Roxiper 20 mg/8 mg/2,5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Roxiper 10 mg/4 mg/1,25 mg filmtabletta

Roxiper 20 mg/4 mg/1,25 mg filmtabletta

Roxiper 10 mg/8 mg/2,5 mg filmtabletta

Roxiper 20 mg/8 mg/2,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Roxiper 10 mg/4 mg/1,25 mg filmtabletta

10 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában), 4 mg perindopril-terc-butil-amint és 1,25 mg indapamidot tartalmaz filmtablettánként.

Roxiper 20 mg/4 mg/1,25 mg filmtabletta

20 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában), 4 mg perindopril-terc-butil-amint és 1,25 mg indapamidot tartalmaz filmtablettánként.

Roxiper 10 mg/8 mg/2,5 mg filmtabletta

10 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában), 8 mg perindopril-terc-butil-amint és 2,5 mg indapamidot tartalmaz filmtablettánként.

Roxiper 20 mg/8 mg/2,5 mg filmtabletta

20 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában), 8 mg perindopril-terc-butil-amint és 2,5 mg indapamidot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Roxiper 10 mg/4 mg/1,25 mg filmtabletta

Vörösesbarna, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalán „PIR1” mélynyomású felirattal ellátva. A filmtabletta átmérője kb. 7,5 mm.

Roxiper 20 mg/4 mg/1,25 mg filmtabletta

Halvány rózsaszín, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalán „PIR2” mélynyomású felirattal ellátva. A filmtabletta átmérője kb. 10 mm.

Roxiper 10 mg/8 mg/2,5 mg filmtabletta

Világos rózsaszín, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalán „PIR3” mélynyomású felirattal ellátva. A filmtabletta átmérője kb. 10 mm.

Roxiper 20 mg/8 mg/2,5 mg filmtabletta

Halvány rózsaszín-barna, kerek, mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalán „PIR4” mélynyomású felirattal ellátva. A filmtabletta átmérője kb. 10 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Roxiper szubsztitúciós terápiaként javasolt – a kombinációban alkalmazottakkal azonos dózisban, egyidejűleg adott rozuvasztatinnal, perindoprillal és indapamiddal már megfelelően beállított felnőtt betegek számára – esszenciális hypertonia és az egyidejűleg fennálló következő állapotok egyikének kezelésére: primaer hypercholesterinaemia (IIa típus, a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát is ideértve), kevert dyslipidaemia (IIb típus) vagy homozygota familiaris hypercholesterinaemia.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Roxiper ajánlott adagja naponta egy tabletta, lehetőleg reggel, étkezés előtt bevéve.

A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiaként.

A Roxiper filmtablettára történő átállítás előtt a betegek állapotának az egyes összetevők azonos időben bevett, állandó adagjaival kontrolláltnak kell lennie. A Roxiper adagjának a kombináció egyes összetevőinek az átállításkor alkalmazott dózisain kell alapulnia.

Ha a fix kombináció bármelyik hatóanyagának adagolását bármi okból (pl. újonnan diagnosztizált, kapcsolódó betegség, a beteg állapotának változása, vagy gyógyszerkölcsönhatás miatt) módosítani szükséges, akkor ismét az egyes összetevőket külön-külön kell alkalmazni az adagolás meghatározására.

Idősek

Időseknél a plazma kreatininszintet a kor, a testtömeg és a nem függvényében korrigálni kell. Idősek a veseműködés és a vérnyomásválasz figyelembevételével kezelhetők.

Vesekárosodás

A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30  ml/perc) szenvedő betegek kezelése ellenjavallt. A Roxiper 10 mg/8 mg/2,5 mg és a 20 mg/8 mg/2,5 mg hatáserősségű készítmények alkalmazása közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 30-60  ml/perc) ellenjavallt. A Roxiper nem megfelelő < 60 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegek számára. Ezeknél a betegeknél egyénre szabott dózistitrálás ajánlott az egyes összetevők monokomponens készítményeivel (lásd 4.4 pont).

