Rosuvastatin Rivopharm 10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rosuvastatin Rivopharm 10 mg filmtabletta

Rosuvastatin Rivopharm 20 mg filmtabletta

Rosuvastatin Rivopharm 40 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Rosuvastatin Rivopharm 10 mg filmtabletta

10 mg rozuvasztatin (rozuvasztatin‑kalcium formájában) filmtablettánként.

Minden egyes filmtabletta 59,6 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz.

Rosuvastatin Rivopharm 20 mg filmtabletta

20 mg rozuvasztatin (rozuvasztatin‑kalcium formájában) filmtablettánként.

Minden egyes filmtabletta 119,0 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz.

Rosuvastatin Rivopharm 40 mg filmtabletta

40 mg rozuvasztatin (rozuvasztatin‑kalcium formájában) filmtablettánként.

Minden egyes filmtabletta 238,0 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

filmtabletta

Rosuvastatin Rivopharm 10 mg filmtabletta

Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású "CL87", másik oldalán jelöletlen filmtabletta. (Átmérője hozzávetőleg 6,1 mm)

Rosuvastatin Rivopharm 20 mg filmtabletta

Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású "CL88", másik oldalán jelöletlen filmtabletta. (Átmérője hozzávetőleg 8,1 mm)

Rosuvastatin Rivopharm 40 mg filmtabletta

Rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású "CL89", másik oldalán jelöletlen filmtabletta. (Átmérője hozzávetőleg 13,6 x 7,6 mm)

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypercholesterinaemia kezelése

Felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek kezelésére primaer hypercholesterinaemiában (IIa. típus, beleértve a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát), illetve kevert dyslipidaemia (IIb. típus) esetén a diéta kiegészítéseként, amikor a diétára és egyéb nem‑gyógyszeres kezelésre (pl. mozgásterápia, testtömegcsökkenés) nem alakul ki megfelelő válaszreakció.

Felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek kezelésére homozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a diéta és egyéb lipidcsökkentő terápia kiegészítéseként (pl. LDL‑apheresis) vagy abban az esetben, ha ezek a kezelések nem alkalmazhatók a betegnél.

Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója

Major cardiovascularis események megelőzésére, olyan betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény kialakulásának nagy a kockázata (lásd 5.1 pont), kiegészítésként más rizikófaktorok javításához.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápia megkezdése előtt, a beteget hagyományos koleszterincsökkentő diétára kell állítani, melyet a gyógyszeres kezelés ideje alatt is folytatni kell. Az adagot a legkorszerűbb terápiás irányelvek alapján, egyénre szabottan kell megállapítani, a terápia célja és a beteg válaszreakcióinak függvényében.

A Rosuvastatin Rivopharm filmtabletta a nap bármely szakában bevehető, étkezéssel vagy éhgyomorra.

Hypercholesterinaemia kezelése

Az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 5 mg, illetve 10 mg per os, mind a sztatin‑készítményt korábban még nem szedő betegeknél, mind azoknál a betegeknél, akiket egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló terápiáról állítanak át. A kezdő dózis megválasztásakor figyelembe kell venni az egyéni koleszterinszintet és a cardiovascularis rizikó mértékét csakúgy, mint a lehetséges mellékhatások kockázatát (lásd alább). Szükség esetén a dózis 4 hét múlva a következő dózisszintre emelhető (lásd 5.1 pont). Figyelembe véve, hogy szemben az alacsonyabb dózisokkal, a 40 mg‑os dózis alkalmazásakor a mellékhatások előfordulásáról gyakrabban számoltak be (lásd 4.8 pont), a maximum 40 mg‑ig feltitrált dózis alkalmazása csak azoknak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedőknek javasolt (különösen a familiaris hypercholesterinaemiában szenvedők), akiknél a 20 mg‑os kezeléssel nem sikerült a terápia célértékét elérni, és akiknél a későbbiekben folyamatos ellenőrzés történik (lásd 4.4 pont). A 40 mg‑os dózis bevezetésekor szakorvosi felügyelet javasolt.

Az 5 mg‑os kezdő dózis esetén egyéb rozuvasztatin tartalmú készítményt kell alkalmazni.

Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója

A cardiovascularis események kockázatának csökkentésére irányuló vizsgálatban napi 20 mg volt az alkalmazott dózis (lásd 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekgyógyászati alkalmazását csak szakorvos végezheti.

6 év és betöltött 18 életév közötti gyermekek és serdülők (Tanner‑skála szerint < II–V. stádium)

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott kezdő dózis napi 5 mg.

A 6–9 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél az ajánlott dózistartomány naponta egyszer 5‑10 mg, szájon át adva. A 10 mg‑nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem vizsgálták.

A 10 év és betöltött 18 életév között, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott dózistartomány naponta egyszer 5‑20 mg, szájon át adva. A 20 mg‑nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem vizsgálták.

A dózist a gyermekkorú betegek egyéni válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni, a gyermekek kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin‑terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterincsökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin‑kezelés ideje alatt is folytatni kell.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

A 6 év és betöltött 18 életév között homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott maximális dózis naponta egyszer 20 mg.

