Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 10 mg/10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 5 mg/10 mg filmtabletta

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 10 mg/10 mg filmtabletta

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 20 mg/10 mg filmtabletta

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 40 mg/10 mg filmtabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 5 mg/10 mg filmtabletta

5 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin‑kalcium formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz filmtablettánként.

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 10 mg/10 mg filmtabletta

10 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin‑kalcium formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz filmtablettánként.

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 20 mg/10 mg filmtabletta

20 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin‑kalcium formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz filmtablettánként.

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 40 mg/10 mg filmtabletta

40 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin‑kalcium formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg filmtabletta

190,48 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 40 mg/10 mg filmtabletta

195,27 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 5 mg/10 mg filmtabletta

Világossárga, kerek, mindkét oldalán domború felületű, kb. 10 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „EL 5” jelöléssel.

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 10 mg/10 mg filmtabletta

Bézs színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, kb. 10 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „EL 4” jelöléssel.

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 20 mg/10 mg filmtabletta

Sárga, kerek, mindkét oldalán domború felületű, kb. 10 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „EL 3” jelöléssel.

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 40 mg/10 mg filmtabletta

Fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, kb. 10 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „EL 2” jelöléssel.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Primer hypercholesterinaemia

A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz szubsztitúciós terápiaként primer hypercholesterinaemia kezelésére javallott a diéta mellett, azon felnőtt betegek számára, akiket megfelelően beállítottak az egyidejűleg szedett különálló hatóanyagokkal, amelyek dózisa a fix dózisú kombinációéval azonos, de külön‑külön készítményben.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz azon felnőttek számára javallott, akiknek hypercholesterinaemiája megfelelően kontrollálható a külön szedett monokomponensű készítményekkel, amelyek dózisai megegyeznek a javasolt kombinációéval.

A betegnek megfelelő lipidcsökkentő diétát kell tartania, melyet a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz‑kezelés ideje alatt is folytatni kell.

A javasolt napi dózis egy tabletta a megadott hatáserősségből, amit étkezéssel vagy attól függetlenül kell bevenni.

A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz nem alkalmas kezdeti terápiára. A kezelés megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el, csak a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.

A betegeknek az előző kezelésnek megfelelő hatáserősségű gyógyszert kell alkalmazniuk

Epesavkötőkkel egyidejű alkalmazás

A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz‑t az epesavkötő gyanták előtt legalább 2 órával, vagy azok után legalább 4 órával kell bevenni (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban találhatók, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Idősek

70 év feletti betegek esetében 5 mg rozuvasztatin kezdő dózis ajánlott (lásd 4.4 pont). A kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára. A kezelés megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance  60 ml/perc) a rozuvasztatin ajánlott kezdő dózisa 5 mg. A 40 mg/10 mg dózis ellenjavallt a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára. A kezelés elkezdésére, illetve a dózis titrálására monokomponensű készítményeket kell használni.

Súlyos vesekárosodásban a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz minden dózisa ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5‑6) nem szükséges a dózist módosítani. A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz-kezelés nem javasolt közepesen súlyos (Child-Pugh pontszám: 7‑9), illetve súlyos (Child-Pugh pontszám: > 9) májkárosodásban szenvedő betegek számára. (Lásd 4.4 és 5.2 pont.). Aktív májbetegségben a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Rassz

Fokozott szisztémás rozuvasztatin‑expozíciót tapasztaltak ázsiai egyéneknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ázsiai származású betegeknél az ajánlott kezdő dózis 5 mg rozuvasztatin. A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára. A kezelés elkezdésére, illetve a dózis titrálására monokomponensű készítményeket kell alkalmazni. A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 40 mg/10 mg ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Genetikai polimorfizmusok

Adott típusú genetikai polimorfizmusok igazoltan megnövekedett rozuvasztatin‑expozícióhoz vezethetnek (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél ismerten ilyen adott típusú polimorfizmus áll fenn, alacsonyabb napi dózis javasolt.

Adagolás myopathia kialakulására hajlamosító tényezőkkel rendelkező betegeknél

Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, az ajánlott kezdő dózis 5 mg rozuvasztatin (lásd 4.4 pont). A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára. A kezelés elkezdésére, illetve a dózis módosítására monokomponensű készítményeket kell használni. A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 40 mg/10 mg az ilyen betegek közül néhánynál ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz‑t egyidejűleg alkalmazzák bizonyos gyógyszerekkel, amelyek az adott transzportfehérjével történő interakció következtében megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját (például ciklosporin és bizonyos proteáz‑inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pont).

Amikor ez lehetséges, alternatív gyógyszerelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz‑terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezen gyógyszerek és a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz együttes alkalmazása elkerülhetetlen, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés, valamint a rozuvasztatin adagolás módosításának előnyét, illetve kockázatát (lásd 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz‑t naponta egyszer, azonos napszakban kell bevenni, étkezéssel vagy étkezéstől függetlenül. A tablettát egészben kell lenyelni, egy pohár vízzel.

4.3 Ellenjavallatok

a készítmény hatóanyagaival (rozuvasztatin, ezetimib) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

aktív májbetegség, vagy a szérum transzaminázok szintjének ismeretlen eredetű, tartós emelkedése, valamint bármilyen szérum-transzaminázszint-emelkedés, amennyiben az meghaladja a normálérték felső határának (Upper Limit of Normal, ULN) háromszorosát;

terhesség és szoptatás, illetve ha a fogamzóképes nő nem használ megfelelő fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont);

súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance  30 ml/perc) szenvedő betegek;

myopathiában szenvedő betegek (lásd 4.4 pont;

egyidejűleg ciklosporint kapó betegek (lásd 4.5 pont);

egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációját kapó betegek (lásd 4.5 pont).

A 40 mg/10 mg-os dózis ellenjavallt myopathiára/rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők fennállása esetén. Ilyen tényezők többek között az alábbiak:

közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 60 ml/perc);

hypothyreosis;

az egyéni, vagy a családi anamnézisben szereplő, örökletes izombetegség;

más HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló, vagy fibrát alkalmazásához társuló toxikus izomkárosodás a kórelőzményben;

alkoholabúzus;

olyan esetekben, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő;

ázsiai származású betegek;

fibrátok egyidejű alkalmazása (lásd 4.4, 4.5, és 5.2 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A vázizomzatra kifejtett hatások

Vázizmokra gyakorolt hatásokat – mint pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis – jelentettek a rozuvasztatinnal kezelt betegeknél, minden dózis, de legfőképpen a 20 mg‑nál nagyobb dózisok alkalmazásakor. Más HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokhoz hasonlóan, a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a rozuvasztatinnal összefüggésbe hozható rhabdomyolysist gyakrabban jelentettek 40 mg‑os dózisnál.

