Roxera Plus 5 mg/10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Roxera Plus 5 mg/10 mg filmtabletta

Roxera Plus 10 mg/10 mg filmtabletta

Roxera Plus 15 mg/10 mg filmtabletta

Roxera Plus 20 mg/10 mg filmtabletta

Roxera Plus 40 mg/10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Roxera Plus 5 mg/10 mg filmtabletta: 5 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz filmtablettánként.

Roxera Plus 10 mg/10 mg filmtabletta: 10 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz filmtablettánként.

Roxera Plus 15 mg/10 mg filmtabletta: 15 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz filmtablettánként.

Roxera Plus 20 mg/10 mg filmtabletta: 20 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz filmtablettánként.

Roxera Plus 40 mg/10 mg filmtabletta: 40 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 10 mg ezetimibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Roxera Plus 5 mg/10 mg filmtabletta: Fehér, vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán „R1” mélynyomású jelöléssel ellátva. Tabletta átmérő: kb. 10 mm.

Roxera Plus 10 mg/10 mg filmtabletta: Halvány barnás-sárga, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán „R2” mélynyomású jelöléssel ellátva. Tabletta átmérő: kb. 10 mm.

Roxera Plus 15 mg/10 mg filmtabletta: Halvány rózsaszínes-narancs, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán „R3” mélynyomású jelöléssel ellátva. Tabletta átmérő: kb. 10 mm.

Roxera Plus 20 mg/10 mg filmtabletta: Halvány rózsaszínű, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán „R4” mélynyomású jelöléssel ellátva. Tabletta átmérő: kb. 10 mm.

Roxera Plus 40 mg/10 mg filmtabletta: Halvány szürkés-lila, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán „R5” mélynyomású jelöléssel ellátva. Tabletta átmérő: kb. 10 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Roxera Plus filmtabletta primaer (heterozygota familiaris és nem familiaris) hypercholesterinaemia vagy homozygota familiaris hypercholesterinaemia adjuváns kezelésére javallott diéta és egyéb nem gyógyszeres kezelés (pl. mozgásterápia, testtömegcsökkenés) mellett – szubsztitúciós terápiaként – olyan felnőtt betegeknek, akiknél a külön készítményben, de egyidejűleg adott ezetimib és rozuvasztatin kombinációval már folyamatban lévő kezelés megfelelő kontrollt biztosít.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A terápia megkezdése előtt a beteget hagyományos koleszterincsökkentő diétára kell állítani, melyet a gyógyszeres kezelés ideje alatt is folytatni kell.

A Roxera Plus filmtabletta ajánlott dózisa egy tabletta naponta.

A Roxera Plus filmtabletta a nap bármely szakában bevehető, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül.

A Roxera Plus filmtablettára történő váltás előtt a betegeket megfelelően be kell állítani az egyidejűleg szedett monokomponensek stabil dózisaira. A Roxera Plus filmtabletta dózisát a kombinációban adott egyes összetevőknek a terápiaváltás időpontjában alkalmazott dózisai alapján kell megállapítani.

A Roxera Plus filmtabletta nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve – ha szükséges – a dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.

Együttadás epesavkötő szerekkel

A Roxera Plus filmtabletta az epesavkötő szerek adása előtt legalább 2 órával korábban, vagy azok adása után legalább 4 órával később adható.

További információ különleges betegcsoportokról

Idősek

70 évesnél idősebb betegek számára 5 mg rozuvasztatin az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). Az életkorból adódóan egyéb dózismódosítás nem szükséges.

Vesekárosodás

Enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges.

Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) szenvedő betegek számára a rozuvasztatin ajánlott kezdő dózisa 5 mg. A 40 mg-os dózis közepesen súlyos fokú vesekárosodásban ellenjavallt. Súlyos fokú vesekárosodásban a Roxera Plus filmtabletta alkalmazása minden dózisra vonatkozóan ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A szisztémás rozuvasztatin-expozíció 7, vagy kisebb Child–Pugh pontérték esetén nem növekedett. Azonban a szisztémás expozíció emelkedését figyelték meg 8 és 9 Child–Pugh pontérték mellett (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél megfontolandó a májfunkció ellenőrzése (lásd 4.4 pont).

A rozuvasztatinnal nincs tapasztalat 9-nél nagyobb Child–Pugh pontértékeknél.

A Roxera Plus filmtabletta nem ajánlott közepesen súlyos (Child–Pugh pontszám 7-9), vagy súlyos (Child–Pugh pontszám > 9) májkárosodás esetén (lásd 4.4 pont).

A Roxera Plus filmtabletta aktív májbetegségben ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Népcsoportok

A rozuvasztatin fokozott szisztémás expozícióját észlelték ázsiai származású alanyoknál (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Ázsiai származású betegek számára 5 mg az ajánlott kezdő dózis. A 40 mg-os dózis alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt.

Genetikai polimorfizmusok

Specifikus típusú genetikai polimorfizmusokról ismert, hogy megnövekedett rozuvasztatin‑expozícióhoz vezethetnek (lásd 5.2 pont). Az ismerten ilyen specifikus polimorfizmussal rendelkező betegeknél alacsonyabb napi rozuvasztatin dózis javasolt.

Adagolás myopathiára hajlamosító tényezőkkel terhelt betegeknél

Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, rozuvasztatinból 5 mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). A 40 mg-os dózis (Roxera Plus 40 mg/10 mg filmtabletta) alkalmazása ellenjavallt ezen betegeknél (lásd 4.3 pont).

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (pl. rhabdomyolysis) kockázata fokozódik, amikor a rozuvasztatint egyidejűleg alkalmazzák bizonyos gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját az adott transzportfehérjével történő interakció következtében (például ciklosporin és bizonyos proteáz‑inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pont). Amikor csak lehetséges, más gyógyszerek alkalmazását kell megfontolni, és szükség esetén mérlegelni a rozuvasztatin-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin-adagolás módosításának előnyét és kockázatát gondosan kell mérlegelni (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

A Roxera Plus filmtabletta biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Roxera Plus filmtabletta alkalmazása 18 év alatti betegeknél nem ajánlott.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A Roxera Plus filmtabletta ellenjavallt:

a készítmény hatóanyagaival (rozuvasztatin, ezetimib) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.

aktív májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve az ismeretlen eredetű, tartós szérum transzaminázszint-emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint-emelkedést, amennyiben az a normálérték felső határának (ULN, Upper Level of Normal) háromszorosát meghaladja.

súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (kreatinin-clearance  30 ml/perc).

myopathiában szenvedő betegeknél.

olyan betegeknél, akiket egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjával kezelnek (lásd 4.5. pont).

ciklosporin egyidejű alkalmazásakor.

terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve ha a fogamzóképes nő nem alkalmaz megfelelő fogamzásgátló módszert.