A naponta egyszer 5‑10 mg javasolt kezdő dózis függ az életkortól, a testtömegtől és a korábbi sztatin‑alkalmazástól. A dózist a gyermekkorú betegek egyéni terápiás válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni a maximális – naponta egyszer 20 mg‑os – dózisig, a gyermekek kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin‑terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin‑kezelés ideje alatt is folytatni kell.

5 mg‑os dózis esetén egyéb rozuvasztatin tartalmú készítményt kell alkalmazni.

Ebben a populációban a 20 mg‑tól eltérő dózisokkal korlátozott a tapasztalat.

A 40 mg‑os tabletta nem alkalmazható gyermekeknél.

6 évesnél fiatalabb gyermekek

Biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Ezért a Rosuvastatin Rivopharm 6 évesnél fiatalabb gyermekek kezelésére nem javasolt.

Idősek

70 év feletti életkorú betegeknél 5 mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). Az életkorból adódóan egyéb dózismódosítás nem szükséges.

5 mg‑os dózis esetén egyéb rozuvasztatin tartalmú készítményt kell alkalmazni.

Adagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknél

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél adagmódosítás nem szükséges. Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 60 ml/perc) szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 5 mg. A 40 mg‑os dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Rosuvastatin Rivopharm alkalmazása minden dózisra vonatkozóan ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Adagolás májkárosodásban szenvedő betegeknél

A rozuvasztatin szisztémás expozíciós szintje 7 és annál kisebb Child‑Pugh érték esetén nem növekedett. Azonban a szisztémás expozíció emelkedését figyelték meg 8 és 9 Child‑Pugh érték mellett (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a májfunkció ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4 pont). Nincs tapasztalat 9‑nél nagyobb Child‑Pugh értékeknél. Heveny májbetegségben a Rosuvastatin Rivopharm adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Népcsoportok

Fokozott szisztémás expozíciót tapasztaltak ázsiai személyeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Ázsiai származású betegeknél 5 mg az ajánlott kezdő dózis. A 40 mg‑os dózis alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt.

Az 5 mg‑os kezdő dózis esetén egyéb rozuvasztatin tartalmú készítményt kell alkalmazni.

Genetikai polimorfizmusok

Specifikus típusú genetikai polimorfizmusokról ismert, hogy megnövekedett rozuvasztatin‑expozícióhoz vezethetnek (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen specifikus polimorfizmusuk van, alacsonyabb napi Rosuvastatin Rivopharm dózis javasolt.

Adagolás myopathia kialakulására hajlamosító tényezők esetén

Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, 5 mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont).

Az 5 mg‑os kezdő dózis esetén egyéb rozuvasztatin tartalmú készítményt kell alkalmazni.

A 40 mg‑os dózis alkalmazása ezek közül ellenjavallt néhány betegnél (lásd 4.3 pont).

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a Rosuvastatin Rivopharm‑ot egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját ezekkel a transzportfehérjékkel történő interakció következtében (például ciklosporin és bizonyos proteáz‑inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pont). Javasolt, hogy az orvosok ellenőrizzék az érintett gyógyszerek alkalmazási előírását, amikor fontolóra veszik a Rosuvastatin Rivopharm egyidejű alkalmazását ezekkel a gyógyszerekkel. Amikor lehetséges, alternatív gyógykezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a Rosuvastatin Rivopharm‑terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a Rosuvastatin Rivopharm adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A Rosuvastatin Rivopharm ellenjavallt:

- a készítmény hatóanyagával (a rozuvasztatinnal) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;

- heveny májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve az ismeretlen eredetű, tartós szérum transzaminázszint‑emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint‑emelkedést, amennyiben az a normál érték felső határának (ULN, Upper Level of Normal) háromszorosát meghaladja;

- súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc);

- myopathiában szenvedő betegeknél;

- ciklosporin egyidejű alkalmazásakor;

- terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve, ha a fertilis korban lévő nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel.

A 40 mg‑os dózis ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:

- közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance < 60 ml/perc),

- hypothyreosis,

- örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása,

- az anamnézisben egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor vagy fibrát alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás,

- alkoholabúzus,

- olyan esetek, amikor a plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő,

- ázsiai betegek,

- együttadás fibráttal.

(Lásd 4.4, 4.5, és 5.2 pont.)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Rosuvastatin Rivopharm alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Vesére gyakorolt hatások

Magasabb rozuvasztatin dózissal, különösen a 40 mg‑os dózissal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd. 4.8 pont). Posztmarketing alkalmazás során a vesét érintő súlyos események jelentési gyakorisága magasabb a 40 mg dózis alkalmazása mellett.

A 40 mg‑os dózissal kezelt betegek rutin követése során a vesefunkció ellenőrzése megfontolandó.

A vázizomzatra kifejtett hatások

A vázizmok érintettségéről, mint pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, az összes dózis, de különösen a 20 mg‑nál nagyobb dózisok alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók kombinációjának alkalmazásakor. Mivel farmakodinámiás interakció lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért ezeknek a szereknek a kombinációs alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni.