Az ezetimib forgalomba hozatalát követően myopathia és rabdomyolyisis eseteiről számoltak be. Ugyanakkor rhabdomyolyist nagyon ritkán jelentettek ezetimib‑monoterápia során, illetve ugyancsak nagyon ritkán, amikor az ezetimibet a rhabdomyolysis fokozott kockázatával járó készítményekkel együtt alkalmazták.

Ha az izomtünetek alapján myopathia gyanúja áll fenn, illetve ez a kreatin‑foszfokináz (CPK) szintje alapján bizonyított, azonnal le kell állítani a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz, vagy bármely más, a rhabdomyolysis fokozott kockázatával járó készítmény alkalmazását, melyeket a beteg egyidejűleg szed. Minden, a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz‑kezelést elkezdő beteget figyelmeztetni kell a myopathia veszélyére, valamint arra, hogy azonnal számoljon be bármilyen megmagyarázhatatlan izomfájdalomról, ‑érzékenységről, vagy ‑gyengeségről (lásd 4.8 pont).

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Kreatin‑kináz‑szint mérése

A kreatin-kináz (CK)-szint mérését nem szabad elvégezni kimerítő edzést követően, vagy a CK-szint növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén, mert a mérési eredmény értékelése félrevezető lehet.

Amennyiben a CK-szint kiinduláskor is jelentősen emelkedett (> 5×ULN), 5‑7 napon belül megerősítő tesztet kell végezni. Ha a megismételt mérés a kiindulási CK-szint  5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés megkezdése előtt

A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz‑t más HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokhoz hasonlóan csak elővigyázatossággal lehet rendelni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, úgymint:

vesekárosodás;

hypothyreosis;

örökletes izombetegség az egyéni vagy családi anamnézisben;

egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor‑ vagy fibrát‑kezelés hatására kialakult izomkárosodás az anamnézisben;

alkoholabúzus;

70 év feletti életkor;

olyan esetek, amikor a plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont);

fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai megfigyelésük ajánlott. Amennyiben a kiindulási CK-szint jelentősen magas (> 5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A betegeket meg kell kérni arra, hogy haladéktalanul számoljanak be az ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség, vagy izomgörcsök jelentkezéséről, főleg, ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri. Ezeknél a betegeknél meg kell mérni a CK‑szintet. A terápiát le kell állítani, amennyiben a CK‑szint jelentősen megemelkedik ( 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak, és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK‑szint  5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK‑szint is normalizálódik, a beteg szoros monitorozása mellett megfontolandó a rozuvasztatin vagy más HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor legalacsonyabb dózissal történő újraindítása. Tünetmentes betegeknél nem indokolt a CK‑szintek rutinszerű monitorozása.

A sztatin‑kezelés – beleértve a rozuvasztatint is – alatt vagy annak megszakítását követően nagyon ritkán beszámoltak immun‑mediált necrotizáló myopathiáról (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM). Az IMNM klinikai jellemzője a tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kináz‑szint, ami a sztatin‑kezelés leállítása ellenére is fennmarad.

Klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kis létszámú betegcsoportban a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése nem volt bizonyított. Ugyanakkor a myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg azoknál a betegeknél, aki egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitort és fibrinsav‑származékokat, mint pl. gemfibrozilt, ciklosporint, azol-típusú antimikotikumokat, proteáz-inhibitorokat és makrolid antibiotikumokat kaptak egyidejűleg. A gemfibrozil bizonyos egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokkal együtt adva növeli a myopathia kockázatát, ezért a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz és gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszint‑csökkentés előnyeit, szemben az ilyen kombinációk alkalmazásának rizikójával. A 40 mg‑os rozuvasztatin dózis alkalmazása ellenjavallt fibrát egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3, 4.5 és 4.8 pont).

A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz‑t nem szabad alkalmazni myopathiara utaló akut, súlyos állapotban lévő betegeknél, vagy amikor a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulásának veszélye áll fenn (pl. sepsis, hypotonia, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolitháztartás zavara, vagy kezeletlen görcsrohamok).

Májra gyakorolt hatások

Az ezetimibet és egy sztatint egyidejűleg kapó betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban ismétlődő (a normál tartomány felső határának háromszorosát elérő, illetve meghaladó) transzamináz‑szint emelkedést észleltek.

Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a rozuvasztatin‑kezelés előtt, illetve annak kezdetétől számított 3 hónap múlva. A rozuvasztatint le kell állítani vagy csökkenteni kell a dózist, amennyiben a szérum-transzaminázszintek meghaladják a normálérték felső határának háromszorosát. A májat érintő, súlyos nemkívánatos eseményekről (amelyek főleg emelkedett transzamináz‑szintek formájában jelentkeztek) a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során gyakrabban számoltak be 40 mg-os rozuvasztatin dózis alkalmazásakor.

Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében szekunder hypercholesterinaemia alakul ki, a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz‑terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismertek a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai, a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Májbetegség és alkohol

A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy anamnézisükben májbetegség szerepel.

Vesére gyakorolt hatások

Magasabb rozuvasztatin dózissal, különösen a 40 mg‑os dózissal kezelt betegeknél, elsősorban tubuláris eredetű, tesztcsík vizsgálattal kimutatott proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során gyakrabban jelentettek súlyos, vesével kapcsolatos eseményeket a 40 mg‑os dózissal kezelt betegeknél. A vesefunkció ellenőrzése megfontolandó a 40 mg‑os dózissal kezelt betegek rutin nyomonkövetése során.

Interstitialis tüdőbetegség

A sztatinok – főleg hosszú távú – alkalmazása mellett kivételes esetekben beszámoltak interstitialis tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8 pont). A megjelenő tünetek között szerepelhet a dyspnoe, száraz köhögés és az általános egészségi állapot romlása (fáradékonyság, fogyás és láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin‑terápiát le kell állítani.

Diabetes mellitus

Bizonyos információk arra utalnak, hogy a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, és egyes, a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak kitett betegeknél hyperglykaemiát okozhatnak, ami antidiabetikus kezelést tesz szükségessé.

A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett betegeket (éhomi glükóz 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból is monitorozni kell.

