Rosufy 10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rosufy 5 mg filmtabletta

Rosufy 10 mg filmtabletta

Rosufy 20 mg filmtabletta

Rosufy 40 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Rosufy 5 mg filmtabletta: 5 mg rozuvasztatint tartalmaz filmtablettánként (rozuvasztatin-kalcium formájában).

Rosufy 10 mg filmtabletta: 10 mg rozuvasztatint tartalmaz filmtablettánként (rozuvasztatin-kalcium formájában).

Rosufy 20 mg filmtabletta: 20 mg rozuvasztatint tartalmaz filmtablettánként (rozuvasztatin-kalcium formájában).

Rosufy 40 mg filmtabletta: 40 mg rozuvasztatint tartalmaz filmtablettánként (rozuvasztatin-kalcium formájában).

Ismert hatású segédanyag: laktóz-monohidrát.

Rosufy 5 mg filmtabletta 101,86 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Rosufy 10 mg filmtabletta 96,79 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Rosufy 20 mg filmtabletta 193,57 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Rosufy 40 mg filmtabletta 174,98 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Rosufy 5 mg filmtabletta: Sárga, kerek, mindkét oldalán domború, 7 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán ‘5’ és felette ‘ROS’ jelöléssel ellátva, a másik oldala sima.

Rosufy 10 mg filmtabletta: Rózsaszínű, kerek, mindkét oldalán domború, 7 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán ‘10’ és felette ‘ROS’ jelöléssel ellátva, a másik oldala sima.

Rosufy 20 mg filmtabletta: Rózsaszínű, kerek, mindkét oldalán domború, 9 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán ‘20’ és felette ‘ROS’ jelöléssel ellátva, a másik oldala sima.

Rosufy 40 mg filmtabletta: Rózsaszínű, ovális, mindkét oldalán domború, 6,8 x 11,4 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán ‘40’, a másik oldalán ‘ROS’ jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypercholesterinaemia kezelése

Felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek kezelésére primer hypercholesterinaemiában (IIa típus, beleértve a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát), illetve kevert dyslipidaemia (IIb típus) esetén a diéta kiegészítéseként, amikor a diétára és egyéb nem gyógyszeres kezelésre (pl. mozgásterápia, testtömegcsökkenés) nem alakul ki megfelelő válaszreakció.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő felnőttek, serdülők és 6 év feletti gyermekek számára a diéta, és az egyéb lipidszintcsökkentő terápia kiegészítéseként (pl. LDL-apheresis) vagy abban az esetben, ha ezek a kezelések nem alkalmazhatók a betegnél.

Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója

Major cardiovascularis események megelőzésére, olyan betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény kialakulásának nagy a kockázata (lásd 5.1 pont), kiegészítésként más rizikófaktorok javításához.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápia megkezdése előtt a beteget hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani. A diétát a gyógyszeres kezelés ideje alatt is folytatni kell. Az adagot a legkorszerűbb terápiás irányelvek alapján, egyénre szabottan kell megállapítani, a terápia célja és a beteg válaszreakcióinak függvényében.

Hypercholesterinaemia kezelése

Az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 5 mg, illetve 10 mg orálisan, mind a sztatin-készítményt korábban még nem szedő betegek, mind azon betegek esetében, akiket egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló-terápiáról állítanak át rozuvasztatin-kezelésre. A kezdő adag megválasztásakor figyelembe kell venni az egyéni koleszterinszintet és a cardiovascularis rizikó mértékét csakúgy, mint a lehetséges mellékhatások kockázatát (lásd alább). Szükség esetén az adag 4 hét múlva a következő dózisszintre emelhető (lásd 5.1 pont). Figyelembe véve, hogy ellentétben a kisebb dózisokkal, a 40 mg-os dózis alkalmazásakor a mellékhatások előfordulásáról gyakrabban számoltak be (lásd 4.8 pont), a maximális 40 mg-os dózis alkalmazása (különösen familiaris hypercholesterinaemia fennállása esetén) csak azoknak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknek javasolt, akiknél a 20 mg-os kezeléssel nem sikerült a terápiás célértéket elérni, és akiknél a későbbiekben folyamatos ellenőrzés történik (lásd 4.4 pont). A 40 mg-os dózis bevezetése szakorvos felügyeletével javasolt.

Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója

A cardiovascularis események kockázatának csökkentésére irányuló vizsgálatban napi 20 mg volt az alkalmazott dózis (lásd 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekgyógyászati alkalmazását csak szakorvos végezheti.

6–18 éves gyermekek és serdülők (Tanner-skála szerinti < II–V. stádium)

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a szokásos kezdő adag napi 5mg.

• A 6–9 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél a szokásos dózistartomány naponta egyszer 5-10 mg, szájon át adva. A 10 mg-nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem vizsgálták.

• A 10 és betöltött 18 életév közötti életkorú, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a szokásos dózistartomány naponta egyszer 5-20 mg, szájon át adva. A 20 mg-nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem vizsgálták.