Csakúgy, mint más HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor esetében, posztmarketing alkalmazás során a rozuvasztatin adásával összefüggésbe hozható, jelentett rhabdomyolysis esetek gyakorisága a 40 mg dózis esetében magasabb.

Kreatin‑kináz mérése

A kreatin‑kinázt (CK) kimerítő edzést követően vagy a CK növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt mérni, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet. Amennyiben a kiindulási CK‑szintek szignifikánsan megemelkedtek (> 5×ULN), 5‑7 napon belül kontroll tesztet kell végezni. Ha az ismételt mérés az alap CK > 5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés megkezdése előtt

A Rosuvastatin Rivopharm‑t, mint más HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitort, csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:

vesekárosodás,

hypothyreosis,

örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása,

az anamnézisben egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor vagy fibrát‑kezelés alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás,

alkoholabúzus,

70 év feletti életkor,

olyan esetek, amikor a plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont),

fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai megfigyelésük javasolt. Amennyiben a kiindulási CK‑szint szignifikánsan magas (> 5×ULN) a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség, vagy izomgörcsök jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg ha azt rosszullét, láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a CK‑szintek ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK‑szintek jelentősen megemelkednek (> 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK‑szintek ≤ 5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK‑szint is normalizálódik, a legalacsonyabb dózisú Rosuvastatin Rivopharm vagy egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló‑kezelés újraindítása megfontolandó, szoros ellenőrzés mellett. Tünetmentes betegeknél a CK‑szintek ellenőrzése nem indokolt. Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról a sztatin‑kezelés – beleértve a rozuvasztatint is – alatt vagy után. Az immunmediált nekrotizáló myopathiát klinikailag tartós proximalis izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kinázszint jellemzi, ami a sztatin‑kezelés megszakítása ellenére is fennmarad.

Klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kis betegcsoportban, a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése nem volt bizonyított. Ugyanakkor egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor és fibrát‑származékok, mint pl. gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol‑típusú antimikotikumok, proteáz‑inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg. A gemfibrozil, egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorral együttadva növeli a myopathia kockázatát, ezért a Rosuvastatin Rivopharm és a gemfibrozil kombinációja nem javasolt. A Rosuvastatin Rivopharm fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszint‑csökkentés előnyével szemben ennek a kombinációnak alkalmazásának rizikóját. A 40 mg‑os dózis alkalmazása ellenjavallt fibrátok egyidőben való alkalmazásakor (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A Rosuvastatin Rivopharm‑ot tilos egyidejűleg alkalmazni szisztémásan adott fuzidinsavval vagy a fuzidinsav‑kezelés abbahagyását követően 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél elkerülhetetlen a szisztémás fuzidinsav‑kezelés, a sztatin‑kezelést a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartamára le kell állítani. A fuzidinsav és a sztatinok kombinációjával kezelt betegeknél előfordultak rhabdomyolysis esetek (néhány halálos kimenetelű esetet is beleértve) (lásd 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztalnak, azonnal forduljanak orvoshoz. A sztatin‑kezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadása után hét nappal lehet újrakezdeni. Kivételes esetekben, ahol tartós fuzidinsav‑kezelésre van szükség, például súlyos fertőzések kezelése esetén, a Rosuvastatin Rivopharm és a fuzidinsav egyidejű alkalmazásának szükségességét csak eseti elbírálás alapján lehet mérlegelni, és kizárólag szoros orvosi felügyelet alatt végezhető.

A Rosuvastatin Rivopharm‑ot nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulásának veszélye áll fenn (pl. sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit‑háztartás zavara, kezeletlen görcsök).

Májra gyakorolt hatások

Mint egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló esetében is, a Rosuvastatin Rivopharm alkalmazása óvatosságot igényel nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy amennyiben az anamnézisben valamely májbetegség szerepel.

Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a Rosuvastatin Rivopharm alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított három hónap múlva. A Rosuvastatin Rivopharm használatának felfüggesztése vagy a dózis csökkentése szükséges, amennyiben a szérum transzaminázszintjének a normál értéke a felső határának háromszorosát meghaladják.

Posztmarketing alkalmazás során a májat érintő, súlyos (főleg emelkedett transzaminázszintek formájában jelentkező) események gyakorisága a 40 mg‑os dózis alkalmazása mellett magasabb volt.

Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében secundaer hypercholesterinaemia alakul ki, a Rosuvastatin Rivopharm‑terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Népcsoportok

Farmakokinetikai vizsgálatokban, ázsiai személyeknél emelkedett expozíciót tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlítva (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Proteáz‑inhibitorok

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akiket rozuvasztatinnal kezeltek egyidejűleg, különböző proteáz‑inhibitorok és ritonavir kombinációjával. Figyelembe kell venni a proteáz‑inhibitorokkal kezelt HIV betegek esetében a Rosuvastatin Rivopharm használata mellett mind a lipidcsökkenés előnyét, mind a fokozott rozuvasztatin plazmakoncentráció lehetőségét, amikor elkezdjük a Rosuvastatin Rivopharm‑kezelést és feltitráljuk a Rosuvastatin Rivopharm dózist a proteáz‑inhibitorokkal kezelt betegeknél. Bizonyos proteáz‑inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a Rosuvastatin Rivopharm dózisát módosítják. (Lásd 4.2 és 4.5 pont.)

