpontjában a 10 mg‑os és 20 mg‑os napi adag mellett a betegek kevesebb mint 1%‑ánál, a 40 mg‑os napi adag esetén a betegek körülbelül 3%‑ánál észlelték. Kismértékben gyakrabban fordult elő a nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre történő változás a 20 mg‑os napi dózis alkalmazásakor. A legtöbb esetben a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken, vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatokból származó adatok áttekintése és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalat alapján nincs ok‑okozati kapcsolat a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó veseműködési elégtelenség között.

A rozuvasztatinnal kezelt betegeknél haematuriát figyeltek meg és a klinikai vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy ennek gyakorisága alacsony.

A vázizomzatra kifejtett hatások: Vázizmokra gyakorolt hatásokról, például myalgiáról, myopathiáról (beleértve a myositist is) és ritkán akut veseelégtelenséggel járó vagy anélkül jelentkező rhabdomyolysisről számoltak be bármilyen dózisú rozuvasztatin-kezelés esetén, különösen a 20 mg‑nál nagyobb adagok alkalmazásakor.

A rozuvasztatint szedő betegeknél megfigyelték a CK‑értékek dózisfüggő emelkedését; ez az esetek többségében enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK‑érték megemelkedik (> 5×ULN), a kezelést le kell állítani (lásd 4.4 pont).

A májra kifejtett hatások: Hasonlóan más HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz, a rozuvasztatint szedő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzamináz‑értékek dózisfüggő emelkedését; ez az esetek nagy részében enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi mellékhatásokról számoltak be:

szexuális diszfunkció;

kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főleg hosszú távú terápia mellett (lásd 4.4 pont).

A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként transzaminázszint‑emelkedés) jelentési gyakorisága a 40 mg‑os dózis alkalmazásakor magasabb.

Gyermekek és serdülők: Egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban a felnőttekhez képest gyakrabban figyelték meg a kreatin‑kináz‑szint emelkedését (> 10×ULN) és izomtünetek jelentkezését testmozgást vagy fokozott fizikai aktivitást követően (lásd 4.4 pont). Egyébként a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén nincs specifikus kezelés. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni, és amennyiben szükséges, ezt támogató kezeléssel kell kiegészíteni. A májfunkciót és a CK‑értékeket monitorozni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis hatásos lenne.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: lipidszint módosító szerek; HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók, ATC kód: C10AA07

Hatásmechanizmus

A rozuvasztatin a HMG‑CoA‑reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez a sebességmeghatározó enzim alakítja át a 3‑hidroxi‑3‑metil‑glutaril‑koenzim‑A‑t mevalonáttá, a koleszterin előanyagává. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint‑csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin növeli a májsejtek felszínén az LDL‑receptorok számát, fokozva az LDL‑koleszterin felvételét és katabolizmusát, illetve gátolja a VLDL‑koleszterin májban történő szintézisét. Ezáltal csökkenti a VLDL- és LDL-részecskék összes számát.

Farmakodinámiás hatások

A rozuvasztatin csökkenti az emelkedett LDL‑koleszterin‑, az összkoleszterin‑ és a trigliceridszintet és növeli a HDL‑koleszterin‑szintet. Csökkenti továbbá az ApoB‑, a non‑HDL‑C, a VLDL‑C, a VLDL‑TG‑szintet és emeli az ApoA‑I szintet (lásd 3. táblázat). A rozuvasztatin csökkenti az LDL‑C/HDL‑C, az össz‑C/HDL‑C és a nem‑HDL‑C/HDL‑C, valamint az ApoB/ApoA‑I arányokat.

3. táblázat: A primaer (IIa és IIb típusú) hypercholesterinaemiában szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (korrigált átlagos százalékos változás a kiindulási értékhez képest)

A kezelés megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már jelentkezik, és 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%‑a. A teljes hatás általában a negyedik hétre alakul ki és ezután fennmarad.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A rozuvasztatin etnikai hovatartozástól, nemtől vagy életkortól függetlenül hatásos a hipertrigliceridémiával vagy a nélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőtteknél, valamint a különleges betegcsoportokban, úgymint cukorbetegeknél vagy familiaris hypercholesterinaemiás betegek esetében is.