A dózist a gyermekek egyéni válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni, a gyermekek kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani, amit a rozuvasztatin-kezelés ideje alatt is folytatni kell.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

6–18 éves, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél az ajánlott maximális adag 20 mg, naponta egyszer.

Az ajánlott kezdő adag 5-10 mg, naponta egyszer, az életkortól, a testsúlytól és a sztatinok korábbi alkalmazásától függően. A naponta egyszer 20 mg-os maximális adagot a gyermekek egyéni válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni, a gyermekek kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani; amit a rozuvasztatin-kezelés ideje alatt is folytatni kell.

A 20 mg-tól eltérő dózisokkal csak korlátozottan áll rendelkezésre tapasztalat ennél a betegcsoportnál.

A 40 mg-os tabletta nem alkalmazható gyermekeknél.

6 évesnél fiatalabb gyermekek

Az alkalmazás biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Ezért a Rosufy filmtabletta 6 évesnél fiatalabb gyermekek kezelésére nem javasolt.

Idősek

A 70 évesnél idősebb betegeknél az ajánlott kezdő dózis 5 mg (lásd 4.4 pont). Az életkorból adódóan egyéb adagmódosítás nem szükséges.

Vesekárosodás

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél adagmódosítás nem szükséges. Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 5 mg. A 40 mg-os dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Rosufy filmtabletta alkalmazása minden dózisra vonatkozóan ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A rozuvasztatin szisztémás expozíciós szintje 7-es és annál kisebb Child–Pugh érték esetén nem növekedett. A szisztémás expozíció emelkedését figyelték meg azonban 8 és 9-es Child–Pugh érték mellett (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a vesefunkció ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4 pont). Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akik Child–Pugh értéke 9 feletti. Heveny májbetegségben a rozuvasztatin adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Népcsoportok

Fokozott szisztémás expozíciót tapasztaltak ázsiai alanyoknál (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Ázsiai származású betegeknél 5 mg az ajánlott kezdő dózis. A 40 mg-os dózis alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt.

Genetikai polimorfizmusok

Ismert, hogy a genetikai polimorfizmusok specifikus típusai megnövekedett rozuvasztatin‑expozícióhoz vezethetnek (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen specifikus polimorfizmusuk van, a Rosufy filmtabletta alacsonyabb napi dózisa javasolt.

Adagolás myopathia kialakulására hajlamosító tényezők esetén

Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, 5 mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). A 40 mg-os dózis alkalmazása néhány ilyen betegnél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék (például OATP1B1 és BCRP) szubsztrátja. A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, ha a rozuvasztatint egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját ezekkel a transzportfehérjékkel (például ciklosporinnal és bizonyos proteáz‑gátlókkal, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirral és/vagy tipranavirral; lásd 4.4 és 4.5 pont) történő interakció következtében. Amikor lehetséges, egy másik gyógyszerrel végzett kezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a rozuvasztatin-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni (lásd 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

A Rosufy filmtabletta szájon át alkalmazandó. Bármely napszakban, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A Rosufy filmtabletta ellenjavallt:

- a rozuvasztatinnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;

ha aktív májbetegség áll fenn, beleértve a szérum transzaminázszint tartós, ismeretlen eredetű emelkedését, valamint bármilyen szérum transzaminázszint-emelkedést, amennyiben az meghaladja a normálérték felső határának (ULN) háromszorosát;

súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc);

myopathiás betegeknél;

egyidejűleg ciklosporinnal kezelt betegeknél;

terhesség és szoptatás ideje alatt, valamint olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszert.

A 40 mg-os dózis ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, úgymint:

− közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 60 ml/perc);

− hypothyreosis;

− örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása;

− egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátló- vagy fibrát-kezelés hatására kialakult izomkárosodás előfordulása az anamnézisben;

− alkoholabúzus;

− olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő;

− ázsiai származású betegek;

− fibrátok egyidejű alkalmazása (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesére gyakorolt hatások

Nagyobb rozuvasztatin dózissal – különösen a 40 mg-os adaggal – kezelt betegeknél, főleg tesztcsíkvizsgálattal kimutatott, tubularis eredetű proteinuriát figyeltek meg, amely a legtöbb esetben átmeneti volt vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy progresszív vesekárosodás kialakulását (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a vesét érintő súlyos események jelentési gyakorisága magasabb a 40 mg dózis alkalmazása mellett. A 40 mg-os dózissal kezelt betegek rutin követése során a vesefunkció ellenőrzése megfontolandó.

A vázizomzatra kifejtett hatások

A vázizmok érintettségéről, mint például myalgiáról, myopathiáról és ritkán rhabdomyolysisről számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében az összes dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb adagok alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG‑CoA-reduktáz-gátlók kombinációjának alkalmazásakor. Mivel farmakodinámiás interakció lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért ezeknek a szereknek a kombinációs alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni.

Csakúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz-gátlók esetében, a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a rozuvasztatin adásával összefüggésbe hozható, jelentett rhabdomyolysis-esetek gyakorisága a 40 mg dózis esetében magasabb.

Kreatin-kináz mérése

A kreatin-kináz- (CK) érték ellenőrzése kimerítő edzést követően vagy a CK-érték növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet. Amennyiben a kezelés megkezdése előtt a CK-értékek szignifikánsan emelkedtek (> 5×ULN), 5‑7 napon belül kontroll vizsgálatot kell végezni. A kezelést nem szabad elkezdeni, ha az ismételt mérés megerősíti, hogy a kezelés előtti CK-érték > 5×ULN.

A kezelés megkezdése előtt

A Rosufy filmtablettát, hasonlóan más HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz, csak elővigyázatossággal szabad felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia vagy rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, úgymint:

• vesekárosodás;

• hypothyreosis;

• örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása;

• egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátló- vagy fibrát-kezelés alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás;

• alkoholabúzus;

• 70 év feletti életkor;

• olyan esetek, amikor a plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont);

• fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyeivel szemben, továbbá a betegek klinikai megfigyelése javasolt. Amennyiben a kiindulási CK-szint szignifikánsan magas (> 5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcsök jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg ha azt rosszullét, láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a CK-szintek ellenőrzése szükséges. A kezelést fel kell függeszteni, ha a CK-értékek kifejezetten emelkedettek (> 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak, és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-értékek ≤ 5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK-szint is normalizálódik, a legalacsonyabb dózisú Rosufy filmtabletta vagy egyéb HMG-CoA-reduktáz‑gátló újraindítása megfontolandó, szoros ellenőrzés mellett. Tünetmentes betegeknél a CK-szintek ellenőrzése nem indokolt.

Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-et tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak.

Rozuvasztatinnal végzett klinikai vizsgálatokban, kis létszámú betegcsoportban, kombinációs terápiában történő alkalmazáskor nem volt bizonyított a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése. Ugyanakkor egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokat és fibrát-származékokat, beleértve a gemfibrozilt, ciklosporint, nikotinsavat, azol-típusú antimikotikumokat, proteáz-gátlókat és makrolid‑típusú antibiotikumokat is egyszerre szedő betegeknél a myositis és a myopathia előfordulási gyakoriságának a növekedését figyelték meg. A gemfibrozil egyes HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal történő együttes adása fokozza a myopathia kockázatát. Ezért a rozuvasztatin és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszintcsökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának potenciális kockázatát. A 40 mg-os dózis ellenjavallt akkor, ha egyidejűleg fibrátot is adnak (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A Rosufy nem adható együtt szisztémásan alkalmazott fuzidinsavval, sem a fuzidinsav-kezelés leállítását követő 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav-kezelés nélkülözhetetlen, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés időtartamára le kell állítani.

Rhabdomyolyisisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) a fuzidinsav és sztatin kombinációját kapó́ betegeknél (lásd 4.5 pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal, haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát.

A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadása után hét nappal lehet újrakezdeni.

Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav-kezelés hosszú távú alkalmazása szükséges, például súlyos fertőzések kezelése esetén, a Rosufy filmtabletta és a fuzidinsav egyidejű̋ alkalmazásának szükségességét esetenként kell mérlegelni, és a beteget szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

A Rosufy filmtablettát nem szabad súlyos, akut, a myopathia gyanúját felvető, vagy rhabdomyolysis okozta veseelégtelenség kialakulására hajlamosító állapotban alkalmazni (például sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit‑háztartás zavara, kezeletlen görcsrohamok).

Májra gyakorolt hatások

Egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan, a Rosufy filmtabletta alkalmazása is elővigyázatosságot igényel nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegek esetében és/vagy amennyiben az anamnézisben májbetegség szerepel.

Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a Rosufy filmtabletta alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított 3 hónap múlva. A Rosufy filmtabletta alkalmazásának felfüggesztése vagy az adag csökkentése szükséges, amennyiben a szérum transzaminázszintek a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladják. A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a májat érintő súlyos (főként a májtranszaminázszintek megemelkedésével járó) események gyakorisága magasabb volt a 40 mg-os dózis mellett.

Azon betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében secunder hypercholesterinaemia alakul ki, a Rosufy filmtabletta-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Népcsoportok

Farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a kaukázusi népcsoportba tartozókhoz képest az ázsiaiakban az expozíció fokozódik (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Proteáz-gátlók

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg különböző proteáz-gátlók és ritonavir kombinációjával. Proteáz‑gátlókkal kezelt HIV-betegeknél a rozuvasztatin-kezelés elkezdésekor és a Rosufy filmtabletta dózis beállításakor figyelembe kell venni, mind a lipidszintcsökkenés előnyeit, mind a fokozott rozuvasztatin plazmakoncentráció lehetőségét. Bizonyos proteáz-gátlók egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a Rosufy filmtabletta adagját módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Laktózintolerancia

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Interstitialis tüdőbetegség

A sztatinok főleg hosszú távú alkalmazása mellett, kivételes esetekben beszámoltak interstitialis tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8 pont). A jellemző tünetek közé sorolhatók a nehézlégzés, a száraz köhögés, az általános állapot rosszabbodása (fáradtság, súlyvesztés, láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin-terápiát fel kell függeszteni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin, és 2,3% placebo esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükóz szintje 5,6-6,9 mmol/l volt.