Interstitialis tüdőbetegség

A sztatinok főleg hosszú távon történő alkalmazása mellett, kivételes esetekben beszámoltak interstitialis tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8 pont). A jellemző tünetek közé sorolhatók a nehézlégzés, a száraz köhögés, az általános állapot rosszabbodása (fáradtság, testtömegvesztés, láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin terápiát fel kell függeszteni.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin, és 2,3% placebo esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükóz szintje 5,6‑6,9 mmol/l volt.

Gyermekek és serdülők

A rozuvasztatinnal kezelt 6–17 éves gyermekek hosszbeli növekedésének (magasság), testtömegének, testtömegindexének (BMI, body mass index), valamint a nemi érés során a másodlagos nemi jegyek Tanner‑skála szerinti értékelése egy kétéves időtartamra korlátozódik. A kétéves vizsgálati kezelést követően nem észleltek gyógyszerhatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 5.1 pont).

Egy klinikai vizsgálatban, amikor a gyermekek és a serdülők 52 héten keresztül kaptak rozuvasztatint, gyakrabban figyelték meg a CK > 10×ULN emelkedését és az izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően, összehasonlítva a felnőttek klinikai vizsgálataiban észleltekkel (lásd 4.8 pont).

Laktóz‑intolerancia

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, laktóz‑intoleranciában vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatinra gyakorolt hatása

Transzportfehérje‑gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1‑et és efflux transzporter BCRP‑t. A Rosuvastatin Rivopharm egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont ‑ 1. táblázat).

Ciklosporin: Ciklosporin és Rosuvastatin Rivopharm egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1. táblázat). A Rosuvastatin Rivopharm ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3 pont). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Proteáz‑inhibitorok: Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz‑inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin‑expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd 1. táblázat). Például egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteáz‑inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin AUC értékének kb. 3‑szoros, és Cmax értékének 7‑szeres emelkedését eredményezte. A Rosuvastatin Rivopharm és néhány proteáz‑inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a Rosuvastatin Rivopharm dózismódosítás gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin‑expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont – 1. táblázat).

Gemfibrozil és egyéb lipidszintet csökkentő szerek: A Rosuvastatin Rivopharm és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax és AUC értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont).

Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján a fenofibráttal farmakokinetikai vonatkozású interakció nem várható, bár farmakodinamikai interakció kialakulhat.

A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő dózisai (≥ 1 g/nap) HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát, valószínűleg azért, mert ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak.

A 40 mg‑os dózis kontraindikált fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezeknél a betegeknél szintén 5 mg legyen a kezdő dózis.

Ezetimib: 10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib együttadása hypercholesterinaemiás alanyoknál a rozuvasztatin AUC értékének 1,2‑szeres növekedését eredményezte (lásd 1. táblázat). A

rozuvasztatin és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció – mellékhatások tekintetében – nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

Antacidok: Valamely alumínium- és magnézium‑hidroxid‑tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%‑os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Eritromicin: Rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC értéke 20%‑kal, Cmax értéke 30%‑kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott béltraktus‑mozgás eredménye lehet.

Citokróm P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzimrendszernek se nem inhibitora, se nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 mediált metabolizmus eredményeként gyógyszerinterakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4‑inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4‑inhibitor) között.

A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat): Amikor a Rosuvastatin Rivopharm egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin‑expozíciót, a Rosuvastatin Rivopharm dózisokat módosítani kell. Napi egyszer 5 mg Rosuvastatin Rivopharm legyen a kezdő dózis, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A Rosuvastatin Rivopharm maximális napi dózisát úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin‑expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg Rosuvastatin Rivopharm bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20 mg Rosuvastatin Rivopharm dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10 mg Rosuvastatin Rivopharm dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).

1. táblázat. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin‑expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) közölt klinikai vizsgálatokból

A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

K-vitamin‑antagonisták: Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin‑antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin‑típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a Rosuvastatin Rivopharm‑terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) megemelkedését okozhatja. A Rosuvastatin Rivopharm‑terápia felfüggesztése vagy a dózis csökkentése az INR csökkenését eredményezheti. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló terápia (HRT): Rosuvastatin Rivopharm és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinil‑ösztradiol AUC értéke 26%‑kal, a norgesztrel AUC értéke 34%‑kal emelkedett. A plazmaszint‑emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni. Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és Rosuvastatin Rivopharm‑t együtt adtak, ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Nőknél nagy betegszámú klinikai vizsgálatokban alkalmazva a kombinációt, a betegek ugyanakkor azt jól tolerálták.

Egyéb gyógyszerkészítmények:

Digoxin: Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható.