A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összesített gyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin, és 2,3% a placebo esetében, többnyire azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükózszintje 5,6‑6,9 mmol/l volt.

Antikoagulánsok

Ha a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz‑t warfarinnal, egyéb kumarin típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal adják együtt, a nemzetközi normalizált arányt (INR) megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Ciklosporin

Lásd 4.3 és 4.5 pont

Fibrátok

Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem vizsgálták (lásd a 4.3 és 4.5 pont a fentiekben).

Amennyiben a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz-t és fenofibrátot együtt szedő betegeknél cholelithiasis gyanúja merül fel, epehólyag vizsgálatokra van szükség és a terápiát le kell állítani (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Fuzidinsav

A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz‑t tilos szisztémás fuzidinsav‑kezeléssel egyidejűleg vagy a fuzidinsav‑kezelés leállítását követően 7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav alkalmazását elengedhetetlennek tartják, a sztatin‑kezelést a fuzidinsav‑terápia teljes időtartamára le kell állítani. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (melyek némelyike halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik sztatin‑ és fuzidinsav‑kezelést kaptak kombinációban (lásd 4.5 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjen azonnali orvosi segítséget, ha izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet észlel. A sztatin‑kezelést a fuzidinsav utolsó adagja után hét nappal lehet újból megkezdeni.

Kivételes körülmények között, amikor a fuzidinsav tartós szisztémás alkalmazására van szükség, például súlyos fertőzések kezelésekor, a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz és fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességéről csakis egyedi mérlegelés alapján szabad dönteni, és a beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani.

Proteáz-inhibitorok

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg különböző proteáz‑inhibitorok és ritonavir kombinációjával. A proteáz-inhibitorokat kapó HIV-betegek esetében a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz alkalmazásakor figyelembe kell venni mind a lipidcsökkentés előnyét, mind a rozuvasztatin plazmakoncentráció emelkedésének lehetőségét, amikor a proteáz‑inhibitorokkal kezelt betegeknél elkezdik a rozuvasztatin‑kezelést és megemelik a rozuvasztatin dózist. Bizonyos proteáz‑inhibitorokkal egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz adagját módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Rassz

Rozuvasztatinnal végzett farmakokinetikai vizsgálatokban, ázsiai alanyoknál fokozott expozíciót tapasztaltak a kaukázusi alanyokkal összehasonlítva (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Súlyos bőr‑mellékhatások

A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) is, amelyek életveszélyes vagy halálos kimenetűek is lehetnek. A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, valamint szoros monitorozás szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz alkalmazását azonnal le kell állítani, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.

Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a későbbiekben is tilos újrakezdeni a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz-kezelést.

Gyermekek és serdülők

A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták, ezért alkalmazása ebben a korcsoportban nem ajánlott.

A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz laktózt tartalmaz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz nátriumot tartalmaz

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ellenjavallatok

Ciklosporin: A rozuvasztatin miatt Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz és ciklosporin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC értéke átlagosan 7‑szer magasabb volt annál, mint amit az egészséges önkénteseknél mértek (lásd 4.3 pont). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Nyolc, veseátültetés után lévő, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt betegekkel (kreatitin‑clearance  50 ml/perc) végzett vizsgálatban, az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz‑ezetimibre vonatkozó átlagos AUC mintegy 3,4‑szer (2,3‑7,9‑szeres tartományban) nagyobb volt, mint egy másik vizsgálatban részt vevő egészséges alanyoknál (n = 17), akik csak ezetimibet kaptak. Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után lévő, súlyos veseelégtelenségben szenvedő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt beteg össz‑ezetimib expozíciója 12‑szeresre nőtt a csak ezetimibbel kezelt párhuzamos kontrollokhoz képest. Egy, két periódusú, keresztezett elrendezésű vizsgálatban tizenkét egészséges önkéntes 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyszeri 100 mg ciklosporint, aminek következményeként a ciklosporin AUC átlagosan 15%‑os növekedését figyelték meg (10%‑os csökkenés és 51%‑os növekedés tartományban) a kizárólag napi egyszeri 100 mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együttesen alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek.

Nem javasolt kombinációk

Proteáz-inhibitorok: Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz‑inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin‑expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd táblázat a 4.5 pontban). Például, egy farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteáz‑inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása egészséges önkénteseknél, a rozuvasztatin AUC‑értékének kb. háromszorosára és Cmax‑értékének kb. hétszeresére emelkedését okozta. A rozuvasztatin és néhány proteáz‑inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin‑expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 4.2, 4.4 pont, valamint táblázat a 4.5 pontban).

A kombinációs készítmény nem alkalmas kezdeti terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.

Transzportprotein-inhibitorok: A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve az hepatikus OATP1B1 uptake transzportert és a BCRP efflux transzportert. A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek ezeknek a transzportfehérjéknek a gátlói, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát okozhatja (lásd 4.2, 4.4 pont és a táblázat a 4.5 pontban).

Gemfibrozil és egyéb lipidszintcsökkentő gyógyszerek: A kezelőorvosnak tudatában kell lennie annak, hogy azoknál a betegeknél, akik az ezetimibet fenofibráttal egyidejűleg kapják, fennáll a cholelithiasis és az epebetegség kialakulásának veszélye (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ezetimibet és fenofibrátot egyidejűleg szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag‑vizsgálatokra van szükség és a terápiát le kell állítani (lásd 4.8 pont). Fenofibrát, valamint gemfibrozil egyidejű alkalmazása kismértékben megemelte az össz-ezetimib koncentrációt (a fenofibrát kb. 1,5-szeresére, illetve a gemfibrozil kb. 1,7‑szeresére).

Ezetimib és más fibrátok együttadását nem vizsgálták. A fibrátok fokozhatják a koleszterin epével történő kiválasztását, ami cholelithiasishoz vezethet. Állatokon végzett vizsgálatokban az ezetimib bizonyos esetekben fokozta az epehólyagban lévő epe koleszterintartalmát, de nem minden fajnál (lásd 5.3 pont). Az ezetimib terápiás alkalmazásával összefüggő litogén kockázat nem zárható ki.

Rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax‑ és AUC‑értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont).

Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján nem várható farmakokinetikai vonatkozású interakció a rozuvasztatin és a fenofibrát között, bár farmakodinániás kölcsönhatás kialakulhat.

A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő dózisai (≥ 1 g/nap) HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát, valószínűleg azért, mert ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak.