Gyermekek és serdülők

A rozuvasztatint szedő 6–18 éves gyermekek és serdülők testmagasság-növekedésének, testtömegének, testtömegindexének (BMI, body mass index), valamint a nemi érés során a másodlagos nemi jegyek Tanner-skála szerinti értékelése kétéves időtartamra korlátozódik. A kétéves vizsgálati kezelést követően nem észleltek gyógyszerhatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre (lásd 5.1pont).

Egy klinikai vizsgálatban, amikor a gyermekek és a serdülők 52 héten keresztül kaptak rozuvasztatint, gyakrabban figyelték meg a CK-szint > 10×ULN emelkedését és az izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően, összehasonlítva a felnőttek klinikai vizsgálataiban észleltekkel (lásd 4.8 pont).

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatinra gyakorolt hatása

Transzportfehérje-gátlók: a rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepatikus uptake transzporter OATP1B1-et és az efflux transzporter BCRP-t. A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 1. táblázat, 4.2, 4.4 és 4.5pont).

Ciklosporin: rozuvasztatin és ciklosporin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC-értéke átlagosan 7-szer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1. táblázat). A Rosufy filmtabletta ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3 pont). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Proteáz-inhibitorok: Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-gátlók egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin-expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd 1. táblázat). Például egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteáz‑inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttes adása a rozuvasztatin egyensúlyi AUC-értékének kb. háromszoros, Cmax‑értékének pedig hétszeres emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után, aminek a rozuvasztatin-expozíció várható megnövekedésén kell alapulnia (lásd. 1 táblázat, 4.2, 4.4 és 4.5 pont).

Gemfibrozil és egyéb lipidszintcsökkentő szerek: a rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax- és AUC-értékei 2-szeresére növekedtek (lásd 4.4 pont).

Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal releváns farmakokinetikai interakció nem várható, bár farmakodinámiás interakció kialakulhat. A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok vagy a niacin (nikotinsav) lipidszintcsökkentő dózisai (≥ 1 g/nap) HMG‑CoA‑reduktáz-gátlókkal együtt adva növelik a myopathia kockázatát, valószínűleg azért, mert ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak. A 40 mg-os dózis ellenjavallt fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezeknél a betegeknél szintén 5 mg legyen a kezdő dózis.

Ezetimib: a rozuvasztatin AUC-értékében 1,2-szeres növekedés volt, amikor 10 mg rozuvasztatint és 10 mg ezetimibet alkalmaztak egyidejűleg hypercholesterinaemiás alanyoknál (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció – mellékhatások tekintetében – nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

Antacidok: valamely alumínium- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának megközelítőleg 50%-os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, ha az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Eritromicin: rozuvasztatin és eritromicin együttes adásakor a rozuvasztatin AUC-értéke 20%-kal, Cmax-értéke 30%-kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott bélmotilitás eredménye lehet.

Citokróm P450 enzimek: in vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a citokróm P450 izoenzimeknek sem nem inhibitora, sem nem induktora. A rozuvasztatin továbbá ezen izoenzimek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 által mediált metabolizmus eredményeként gyógyszerinterakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4-inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4-inhibitor) között.

A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat): ha a Rosufy filmtabletta egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a Rosufy filmtabletta dózisát módosítani kell. Napi egyszer 5 mg Rosufy filmtabletta legyen a kezdő dózis, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2-szeres vagy nagyobb.

A Rosufy filmtabletta maximális napi adagját úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin‑expozíció valószínűsíthetően ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg Rosufy filmtabletta bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül: Például 20 mg a Rosufy filmtabletta maximális dózisa gemfibrozillel (1,9-szeres növekedés), illetve 10 mg a Rosufy filmtabletta maximális dózisa ritonavir/atazanavir együttes adása esetén (3,1-szeres növekedés).

A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

K-vitamin-antagonisták: hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin-antagonistával (például warfarinnal vagy más, kumarin-típusú antikoagulánssal) kezelt betegeknél a Rosufy filmtabletta-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) megemelkedését okozhatja. A Rosufy felfüggesztése vagy adagjának csökkentése az INR csökkenését eredményezheti. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló terápia: rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinilösztradiol AUC-értéke 26%-kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%-kal emelkedett. A plazmaszint-emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni. Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akik egyidejűleg kaptak hormonpótló kezelést és rozuvasztatint, ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Ugyanakkor a klinikai vizsgálatokban részt vevő nőknél kiterjedten alkalmazták ezt a kombinációt, és a betegek jól tolerálták.