Fuzidinsav: Interakciós vizsgálatokat nem végeztek rozuvasztatin és fuzidinsav alkalmazásával. A szisztémás fuzidinsav és a sztatinok egyidejű alkalmazása mellett a myopathia kockázata megnövekedhet, beleértve a rhabdomyolysist is. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (hogy vajon ez a kölcsönhatás farmakodinámiás vagy farmakokinetikai vagy mindkettő) még nem tisztázott. Ezzel a kombinációval kezelt betegeknél előfordultak rhabdomyolysis esetek (néhány halálos kimenetelű esetet is beleértve).

Azoknál a betegeknél, akiknél elkerülhetetlen a szisztémás fuzidinsav‑kezelés, a Rosuvastatin Rivopharm‑kezelést a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartamára le kell állítani. Lásd szintén 4.4 pont.

Gyermekek és serdülők:

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az interakció mértéke a gyermekeknél és serdülőknél nem ismert.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Rosuvastatin Rivopharm‑kezelés a terhesség és a szoptatás ideje alatt ellenjavallt.

Fertilis korban lévő nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG‑CoA‑reduktáz gátlásából eredő potenciális kockázat meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatokkal végzett kísérletekből korlátozott számú adat áll rendelkezésre a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Amennyiben a Rosuvastatin Rivopharm‑terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.

A rozuvasztatin patkányoknál kiválasztódik az anyatejbe. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a gyógyszer kiválasztódik‑e humán anyatejbe (lásd 4.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rozuvasztatin a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor, farmakokinetikai tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy a Rosuvastatin Rivopharm befolyásolja ezeket a képességeket. Gépjárművezetés és a gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a terápia időtartama alatt szédülés előfordulhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Ellenőrzött klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül mellékhatások miatt a betegek kevesebb, mint 4 %‑át kellett kivonni a vizsgálatokból.

A mellékhatások táblázatos felsorolása:

A klinikai vizsgálatok és a kiterjedt posztmarketing tapasztalatok adatai alapján, a következő táblázat mutatja a rozuvasztatin mellékhatásprofilját. Az alábbiakban felsorolt mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszeri kategóriák szerint csoportosították.

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbi megegyezés szerint határozták meg: gyakori ( 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 ‑ < 1/100); ritka ( 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat. Mellékhatások a klinikai vizsgálatok és a posztmarketing tapasztalatok adatai alapján

Egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokhoz hasonlóan, a nemkívánatos gyógyszerreakciók incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.

A vese érintettsége: Rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsík‑vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség növekedését a nullától, illetve nyomokban előforduló értékről a kétkeresztes vagy ennél magasabb értékig, a 10 mg‑os és a 20 mg‑os dózissal való kezelés során a betegek < 1%‑nál, a 40 mg‑os dózissal való kezelés mellett a betegek megközelítőleg 3%‑ánál figyelték meg. 20 mg‑os dózis alkalmazásakor a proteinérték nulláról illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében, a terápia folytatása mellett, a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok‑okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulása között.

Klinikai vizsgálati adatok alapján rozuvasztatinnal kezelt betegeknél nagyon ritkán haematuria kialakulását tapasztalták.

A vázizomzat érintettsége: A vázizmok érintettségéről, mint pl. myalgia, myopathia (beleértve a myositist) és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20 mg‑nál nagyobb adagok alkalmazásakor.

A rozuvasztatin‑kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK‑szintek dózisfüggő emelkedését, az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK‑szintek megemelkednek (> 5×ULN) a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

A máj érintettsége: Mint egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlóknál, a rozuvasztatin‑kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a transzaminázok szérumszintjének dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi mellékhatásokról számoltak be:

szexuális diszfunkció,

kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főleg hosszú távú terápia alkalmazásakor (lásd 4.4 pont).

A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként transzaminázszint‑emelkedés) jelentési gyakorisága a 40 mg‑os dózis alkalmazásakor magasabb.

Gyermekek és serdülők: Kreatin-kináz-szintek emelkedését > 10×ULN és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően, gyakrabban figyelték meg egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban a felnőttekhez képest (lásd 4.4 pont). Más szempontból, a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetére nincs speciális kezelési mód. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciókat és a CK‑szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók,

ATC kód: C10A A07

Hatásmechanizmus

A rozuvasztatin a HMG‑CoA‑reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim felelős a 3‑hidroxi‑3‑metil‑glutaril‑koenzim‑A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulásáért, és meghatározza annak mértékét. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint‑csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL‑receptorok számát, fokozva így az LDL‑koleszterin‑felvételt és -katabolizmust, továbbá csökkenti a VLDL‑koleszterin májban történő szintézisét, ily módon csökkenti az össz‑VLDL és ‑LDL részecskék mennyiségét.

Farmakodinámiás hatások

A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL‑koleszterin-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL‑koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem‑HDL‑C-, a VLDL‑C-, a VLDL‑TG‑szintet, és emeli az ApoA‑I‑szintet (lásd 3. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL‑C/HDL‑C, az össz‑C/HDL‑C a nem‑HDL‑C/HDL‑C és az ApoB/ApoA‑I hányadost.

3. táblázat A primaer hypercholesterinaemiában (IIa. és IIb.) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás igazított százalékos középértéke)

A rozuvasztatin‑terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%‑a. A teljes terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A rozuvasztatin rasszra, nemre és korra való tekintet nélkül hatásos a hypertrigliceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőttek kezelésében, valamint speciális betegcsoportok kezelésében, mint a diabetes vagy a familiaris hypercholesterinaemia.