A 40 mg/10mg‑os dózis ellenjavallt fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Fuzidinsav: Rozuvasztatinnal és fuzidinsavval nem végeztek interakciós vizsgálatokat. A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata nőhet fuzidinsav és sztatinok egyidejű, szisztémás alkalmazásakor. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy esetleg mindkét kölcsönhatás) még nem ismert. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (melyek némelyike halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik ilyen kombinációt kaptak.

Amennyiben szisztémás fuzidinsav‑kezelés szükséges, a rozuvasztatin‑kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani. Lásd még 4.4 pont.

Egyéb interakciók

Antacidok: Rozuvasztatin, valamint egy alumínium‑ és magnézium‑hidroxid‑tartalmú antacid szuszpenzió együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%‑os csökkenését okozta. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidumot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Antacidok együttes alkalmazása lassítja az ezetimib felszívódásának ütemét, de nincs hatással az ezetimib biohasznosulására. Ezt a csökkent mértékű felszívódási sebességet nem tartják klinikailag jelentősnek.

Eritromicin: Rozuvasztatin és eritromicin együttadása a rozuvasztatin AUC(0-t)-értékének 20%‑os, és a Cmax‑értékének 30%‑os csökkenését okozta. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott béltraktus‑mozgás következménye lehet.

Citokróm P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a citokróm P450 izoenzimeknek sem nem inhibitora, sem nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 által mediált metabolizmus eredményeként gyógyszerinterakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9‑ és CYP3A4‑inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6‑ és CYP3A4‑inhibitor) között.

Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, az 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm P450 izoenzimeken, illetve az N‑acetiltranszferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között nem észleltek klinikailag szignifikáns interakciót.

K-vitamin-antagonisták: Hasonlóan az egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin‑antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin‑típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin‑terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin‑terápia leállítása vagy a dózis csökkentése az INR‑szint csökkenését okozhatja. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.

Ezetimib (napi egyszeri 10 mg) egyidejű adása nem volt hatással a warfarin biohasznosulására és a protrombinidőre egy, tizenkét egészséges, felnőtt férfi bevonásával végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél ezetimibet és warfarint, illetve fluindiont együttesen alkalmaztak. Amennyiben a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz‑t warfarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal alkalmazzák egyidejűleg, az INR-értéket megfelelően monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló (HRT) terápia: Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinilösztradiol AUC‑értéke 26%‑kal, a norgesztrel AUC‑értéke pedig 34%‑kal emelkedett. Ezt a megemelkedett plazmaszintet figyelembe kell venni az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor. Nincsenek farmakokinetikai adatok olyan nőkre vonatkozóan, akiknek együtt adtak rozuvasztatint és hormonpótló kezelést, így ilyen esetekben a hasonló hatás nem zárható ki. Ugyanakkor nagy beteglétszámú klinikai vizsgálatokban nőknél széles körben alkalmazták a kombinációt, amit betegek jól toleráltak.

Klinikai interakciós vizsgálatokban, az ezetimib nem befolyásolta az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikáját.

Kolesztiramin: Kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül 55%‑kal csökkentette az össz‑ezetimib (ezetimib és ezetimib‑glükuronid) AUC átlagértékét. Az ezetimib és a kolesztiramin kombinációjától várható nagyobb mértékű, alacsony denzitású lipoproteinszintet (LDL‑C) csökkentő hatás ezen interakció miatt csökkenhet (lásd 4.2 pont).

Sztatinok: Nem figyeltek meg jelentős farmakokinetikai interakciókat, amikor az ezetimibet atorvasztatinnal, szimvasztatinnal, pravasztatinnal, lovasztatinnal vagy fluvasztatinnal adták együtt.

Ezetimib/rozuvasztatin: 10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib egyidejű alkalmazása a rozuvasztatin AUC értékének 1,2‑szeres növekedését idézte elő a hypercholesterinaemiában szenvedő alanyoknál (lásd táblázat alább). A rozuvasztatin és ezetimib között létrejövő, mellékhatást okozó farmakodinámiás interakció nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

Tikagrelor: A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén keresztüli kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben tikagrelor és rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett CPK‑szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.

Egyéb gyógyszerek: Specifikus gyógyszer‑interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján a rozuvasztatin és a digoxin között nem várható klinikailag releváns interakció.

Klinikai interakciós vizsgálatokban, az ezetimib nem befolyásolta az együtt alkalmazott dapszon, dextrometorfán, digoxin, glipizid, tolbutamid vagy midazolám farmakokinetikáját. Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosulását.

A rozuvasztatin dózis módosítását igénylő interakciók (lásd még az alábbi táblázat):

Amikor a rozuvasztatint olyan egyéb gyógyszerekkel kell együtt alkalmazni, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin‑expozíciót, a rozuvasztatin dózisait módosítani kell. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin adaggal kell kezdeni, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A maximális napi dózist úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin‑expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki, interakciót kiváltó gyógyszer szedése nélkül, például 20 mg rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10 mg rozuvasztatin dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).

Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő dózist nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin dózis 20 mg fölé emelése elővigyázatosságot igényel.

táblázat Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin-expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) a közölt klinikai vizsgálatok alapján

*Az x‑szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A százalékban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív százalékos eltérést jelenti.

Növekedés „”, csökkenés „”.

**Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja.

A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan az AUC értékét:

Aleglitazár 0,3 mg, 7 napig; fenofibrát 67 mg napi háromszor, 7 napig; flukonazol 200 mg napi egyszer, 11 napig; fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 8 napig; ketokonazol 200 mg napi kétszer, 7 napig; rifampicin 450 mg napi egyszer, 7 napig; szilimarin 140 mg napi háromszor, 5 napig.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

A kombinációs készítmény nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz terhességben és szoptatás során ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A fogamzóképes korban levő nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Terhesség

Rozuvasztatin:

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG‑CoA‑reduktáz gátlásból eredő potenciális kockázat meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatokon végzett kísérletekből korlátozott számú adat áll rendelkezésre a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Amennyiben a beteg a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz‑terápia ideje alatt esik teherbe, a kezelést azonnal le kell állítani.

Ezetimib:

Az ezetimib terhesség alatt történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.

Állatokon végzett kísérletek során nem igazolódott, hogy a monoterápiában alkalmazott ezetimib közvetlen, vagy közvetett módon káros hatást gyakorolna a terhesség lefolyására, a magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Rozuvasztatin:

A rozuvasztatin patkányokban kiválasztódik az anyatejbe. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a gyógyszer kiválasztódik‑e humán anyatejbe (lásd 4.3 pont).