III. fázisú vizsgálatok összesített adatai alapján a rozuvasztatin hatékonynak bizonyult a IIa. és IIb. típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (amikor az LDL‑C kiindulási értéke átlagosan körülbelül 4,8 mmol/1 volt) többségének kezelésében, a Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) által elfogadott irányelvekben foglalt célértékek elérésében. A 10 mg‑os dózissal kezelt betegek körülbelül 80%‑a elérte az LDL‑C EAS irányelvekben meghatározott célértékét (< 3 mmol/1).

Egy nagy betegszámú vizsgálatban 435 heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegnek adtak 20 mg és 80 mg között emelkedő adagban rozuvasztatint. Minden vizsgált dózis kedvező hatást mutatott a lipidértékek és a célértékek elérése tekintetében. A dózis 40 mg‑ra történt emelését követően (a terápia 12. hetére) az LDL‑C 53%‑kal csökkent. A betegek 33%‑a elérte az LDL‑C EAS irányelvekben meghatározott célértékét (< 3 mmol/1).

Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben az adag feltitrálását a terápiás választól függetlenül végezték, 42, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő beteg (köztük 8 gyermek) esetében értékelték a 20‑40 mg rozuvasztatin-terápiára kialakuló válaszreakciót. Az átlagos LDL‑C‑csökkenés mértéke 22% volt a teljes betegpopulációban.

Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a fenofibráttal együtt adva additív módon csökkenti a trigliceridszintet, illetve niacinnal együtt adva additív módon emeli a HDL‑koleszterin-szintet (lásd 4.4 pont).

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatba (METEOR) 984, 45 és 70 éves kor közötti, koszorúér‑betegség tekintetében alacsony kockázatú (azaz Framingham kockázati besorolás szerint: < 10% tíz éven belül), 4 mmol/l (154,5 mg/dl) átlagos LDL‑C értékű, de CIMT (Carotid Intima Media Thickness) méréssel igazoltan szubklinikai atherosclerosis betegségben szenvedő egyént randomizáltak napi egyszer 40 mg rozuvasztatinnal vagy placebóval végzett 2 éves kezelésre. A rozuvasztatin a placebóval kezelt betegekhez képest szignifikáns mértékben, évente 0,0145 mm‑rel (95%‑os konfidencia intervallum: ‑0,0196, ‑0,0093; p < 0,0001) lassította az arteria carotis 12 vizsgált pontján mért maximális CIMT súlyosbodásának az ütemét. A rozuvasztatinnal kezelt csoportban a kiindulási értéktől való eltérés –0,0014 mm/év (‑0,12%/év, [nem szignifikáns változás]) volt, szemben a placebóval kezelt csoportban mért +0,0131 mm/év progresszióval. A CIMT csökkenése és a cardiovascularis események kockázatának a csökkenése között közvetlen összefüggést még nem mutattak ki. A METEOR‑vizsgálatban részt vevő populációnál alacsony a koszorúér‑betegség kockázata, és nem tükrözi azt a célpopulációt, amelynél a 40 mg‑os rozuvasztatin adagot alkalmazzák. A 40 mg‑os adagot csak azoknak a súlyos fokú hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknek szabad rendelni, akiknek magas a cardiovascularis kockázata (lásd 4.2 pont).

A JUPITER‑vizsgálatban (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) a rozuvasztatinnak a major atheroscleroticus cardiovascularis események előfordulására kifejtett hatását vizsgálták összesen 17802, 50 éves vagy annál idősebb férfi és 60 éves vagy annál idősebb nő esetében. A vizsgálatban résztvevőket randomizálták placebo (n = 8901) vagy naponta egyszer 20 mg rozuvasztatin (n = 8901) alkalmazására, és átlagosan 2 éves időtartamig követték.

Az LDL‑koleszterin-szint a rozuvasztatincsoportban 45%‑kal csökkent (p < 0,001) a placebocsoporthoz képest.

Egy post‑hoc analízisben a Framingham-besorolás szerint 20% feletti kiindulási kockázati pontszámmal (1558 személy) bíró, magas kockázatú betegek alcsoportjában a rozuvasztatin‑kezelésben részesülőknél szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halálozás, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,028) a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1000 beteg‑évben kifejezve 8,8 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,193). Egy post‑hoc analízisben a SCORE besorolás szerint legalább 5%‑os kiindulási kockázatú, magas kockázatú betegek alcsoportjában (extrapolálás után, hogy a 65 év felettiek is bekerülhessenek) (összesen 9302 személy) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halálozás, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,0003) a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események arányában 5,1/1000 beteg‑év volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,076).