III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján a rozuvasztatin hatásosnak bizonyult a IIa. és IIb. típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (a LDL‑C kiindulási középértéke megközelítőleg 4,8 mmol/l) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében; a 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%‑ánál az LDL‑koleszterinszint az EAS irányelvekben rögzített célértékre (< 3 mmol/l) csökkent.

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegekkel végzett nagy betegszámú dózis‑hatás tanulmányban, 435 beteg kapott Rosuvastatin Rivopharm‑t 20‑80 mg dózisokban. Minden vizsgálati dózis a lipidértékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítést eredményezte. A 40 mg‑os dózis elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL‑koleszterinszint 53%‑kal csökkent. A betegek harminchárom százalékában (33%) az LDL‑koleszterinszint az EAS irányelvekben meghatározott célértékre (< 3 mmol/l) csökkent.

Nyílt, dózis‑hatás tanulmányban 42 (köztük 8 gyermek is) homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél értékelték a 20‑40 mg rozuvasztatin‑terápiára kialakuló válaszreakciót. A teljes vizsgálati populációban az LDL‑koleszterinszint csökkenésének középértéke 22% volt.

Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együttadva a rozuvasztatin additív hatásúnak bizonyult a trigliceridszint csökkentésében, továbbá niacinnal együtt alkalmazva a HDL‑koleszterinszint emelésében (lásd. 4.4 pont).

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (METEOR) 984, 45 és 70 év közötti, coronaria‑betegségre nézve alacsony rizikójú (Framingham kockázati besorolás szerint: < 10% tíz éven belül), továbbá 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) LDL‑C középértékkel bíró, szubklinikai atherosclerosisban (Carotid Intima Media Thickness, CIMT‑méréssel meghatározva) szenvedő beteget randomizáltak, napi egyszeri 40 mg rozuvasztatin- vagy placebokezelésre, 2 éves időtartamra. A rozuvasztatin a placebóhoz képest szignifikáns mértékben lassította a carotis arteria 12 vizsgált pontján mért maximális CIMT progresszióját (–0,0145 mm/év [95% CI: ‑0,0196, ‑0,0093; p < 0,0001]). A rozuvasztatint szedő csoportban a kiindulási értéktől való eltérés –0,0014 mm/év volt (‑0,12%/év [nem szignifikáns]) a placebocsoportban tapasztalt +0,0131 mm/év (1,12%/év (p < 0,0001)) progresszióhoz viszonyítva. A CIMT‑csökkenés és a cardiovascularis események kockázatának csökkenése között direkt összefüggést még nem mutattak ki. A METEOR vizsgálatban tanulmányozott populáció a coronaria‑betegségre nézve alacsony rizikójú és nem célcsoportja a rozuvasztatin 40 mg dózisnak. A 40 mg‑os dózis csak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknek rendelhető (lásd 4.2 pont).

A JUPITER vizsgálatban (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) a rozuvasztatinnak a major atheroscleroticus cardiovascularis események előfordulására kifejtett hatását vizsgálták 17 802 férfin (≥ 50 év) és nőn (≥ 60 év).

A vizsgálatban résztvevőket randomizáltan beválasztották placebo- (n = 8901) vagy napi 20 mg rozuvasztatin (n = 8901) ‑terápiára, és átlag 2 éves időtartamig követték.

Az LDL‑koleszterinszint a rozuvasztatin‑csoportban 45%‑kal csökkent (p< 0,001) a placebocsoporthoz képest.

Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában, Framingham kockázati besorolás szerint > 20% alapértékkel (1558 személy), szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,028) a rozuvasztatin‑kezelésben részesülőknél, a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1000 beteg-években kifejezve 8,8 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,193). Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában (összesen 9302 személy), Framingham kockázati besorolás szerint ≥ 5% alapértékkel (extrapoláltva 65 év feletti személyek beleszámításához), szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p = 0,0003) a rozuvasztatin‑kezelésben részesülőknél, a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események aránya/1000 beteg-években 5,1 volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,076).

A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatinnal kezelt személyek 6,6%‑a, és placebóval kezelt személyek 6,2%‑a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését mellékhatás miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakrabban előforduló mellékhatások: a myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), a hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%), és a bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%) voltak. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, melyek aránya nagyobb vagy egyenlő volt a placebóval, a húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), a nasopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), a hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és a myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%) voltak.

Gyermekek és serdülők

Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos 12 hetes vizsgálatban (n = 176, 97 fiú, 79 lány), melyet egy nyílt, 40 hetes rozuvasztatin dózis‑hatás tanulmány követett (n = 173, 96 fiú, 77 lány), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 10–17 éves betegek (a Tanner‑skála szerint II.‑V. stádiumban, a lányok legalább egy évvel az első menstruáció után) kaptak napi 5, 10 vagy 20 mg rozuvasztatint vagy placebót 12 héten keresztül, majd mindannyian rozuvasztatint kaptak naponta, 40 héten keresztül. A vizsgálatba történő bevonáskor a betegek megközelítőleg 30%‑a 10–13 éves volt, és körülbelül 17%‑a a Tanner‑skála szerinti II., 18%‑a III., 40%‑a IV. és 25%‑a V. stádiumban volt.