Egyéb gyógyszerek

Digoxin: Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján a digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható.

Fuzidinsav: A rozuvasztatinnal és fuzidinsavval nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat.

A szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazása megnövelheti a myopathia kockázatát (beleértve a rhabdomyolysist). A kölcsönhatás mechanizmusa (farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, esetleg mindkettő) még nem ismert. Azoknál a betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták (néhány esetben halálos kimenetelű) rhabdomyolysisről számoltak be.

Ha a szisztémás fuzidinsav-kezelés nélkülözhetetlen, a Rosufy filmtabletta-kezelést a fuzidinsav‑kezelés időtartamára fel kell függeszteni (lásd a 4.4 pontot is).

Gyermekek és serdülők: Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A gyógyszerkölcsönhatások mértéke gyermekek és serdülők esetében nem ismert.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Rosufy terhességben és szoptatás során ellenjavallt.

Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő köztitermékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG-CoA-reduktáz gátlásából eredő potenciális kockázat meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatokkal végzett kísérletekből korlátozott számú adat áll rendelkezésre a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Amennyiben a gyógyszer alkalmazása idején a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.

A rozuvasztatin a patkányoknál kiválasztódik az anyatejbe. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a gyógyszer kiválasztódik-e a humán anyatejbe (lásd 4.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rozuvasztatinnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességet befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy a rozuvasztatin befolyásolja ezeket a képességeket. Gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a kezelés időtartama alatt szédülés fordulhat elő.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül mellékhatások miatt a betegek kevesebb mint 4%-át kellett kivonni a vizsgálatokból.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatok és a kiterjedt forgalomba hozatalt követő alkalmazással kapcsolatos tapasztalatok adatai alapján, a következő táblázat mutatja a rozuvasztatin mellékhatásprofilját. Az alábbiakban felsorolt mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszeri kategóriák szerint csoportosították.

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbi megegyezés szerint határozták meg: gyakori (≥1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥1/1,000 – < 1/100); ritka (≥1/10 000 – < 1/1,000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok adatai alapján

Egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz hasonlóan, a gyógyszermellékhatások incidenciája itt is dózisfüggő tendenciát mutat.

Renális hatások: a rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsíkvizsgálattal kimutatott, főleg tubularis eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség növekedését a nullától, illetve nyomokban előforduló értékről a kétkeresztes vagy ennél magasabb értékig a 10 mg-os és a 20 mg-os adaggal való kezelés során a betegek < 1%-ánál, a 40 mg-os adaggal való kezelés mellett a betegek megközelítőleg 3%-ánál figyelték meg. 20 mg-os dózis alkalmazásakor a proteinérték nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján nem igazolódott ok-okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulása között.

Klinikai vizsgálati adatok alapján rozuvasztatinnal kezelt betegeknél haematuria kialakulását tapasztalták, ennek gyakorisága alacsony.

A vázizomzatra kifejtett hatások: a vázizmok érintettségéről, mint például myalgia, myopathia (beleértve a myositist) és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen a > 20 mg dózisokkal kezelt betegek esetén.

A rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK-szintek dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK‑szintek megemelkednek (> 5×ULN) a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

A májra kifejtett hatások: mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlóknál a rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi mellékhatásokról számoltak be:

szexuális diszfunkció;

kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főleg hosszú távú terápia esetén (lásd 4.4 pont).

A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként transzaminázszint‑emelkedés) jelentési gyakorisága a 40 mg-os dózis alkalmazásakor magasabb.

Gyermekek és serdülők

Egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban a felnőttekhez képest gyakrabban figyelték meg a kreatin-kináz-szintnek a normál tartomány felső határát 10-szeresen meghaladó emelkedését és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően (lásd 4.4 pont). Más szempontból, a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetére nincs speciális kezelési mód. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciót és a CK-szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA-reduktáz-gátlók

ATC-kód: C10A A07

Hatásmechanizmus

A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim felelős a 3‑hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulásáért, és meghatározza annak mértékét. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, fokozva így az LDL-koleszterin felvételét és katabolizmusát, továbbá gátolja a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét, ily módon csökkenti az össz-VLDL- és LDL-részecskék mennyiségét.

Farmakodinámiás hatások

A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL-koleszterin-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, nem HDL-C-, VLDL-C-, VLDL-TG-szintet, és emeli az ApoA-I-szintet (lásd 3. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz-C/HDL-C, a nem HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA-I hányadost.

3. táblázat: A primer (IIa és IIb típusú) hypercholesterinaemiában szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás igazított százalékos középértéke)

A terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes terápiás válasz általában a 4. hétre alakul ki és ezután állandó marad.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Rosufy rasszra, nemre és korra való tekintet nélkül hatásos a hypertrigliceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőtt populáció kezelésében, valamint különleges betegcsoportok kezelésében mint a diabetesben vagy a familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegek.