A szokásos orvosi utánkövetés magába foglalja a kreatinin- és káliumszintek gyakori ellenőrzését.

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban a kezelés ellenjavallt. A Roxiper filmtabletta ellenjavallott aktív májbetegségben szenvedő betegek számára (lásd 4.3 pont).

Közepesen súlyos májkárosodásban nincs szükség dózismódosításra.

A szisztémás rozuvasztatin-expozíció  7 Child–Pugh-érték esetében nem nőtt, azonban 8 vagy 9 Child–Pugh-érték mellett megnövekedett szisztémás expozíciót figyeltek meg (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél megfontolandó a veseműködés értékelése (lásd 4.4 pont). Kilencnél nagyobb Child–Pugh-értékeknél nincs tapasztalat.

Etnikai különbségek

Megnövekedett szisztémás expozíciót észleltek ázsiai személyeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Genetikai polimorfizmusok

A genetikai polimorfizmusok bizonyos típusairól ismert, hogy megnövekedett rozuvasztatin-expozícióhoz vezethetnek (lásd 5.2 pont). Az ismerten ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél alacsonyabb rozuvasztatin napi dózis ajánlott.

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék (pl. OATP1B1 és BCRP) szubsztrátja. A myopathia (a rhabdomyolysist is ideértve) kockázata fokozott, amikor a rozuvasztatint egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek ezekkel a transzportfehérjékkel kölcsönhatásba lépve növelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját (pl. ciklosporin és bizonyos proteáz-gátlók, ideértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pont). Amikor csak lehetséges, más gyógyszerek adását kell mérlegelni, és ha szükséges, megfontolandó a rozuvasztatin-kezelés átmeneti felfüggesztése. Azokban a helyzetekben, amelyekben elkerülhetetlen ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása a rozuvasztatinnal, körültekintően mérlegelni kell az egyidejű kezelés és a rozuvasztatin adagolás módosításának előnyét és kockázatát (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

A Roxiper filmtabletta nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél, mivel a Roxiper filmtabletta hatásosságát és tolerálhatóságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A rozuvasztatinhoz kapcsolódóan:

-​ rozuvasztatinnal szembeni túlérzékenység;

-​ aktív májbetegség, többek között a szérum transzaminázok szintjeinek ismeretlen eredetű és hosszan tartó emelkedése, ill. bármilyen, a normál tartomány felső határának háromszorosát meghaladó szérum transzamináz-szint emelkedés;

-​ myopathia;

-​ szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű kombinációja (lásd 4.5 pont);

-​ ciklosporin egyidejű alkalmazása;

-​ terhesség és szoptatás, továbbá fogamzóképes nőknél, ha megfelelő fogamzásgátló módszert nem alkalmaznak.

A perindoprilhez kapcsolódóan:

-​ perindoprillal vagy bármely más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység;

-​ korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema (Quincke-oedema) a kórtörténetben (lásd 4.4 pont);

-​ hereditaer vagy idiopathiás angioedema;

-​ terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont);

-​ a Roxiper egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) betegeknél (lásd 4.5 és 5.1 pont);

-​ szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Roxiper-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont);

-​ Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont);

-​ Kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete esetén (lásd 4.4 pont).

Az indapamidhoz kapcsolódóan:

-​ indapamiddal vagy bármilyen más szulfonamiddal szembeni túlérzékenység;

-​ hepaticus encephalopathia;

-​ súlyos májkárosodás;

-​ hypokalaemia;

A Roxiper filmtablettához kapcsolódóan:

Minden, az egyes összetevőkkel kapcsolatban az előbbiekben felsorolt ellenjavallat a Roxiper filmtablettára is érvényes.

-​ a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység;

-​ súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc);

-​ közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 30 -60 ml/perc), a Roxiper 10 mg/8 mg/2,5 mg és a 20 mg/8 mg/2,5 mg hatáserősségű filmtabletták.