Az LDL‑C‑szint 38,3%‑kal, 44,6%‑kal, ill. 50,0%‑kal csökkent az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin hatására a placebo 0,7%‑os értékéhez képest.

A nyílt vizsgálatban, a 40. hét végére, a céldózisig feltitrált, napi egyszeri 20 mg maximális dózis mellett, a 173 betegből 70 betegnél (40,5%) sikerült a 2,8 mmol/l alatti LDL‑C‑célértéket elérni.

A vizsgálat ideje alatt, a kezelés 52. hetét követően nem észleltek hatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 4.4 pont). Ez a vizsgálat (n = 176) nem volt alkalmas a ritka gyógyszer‑mellékhatások összehasonlítására.

A rozuvasztatint egy 2 éves, nyílt elrendezésű, a célérték eléréséig titrált dózisú vizsgálatban is értékelték, 198, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6–17 éves gyermeknél és serdülőknél (88 fiú, 110 lány, Tanner‑skála szerint < II.‑V. stádium). A kezdő dózis minden betegnél naponta egyszer 5 mg rozuvasztatin volt. A 6–9 éves (n = 64) betegek adagját napi egyszer 10 mg‑os maximális dózisig, míg a 10–17 éves (n = 134) betegek adagját napi egyszer 20 mg‑os maximális dózisig titrálhatták.

24 hónapos rozuvasztatin‑kezelés után az LDL‑koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése ‑43% volt (kiindulási érték: 236 mg/dl, 24. hónap: 133 mg/dl). Az egyes korcsoportokban az LDL‑koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése sorrendben ‑43% volt (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), ‑45% (kiindulási érték: 234 mg/dl, 124 mg/dl), és ‑35% (kiindulási érték: 241 mg/dl, 24. hónap: 153 mg/dl) a 6 év – < 10 év, 10 év – < 14 év és a 14 év – < 18 éves korcsoportokban.

Az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin szintén statisztikailag szignifikáns átlagos változást ért el a kezelés megkezdésétől számítva, az alábbi másodlagos lipid‑ és lipoprotein‑változók esetén: HDL‑koleszterin, összkoleszterin, nem‑HDL‑koleszterin, LDL‑koleszterin/HDL‑koleszterin, összkoleszterin/HDL‑koleszterin, triglicerid/HDL‑koleszterin, nem‑HDL‑koleszterin/HDL‑koleszterin, ApoB, ApoB/ApoA‑1. Ezek a változások mind a javuló lipid‑válaszreakciók irányába mutattak, és a 2 év alatt fennmaradtak.

A 24 hónapos kezelés után nem mutattak ki a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre vagy a nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont).

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a naponta egyszer adott 20 mg rozuvasztatint hasonlították össze a placebóval 14 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (6–17 éves kor között). A vizsgálat tartalmazott egy 4 hetes diétás bevezető szakaszt, amikor a betegeket 10 mg rozuvasztatinnal kezelték, valamint egy keresztezett szakaszt, ami egy 6 hetes 20 mg rozuvasztatin‑kezelésből állt, azt megelőzően vagy azt folytatva egy 6 hetes placebokezeléssel, illetve egy 12 hetes fenntartó szakaszt, amikor az összes beteget 20 mg rozuvasztatinnal kezelték. Azok a betegek, akik ezetimib‑kezeléssel vagy apheresis‑kezeléssel kezdték meg a vizsgálatot, a teljes vizsgálat alatt folytatták a kezelést.

A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin‑kezelést követően a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns (p = 0,005) LDL‑C-szint-csökkenést (22,3%, 85,4 mg/dl vagy 2,2 mmol/l) figyeltek meg. Statisztikailag szignifikáns csökkenést észleltek az összkoleszterinszint (20,1%, p = 0,003), a nem‑HDL-C-szint (22,9%, p = 0,003) és az ApoB-szint (17,1%, p = 0,024) értékeiben. A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin‑kezelést követően a placebóhoz viszonyítva szintén csökkenést figyeltek meg a trigliceridszint, az LDL‑C/HDL‑C-szint, az összkoleszterin/HDL‑C-szint, a nem‑HDL‑C/HDL‑C‑szint és az ApoB/ApoA-1 értékeiben. A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin‑kezelést, majd a 6 hetes placebokezelést követően a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az LDL‑C-szint-csökkenés a 12 hetes folyamatos kezelés során is fennmaradt. Egy betegnél további csökkenést állapítottak meg az LDL‑C‑szint (8,0%), az összkoleszterinszint (6,7%) és a nem‑HDL‑C‑szint (7,4%) esetében, a 6 hetes, 40 mg‑ra emelt dózissal végzett kezelést követően. E betegek kiterjesztett, nyílt, 90 hetes kezelése során, amelyet 20 mg rozuvasztatinnal végeztek, 9 résztvevőnél az LDL‑C‑szint csökkent értéke a –12,1%-tól –21,3%-ig terjedő tartományban maradt.