A Roxera Plus filmtabletta 40 mg/10 mg-os hatáserőssége ellenjavallt myopathiára/rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők fennállása esetén, többek között:

közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 60 ml/perc),

hypothyreosisban,

az egyéni, vagy a családi anamnézisben szereplő, örökletes izombetegség esetén,

más HMG-CoA reduktáz-gátló, vagy fibrát alkalmazásához társuló toxikus izomkárosodás kórelőzménye esetén,

alkoholabúzus esetén,

olyan esetekben, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő,

ázsiai származású betegek esetében,

fibrátok egyidejű alkalmazása során (lásd 4.4, 4.5, és 5.2 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesére gyakorolt hatások

Magasabb rozuvasztatin dózissal, különösen a 40 mg-os adaggal kezelt betegek esetében tesztcsíkkal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg, amely az esetek többségében átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. Nem igazolták, hogy a proteinuria akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását jelezné (lásd. 4.8 pont). A posztmarketing alkalmazás során a súlyos renális események bejelentési gyakorisága magasabb a rozuvasztatin 40 mg-os dózisának alkalmazása mellett. A 40 mg-os dózissal kezelt betegek rutin követése során megfontolandó a vesefunkció ellenőrzése.

Myastehnia gravis vagy ocularis myasthenia

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Roxera Plus filmtabletta alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

A vázizomzatra kifejtett hatások

A vázizmok érintettségéről (pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis) számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegeknél, mindegyik dózis, de legfőképpen a 20 mg-nál nagyobb adagok alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok kombinációinak alkalmazásakor. Más HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokhoz hasonlóan, a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a rozuvasztatin adásával összefüggésbe hozható rhabdomyolysises esetek bejelentésének gyakorisága magasabb a 40 mg-os dózisnál.

Az ezetimib forgalomba hozatalát követően myopathiáról és rhabdomyolysisről számoltak be. A legtöbb beteg, akinél rhabdomyolysis alakult ki, az ezetimib mellett sztatint is szedett. Ha myopathia gyanúja áll fenn az izomtünetek alapján, illetve bizonyított a kreatin-foszfokináz szintje alapján (> 10×ULN), azonnal fel kell függeszteni az ezetimib, bármely sztatin, vagy bármely más említett szer alkalmazását, melyeket a beteg egyidejűleg szed. Minden Roxera Plus-kezelést megkezdő beteget tájékoztatni kell a myopathia kockázatáról. Figyelmeztetni kell őket arra is, hogy azonnal számoljanak be bármiféle izomfájdalomról, izomérzékenységről vagy izomgyengeségről (lásd 4.8 pont).

A kreatin-kináz-szint mérése

A kreatin-kináz- (CK) szintet nem szabad kimerítő edzés után vagy a CK-szint-emelkedés egyéb kézenfekvő okának fennállása esetén mérni, mert ez a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet. Amennyiben a kiindulási CK-szint szignifikánsan emelkedett (> 5×ULN), 5‑7 napon belül ellenőrző mérést kell végezni. Ha az ismételt mérés megerősíti a kiindulási CK-szint > 5×ULN értéket, akkor nem szabad megkezdeni a kezelést.

A kezelés megkezdése előtt

A Roxera Plus filmtablettát – más HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan – csak elővigyázatossággal szabad felírni myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezőkkel terhelt betegeknek. Ezek a tényezők többek között:

vesekárosodás,

hypothyreosis,

örökletes izombetegségek egyéni megjelenése, vagy családi anamnézise,

az anamnézisben, egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor vagy fibrát-kezelés hatására kialakult izomkárosodás,

alkoholabúzus,

70 év feletti életkor,

szituációk, amelyekben előfordulhat a rozuvasztatin plazmaszintjének emelkedése (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont),

fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a kezeléssel járó kockázatot a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai monitorozásuk is ajánlott. Amennyiben a kiindulási CK‑szint szignifikánsan emelkedett (> 5×ULN), nem szabad megkezdeni a kezelést.

A kezelés ideje alatt

A beteget meg kell kérni, hogy haladéktalanul számoljon be ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcsök jelentkezéséről, főleg ha azt rosszullét vagy láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a CK‑szint ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, ha a CK-szint jelentősen megemelkedik (> 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyosak és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-szint ≤5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK-szint is normalizálódik, megfontolandó a kezelés újraindítása a Roxera Plus filmtabletta, vagy más HMG‑CoA-reduktáz-inhibitor legalacsonyabb dózisával, szoros ellenőrzés mellett. Tünetmentes betegeknél nem indokolt a CK-szintek rutinszerű monitorozása.

Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) a sztatin- (beleértve a rozuvasztatint is) kezelés során, vagy azt követően. Az IMNM klinikai jellemzői a tartós, proximális izomgyengeség, és az emelkedett szérum kreatin-kináz-szint, amelyek a sztatin-kezelés leállítása után is perzisztálnak.

A klinikai vizsgálatok során, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kis létszámú betegcsoportban a vázizmokat érintő mellékhatások előfordulásának növekedése nem volt bizonyított. Ugyanakkor egyéb HMG CoA-reduktáz-inhibitor és fibrinsavszármazékok, mint pl. gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol-típusú antimikotikumok, proteáz-inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor a myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg. A gemfibrozil, egyéb HMG CoA-reduktáz-inhibitorral együtt adva növeli a myopathia kockázatát, ezért a Roxera Plus filmtabletta és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A Roxera Plus filmtabletta fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszintcsökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának rizikóját. A 40 mg-os rozuvasztatin dózis alkalmazása ellenjavallt fibrát egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A Roxera Plus filmtablettát tilos együtt adni szisztémás fuzidinsav készítményekkel, vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követő 7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél elengedhetetlen a szisztémás fuzidinsav-kezelés, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) olyan betegeknél, akik sztatin- és fuzidinsav-kezelést kaptak kombinációban (lásd 4.5 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjen azonnali orvosi segítséget, ha izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet észlel.

A sztatin-kezelés a fuzidinsav utolsó dózisa után 7 nappal kezdhető újra.