Elegendő terápiás tapasztalat hiányában a Roxiper filmtabletta nem adható:

-​ dializált betegeknek,

-​ kezeletlen, dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegeknek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Lítium

A lítium együttes alkalmazása perindopril és indapamid kombinációjával általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia

ACE-gátlókat szedő betegeknél beszámoltak neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopeniáról és anaemiáról. Normális vesefunkciójú betegeknél, akiknél nem áll fenn más komplikáló tényező, ritkán fordul elő neutropenia. A perindoprilt rendkívül körültekintően kell alkalmazni kollagén-érbetegségben szenvedő, immunszuppresszív terápiában részesülő, allopurinollal vagy prokainamiddal kezelt betegeknél, vagy ezen komplikáló tényezők egyidejű fennállása esetén – különösen, ha a veseműködésük már előzőleg is károsodott volt. Ezen betegek közül néhánynál súlyos fertőzések léptek fel, melyek néhány esetben nem reagáltak az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha a perindoprilt ilyen betegeknél alkalmazzák, akkor tanácsos rendszeresen ellenőrizni a fehérvérsejtszámot és a betegeket figyelmeztetni kell, hogy számoljanak be minden fertőzéses jelről (pl.: torokfájás, láz) (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Renovascularis hypertonia

Kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete esetén az ACE-gátló-kezelés fokozza a hypotensio és veseelégtelenség kialakulásának a kockázatát (lásd 4.3 pont). Az egyidejű diuretikum-kezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció csökkenése előfordulhat a szérum kreatininszintjének kismértékű változása mellett, egyoldali veseartéria-stenosisban szenvedő beteg esetében is.

Túlérzékenység/angiooedema

Angiotenzin-konvertáló enzimgátlókat, köztük perindoprilt szedő betegeknél ritkán beszámoltak az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a hangrés és/vagy a gége angiooedemájáról (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés során bármikor előfordulhat. Ilyen esetekben a perindopril adását azonnal le kell állítani és megfelelő monitorozással gondoskodni arról, hogy megbizonyosodhassunk a tünetek teljes megszűnéséről, mielőtt a beteget elbocsátanánk. Azokban az esetekben, amikor a duzzanat csak az arcra és az ajkakra korlátozódik, az állapot általában kezelés nélkül rendeződik, azonban az antihisztaminok hasznosak a tünetek enyhítésére.

A gégeödémával járó angiooedema végzetes lehet. A nyelv, a hangrés vagy a gége valószínűleg légúti obstrukciót okozó érintettsége esetén azonnal megfelelő kezelést kell alkalmazni, többek között 0,3‑0,5  ml 1:1000 töménységű adrenalin oldatot adni szubkután és/vagy biztosítani a légutak átjárhatóságát.

Beszámolók szerint, az ACE-gátlókat szedő feketebőrű betegek körében gyakoribb az angiooedema, mint nem-feketebőrűeknél.

A kórtörténetben szereplő, ACE-gátló-kezeléssel nem összefüggő angiooedema esetén a betegnél fokozott lehet az angiooedema kockázata ACE-gátló szedése során (lásd 4.3 pont).

ACE-gátlókkal kezelt betegeknél ritkán beszámoltak intestinalis angiooedemáról. Ezek a betegek (hányingerrel, hányással járó vagy ezek nélkül fellépő) hasi fájdalommal jelentkeztek, néhány esetben előzőleg nem alakult ki arcödéma és C1-észterázok szintjei is normálisak voltak. Az angiooedemát többek között hasi CT- vagy ultrahang-vizsgálattal, vagy műtét során diagnosztizálták, és a tünetek az ACE-gátló-kezelés leállítása után megszűntek. Az ACE-gátlókat szedő, hasi fájdalmat jelző betegek esetében a differenciál diagnosztika során intestinalis angiooedema lehetőségére is gondolni kell.

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (pl. racekadotril), mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (pl.linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE‑gátló-kezelésben részesülnek.