A nyílt dózis‑hatás tanulmányban (lásd feljebb) a 7 értékelhető, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (8–17 éves kor között) a kiindulási értekhez viszonyított, százalékban kifejezett csökkenés az LDL‑C-szint (21,0%), az összkoleszterinszint (19,2%) és a nem‑HDL‑C-szint (21,0%) értékeiben a 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin‑kezelést követően összhangban állt a fent említett homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban megfigyeltekkel.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rozuvasztatin tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, a primaer kombinált (kevert) dyslipidaemia kezelése, és a cardiovascularis események megelőzése vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás: Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás megközelítőleg 20%.

Eloszlás: A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterin‑szintézis és az LDL‑koleszterin‑ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 l.

A rozuvasztatin körülbelül 90%‑a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.

Biotranszformáció: A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit‑vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450‑en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és 2D6 kevésbé. Fő metabolitokként az N‑dezmetil‑ és a lakton‑metabolitokat azonosították. Az N‑dezmetil‑metabolit megközelítőleg 50%‑kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton‑metabolit pedig klinikai szempontból inaktív.

A keringésben lévő HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor‑aktivitás több mint 90%‑ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció: A rozuvasztatin körülbelül 90%‑a választódik ki változatlan formában a széklettel (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik.

A vizelettel megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazmaeliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az eliminációs felezési idő magasabb dózis esetén sem növekszik. A plazmaclearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz, az OATP‑C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.

Linearitás: A rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózis nagyságával arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.

Különleges betegcsoportok

Kor és nem: Felnőttek esetében a kornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikai szempontból jelentős hatása. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az expozíció hasonlónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a dyslipidaemiás felnőtt betegeknél (lásd a „Gyermekek” bekezdést alább).

Népcsoportok: Farmakokinetikai vizsgálatok során, ázsiai (japán, kínai, filippínó, vietnámi és koreai) személyeknél kb. kétszeres medián AUC- és Cmax‑emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlítva. Ázsiai-indiaiaknál kb. 1,3‑szoros medián AUC- és Cmax‑emelkedést tapasztaltak. Egy népességi farmakokinetikai analízis nem mutatott ki klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai különbségeket kaukázusi és fekete bőrű népcsoportok között.

Vesekárosodás: Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos vesebetegség nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N‑dezmetil‑metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N‑dezmetil‑metabolit plazmakoncentrációja kilencszer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin steady‑state plazmakoncentrációja az egészséges önkéntesekhez viszonyítva 50%‑kal volt magasabb.

Májkárosodás: Különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, Child–Pugh 7 érték mellett, vagy ez alatt nem mértek emelkedett rozuvasztatin‑expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek Child–Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszeres volt az alacsonyabb Child–Pugh pontszámú betegekéhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akiknek a Child–Pugh értéke 9 felett van.

Genetikai polimorfizmusok: A HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmussal rendelkező betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin‑expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ez a specifikus genotipizálás a klinikai gyakorlatban nem megalapozott, de azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen polimorfizmusuk van, alacsonyabb napi rozuvasztatin dózis javasolt.

Gyermekek: Két, 10–17 vagy 6–17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, gyermekgyógyászati betegek (összesen 214 beteg) körében, rozuvasztatinnal (tablettában adott) végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy a gyermekeknél az expozíció összehasonlíthatónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin‑expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó nem‑klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hERG‑re (human Ether‑à‑go‑go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, állatkísértekben viszont igen a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett: egereknél és patkányoknál az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat észleltek a májban, kutyáknál, kisebb mértékben az epehólyag érintettségét figyelték meg, majmoknál azonban hasonlót nem tapasztaltak. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmoknál és kutyáknál a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányoknál a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz‑monohidrát,

mikrokristályos cellulóz,

kalcium-hidrogén-foszfát,

hipromellóz 2910

kroszpovidon,

magnézium-sztearát.

Filmbevonat

hipromellóz 2910,

titán‑dioxid (E171),

triacetin

vörös vas‑oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db filmtabletta OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Holsten Pharma GmbH

Hahnstraße 31-35

60528 Frankfurt am Main

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Rosuvastatin Rivopharm 10 mg filmtabletta

OGYI-T-23933/01 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban 7×

OGYI-T-23933/02 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban 28×

OGYI-T-23933/03 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban 30×

OGYI-T-23933/04 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban 90×

OGYI-T-23933/05 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban 100×

Rosuvastatin Rivopharm 20 mg filmtabletta

OGYI-T-23933/06 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban 7×

OGYI-T-23933/07 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban 28×

OGYI-T-23933/08 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban 30×

OGYI-T-23933/09 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban 90×

OGYI-T-23933/10 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban 100×

Rosuvastatin Rivopharm 40 mg filmtabletta

OGYI-T-23933/11 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban 7×

OGYI-T-23933/12 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban 28×

OGYI-T-23933/13 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban 30×

OGYI-T-23933/14 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban 90×

OGYI-T-23933/15 OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban 100×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. augusztus 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. április 3.