A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatint szedő személyek 6,6%‑a, és a placebóval kezelt személyek 6,2%‑a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését valamilyen mellékhatás miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%) és bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%). A leggyakrabban előforduló mellékhatások, amelyek a placebo mellett észlelt gyakorisággal vagy annál gyakrabban fordultak elő, a következők voltak: húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), nasopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%).

Gyermekek és serdülők

Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban (n = 176, 97 fiú, 79 lány), amelyet egy nyílt elrendezésű, 40 hetes rozuvasztatin dózistitrálási fázis követett (n = 173, 96 fiú, 77 lány), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10 – betöltött 18 év közötti betegek (a Tanner skála szerint II‑V. stádiumban, a lányok legalább egy évvel az első menstruáció után) kaptak napi 5, 10 vagy 20 mg rozuvasztatint vagy placebót 12 héten keresztül, majd mindannyian rozuvasztatint kaptak naponta, 40 héten keresztül. A vizsgálatba történő bevonáskor a betegek megközelítőleg 30%‑a 10 – betöltött 14 év közötti volt, és körülbelül 17%‑a a Tanner skála szerinti II., 18% a III., 40% a IV. és 25% a V. stádiumban volt.

Az LDL‑C‑értéket a rozuvasztatin 5 mg‑os adagja 38,3%‑kal, a 10 mg‑os adagja 44,6%‑kal, a 20 mg‑os adagja pedig 50,0%‑kal csökkentette, míg a placebo mellett észlelt csökkenés 0,7% volt.

A 40 hetes nyílt elrendezésű szakasz végére a céldózisig feltitrált, napi egyszeri 20 mg maximális dózis mellett a 173 beteg közül 70 betegnél (40,5%) sikerült a 2,8 mmol/l alatti LDL‑C-célértéket elérni.

A kezelés 52. hetét követően nem észleltek a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre (BMI) és a nemi érésre vonatkozó hatást (lásd 4.4 pont). Ez a vizsgálat (n = 176) nem volt alkalmas a ritka gyógyszermellékhatások összehasonlítására.

A rozuvasztatint egy 2 éves, nyílt elrendezésű, a célérték eléréséig titrált dózisú vizsgálatban is értékelték, 198, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6 – betöltött 18 év közötti gyermeknél és serdülőnél (88 fiú, 110 lány, Tanner‑skála szerint < II‑V. stádium). A kezdő adag minden betegnél naponta egyszer 5 mg rozuvasztatin volt. A 6 – betöltött 10 év közötti (n = 64) betegek adagját napi egyszer 10 mg‑os maximális dózisig, míg a 10 – betöltött 18 év közötti (n = 134) betegek adagját napi egyszer 20 mg‑os maximális dózisig titrálhatták.

24 hónapos rozuvasztatin-kezelés után az LDL‑C legkisebb négyzetátlagok módszerével meghatározott százalékos csökkenése a kiindulási értékhez viszonyítva –43% volt (kiindulási érték: 236 mg/dl, 24. hónap: 133 mg/dl). Az egyes korcsoportokban az LDL‑C esetében a legkisebb négyzetátlagok módszerével meghatározott kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése ‑43% volt a 6 – betöltött 10 év közötti korcsoportban (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), ‑45% volt a 10 – betöltött 14 év közötti (kiindulási érték: 234 mg/dl, 124 mg/dl), és ‑35% a 14 – betöltött 18 év közötti korcsoportban (kiindulási érték: 241 mg/dl, 24. hónap: 153 mg/dl).

Az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin szintén statisztikailag szignifikáns átlagos változást idézett elő a kezelés megkezdéséhez képest az alábbi másodlagos lipid‑ és lipoprotein‑változók esetén: HDL‑C, összkoleszterin, nem‑HDL‑C, LDL‑C/HDL‑C, összkoleszterin/HDL‑C, triglicerid/HDL‑C, nem‑HDL‑C/HDL‑C, ApoB, ApoB/ApoA‑1. Ezek a változások mind a javuló lipid‑válaszreakciók irányába mutattak, és a 2 év alatt fennmaradtak.

A 24 hónapos kezelés után nem mutattak ki a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre vagy a nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont).