Ezetimib:

Patkányokon végzett vizsgálatok eredménye szerint az ezetimib kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy az ezetimib kiválasztódik‑e a humán anyatejbe.

Termékenység

Az ezetimib humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Az ezetimib nem gyakorolt hatást a termékenységre hím és nőstény patkányoknál, a rozuvasztatin nagyobb dózisokban testicularis toxicitást idézett elő majmoknál és kutyáknál (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A rozuvasztatin és/vagy az ezetimib gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességet befolyásoló hatásait értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a terápia időtartama alatt szédülés előfordulhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Kontrollos klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül nemkívánatos hatások miatt a betegek kevesebb, mint 4%‑ánál kellett leállítani a vizsgálatokat.

Legfeljebb 112 hetes időtartalmú klinikai vizsgálatokban napi 10 mg ezetimibet adtak önmagában 2396 betegnek, vagy sztatinnal együtt alkalmazták 11 308 betegnél, vagy fenofibráttal együtt alkalmazták 185 betegnél. A mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek voltak. A mellékhatások együttes előfordulási gyakorisága hasonló volt ezetimib‑ és placebo‑kezelés esetén. A gyógyszerszedést mellékhatás miatt megszakító betegek aránya is hasonló volt az ezetimib‑ és a placebocsoportban.

A rendelkezésre álló adatok szerint 1200 beteg szedte a rozuvasztatin és ezetimib kombinációt a klinikai vizsgálatok során. A szakirodalomra hivatkozva, a rozuvasztatin és ezetimib kombinációhoz kapcsolódó leggyakoribb mellékhatás a hypercholesterinaemiás betegek esetében az emelkedett szérum-transzaminázszintek, gastrointestinalis problémák és izomfájdalom. Ezek a hatóanyagok ismert mellékhatásai. Azonban mellékhatást okozó farmakodinámiás interakciók nem zárhatók ki a rozuvasztatin és az ezetimib között (lásd 5.2 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen osztályozták:

Gyakori ( 1/100‑ 1/10); nem gyakori ( 1/1000‑ 1/100); ritka ( 1/10 000‑ 1/1000); nagyon ritka ( 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1 A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia az anamnézisben) – rozuvasztatinnál.

2 A rozuvasztatin mellékhatás profilja a klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi kiterjedt, forgalomba hozatalt követően gyűjtött tapasztalatok alapján.

3 Ezetimib-monoterápiában alkalmazva. Az ezetimibet önmagában szedő betegeknél (n = 2396) a placebót kapó betegek (n = 1159) körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal megfigyelt mellékhatások.

4 Ezetimib együttadva egy sztatinnal. Az ezetimibet egy sztatinnal együtt szedő betegeknél (n = 11 308) a sztatint önmagában kapó betegek (n = 9361) körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal megfigyelt mellékhatások.

5 A forgalomba hozatalt követő ezetimib alkalmazás során jelentett egyéb mellékhatások (sztatinokkal vagy azok nélkül).

Egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokhoz hasonlóan, a mellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.

Vesére gyakorolt hatások: Rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő protein mennyiség növekedését a nulláról, illetve a nyomokban előforduló értékről a kétkeresztes (++) vagy ennél magasabb értékig, a 10 és 20 mg‑os dózissal történő kezelés során a betegek  1%‑nál, a 40 mg‑os dózissal való kezelés mellett pedig a betegek megközelítőleg 3%‑ánál figyelték meg. 20 mg‑os dózis alkalmazásakor a protein‑érték nulláról illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre (+) történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik.

A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok áttekintése alapján nem igazolódott ok‑okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulása között.

Klinikai vizsgálati adatok alapján rozuvasztatinnal kezelt betegeknél nagyon ritkán haematuria kialakulását tapasztalták.

Vázizomzatra gyakorolt hatások: A vázizmok érintettségéről – mint pl. myalgia, myopathia (myositist is beleértve) és ritkán akut veseelégtelenséggel vagy anélkül kialakuló rhabdomyolysis – számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20 mg‑nál nagyobb dózis alkalmazásakor.

A rozuvasztatin‑kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK‑szint megemelkedik ( 5 × ULN), a kezelést le kell állítani (lásd 4.4 pont).

Májra gyakorolt hatások: Egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz hasonlóan, a rozuvasztatin‑kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzaminázok szintjének dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be:

Szexuális diszfunkció;

Kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főleg hosszú távú kezelés során (lásd 4.4 pont).

A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként a máj transzamináz‑szint emelkedése) jelentési gyakorisága a 40 mg‑os rozuvasztatin dózis alkalmazásakor magasabb.

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Kontrollos, monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban a klinikailag szignifikáns szérum-transzaminázszintek (GPT/ALAT és/vagy GOT/ASAT, a normálérték felső határának [ULN] háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedésének incidenciája hasonló volt az ezetimib‑ (0,5%) és a placebo‑ (0,3%) kezelés esetén. A kombinációs klinikai vizsgálatokban ez az incidencia 1,3% volt az ezetimibet és valamely sztatint kombinációban szedő betegek és 0,4% a kizárólag sztatinnal kezelt betegek körében. A fenti szintek emelkedése általában tünetek nélkül jelentkezett, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a gyógyszerszedés megszakítása után, vagy a kezelés folytatása során a kiindulási értékre álltak vissza (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának több mint tízszeresét érte el a CPK az ezetimibet önmagában kapó 1674 betegből négynél (0,2%), míg a 786 placebót kapó betegből egynél (0,1%). Az ezetimibet sztatinnal együtt alkalmazó betegeknél ez az arány 917-ből egy (0,1%), míg a sztatint önmagában szedő betegeknél 929‑ből négy (0,4%) volt. A myopathia és a rhabdomyolysis előfordulása nem volt nagyobb arányú az ezetimibbel összefüggésben, mint a megfelelő kontrollcsoportokban (placebo vagy sztatin önmagában). (Lásd 4.4 pont.)

Gyermekek és serdülők

A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Rozuvasztatin:

Kreatin‑kináz‑szint emelkedést > 10 × ULN és mozgást vagy fokozott fizikai aktivitást követő izomtünetek jelentkezését gyakrabban figyelték meg egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban, a felnőttekhez képest. Más szempontból, a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.