Kivételes körülmények között, amikor a fuzidinsav tartós szisztémás alkalmazására van szükség – például súlyos fertőzések kezelésekor – a Roxera Plus és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességéről csakis egyedi mérlegelés alapján szabad dönteni, és a beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani.

A Roxera Plus filmtablettát nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulásának kockázata áll fenn (pl. sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit háztartás zavara, kezeletlen görcsrohamok).

Májra gyakorolt hatások

Más HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz hasonlóan, a Roxera Plus filmtablettát körültekintően kell alkalmazni nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy amennyiben az anamnézisben valamely májbetegség szerepel.

A kezelés megkezdése előtt, továbbá 3 hónap múlva ajánlott májfunkciós vizsgálatokat végezni. A Roxera Plus filmtabletta alkalmazását fel kell függeszteni, vagy csökkenteni kell a gyógyszeradagot, ha a szérum transzaminázok szintje meghaladja a normál tartomány felső határának háromszorosát. A májat érintő, súlyos nemkívánatos eseményekről (főleg emelkedett transzaminázszintek formájában jelentkező) a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során gyakrabban számoltak be 40 mg-os rozuvasztatin dózis alkalmazásakor.

Hypothyreosis, vagy nephrosis syndroma miatt kialakult szekunder hypercholesterinaemia esetén az alapbetegség kezelése szükséges a Roxera Plus filmtablettával végzett terápia megkezdése előtt.

Az ezetimib és valamely sztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban ismétlődő (a normál tartomány felső határának háromszorosát elérő, illetve meghaladó) transzaminázszint-emelkedést észleltek.

A kezelés megkezdése előtt, továbbá 3 hónap múlva ajánlott májfunkciós vizsgálatokat végezni (lásd 4.8 pont). A Roxera Plus filmtabletta alkalmazását fel kell függeszteni, vagy csökkenteni kell a gyógyszeradagot, ha a szérum transzaminázok szintje meghaladja a normál tartomány felső határának háromszorosát. A májat érintő, súlyos nemkívánatos (főleg emelkedett transzaminázszintek formájában jelentkező) eseményekről a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során gyakrabban számoltak be 40 mg-os rozuvasztatin dózis alkalmazásakor.

Népcsoportok

Rozuvasztatinnal elvégzett farmakokinetikai vizsgálatok során ázsiai származású betegeknél fokozott expozíciót tapasztaltak, kaukázusi betegekkel összehasonlítva (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Proteáz-inhibitorok

Fokozott szisztémás rozuvasztatin-expozíciót figyeltek meg különböző proteáz-gátlók és ritonavir kombinációja mellett, egyidejűleg rozuvasztatinnal is kezelt betegeknél. Proteáz-inhibitorokkal kezelt HIV-betegeknél a Roxera Plus filmtabletta alkalmazásakor a lipidszintcsökkentés előnyét és a rozuvasztatin plazmakoncentráció emelkedésének lehetőségét egyaránt szem előtt kell tartani, amikor a proteáz‑inhibitorokkal kezelt betegeknél megkezdik a rozuvasztatin-kezelést és növelik a rozuvasztatin dózisát. Az egyidejű alkalmazás bizonyos proteáz-inhibitorokkal nem javasolt, kivéve, ha módosítják a Roxera Plus filmtabletta dózisát (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Sztatinok főként hosszú távú alkalmazása mellett, kivételes esetekben beszámoltak interstitialis tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8 pont). Kezdeti tünetként többek között dyspnoe, improduktív köhögés, és az általános egészségi állapot romlása (fáradékonyság, fogyás és láz) jelentkezhet. Ha felmerül az interstitialis tüdőbetegség gyanúja, a sztatin-terápiát le kell állítani.

Diabetes mellitus

Egyes bizonyítékok amellett szólnak, hogy az összes sztatin emeli a vér glükózszintjét, valamint olyan betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatúak, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatin-kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A veszélyeztetett betegek (éhomi glukózszint 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², hypertriglyceridaemia, hypertonia) klinikai és biokémiai monitorozása szükséges, a nemzeti irányelveknek megfelelően.

A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek teljes gyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin, és 2,3% placebo esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükózszintje 5,6–6,9 mmol/l volt.

Fibrátok

Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát a fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem vizsgálták. Roxera Plus filmtablettát és fenofibrátot együtt szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Antikoagulánsok

Ha a Roxera Plus filmtablettát warfarinnal, más kumarin-típusú antikoagulánssal, vagy fluindionnal együtt adják, szakszerűen monitorozni kell az INR (International Normalized Ratio) értékét (lásd 4.5 pont).

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet. A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a Roxera Plus alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.

Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Roxera Plus alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Roxera Plus-kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.

Segédanyagok

A Roxera Plus filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Roxera Plus kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A rozuvasztatin összetevőhöz kapcsolódóan

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatása a rozuvasztatinra

Transzportfehérje-gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve hepatikus uptake transzporter OATP1B1‑et és efflux transzporter BCRP‑t. A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek gátolják ezeket a transzportfehérjéket, a rozuvasztatin megnövekedett plazmakoncentrációját és a myopathia fokozott kockázatát eredményezheti (lásd 4.2 és 4.4 pont, valamint 1. táblázat a 4.5 pontban).

Ciklosporin: Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC (Area Under Curve, plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület) értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint is kapnak (lásd 4.3 pont). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Proteáz-gátlók: Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin-expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd 1. táblázat). Például egy egészséges önkénteseken elvégzett farmakokinetikai vizsgálatban, 10 mg rozuvasztatint és két proteáz inhibitort tartalmazó kombinált készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadásakor a rozuvasztatin egyensúlyi AUC(0‑24) értéke kb. 3‑szorosára, cmax értéke 7-szeresére nőtt. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin‑dózismódosítás gondos mérlegelése után, a rozuvasztatin-expozíció várható növekedését alapul véve (lásd 4.2 és 4.4 pont, valamint 1. táblázat).

Gemfibrozil és más lipidszintcsökkentő szerek: Rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin cmax és AUC-értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont). Specifikus gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatok során nyert adatok alapján, fenofibráttal nem várható lényeges farmakokinetikai interakció, bár farmakodinámiás kölcsönhatás felléphet. A gemfibrozil, a fenofibrát és más fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidszint csökkentő dózisai (≥ 1 g/nap) HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal együtt adva fokozzák a myopathia kockázatát, ennek valószínűsíthető oka, hogy ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is előidézhetnek myopathiát. A rozuvasztatin 40 mg-os dózisa ellenjavallt fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezeknek a betegeknek a kezelését úgyszintén 5 mg-os dózissal kell kezdeni.