III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján a rozuvasztatin hatásosnak bizonyult a IIa és IIb típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (az LDL-C kiindulási középértéke megközelítőleg 4,8 mmol/l) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében; a 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%-ánál az LDL-koleszterin-szint elérte az EAS irányelvekben rögzített célértéket (< 3 mmol/l).

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegekkel végzett nagy beteg létszámú, terápiás választól független titrálásos vizsgálatban 435 beteg kapott rozuvasztatint 20–80 mg dózisokban. Minden vizsgálati dózis a lipidértékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítését eredményezte. A napi 40 mg-os adag elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL-C-szint 53%-kal csökkent. A betegek 33%-ában (harminchárom százalékában) az LDL-C elérte az EAS irányelvekben meghatározott célértéket (< 3 mmol/l).

Nyílt, terápiás választól független titrálásos vizsgálatban 42 (a 8 gyermek beteggel együtt) homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél értékelték a rozuvasztatin 20‑40 mg-os adagjára adott válaszreakciót. A teljes populációban az LDL-C-szint csökkenésének átlaga 22% volt.

Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együtt adva a rozuvasztatin additív hatásúnak bizonyult a trigliceridszint csökkentésében, niacinnal együtt alkalmazva pedig a HDL‑C‑szint emelésében (lásd 4.4 pont).

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (METEOR) 984, 45 és 70 év közötti, coronaria-betegségre nézve alacsony rizikójú (Framingham-féle kockázati besorolás szerint: < 10% 10 éven belül), továbbá 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) LDL-C-középértékkel bíró, szubklinikai atherosclerosisban (Carotid Intima Media Thickness, CIMT méréssel meghatározva) szenvedő beteget randomizáltak, napi egyszeri 40 mg rozuvasztatin- vagy placebokezelésre, 2 éves időtartamra. A rozuvasztatin a placebóhoz képest szignifikáns mértékben lassította az arteria carotis 12 vizsgált pontján mért maximális CIMT progresszióját (–0,0145 mm/év [95% CI: 0,0196, -0,0093; p < 0,0001]). A rozuvasztatint szedő csoportban a kiindulási értéktől való eltérés -0,0014 mm/év volt (–0,12%/év [nem szignifikáns]), a placebocsoportban tapasztalt +0,0131 mm/év (1,12%/év [p < 0,0001]) progresszióhoz viszonyítva. A CIMT-csökkenés és a cardiovascularis események kockázatának csökkenése között direkt összefüggést még nem mutattak ki. A METEOR vizsgálatban tanulmányozott populáció a coronaria-betegségre nézve alacsony rizikójú és nem célcsoportja a rozuvasztatin 40 mg dózisnak. A 40 mg-os dózis csak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknek rendelhető (lásd 4.2 pont).

A JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) vizsgálatban a rozuvasztatinnak a major atheroscleroticus cardiovascularis események előfordulására kifejtett hatását vizsgálták 17 802 férfin (≥ 50 év) és nőn (≥ 60 év).

A vizsgálati résztvevőket randomizáltan választották be placebo (n = 8901) vagy napi 20 mg rozuvasztatin (n = 8901) terápiára, és átlag 2 éves időtartamig követték.

Az LDL-koleszterin-szint a rozuvasztatin-csoportban 45%-kal csökkent (p < 0,001) a placebocsoporthoz képest.

Egy post-hoc analízisben, a Framingham kockázati besorolás szerint > 20% alapértékkel rendelkező, magas kockázatú betegek alcsoportjában (1558 beteg) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,028) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1000 betegévben kifejezve 8,8 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,193). Post-hoc analízisben, a Framingham kockázati besorolás szerint ≥ 5% alapértékkel rendelkező, magas kockázatú betegek alcsoportjában (összesen 9302 beteg) (extrapolálva a 65 év feletti betegek beleszámításához) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,0003) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események arányában 5,1/1000 betegév volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,076).

A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatint szedő személyek 6,6%-a, és placebót kapó személyek 6,2%‑a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését mellékhatás miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakrabban előforduló mellékhatások: a myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), a hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%), és a bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%) voltak. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, amelyek aránya nagyobb vagy egyenlő volt a placebóéval, a húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), a nasopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), a hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és a myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%) voltak.

Gyermekek és serdülők

Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos 12 hetes vizsgálatban (n = 176, 97 fiú, 79 lány), melyet nyílt, 40 hetes rozuvasztatin dózis-hatás tanulmány követett (n = 173, 96 fiú, 77 lány), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10–17 éves betegek (a Tanner‑skála szerinti II–V. stádiumban, a lányok legalább egy évvel az első menstruáció után) napi 5, 10 vagy 20 mg rozuvasztatint vagy placebót kaptak 12 héten keresztül, majd mindannyian rozuvasztatint kaptak naponta, 40 héten keresztül. A vizsgálatba történő bevonáskor a betegek megközelítőleg 30%-a 10–13 éves volt, illetve körülbelül 17%-a a Tanner-skála szerinti II., 18% a III., 40% a IV. és 25% a V. stádiumban volt.