Ezetimib: Egy heterozygota familiaris és nem‑familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermek (6–10 éves korú) betegek bevonásával végzett vizsgálatban (n = 138) a GPT- (ALAT) és/vagy az GOT- (ASAT) értékek (a normálérték felső határának háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimibet kapó betegek 1,1%‑ánál (1 beteg), szemben a 0%‑kal a placebocsoportban. A CPK‑szint nem emelkedett (≥ 10×ULN). Myopathiáról nem számoltak be.

Egy másik vizsgálat során, amelyet heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, (10‑17 éves) gyermekek és serdülők (n = 248) bevonásával végeztek, a GPT- (ALAT) és/vagy a GOT- (ASAT) (ULN háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3%‑ánál (4 beteg), összevetve a szimvasztatin‑monoterápiában részesülő betegek között mért 2%‑kal (2 beteg); míg a CPK‑szint (≥ 10×ULN) emelkedése 2% volt (2 beteg) az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, és 0% a szimvasztatin-monoterápiában részesülőknél. Nem jelentettek myopathiás esetet. Ezek a vizsgálatok nem voltak alkalmasak a ritka mellékhatások összehasonlítására.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén tüneti és támogató terápiát kell alkalmazni.

Ezetimib

A 15 egészséges vizsgálati alannyal, napi 50 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 14 napon át folytatott kezelés, valamint a 18 primaer hypercholesterinaemiában szenvedő vizsgálati alannyal, napi 40 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 56 napon át folytatott kezelés általában jól tolerálhatónak bizonyult. Állatoknál, patkányban és egérben az ezetimib egyszeri 5000 mg/ttkg per os dózisa, kutyáknál pedig az egyszeri 3000 mg/ttkg per os dózis sem váltott ki toxikus tüneteket.

Néhány esetben jelentettek ezetimib túladagolást, ezek többségében nem léptek fel mellékhatások. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak.

Rozuvasztatin

Nincsenek rozuvasztatin túladagolásra vonatkozó, publikált irodalmi adatok. A rozuvasztatinnal történő túladagolásnak nincs specifikus kezelése. A májfunkciókat és a CK‑szinteket monitorozni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: lipidszint‑módosító szerek; HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók és egyéb lipidszint‑csökkentő szerek kombinációi; rozuvasztatin és ezetimib.

ATC kód: C10BA06

Hatásmechanizmus:

A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz ezetimibet és rozuvasztatint, két lipidcsökkentő összetevőt tartalmaz, amelyek kiegészítik egymás hatását. A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz csökkenti az emelkedett összkoleszterin (össz‑C), LDL‑C, apolipoprotein B (Apo B), trigliceridek (TG) és nem-nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (nem‑HDL‑C) szintjeit, és növeli a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszintet (HDL‑C) a koleszterin felszívódásának és szintézisének kettős gátlása révén.

Rozuvasztatin

Hatásmechanizmus

A rozuvasztatin a HMG‑CoA‑reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim felelős a 3‑hidroxi‑3‑metil‑glutaril‑koenzim‑A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulásáért, és meghatározza annak sebességét. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint‑csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, ezzel fokozva az LDL‑koleszterin felvételét és katabolizmusát, továbbá csökkenti a VLDL‑koleszterin májban történő szintézisét, ezzel a rozuvasztatin csökkenti az össz‑VLDL‑ és ‑LDL‑részecskék mennyiségét.

Farmakodinámiás hatások

A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL‑koleszterin‑, összkoleszterin‑ és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL‑koleszterinszintjét. Csökkenti továbbá az ApoB‑, a nem‑HDL‑C‑, a VLDL-C-, a VLDL‑TG‑szintet, és emeli az ApoA‑I‑szintet (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL‑C/HDL‑C, az össz‑C/HDL‑C, a nem‑HDL‑C/HDL‑C és az ApoB/ApoA‑I hányadost.

A primer hypercholesterinaemiában (IIa és IIb) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra

(a kiindulási értéktől mért változás igazított százalékos középértéke)

A kezelés megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és a maximális terápiás válasz 90%‑a rendszerint 2 hét múlva alakul ki. A maximális terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad.

Ezetimib

Hatásmechanizmus

Az ezetimib a lipidcsökkentő gyógyszerek egy új osztályához tartozik, amely szelektíven gátolja a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását. Az ezetimib per os alkalmazva fejti ki hatását, hatásmechanizmusa eltér a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő gyanták, fibrinsav-származékok és növényi sztanolok). Az ezetimib célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin‑transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.

Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, és ezzel csökkenti a bélből a májba jutó intestinalis koleszterin mennyiségét. A sztatinok a májban folyó koleszterinszintézist csökkentik, és ezen két eltérő mechanizmus egymást kiegészítve fokozott koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás beteggel végzett vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%‑kal csökkentette a koleszterin felszívódását.

Farmakodinámiás hatások

Számos preklinikai vizsgálatot végeztek az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatása szelektivitásának felmérése érdekében. Az ezetimib gátolta a [14C]-koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinilösztradiol, vagy a zsíroldékony A‑ és D‑vitamin felszívódását.

Epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyenesen arányos az össz‑C‑ és az LDL‑C‑szinttel, és fordítottan arányos a HDL‑C‑szinttel. Ezetimib és egy sztatin együttadása hatékonyan csökkenti a cardiovascularis események kockázatát coronaria betegségben szenvedő és olyan betegeknél, akik anamnézisében akut coronaria szindróma szerepel.

Rozuvasztatin-ezetimib együttadása

Klinikai hatásosság

Egy 6 hetes, randomizált, kettős vak, parallel csoportos klinikai vizsgálatban (n = 440) az 5 illetve 10 mg dózisú stabil rozuvasztatin‑kezeléshez adott ezetimib (10 mg) biztonságosságát és hatásosságát értékelték a rozuvasztatin 5 mg‑os dózisának 10 mg‑ra illetve 10 mg‑os dózisának 20 mg‑ra emelésével szemben (n = 440). Az összesített adatok kimutatták, hogy az 5, illetve 10 mg dózisú stabil rozuvasztatin‑kezeléshez adott ezetimib 21%‑kal csökkentette az LDL‑koleszterinszintet. Ezzel szemben a rozuvasztatin dózis megkétszerezése 10 illetve 20 mg‑ra 5,7%‑kal csökkentette az LDL‑koleszterinszintet (csoportközi differencia 15,2%, p < 0,001).