Antacidok: Valamely alumínium- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacid-szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%-os csökkenését okozta. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Eritromicin: Rozuvasztatin és eritromicin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC(0-t) értéke 20%-kal, Cmax értéke 30%-kal csökkent. Ez a kölcsönhatás az eritromicin által kiváltott, fokozott bélmotilitás következménye lehet.

Citokróm P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzimrendszernek se nem inhibitora, se nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 mediált metabolizmus eredményeként gyógyszer-interakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9 és CYP3A4-inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6 és CYP3A4-inhibitor) között.

A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat): Amikor rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin‑expozíciót, módosítani kell a rozuvasztatin dózisait. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin legyen a kezdő dózis, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2 szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi dózisát úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20 mg-os rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10 mg-os rozuvasztatin dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).

Tikagrelor: A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett CPK-szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.

Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő dózist nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin dózis 20 mg fölé emelése elővigyázatosságot igényel.

1. táblázat. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatása a rozuvasztatin-expozícióra (AUC; csökkenő nagyságrendben) a közölt klinikai vizsgálatokból.

A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

K-vitamin-antagonisták: Hasonlóan más HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin‑antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) is kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve dózisának növelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) emelkedését eredményezheti. A Roxera Plus filmtabletta alkalmazásának felfüggesztése vagy dózisának csökkentése az INR csökkenését eredményezheti. Ilyen helyzetekben kívánatos az INR szakszerű monitorozása.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló kezelés (HRT): Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinilösztradiol AUC-értéke 26%-kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%-kal nőtt. A plazmaszint-emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni. Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekről, aki hormonpótló kezelés mellett rozuvasztatint is szedett, ezért ilyen esetben nem zárható ki hasonló hatás. Mindazonáltal a klinikai vizsgálatok során a kombinációt kiterjedten alkalmazták nőknél, akik ezt jól tolerálták.

Egyéb gyógyszerek

Digoxin: Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal nem várható klinikai szempontból jelentős kölcsönhatás.

Fuzidinsav: Interakciós vizsgálatokat nem végeztek rozuvasztatin és fuzidinsav alkalmazásával. Szisztémás fuzidinsav készítmények és sztatinok egyidejű adása fokozhatja a myopathia (pl. rhabdomyolysis) kockázatát. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy mindkettő) egyelőre nem ismert. Ezzel a kombinációval kezelt betegeknél rhabdomyolysisről számoltak be (melyek némelyike halálos kimenetelű volt). Amennyiben szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, akkor annak teljes időtartamára fel kell függeszteni a rozuvasztatin‑terápiát. Lásd még 4.4 pont.

Gyermekek és serdülők: Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteken végeztek. A kölcsönhatás mértéke gyermekeknél és serdülőknél nem ismert.

Az ezetimib összetevőhöz kapcsolódóan

Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és ismerten az 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm P450 izoenzimeken, illetve az N-acetiltranszferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között nem észleltek klinikailag jelentős kölcsönhatásokat.

Klinikai interakciós vizsgálatokban, együttadás esetén az ezetimib nem befolyásolta a dapszon, a dextrometorfán, a digoxin, az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel), a glipizid, a tolbutamid vagy a midazolám farmakokinetikáját. Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosulását.

Antacidok: Antacidokkal együtt adva az ezetimib felszívódásának üteme lassúbb, azonban az ezetimib biohasznosulása nem változik. A felszívódási sebesség csökkenésének feltehetően nincs klinikai jelentősége.

Kolesztiramin: Az egyidejű alkalmazás kolesztiraminnal körülbelül 55%-kal csökkentette az összes ezetimib származék (ezetimib + ezetimib-glükuronid) AUC átlagértékét. A Roxera Plus filmtabletta és kolesztiramin kombinálásától várható nagyobb mértékű LDL-C (alacsony denzitású lipoprotein) szint csökkenés ezen interakció miatt csökkenhet (lásd 4.2 pont).

Fibrátok: Roxera Plus filmtablettát és fenofibrátot szedő betegek esetében a kezelőorvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy fennáll a cholelithiasis és az epehólyag-betegség kialakulásának veszélye (lásd 4.4 és 4.8 pont). A Roxera Plus filmtablettát és fenofibrátot egyidejűleg szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.8 pont).

Fenofibrát, vagy gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor kismértékben (kb. 1,5-, ill. 1,7-szeresére) nőtt az összezetimib-koncentráció. Az ezetimib és más fibrátok egyidejű alkalmazását nem vizsgálták.

A fibrátok fokozhatják a koleszterin kiválasztását az epébe, ami cholelithiasishoz vezethet. Állatokon elvégzett vizsgálatokban, az ezetimib növelte az epehólyagban lévő epe koleszterin tartalmát, azonban nem minden állatfajnál (lásd 5.3 pont). Nem zárható ki, hogy a Roxera Plus filmtabletta terápiás alkalmazása epekőképződés kockázatával jár.

Ciklosporin: 8, veseátültetés után lévő, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt betegekkel (kreatitin‑clearance  50 ml/perc) végzett vizsgálatban, az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 3,4‑szer (2,3‑7,9‑szeres tartományban) nagyobb volt, mint egy másik vizsgálatban lévő egészséges egyéneknél (n = 17). Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után lévő, súlyos vesekárosodásban szenvedő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt beteg összezetimib expozíciója 12-szeresre nőtt a csak ezetimibbel kezelt párhuzamos kontrollokhoz képest. Egy kétszakaszos keresztvizsgálatban 12 egészséges alany 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyszeri 100 mg ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC-értékének átlagosan 15%-os növekedését figyelték meg (a 10%‑os csökkenés és 51%-os növekedés tartományban) a kizárólag napi egyszeri 100 mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együttesen alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek. A Roxera Plus egyidejű alkalmazása ciklosporint szedő betegeknek ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Antikoagulánsok: Napi egyszeri 10 mg ezetimib együttes adása nem volt hatással a warfarin biohasznosíthatóságára és a protrombinidőre egy 12 egészséges, felnőtt férfin végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél ezetimibet és warfarint, illetve fluindiont együttesen alkalmaztak. Amennyiben a Roxera Plus-t warfarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal alkalmazzák egyidejűleg, az INR-értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Roxera Plus filmtabletta alkalmazása ellenjavallt a terhesség és szoptatás ideje alatt (lásd 4.3 pont).

A fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Terhesség

Rozuvasztatin

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG-CoA-reduktáz gátlásból eredő potenciális kockázat meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatokon végzett kísérletekből korlátozott számú adat áll rendelkezésre a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Amennyiben a Roxera Plus-terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.

Ezetimib

Az ezetimib terhesség alatti alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatokon végzett kísérletek során a monoterápiában alkalmazott ezetimib sem közvetlen, sem közvetett módon nem gyakorolt káros hatást a terhesség lefolyására, a magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

A Roxera Plus filmtabletta ellenjavallt a szoptatás alatt. A rendelkezésre álló korlátozott adatok alapján a rozuvasztatin jelen van az anyatejben. A rozuvasztatin patkányoknál kiválasztódik az anyatejbe. A rozuvasztatin hatásmechanizmusa miatt fennáll a mellékhatás kockázata a csecsemőnél.

Patkányokkal végzett vizsgálatok eredménye szerint az ezetimib kiválasztódik a tejjel. Az ezetimib humán anyatejbe történő kiválasztódására vonatkozóan nincs adat.

Termékenység

Az ezetimib humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Az ezetimib nem volt hatással a hím és a nőstény patkányok termékenyítő, ill. fogamzóképességére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatot arra vonatkozóan, hogy a rozuvasztatin, vagy az ezetimib milyen hatással van a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Ugyanakkor farmakodinámiás tulajdonságai alapján a rozuvasztatin valószínűleg nem befolyásolja ezeket a képességeket. Gépjárművezetés és a gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a rozuvasztatin alkalmazása során szédülésről számoltak be.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Nagyon gyakori (≥ 1/10);

Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10);

Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100);

Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000),

Nagyon ritka (< 1/10 000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A biztonságossági jellemzők összefoglalása

A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. A kontrollos klinikai vizsgálatokban rozuvasztatinnal kezelt betegek kevesebb mint 4%-a hagyta abba a vizsgálatot mellékhatások miatt.

A rozuvasztatin mellékhatás-profilját klinikai vizsgálatok és kiterjedt forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján határozták meg. Ezetimibbel kezelt betegeknél (n = 2396) gyakrabban figyeltek meg mellékhatásokat a placebokezelésben részesült betegekhez képest (n = 1159), vagy mint ezetimib és sztatin egyidejű alkalmazásával (n = 11308), vagy sztatin monoterápiával kezelteknél (n = 9361). A forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások olyan jelentésekből származnak, melyekben az ezetimibet vagy önmagában vagy sztatinnal együtt alkalmazták.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

2. táblázat: Mellékhatások rozuvasztatin monoterápiában és ezetimib sztatinnal történő együttadásakor a klinikai vizsgálatok és a posztmarketing tapasztalatok adatai alapján.

Más HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan, a mellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.

Egyes mellékhatások leírása

Renális hatások: rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség növekedését a nullától, illetve a nyomokban előforduló értékről a kétkeresztes (++) vagy ennél magasabb értékig, a 10 és 20 mg-os dózissal való kezelés során a betegek  1%-nál, a 40 mg-os dózissal való kezelés mellett a betegek megközelítőleg 3%-ánál figyelték meg. 20 mg-os dózis alkalmazásakor a protein‑érték nulláról illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre (+) történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok-okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó vesekárosodás kialakulása között.

Rozuvasztatinnal kezelt betegeknél haematuriát figyeltek meg, azonban a klinikai vizsgálatok adatai alapján ennek előfordulása ritka.

A vázizomzatra kifejtett hatások: A vázizmokra kifejtett hatásokról, többek között myalgiáról, myopathiáról (pl. myositis) és ritkán rhabdomyolysisről számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegeknél bármekkora dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb adagok alkalmazásakor.

A rozuvasztatin‑kezelésben részesülő betegekben is megfigyelték a CK dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-szint megemelkedik ( 5×ULN), a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

A májra kifejtett hatások: Más HMG-CoA-reduktáz gátlókhoz hasonlóan, kevés számú, rozuvasztatin‑kezelésben részesülő betegnél is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe fokú, tünetmentes, és átmeneti volt.

Bizonyos sztatinok alkalmazása során a következő nemkívánatos eseményekről számoltak be:

Szexuális diszfunkció.

Kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, legfőképpen hosszú távú kezelés során (lásd 4.4 pont).

A 40 mg-os dózis alkalmazásakor nagyobb gyakorisággal jelentettek rhabdomyolysist, súlyos vesetüneteket és súlyos májtüneteket (főként a máj- transzaminázok emelkedett szintjeit).

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Kontrollos, monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban a klinikailag szignifikáns szérum transzaminázszintek (GPT [ALAT] és/vagy GOT [ASAT], a normál tartomány felső határának háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedésének incidenciája hasonló volt az ezetimib- (0,5%) és a placebokezelés (0,3%) esetén. A kombinációs klinikai vizsgálatokban ez az incidencia 1,3% volt az ezetimibet és valamely sztatint kombinációban szedő betegek és 0,4% volt a kizárólag sztatinnal kezelt betegek körében. A fenti szintek emelkedése általában klinikai tünetek nélkül jelentkezett, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a gyógyszerszedés megszakítása után, vagy a kezelés folytatása során a kiindulási értékre álltak vissza (lásd 4.4 pont).

Az ezetimibbel elvégzett klinikai vizsgálatokban a normál felső határérték több mint tízszeresét érte el a CPK az ezetimib monoterápiával kezelt 1674 beteg közül négynél (0,2%), míg a 786 placebót kapó betegből egynél (0,1%). Az ezetimibet sztatinnal együtt szedő betegeknél ez az arány 917-ből egy (0,1%), míg a sztatint önmagában szedőknél 929-ből négy (0,4%) volt. A myopathia és az ezetimib alkalmazásához társuló rhabdomyolysis előfordulása nem volt nagyobb arányú, mint a megfelelő kontrollcsoportokban (placebo vagy sztatin monoterápia) (lásd 4.4 pont.)

Gyermekek és serdülők

A Roxera Plus filmtabletta biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Rozuvasztatin

Rozuvasztatin alkalmazása során a kreatin-kináz-szintek emelkedését > 10×ULN és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban, a felnőttekhez képes. Más szempontból, a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.