Deszenzibilizáló kezelés során előforduló anaphylactoid reakciók

Szórványosan beszámoltak olyan betegekről, akiknél ACE-gátló szedése mellett a hártyásszárnyúak (méh, darázs) mérgével végzett deszenzibilizáló kezelés során tartós, életveszélyes anaphylactoid reakció alakult ki. Deszenzibilizáló kezelésben részesülő, allergiás betegeknél az ACE-gátlókat körültekintően kell alkalmazni, illetve alkalmazásuk kerülendő méreg-immunterápiában részesülő betegeknél. Mindazonáltal, ezek a reakciók megelőzhetők, ha az ACE-gátló szedését legalább 24 órával a kezelés előtt ideiglenesen leállítják azoknál a betegeknél, akik számára szükséges mind az ACE-gátló-, mind a deszenzibilizáló kezelés.

Anaphylactoid reakciók LDL aferezis során

ACE-gátlókat szedő betegek, dextrán-szulfáttal végzett, alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis során ritkán, életveszélyes anaphylactoid reakciókat tapasztaltak. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha a minden egyes aferezis előtt átmenetileg felfüggesztették az ACE-gátló-kezelést.

Hemodializált betegek

Anaphylactoid reakciókról számoltak high-flux membránokkal (pl. AN 69) dializált, egyidejűleg ACE‑gátló-kezelésben is részesülő betegeknél. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell más típusú dializáló membrán vagy különböző osztályba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazását.

Primaer hyperaldosteronismus

Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin‑angiotenzin‑rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért a gyógyszer alkalmazása nem javasolt.

Hypokalaemia

A tiazid és tiazid-szerű diuretikumok jelentős kockázata a hypokalaemiával járó káliumvesztés.

A hypokalaemia izomproblémákat okozhat. Rhabdomyolysis esetekről számoltak be, főként súlyos hypokalaemiával összefüggésben. Az alacsony káliumszint (< 3,4 mmol/l) kialakulását meg kell előzni egyes, nagy kockázatú populációkban pl. idős és/vagy nem megfelelő tápláltságú egyéneknél (függetlenül attól, hogy szednek-e többféle gyógyszert vagy sem), ödéma- és ascites-képződéssel járó cirrhosisos betegeknél, koszorúérbetegeknél, és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ilyen esetekben a hypokalaemia fokozza a szívglikozidok kardiotoxicitását és a szívritmuszavarok kockázatát.

A perindopril és az indapamid együttes alkalmazása – különösen cukorbetegeknél vagy veseelégtelenségben szenvedőknél – nem előzi meg a hypokalaemia kialakulását. Mint bármilyen vérnyomáscsökkentő és diuretikum kombinálása esetében, a kálium plazmaszintjét rendszeresen monitorozni kell.

Az alacsony szérum magnéziumkoncentrációval összefüggő hypokalaemia kezelésre rezisztens lehet, ha a szérum magnéziumszintet nem korrigálják.

Káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók

A perindopril és káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók együttes adása általában nem javasolt. (lásd 4.5 pont).

Hyperkalaemia

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának kockázati tényezői: veseelégtelenség, a veseműködés romlása, idős kor (70 év felett), diabetes mellitus, interkurrens szövődmények – főként dehidráció, acut cardialis decompensatio, metabolikus acidózis és a káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid) egyidejű alkalmazása, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók, továbbá olyan gyógyszerek szedése, amelyek alkalmazása a szérum káliumszint emelkedésével jár (pl. heparin, trimetoprim vagy ko‑trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók, illetve 3 g/nap vagy annál nagyobb dózisú acetilszalicilsav, COX‑2‑gátlók és nem‑szelektív NSAID-ok, immunszuppresszív szerek, mint pl. a ciklosporin vagy takrolimusz egyidejű alkalmazása esetén). A káliumpótlók, a káliummegtakarító diuretikumok vagy a káliumtartalmú sópótlók alkalmazása – mindenekelőtt a károsodott veseműködésű betegeknél – a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, olykor végzetes szívritmuszavarokat okozhat. Ha a fent említett szerek együttes alkalmazását szükségesnek ítélik, akkor azokat körültekintően, a szérum káliumszint gyakori ellenőrzésével kell alkalmazni. Az ACE‑gátló‑kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).