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a naponta egyszer adott 20 mg rozuvasztatint hasonlították össze a placebóval 14 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (6 – betöltött 18 éves kor között). A vizsgálat tartalmazott egy 4 hetes diétás bevezető szakaszt, amikor a betegeket 10 mg rozuvasztatinnal kezelték, valamint egy keresztezett szakaszt, ami 20 mg rozuvasztatinnal végzett 6 hetes kezelésből állt, amit 6 hetes placebokezelés előzött meg vagy követett, illetve egy 12 hetes fenntartó szakaszt, amikor az összes beteget 20 mg rozuvasztatinnal kezelték. Azok a betegek, akik ezetimib-kezeléssel vagy aferezis-kezeléssel kezdték meg a vizsgálatot, a teljes vizsgálat alatt folytatták a kezelést.

A 6 hetes, 20 mg‑os rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns (p = 0,005) LDL‑C‑szint‑csökkenést (22,3%, 85,4 mg/dl vagy 2,2 mmol/l) figyeltek meg. Statisztikailag szignifikáns csökkenést észleltek az összkoleszterinszint (20,1%, p = 0,003), a nem‑HDL‑C‑szint (22,9%, p = 0,003) és az ApoB‑szint (17,1%, p = 0,024) értékeiben. A 6 hetes, 20 mg‑os rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz viszonyítva szintén csökkenést figyeltek meg a trigliceridszint, az LDL‑C/HDL‑C‑szint, az összkoleszterin/HDL‑C‑szint, a nem‑HDL‑C/HDL‑C‑szint és az ApoB/ApoA‑1 értékeiben. A 6 hetes, 20 mg‑os rozuvasztatin‑kezelést, majd a 6 hetes placebokezelést követően a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az LDL‑C‑szint‑csökkenés a 12 hetes folyamatos kezelés során is fennmaradt. Egy betegnél további csökkenést állapítottak meg az LDL‑C‑szint (8,0%), az összkoleszterinszint (6,7%) és a nem‑HDL‑C‑szint (7,4%) esetében, a 6 hetes, 40 mg‑ra emelt adaggal végzett kezelést követően.

E betegek kiterjesztett, nyílt, 90 hetes kezelése során, amelyet 20 mg rozuvasztatinnal végeztek, 9 résztvevőnél az LDL‑C‑szint csökkent értéke a –12,1%-tól –21,3%‑ig terjedő tartományban maradt.

A homozygota familiaris hypercholesterinaemia javallatban végzett nyílt elrendezésű, a terápiás választól független dózistitrálást alkalmazó vizsgálatból (lásd fentebb) származó 7 értékelhető gyermeknél és serdülőnél (8 – betöltött 18 éves kor között) a kiindulási értekhez viszonyított, százalékban kifejezett csökkenés az LDL‑C‑szint (21,0%), az összkoleszterinszint (19,2%) és a nem-HDL‑C‑szint (21,0%) értékeiben a 6 hetes, 20 mg‑os rozuvasztatin-kezelést követően összhangban állt a fent említett, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatban megfigyeltekkel.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rozuvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, a primer kombinált (kevert) dyslipidaemia kezelése, és a cardiovascularis események megelőzése vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja oralis alkalmazás után körülbelül 5 órával alakul ki. Az abszolút biohasznosulás mértéke körülbelül 20%.

Eloszlás

A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL‑koleszterin‑ürülés elsődleges helye. A rozuvasztatin eloszlási térfogata körülbelül 134 liter. A rozuvasztatin körülbelül 90%‑a kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz.

Biotranszformáció

A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolizmus‑vizsgálatok arra utalnak, hogy a rozuvasztatin a citokróm P450‑en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A metabolizmusban főleg a CYP2C9 izoenzim vesz részt, a 2C19, 3A4 és 2D6 izoenzimek kisebb mértékben játszanak szerepet. A főbb azonosított metabolitok az N‑dezmetil‑ és a lakton‑metabolitok voltak. Az N‑dezmetil metabolit megközelítőleg 50%‑kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitor-aktivitás több mint 90%‑áért a rozuvasztatin a felelős.

Elimináció

A rozuvasztatin körülbelül 90%‑a változatlan formában (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyagként) a széklettel választódik ki, a fennmaradó rész a vizelettel ürül. A vizeletben körülbelül 5% választódik ki változatlan formában. A plazmában az eliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az eliminációs felezési idő magasabb dózisok esetében nem nő. A plazma-clearance mértani átlaga körülbelül 50 1iter/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz, a rozuvasztatin májba történő felvételében az OATP‑C membrántranszporter részt vesz. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin májban történő eliminációjában.

Linearitás/nem‑linearitás

A rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózissal arányos mértékben nő. Napi több dózis alkalmazása esetén a farmakokinetikai paraméterekben nincsenek változások.