Ezetimib

Egy heterozygota familiaris és nem familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermek (6‑10 éves korú) betegek bevonásával végzett vizsgálatban (n = 138) a GPT- (ALAT) és/vagy a GOT- (ASAT) értékek (a normál tartomány felső határának háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimibet kapó betegek 1,1%‑ánál (1 beteg), szemben a placebocsoportban megfigyelt 0%‑kal. A CPK‑szint (≥ 10×ULN) nem emelkedett. Myopathiáról nem számoltak be.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincs rendelkezésre álló szakirodalmi adat a rozuvasztatin túladagolásáról.

A rozuvasztatin túladagolásra vonatkozóan nincs specifikus kezelési mód. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni és szükség esetén támogató intézkedéseket kell tenni. A májfunkciót és a CK-szintet ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.

A 15 egészséges vizsgálati alanyon, napi 50 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 14 napon át folytatott kezelés, valamint a 18 primaer hypercholesterinaemiás betegnél, napi 40 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 56 napon át folytatott kezelés általában jól tolerálható volt. Állatokon, az ezetimibet patkányban és egérben 5000 mg/ttkg, kutyákon 3000 mg/ttkg egyszeri dózisban, szájon át adva nem figyeltek meg toxikus tüneteket.

Néhány esetben beszámoltak az ezetimib túladagolásáról. A legtöbb esetben nem léptek fel mellékhatások. A bejelentett mellékhatások nem voltak súlyosak. Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz gátlók és egyéb lipidszint-csökkentő szerek kombinációi, ATC kód: C10BA06.

Rozuvasztatin

Hatásmechanizmus

A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim alakítja át a 3‑hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A-t mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává, és meghatározza ennek mértékét. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ezáltal fokozva az LDL‑koleszterin-felvételt és -katabolizmust, továbbá csökkenti a máj VLDL-koleszterin szintézisét. A rozuvasztatin ezáltal csökkenti a VLDL- és az LDL‑részecskék teljes mennyiségét.

Farmakodinámiás hatások

A rozuvasztatin csökkenti az emelkedett LDL-koleszterin-, összkoleszterin- és triglicerid szintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem HDL-C-, a VLDL-C-, a VLDL-TG-szinteket és emeli az ApoA-I-szintet (lásd 3. táblázat). A rozuvasztatin csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz‑C/HDL-C, a nem HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA-I hányadost is.

3. táblázat: Primaer (IIa és IIb típusú) hypercholesterinaemiában szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás százalékos középértéke)

A terápiás hatás a kezelés megkezdésétől számított 1 héten belül mutatkozik és rendszerint 2 héten belül eléri a maximális hatás 90%-át. A teljes terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A rozuvasztatin rasszra, nemre és korra való tekintet nélkül hatékony a hypertrigliceridaemiával vagy anélkül jelentkező, hypercholesterinaemiában szenvedő felnőtt populáció kezelésében.

A rozuvasztatin szintén hatékony különleges betegcsoportok kezelésében, mint a diabetes vagy a familiaris hypercholesterinaemia.

III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján a rozuvasztatin hatékonynak bizonyult a IIa és IIb típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (a kiindulási LDL-C érték középértéke megközelítőleg 4,8 mmol/l) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS; 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében. A 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%-ánál az LDL koleszterinszint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent (< 3 mmol/l).

Az egyik, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeken elvégzett, nagyszabású, dózis-hatás vizsgálatban 435 beteg kapott rozuvasztatint 20-80 mg dózisban, a terápiás választól független dózistitrálás szerint. A rozuvasztatin minden vizsgálati dózisa a lipidértékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítést eredményezte. A 40 mg-os adag elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL koleszterin-szint 53%-kal csökkent. A betegek harminchárom százalékában (33%) az LDL‑koleszterin‑szint az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent (< 3 mmol/l).

Nyílt, dózis-hatás vizsgálatban, 42 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél értékelték a 20-40 mg rozuvasztatin terápiára kialakuló válaszreakciót. A teljes populációban az LDL-koleszterin-szint csökkenésének középértéke 22% volt.

Ezetimib

Hatásmechanizmus

Az ezetimib a lipidcsökkentő gyógyszerek egy új osztályához, a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását szelektíven gátló vegyületekhez tartozik. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő gyanták, fibrinsav-származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkező vegyület. Az ezetimib célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin-transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.

Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, és ezzel csökkenti a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségét. A sztatinok a májban folyó koleszterinszintézist csökkentik, és e két eltérő mechanizmus együttesen fokozott koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás betegen végzett vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%‑kal csökkentette a koleszterin felszívódását.

Farmakodinámiás hatások

Számos preklinikai vizsgálat történt az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatása szelektivitásának felmérése érdekében. Az ezetimib gátolta a 14C-pal jelölt koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinilösztradiol, vagy a zsíroldékony A- és D-vitamin felszívódását.

Epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyenesen arányos az össz-C- és az LDL-C-szinttel, és fordítottan arányos a HDL-C-szinttel.

Az ezetimib együttadása sztatinnal hatékonyan csökkenti a cardiovascularis események kockázatát coronaria-betegségben szenvedő és olyan betegeknél, akik anamnézisében akut coronaria szindróma szerepel.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Kontrollos klinikai vizsgálatokban az önmagában vagy valamely sztatinnal együtt adott ezetimib szignifikáns mértékben csökkentette az összkoleszterin- (össz-C), az LDL-koleszterin- (LDL-C), az apolipoprotein B- (Apo B), és a triglicerid- (TG) szinteket és növelte a HDL-koleszterin- (HDL-C) szintet a hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél.

Primaer hypercholesterinaemia

769, már sztatin-monoterápiában részesülő, de a Nemzeti Koleszterin Felvilágosítási Programban (National Cholesterol Education Program – NCEP) megcélzott LDL-C-szintet (2,6‑4,1 mmol/l 100‑160 mg/dl, a kiindulási értéktől függően) még el nem érő, hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, kettős vak, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban a betegek folyamatban lévő sztatin-kezelését randomizációt követően 10 mg ezetimib- vagy placebokezeléssel egészítették ki.