Az LDL-C-szint 38,3%-kal, 44,6%-kal, illetve 50,0%-kal csökkent az 5 mg, 10 mg, illetve 20 mg rozuvasztatin hatására a placebo 0,7%-os értékéhez képest.

A nyílt vizsgálatban a 40. hét végére, a céldózisig feltitrált, napi egyszeri 20 mg maximális dózis mellett, a 173 betegből 70 betegnél (40,5%) sikerült a 2,8 mmol/l alatti LDL-C-célértéket elérni.

Az 52 hetes vizsgálati kezelést követően nem észleltek gyógyszerhatást a növekedésre, a súlyra, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 4.4 pont). Ez a vizsgálat (n = 176) nem volt alkalmas a ritka gyógyszer mellékhatások összehasonlítására.

A rozuvasztatint egy 2 éves, nyílt elrendezésű, a célérték eléréséig titrált dózisú vizsgálatban is értékelték, 198, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6–17 éves gyermeknél és serdülőnél (88 fiú, 110 lány, Tanner-skála szerinti < II–V. stádium). A kezdő adag minden betegnél naponta egyszer 5 mg rozuvasztatin volt. A 6–9 éves (n = 64) betegek adagját napi egyszer 10 mg-os maximális dózisig, míg a 10–17 éves (n = 134) betegek adagját napi egyszer 20 mg-os maximális dózisig titrálhatták.

24 hónapos rozuvasztatin-kezelés után az LDL-koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése 43%-os volt (kiindulási érték: 236 mg/dl, 24. hónap: 133 mg/dl). Az egyes korcsoportokban az LDL-koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése sorrendben 43% volt (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), 45% (kiindulási érték: 234 mg/dl, 124 mg/dl), és 35% (kiindulási érték: 241 mg/dl, 24. hónap: 153 mg/dl) a 6 év – < 10 év, 10 év – < 14 év és a 14 év – < 18 éves életkori csoportokban.

Az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin szintén statisztikailag szignifikáns átlagos változást ért el a kezelés megkezdésétől számítva, az alábbi másodlagos lipid- és lipoprotein-változók esetén: HDL‑koleszterin, összkoleszterin, nem HDL-koleszterin, LDL-koleszterin/HDL-koleszterin, összkoleszterin/HDL-koleszterin, triglicerid/HDL-koleszterin, nem HDL‑koleszterin/HDL‑koleszterin, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ezek a változások mind a javuló lipid-válaszreakciók irányába mutattak, és a 2 év alatt fennmaradtak.

A 24 hónapos kezelés után nem mutattak ki a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre vagy a nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont).

A rozuvasztatint a placebóval összevetve egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték, napi egyszeri, 20 mg-os adagban, 14 olyan gyermeknél és serdülőnél (6–17 évesek), akik homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedtek. A vizsgálathoz hozzátartozott egy 4 hetes aktív diétás bevezető szakasz, mely során a betegeket 10 mg rozuvasztatinnal kezelték, egy keresztezett elrendezésű szakasz, mely egy 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelésből ált, melyet egy 6 hetes placebo szakasz előzött meg vagy követett, és egy 12 hetes fenntartó szakaszból, mely során minden beteget 20 mg rozuvasztatinnal kezeltek. A vizsgálatba bekerülő ezetimib-, vagy aferezis-terápiában részesülő betegek a vizsgálat alatt végig folytatták a kezelésüket.

Az LDL-koleszterin statisztikailag szignifikáns (p=0,005) csökkenését (22,3%, 85,4 mg/dl vagy 2,2 mmol/l) figyelték meg a 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz képest. Az összkoleszterinszint (20,1%, p = 0,003), a nem HDL- koleszterin (22,9%, p = 0,003), és az ApoB‑érték (17,1%, p = 0,024) statisztikailag szignifikáns csökkenését is megfigyelték.

Csökkenést tapasztaltak a triglicerid, LDL-koleszterin /HDL-koleszterin, összkoleszterin/HDL‑koleszterin, nem HDL-koleszterin /HDL-koleszterin, és az ApoB/ApoA-1 értékeiben is a 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelés után, a placebóhoz képest. Az LDL‑koleszterinnek a 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin kezelés utáni csökkenése nem változott a 12 hetes folyamatos kezelés során.

A homozygota familiaris hypercholesterinaemia forszírozott dózistitrálásos, nyílt vizsgálatában (lásd fent) szereplő 7 értékelhető gyermeknél és serdülőnél (8–17 évesek) az LDL-koleszterin (21,0%), az összkoleszterin (19,2%), és a nem HDL-koleszterin (21,0%) csökkenése a kiindulási értékhez képest a   hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelés után megfelelt annak, amit a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők fent említett vizsgálatában tapasztaltak.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rozuvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, a primer kombinált (kevert) dyslipidaemia kezelése, és a cardiovascularis események megelőzése vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekek és serdülőkre vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás: per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás értéke megközelítőleg 20%.