Külön az ezetimib plusz 5 mg rozuvasztatin nagyobb mértékben csökkentette az LDL‑koleszterinszintet, mint a 10 mg rozuvasztatin (12,3% differencia, p < 0,001), és az ezetimib plusz 10 mg rozuvasztatin nagyobb mértékben csökkentette az LDL‑koleszterinszintet, mint a 20 mg rozuvasztatin (17,5% differencia, p< 0,001).

Egy 6 hetes, randomizált vizsgálatot arra terveztek, hogy a monoterápiában vagy 10 mg‑os ezetimibbel kombinációban adott 40 mg‑os rozuvasztatin hatásosságát és biztonságosságát értékeljék a koszorúér‑betegségre nézve magas rizikójú betegeknél (n = 469). Szignifikánsan több rozuvasztatin/ezetimibet szedő beteg érte el az ATP III szerinti LDL‑koleszterin célértéket (< 100 mg/dl, 94,0% vs. 79,1%, p< 0,001), mint a rozuvasztatin monoterápiában. A rozuvasztatin 40 mg hatékony volt az atherogen lipidprofil javításában ebben a magas kockázatú betegcsoportban.

Egy randomizált, nyílt, 12 hetes vizsgálat az egyes karokon (10 mg rozuvasztatin + 10 mg ezetimib, 20 mg rozuvasztatin/10 mg ezetimib, 40 mg szimvasztatin/10 mg ezetimib, 80 mg szimvasztatin/10 mg ezetimib) elérhető LDL‑csökkenés mértékét értékelte. A kiindulási értékhez képes az alacsony dózisú rozuvasztatin kombinációval 59,7%‑os csökkenést értek el, mely szignifikánsan jobb volt, az alacsony dózisú szimvasztatin kombinációhoz képest (55,2% [p< 0,05]). A magas dózisú rozuvasztatin kombinációval 63,5%‑os LDL‑koleszterinszint‑csökkenést értek el, szemben a magas dózisú szimvasztatin kombinációval elért 57,4%‑os csökkenéssel (p< 0,001).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az ezetimib/rozuvasztatin tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emelkedett koleszterinszint kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Rozuvasztatin és ezetimib kombinációs terápia

Egyidejűleg alkalmazott 10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib hypercholesterinaemiás betegeknél az AUC 1,2‑szeres növekedését eredményezte. A rozuvasztatin és ezetimib között létrejövő farmakodinámiás interakciók miatti mellékhatások jelentkezése nem zárhatók ki.

Rozuvasztatin

Felszívódás

Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás megközelítőleg 20%.

Eloszlás

A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL‑koleszterin keringésbe jutattatásának elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 l. A rozuvasztatin kb. 90%‑a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg albuminhoz.

Biotranszformáció

A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450‑en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főként a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és a 2D6 kisebb mértékben. Fő metabolitként az N‑dezmetil és a lakton‑metabolitokat azonosították. Az N‑dezmetil metabolit megközelítőleg 50%‑kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton‑metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás több mint 90%‑ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció

A rozuvasztatin körülbelül 90%‑a választódik ki változatlan formában a székletben (felszívódott és fel nem szívódott aktív hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik. A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az elimináció felezési ideje magasabb dózis esetén sem növekszik. A plazma‑clearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%).

Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz, az OATP‑C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.

Linearitás

A rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózis nagyságával arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazását követően.

Különleges betegcsoportok

Kor és nem: Felnőttek esetében a kornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikai szempontból jelentős hatása. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a rozuvasztatin-expozíció hasonló vagy alacsonyabb volt a dyslipidaemiás felnőttekhez képest (lásd a „Gyermekek és serdülők” bekezdést alább).

Rassz: Farmakokinetikai vizsgálatok során, ázsiai (japán, kínai, filippin, vietnámi és koreai) alanyoknál kb. kétszeres medián AUC‑ és Cmax‑emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlítva. Ázsiai‑indiaiaknál kb. 1,3-szoros AUC középérték- és Cmax-emelkedést tapasztaltak.

A népességi farmakokinetikai analízis nem mutatott ki klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai különbségeket kaukázusi és fekete bőrű népcsoportok között.

Veseelégtelenség: Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos veseelégtelenség nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N‑dezmetil metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos veseelégtelenségben (kreatinin‑clearance  30 ml/perc) a rozuvasztatin plazmakoncentráció háromszor, az N‑dezmetil metabolit plazmakoncentráció kilencszer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin dinamikus egyensúlyi (steady-state) plazmakoncentrációja az egészséges önkéntesekhez viszonyítva 50%‑kal volt magasabb.

Májkárosodás: Különböző súlyosságú májműködési elégtelenségben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban Child-Pugh 7 érték mellett, vagy ez alatt nem mértek emelkedett rozuvasztatin‑expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek Child-Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszeres volt az alacsonyabb Child-Pugh pontszámú betegekéhez képest.

Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akik Child-Pugh értéke 9 felett van.

Genetikai polimorfizmusok: A HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok - beleértve a rozuvasztatint is - eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin‑expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin‑expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ez a specifikus genotípus nem áll rendelkezésre klinikai gyakorlatban, de az ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél alacsonyabb napi Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz dózis javasolt.

Gyermekek és serdülők:

Két, 10‑17 vagy 6‑17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, gyermek és serdülő betegek (összesen 214 beteg) bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálat, amelyet (tablettában adott) rozuvasztatinnal végeztek, azt igazolta, hogy gyermek és serdülő betegeknél az expozíció hasonlónak tűnik ahhoz, amit a felnőtt betegeknél megfigyeltek, vagy annál alacsonyabb. A rozuvasztatin‑expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.

Ezetimib

Felszívódás

Per os adagolás után az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértében farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib‑glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) az ezetimib‑glükuronid esetén 1‑2, az ezetimib esetén 4‑12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben.

Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta az ezetimib orális biohasznosulását. Az ezetimib bevehető étkezés közben, vagy anélkül.

Eloszlás

Az ezetimib 99,7%‑ban, az ezetimib‑glükuronid 88‑92%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid‑konjugációval (II. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (I. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib‑glükuronid, melyek a fenti sorrendben, a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 10‑20, illetve 80‑90%-át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib‑glükuronid lassan eliminálódik a plazmából és jelentős enterohepatikus cirkulációt mutatnak. Az ezetimib és ezetimib‑glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.

Elimináció

Humán alanyoknak adott 20 mg 14C‑ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%‑át lehetett az össz‑ezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás sorendben körülbelül 78, illetve 11%‑a volt visszanyerhető a székletben, illetve a vizeletben 10 napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a detektálási határ alá csökkent.