A kombinációs kezelés kezdetekor a megcélzott LDL-C-szintet el nem érő sztatinnal kezelt betegek körében (~82%), a vizsgálat végpontját jelentő megcélzott LDL-C-szintet szignifikánsan nagyobb arányban (az esetek 72%-ában) sikerült elérni a randomizáció során az ezetimib-csoportba került betegek esetében, mint a placebocsoportban (19%). A megfelelő LDL-C-szintek csökkenései szignifikánsan eltérőek voltak (25% ezetimibbel, a 4% placebóhoz viszonyítva). Azon kívül, a fennálló sztatin-terápia kiegészítéseként adott ezetimib a placebokezeléshez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin-, az Apo B- és TG-szinteket, és növelte a HDL‑C‑szintet. A fennálló sztatin-terápiához adott ezetimib, illetve placebokezelés a C-reaktív proteinszint medián értékét 10%‑kal, illetve 0%-kal csökkentette a kiindulási értékhez viszonyítva.

Két, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 1719 primaer hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, 12 hetes vizsgálatban a 10 mg ezetimib a placebokezeléshez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin- (13%), az LDL-C- (19%), az Apo B- (14%) és a TG- (8%) szinteket és növelte a HDL-C- (3%) szintet. Ezen kívül az ezetimibnek nem volt hatása a zsíroldékony A-, D- és E-vitaminok plazmakoncentrációjára, a protrombinidőre és – egyéb lipidcsökkentő szerekhez hasonlóan – nem befolyásolta hátrányosan a mellékvesekéreg hormonok termelését.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)

Kettős vak, randomizált, 12 hetes vizsgálatba olyan, a klinikai és/vagy genotipizáláson alapuló diagnózis szerint HoFH-ban szenvedő, 50 beteget vontak be, akik LDL-aferezis mellett vagy anélkül atorvasztatin- vagy szimvasztatin- (40 mg) terápiában részesültek. Az atorvasztatinnal (40 mg vagy 80 mg), vagy szimvasztatinnal (40 mg vagy 80 mg) együtt adott ezetimib a monoterápiában alkalmazott szimvasztatin vagy atorvasztatin dózisának 40 mg-ról 80 mg-ra való emelésével szemben szignifikánsan (15%-kal) csökkentette az LDL-C-szintet.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Roxera Plus vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emelkedett koleszterinszint kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Rozuvasztatin

Felszívódás

Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás megközelítőleg 20%-os.

Eloszlás

A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL‑koleszterin‑ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 l.

A rozuvasztatin kb. 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.

Biotranszformáció

A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%).

Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450-en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és a 2D6 kevésbé. Fő metabolitként az N-dezmetil és a lakton-metabolitokat azonosították. Az N-dezmetil metabolit megközelítőleg 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton-metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG‑CoA‑reduktázt gátló aktivitás több mint 90%-ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció

A rozuvasztatin körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a székletben (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik.

A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az elimináció felezési ideje magasabb dózis esetén sem növekszik. A plazmaclearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz, az OATP-C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.

Linearitás/nem-linearitás

A szisztémás rozuvasztatin-expozíció a gyógyszeradaggal arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterekben napi többszöri adagolás után sincs változás.

Különleges betegcsoportok:

Életkor és nem

Felnőtteknél az életkornak és a nemnek nem volt klinikai szempontból jelentős hatása a rozuvasztatin farmakokinetikájára. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a rozuvasztatin farmakokinetikája hasonló volt a felnőtt önkénteseknél észlelthez (lásd később „Gyermekek és serdülők” címmel).

Népcsoportok

Farmakokinetikai vizsgálatok során ázsiai (japán, kínai, filippin, vietnámi és koreai) alanyoknál középértékben kb. kétszeres AUC és cmax emelkedést észleltek a kaukázusiakkal összehasonlítva. Ázsiai-indiaiaknál kb. 1,3-szoros AUC középérték- és cmax-emelkedést tapasztaltak.

A népességi farmakokinetikai analízis nem mutatott ki klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai különbségeket kaukázusi és színesbőrű népcsoportok között.

Vesekárosodás

Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő alanyokon elvégzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos vesebetegség nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációját. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rozuvasztatin plazmakoncentráció háromszor, az N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációja kilencszer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízisben részesülő betegeknél a rozuvasztatin egyensúlyi plazmakoncentrációja 50%-kal volt magasabb az egészséges önkéntesekénél.

Májkárosodás

Különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél elvégzett vizsgálatokban, 7-es vagy alacsonyabb Child-Pugh pontszám mellett nem mértek emelkedett rozuvasztatin expozíciót. Mindazonáltal két betegnél, akik Child‑Pugh pontszáma 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció növekedése legalább kétszeres volt az alacsonyabb Child-Pugh pontszámú betegekhez képest. Nincs tapasztalat 9 feletti Child-Pugh pontszámú betegekkel.

Genetikai polimorfizmus

A HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin-expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ez a specifikus genotípus nem fordul elő a klinikai gyakorlatban, de az ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél alacsonyabb napi rozuvasztatin dózis javasolt.

Gyermekek és serdülők

Két, 10 és betöltött 18. életév közötti vagy 6 és betöltött 18. életév közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, gyermekkorú betegek (összesen 214 beteg) körében, (tablettában adott) rozuvasztatinnal végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy az expozíció gyermekek esetében hasonló vagy kisebb, mint felnőtteknél. A rozuvasztatin‑expozíció a gyógyszeradag és az idő függvényében 2 éves időszak során előre jelezhetően alakult.

Ezetimib

Felszívódás

Per os adagolás után az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértében farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib‑glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (cmax) az ezetimib‑glükuronid esetén 1 ‑ 2, az ezetimib esetén 4 ‑ 12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben.

Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta a 10 mg-os tablettában adott ezetimib orális biohasznosulását. Az ezetimib bevehető étellel, vagy anélkül.

Eloszlás

Az ezetimib 99,7%-ban, az ezetimib‑glükuronid 88‑92%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid‑konjugációval (2. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (1. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib‑glükuronid, melyek a fenti sorrendben, a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 10‑20%‑át, illetve 80‑90%-át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib‑glükuronid lassan eliminálódik a plazmából és jelentős enterohepatikus cirkulációt mutatnak. Az ezetimib és ezetimib‑glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.

Elimináció

Humán alanyoknak adott 20 mg 14C‑ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%-át lehetett az össz‑ezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78%-a, illetve 11%-a volt visszanyerhető a székletben, illetve a vizeletben 10 napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a detektálási határ alá csökkent.