Eloszlás: a rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL‑koleszterin-ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 l. A rozuvasztatin körülbelül 90%-a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz kötődik.

Biotranszformáció: a rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolitvizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm-P450-en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9-izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és 2D6-izoenzimek kevésbé. Fő metabolitként az N-dezmetil- és a lakton-metabolitokat azonosították. Az N-dezmetil-metabolit megközelítőleg 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton-metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG‑CoA‑reduktáz-gátló aktivitás több mint 90%-ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció: a rozuvasztatin körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a széklettel (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik. A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma-eliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az eliminációs felezési idő magasabb dózis esetében sem növekszik. A plazma-clearance mértani átlagértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz, az OATP-C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.

Linearitás: a rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózis nagyságával arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.

Különleges betegcsoportok

Életkor és nem: felnőttek esetében a kornak és a nemnek nem volt klinikai szempontból jelentős hatása a rozuvasztatin farmakokinetikájára. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a rozuvasztatin farmakokinetikája hasonló volt a felnőtt önkéntesekéhez (lásd a „Gyermekek és serdülők” bekezdést alább).

Népcsoportok: farmakokinetikai vizsgálatok során, ázsiai (japán, kínai, filippínó, vietnámi és koreai) személyeknél kb. 2-szeres medián AUC- és Cmax-emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlítva. Ázsiai-indiaiaknál kb. 1,3-szoros medián AUC- és Cmax-emelkedést tapasztaltak. A népességi farmakokinetikai elemzés nem mutatott ki klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai különbségeket a kaukázusi népcsoport és a fekete bőrű népcsoportok között.

Vesekárosodás: különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos vesebetegség nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil-metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja 3-szor, az N‑dezmetil‑metabolit plazmakoncentrációja pedig 9-szer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin egyensúlyi plazmakoncentrációja az egészséges önkéntesekhez viszonyítva 50%-kal volt magasabb.

Májkárosodás: különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban 7-es Child–Pugh érték mellett vagy ez alatt nem mértek emelkedett rozuvasztatin-expozíciót. Két alanynál azonban, akiknek Child–Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább 2-szerese volt az alacsonyabb Child–Pugh pontszámú betegekhez képest. Nincs tapasztalat olyan alanyokkal, akiknek a Child–Pugh értéke 9 felett van.

Genetikai polimorfizmusok: A HMG-CoA-reduktáz-gátlók, beleértve a rozuvasztatint, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin-expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC-vel) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. A klinikai gyakorlatban ez a specifikus genotipizálás nincs bevezetve, de az olyan betegek esetében, akikről ismert, hogy ilyen típusú polimorfizmusúak, alacsonyabb napi rozuvasztatin adagokat ajánlott alkalmazni.

Gyermekek és serdülők: Két, 10–17 vagy 6–17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők (összesen 214 beteg) körében a (tablettában adott) rozuvasztatinnal végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy gyermekeknél az expozíció hasonlónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin-expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó, nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hERG-re (human Ether à go go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak: egereknél és patkányoknál, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat észleltek a májban, kutyáknál pedig kisebb mértékben az epehólyag érintettségét figyelték meg, majmoknál azonban hasonlót nem tapasztaltak. Nagyobb dózisok mellett továbbá majmoknál és kutyáknál a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányoknál a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az ugyanazon alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Kroszpovidon (A típusú)

Mikrokristályos cellulóz (PH 101 és 102 típusú)

Laktóz-monohidrát

Filmbevonat

Rosufy 5 mg filmtabletta:

Opadry II Yellow 33K12488, melynek összetétele: sárga vas-oxid (E172), triacetin, laktóz-monohidrát, titán-dioxid (E171), hipromellóz 2910.

Rosufy 10 mg filmtabletta:

Opadry II Pink 33K94423, melynek összetétele: vörös vas-oxid (E172), triacetin, laktóz-monohidrát, titán-dioxid (E171), hipromellóz 2910.

Rosufy 20 mg filmtabletta:

Opadry II Pink 33K94423, melynek összetétele: vörös vas-oxid (E172), triacetin, laktóz-monohidrát, titán-dioxid (E171), hipromellóz 2910).

Rosufy 40 mg filmtabletta:

Opadry II Pink 33K94424, melynek összetétele: vörös vas-oxid (E172), triacetin, laktóz-monohidrát, titán-dioxid (E171), hipromellóz 2910.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Kiszerelések: 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 és 100 db filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Centrient Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Alexander Fleminglaan 1

2613 AX Delft

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23253/01 30× Rosufy 5 mg filmtabletta

OGYI-T-23253/02 30× Rosufy 10 mg filmtabletta

OGYI-T-23253/03 30× Rosufy 20 mg filmtabletta

OGYI-T-23253/04 30× Rosufy 40 mg filmtabletta

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. szeptember 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. szeptember 3.