Különleges betegcsoportok:

Életkor és nem: Felnőttek esetében az életkornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikailag számottevő hatása. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az expozíció hasonlónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a dyslipidaemiás felnőtt betegeknél (lásd a „Gyermekek és serdülők” bekezdést alább).

Rassz: A farmakokinetikai vizsgálatok során az ázsiai (japán, kínai, filippínó, vietnámi és koreai) egyéneknél a medián AUC‑ és Cmax‑értékek kb. kétszeres emelkedését tapasztaltak a fehérbőrűekhez képest; indiaiaknál kb. 1,3‑szoros medián AUC‑ és Cmax‑emelkedést tapasztaltak. Egy populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatott lényeges különbségeket a készítmény farmakokinetikájában a kaukázusi és feketebőrű népcsoportokat összevetve.

Veseelégtelenség: Egy különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat során az enyhe‑közepesen súlyos fokú vesekárosodás nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N‑dezmetil metabolit plazmakoncentrációját. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N‑dezmetil metabolit plazmakoncentrációja pedig kilencszer magasabbnak mutatkozott, mint egészséges önkénteseknél. A rozuvasztatin dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációi kb. 50%‑kal magasabbak voltak hemodializált betegeknél, mint az egészséges önkénteseknél.

Májelégtelenség: Különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatokban 7‑es vagy alacsonyabb Child‑Pugh pontszámú egyéneknél nem mértek emelkedett rozuvasztatin‑expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek a Child‑Pugh pontszáma 8, illetve 9 volt, a szisztémás expozíció legalább kétszeresére emelkedett az alacsonyabb Child‑Pugh pontszámú egyénekhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akiknek a Child‑Pugh pontszáma 9 felett van.

Genetikai polimorfizmusok: a HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok, köztük a rozuvasztatin, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmussal rendelkező betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin‑expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin‑expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ez a specifikus genotipizálás a klinikai gyakorlatban nem honosodott meg, de azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen polimorfizmusuk van, a Ropuido alacsonyabb napi dózisa javasolt.

Gyermekek és serdülők: két, 10 – betöltött 18, illetve 6 – betöltött 18 év közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekgyógyászati betegek (összesen 214 beteg) körében, (tablettában adott) rozuvasztatinnal végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy gyermekeknél és serdülőknél az expozíció hasonló vagy alacsonyabb, mint a felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin‑expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem‑klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A hERG‑re (human Ether‑à‑go‑go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem végeztek. A következők voltak azok a mellékhatások, amelyeket klinikai vizsgálatokban nem észleltek, állatkísérletekben viszont a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett tapasztaltak: az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható hisztopatológiai elváltozásokat észleltek a májban egereknél és patkányoknál, valamint kisebb mértékben az epehólyag érintettségével kutyáknál, azonban majmoknál hasonlót nem tapasztaltak. Továbbá nagyobb dózisok mellett majmoknál és kutyáknál a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányoknál a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az utódok csökkent életképességében. Ezeket a hatásokat az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

Mikrokristályos cellulóz

Vízmentes kolloid szilícium‑dioxid

Kroszpovidon

Laktóz‑monohidrát

Magnézium‑sztearát

Filmbevonat

Hipromellóz

Titán‑dioxid (E171)

Laktóz‑monohidrát

Triacetin

Sárga vas‑oxid (E172) (csak az 5 mg‑os hatáserősségnél)

Vörös vas‑oxid (E172) (a 10 mg‑os, a 20 mg‑os és a 40 mg‑os hatáserősségeknél)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták alumínium/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

28 db vagy 30 db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Alkaloid – INT d.o.o.

Šlandrova ulica 4

1231 Ljubljana Črnuče

Szlovénia

email: info@alkaloid.si

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Ropuido 5 mg filmtabletta

OGYI-T-23454/01 28× alumínium/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-23454/02 30× alumínium/alumínium buborékcsomagolásban

Ropuido 10 mg filmtabletta

OGYI-T-23454/03 28× alumínium/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-23454/04 30× alumínium/alumínium buborékcsomagolásban

Ropuido 20 mg filmtabletta

OGYI-T-23454/05 28× alumínium/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-23454/06 30× alumínium/alumínium buborékcsomagolásban

Ropuido 40 mg filmtabletta

OGYI-T-23454/07 28× alumínium/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T- 23454/08 30× alumínium/alumínium buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA MAGYARORSZÁGON

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. november 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 2.