Különleges betegcsoportok:

Gyermekek és serdülők

Az ezetimib farmakokinetikája hasonló gyermekekben (≥ 6 év) és felnőttekben. 6 évesnél fiatalabb gyermekek csoportját tekintve farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők esetében a HoFH-ban, HeFH‑ban, illetve sitosterinaemiában szenvedő betegekre nézve áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.

Idősek

Időskorú (≥ 65 év) betegeknél az összezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18 ‑ 45 év) felnőtteknél mérhető szintnek. Az LDL‑C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága hasonló idős és fiatal betegek esetén. Ennek megfelelően idős betegek esetében nem szükséges a dózist módosítani.

Májkárosodás

Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,7‑szer nagyobb volt enyhe májelégtelenségben (Child‑Pugh osztályozás szerinti pontszám: 5 vagy 6), mint egészséges egyénekben. Egy 14 napos, ismételt adagolású (napi 10 mg), közepesen súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 7 - 9) szenvedő betegeken végzett vizsgálatban az összezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4‑szerese volt az egészséges egyénekben mért értékeknek. Az enyhe májkárosodásban nincs szükség a dózis módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh osztályozás szerinti pontszám: > 9) a megnövekedett ezetimib‑expozíció hatásai nem ismertek, a Roxera Plus alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,5‑ször nagyobb volt súlyos vesebetegségben (n = 8; átlagos kreatinin-clearance <30 ml/perc/1,73 m2), mint egészséges egyéneknél (n = 9). Ennek az eltérésnek feltehetően nincs klinikai jelentősége. Vesekárosodásban nincs szükség a dózis módosítására.

A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg össz-ezetimib‑expozíciója 12-szeresére nőtt.

Nem

Az össz-ezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. < 20%) nagyobb nőkben, mint férfiakban. Az LDL‑C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága hasonló férfi és nőbetegek esetén. Ennek megfelelően nincs szükség a dózis nemek szerinti módosítására.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Rozuvasztatin

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A hERG-re (human Ether-à-go-go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, állatkísérletekben viszont igen, a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett: egerekben és patkányokban az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat a májban, kisebb mértékben kutyákban az epehólyag érintettségét figyelték meg, majmokban azonban hasonlót nem tapasztaltak. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmokban és kutyákban a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányokban a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.

Ezetimib

Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel kezelt (≥ 0,03 mg/ttkg/nap) kutyákban az epehólyagban lévő epe koleszterin-koncentrációja 2,5 ‑ 3,5-szeres növekedést mutatott. Ugyanakkor, a kutyákon végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliaris hatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A fenti adatok humán relevanciája nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés veszélye nem zárható ki.

Az ezetimib és a sztatinok együttadásával végzett vizsgálatokban megfigyelhető toxikus hatások lényegében a tipikusan a sztatinokhoz kapcsolódó hatások voltak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt, mint a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztalható hatások. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakodinámiás és farmakokinetikai interakciónak tulajdonítható. Ehhez hasonló interakciót a klinikai vizsgálatok során nem lehetett megfigyelni. Myopathia csak a humán terápiás dózist többszörösen meghaladó dózisnak kitett (körülbelül 20-szor nagyobb AUC sztatinra és 500 ‑ 2000-szer nagyobb AUC az aktív metabolitokra nézve) patkányokban jelentkezett.

Számos in vivo és in vitro vizsgálatban, az önmagában vagy sztatinnal együtt alkalmazott ezetimib genotoxikus hatásoktól mentesnek bizonyult. Az ezetimibbel végzett krónikus karcinogenitási vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak.

Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkányon és nyúlon, és nem befolyásolta a pre- és postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányokban és nyulakban az ezetimib átjutott a placentán. Az ezetimib és a sztatinok együttadása patkányokban nem volt teratogén hatású. Vemhes nyulakban, kis számban vázrendszeri deformitást (összenőtt thoracalis és caudalis csigolyák, csökkent számú caudalis csigolya) lehetett megfigyelni. Az ezetimib és lovasztatin együttadása embryoletalis hatásokat mutatott.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz (E460)

laktóz

mannit (E421)

kroszpovidon (A-típusú)

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát (E470b)

povidon K30

nátrium-lauril-szulfát (E487)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

Filmbevonat:

laktóz-monohidrát

hipromellóz (E464)

titán-dioxid (E171)

triacetin

sárga vas-oxid (E172) - csak a 10 mg/10 mg-os és a 15 mg/10 mg-os filmtablettában

vörös vas-oxid (E172) - csak a 15 mg/10 mg-os, a 20 mg/10 mg-os és a 40 mg/10 mg-os filmtablettában

fekete vas-oxid (E172) - csak a 40 mg/10 mg-os filmtablettában

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás (OPA/Al/PVC//Al): 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, vagy 98 filmtabletta, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6,

8501 Novo mesto,

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Roxera Plus 5 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-23542/01     14×

OGYI-T-23542/02     15×

OGYI-T-23542/03     28×

OGYI-T-23542/04     30×

OGYI-T-23542/05     56×

OGYI-T-23542/06     60×

OGYI-T-23542/07     84×

OGYI-T-23542/08     90×

OGYI-T-23542/09     98×

Roxera Plus 10 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-23542/10     14×

OGYI-T-23542/11     15×

OGYI-T-23542/12     28×

OGYI-T-23542/13     30×

OGYI-T-23542/14     56×

OGYI-T-23542/15     60×

OGYI-T-23542/16     84×

OGYI-T-23542/17     90×

OGYI-T-23542/18     98×

Roxera Plus 15 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-23542/19     14×

OGYI-T-23542/20     15×

OGYI-T-23542/21     28×

OGYI-T-23542/22     30×

OGYI-T-23542/23     56×

OGYI-T-23542/24     60×

OGYI-T-23542/25     84×

OGYI-T-23542/26     90×

OGYI-T-23542/27     98×

Roxera Plus 20 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-23542/28     14×

OGYI-T-23542/29     15×

OGYI-T-23542/30     28×

OGYI-T-23542/31     30×

OGYI-T-23542/32     56×

OGYI-T-23542/33     60×

OGYI-T-23542/34     84×

OGYI-T-23542/35     90×

OGYI-T-23542/36     98×

Roxera Plus 40 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-23542/37     14×

OGYI-T-23542/38     15×

OGYI-T-23542/39     28×

OGYI-T-23542/40     30×

OGYI-T-23542/41     56×

OGYI-T-23542/42     60×

OGYI-T-23542/43     84×

OGYI-T-23542/44     90×

OGYI-T-23542/45     98×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. május 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. november 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. február 15.