Különleges betegcsoportok

Kor és nem: Időseknél (≥ 65 év) az össz‑ezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18‑45 év) felnőttek esetében mérhető szintnek. Az LDL‑C‑szint csökkenésének mértéke és biztonságossága hasonló az ezetimibbel kezelt idős és fiatal betegeknél. Ennek megfelelően idősek esetében nem szükséges a dózist módosítani.

Az össz-ezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. < 20%) nagyobb nőknél, mint férfiaknál. Az LDL‑C‑szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága hasonló férfi és nőbetegek esetén. Ennek megfelelően nincs szükség a dózis nemek szerinti módosítására.

Vesekárosodás: Az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz‑ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,5‑ször nagyobb volt súlyos vesebetegségben (n = 8; átlagos kreatinin-clearance <30 ml/perc/1,73 m2), mint egészséges alanyoknál (n = 9). Ennek az eltérésnek vélhetően nincs klinikai jelentősége. Vesekárosodásban nincs szükség a dózis módosítására.

A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg össz‑ezetimib‑expozíciója 12‑szeresre nőtt.

Májkárosodás: Az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz‑ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,7‑szer nagyobb volt enyhe májelégtelenségben (Child‑Pugh pontszám: 5 vagy 6), mint egészséges alanyoknál. Egy 14 napos, ismételt adagolású (napi 10 mg), közepesen súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh pontszám: 7–9) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban az össz-ezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4‑szerese volt az egészséges alanyoknál mért értékeknek. Enyhe májelégtelenségben nincs szükség a dózis módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám: > 9) a megnövekedett ezetimib‑expozíció hatásai nem ismertek, a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz alkalmazása ilyen betegek esetében nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők: Az ezetimib farmakokinetikája hasonló gyermekeknél, serdülőknél (≥6 év) és felnőtteknél. 6 évesnél fiatalabb gyermekek csoportjára vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A gyermekek és serdülők esetében a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HoFH), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HeFH), illetve sitosterinaemiában szenvedő betegekre nézve van klinikai tapasztalat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ezetimib és a sztatinok együttadásával végzett vizsgálatokban megfigyelhető toxikus hatások lényegében a sztatinokhoz kapcsolódó jellemző hatások voltak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt, mint a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztalható hatások. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakodinámiás és farmakokinetikai interakciónak tulajdonítható. Ehhez hasonló interakciót a klinikai vizsgálatok során nem lehetett megfigyelni.

Myopathia patkányoknál csak a humán terápiás dózist többszörösen meghaladó expozíciót követően jelentkezett (körülbelül 20‑szor nagyobb AUC sztatinra és 500‑2000-szer nagyobb AUC az aktív metabolitokra nézve).

In vivo és in vitro vizsgálatsorozatokban az önmagában vagy sztatinnal együtt alkalmazott ezetimib genotoxikus hatásoktól mentesnek bizonyult. Az ezetimibbel végzett krónikus karcinogenitási vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak.

Ezetimib és sztatinok együttadása patkányokban nem volt teratogén hatású. Vemhes nyulakban kis számban csontvázrendszeri deformitást (összenőtt thoracalis és caudalis csigolyák, csökkent számú caudalis csigolya) lehetett megfigyelni.

Rozuvasztatin: A hagyományos farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hERG‑re (humán éter-à-go-go mutációhoz kapcsolódó gén) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. Klinikai vizsgálatokban nem tapasztalt, de klinikai expozícióhoz hasonló szintek mellett állatkísérletekben előforduló mellékhatások a következők: az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a máj – valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatása miatt kialakuló – hisztopatológiai elváltozásait figyelték meg egereknél és patkányoknál, illetve – kisebb mértékben az epehólyag érintettségével – kutyáknál, majmokban azonban hasonlót nem tapasztaltak. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmokban és kutyákban a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányokban a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében, amit az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyeltek meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.

Ezetimib: Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel kezelt (≥ 0,03 mg/ttkg/nap) kutyákban az epehólyagban lévő epe koleszterinkoncentrációja 2,5‑3,5‑szörös növekedést mutatott. Ugyanakkor, a kutyákon végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban sem a cholelithiasis, sem az egyéb hepatobiliaris hatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A fenti adatok humán relevanciája nem ismert.

Az ezetimib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés veszélye nem zárható ki.

Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkányon és nyúlon, és nem befolyásolta a pre‑ és postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányokban és nyulakban az ezetimib átjutott a placentán. Ezetimib és lovasztatin együttadása embryolethalis hatásokat mutatott.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz-monohidrát

kroszkarmellóz‑nátrium (E468)

povidon K-29/32

nátrium‑lauril‑szulfát (E487)

mikrokristályos cellulóz 102

hipromellóz 2910 (E464)

vízmentes kolloid szilícium‑dioxid

magnézium-sztearát (E470)

Tablettabevonat

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 5 mg/10 mg filmtabletta

Opadry Yellow 02F220026, amely az alábbiakat tartalmazza:

hipromellóz 2910 (E464)

makrogol 4000 (E1521)

titán‑dioxid (E171)

sárga vas‑oxid (E172)

talkum (E553b)

vörös vas‑oxid (E172)

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 10 mg/10 mg filmtabletta

Opadry Beige 02F270003, amely az alábbiakat tartalmazza:

hipromellóz 2910 (E464)

titán‑dioxid (E171)

sárga vas‑oxid (E172)

makrogol 4000 (E1521)

talkum (E553b)

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 20 mg/10 mg filmtabletta

VIVACOAT PC-2P-308, amely az alábbiakat tartalmazza:

hipromellóz 6 (E464)

titán‑dioxid (E171)

talkum (E553b)

makrogol 4000 (E1521)

sárga vas‑oxid (E172)

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 40 mg/10 mg filmtabletta

Opadry White OY-L-28900 amely az alábbiakat tartalmazza:

laktóz-monohidrát

hipromellóz 2910 (E464)

titán‑dioxid (E171)

makrogol 4000 (E1521)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 és 90 db filmtablettát tartalmazó OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás dobozban.

30×1 db filmtablettát tartalmazó OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest,

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 5 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-24163/01 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24163/02 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24163/03 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 10 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-24163/04 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24163/05 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24163/06 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 20 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-24163/07 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24163/08 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24163/09 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 40 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-24163/10 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24163/11 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24163/12 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. november 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. április 6.