Plazma magnéziumszint

A tiazidok és a velük rokon diuretikumok, többek között az indapamid, igazoltan megemelik a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiát eredményezhet (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Terhesség

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Fényérzékenység

Tiazidok és tiazid-szerű diuretikumok alkalmazása során fényérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés során jelentkezik fényérzékenységi reakció, akkor ajánlott leállítani a kezelést. Ha szükségesnek tartják a diuretikum újbóli alkalmazását, akkor ajánlott gondoskodni a napfénynek vagy mesterséges UV-A sugárzásnak kitett bőrterületek védelméről.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30  ml/perc), a kezelés ellenjavallt. A Roxiper filmtabletta nem megfelelő < 60  ml/perc kreatinin-clearance-ű betegek számára. Ezeknél a betegeknél egyénre szabott dózistitrálás javasolt, az összetevők monokomponens készítményeinek alkalmazásával (lásd 4.2 pont).

Bizonyos, előzetesen fennálló, nyilvánvaló vesekárosodástól mentes hypertoniás betegeknél, akiknél a vérvizsgálatok funkcionális veseelégtelenséget mutatnak ki, le kell állítani a kezelést, majd azt esetleg alacsonyabb dózissal, vagy a gyógyszer csupán egyik összetevőjével újraindítani.

Ezeknél a betegeknél az orvosi utánkövetés része a kálium- és kreatininszintek gyakori ellenőrzése, először két hetes kezelés után, majd a terápia stabil szakaszában kéthavonként. Veseelégtelenségről főként a súlyos szívelégtelenségben vagy a már fennálló, pl. veseartéria-szűkület okozta, veseelégtelenségben szenvedő betegeknél számoltak be.

Ez a gyógyszer általában nem javasolt kétoldali veseartéria-szűkület vagy egyetlen működő vese esetén.

A rozuvasztatin nagyobb dózisaival, különösen a 40 mg-os adaggal kezelt betegeknél tesztcsíkkal kimutatott, többnyire tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. Nem igazolták, hogy a proteinuria akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását vetítené előre (lásd. 4.8 pont).

Veseműködés és diuretikumok

A tiazid, vagy tiazid-szerű diuretikumok hatása csak ép vagy csupán enyhén károsodott veseműködés (felnőtteknél a szérum kreatininszint kb. < 25 mg/l, azaz < 220 mikromol/l) esetén teljes.

Időseknél a szérum kreatininszintet az életkor, a testtömeg és a nem figyelembe vételével, a Cockroft‑képlettel kell korrigálni:

ClKr = (140 ‑ életkor) × testtömeg / 0,814 × plazma kreatininszint

ahol az életkort években,
a testtömeget kilogrammban,
a plazma kreatininszintet mikromol/l mértékegységben kell megadni.

Ez a képlet idős férfiakra érvényes; nők esetében az eredményt 0,85-tel kell megszorozni.

Az indapamid-kezelés megkezdésekor a diuretikum okozta víz- és nátriumvesztés eredményeként kialakuló hypovolaemia csökkenti a glomerulus filtrációt. Ennek következményeként emelkedhet a vér karbamid- és kreatininszintje. Ez a múló jellegű, funkcionális veseelégtelenség ép veseműködésű betegeknél nem jár káros következménnyel, azonban súlyosbíthatja a már fennálló vesekárosodást.

Hypotonia, víz- és elektrolithiány

A már fennálló nátriumhiány (legfőképpen veseartéria-szűkülettel rendelkező betegeknél) hirtelen fellépő hypotonia kockázatával jár. Ezért módszeres vizsgálatokkal kell felfedni a folyadék- és elektrolit-hiány klinikai jeleit, amelyek pl. időközben lezajló hasmenéses epizód vagy hányás kapcsán jelentkezhetnek. Az ilyen betegek szérum elektrolit szintjeit rendszeresen ellenőrizni kell.

Kifejezett hypotonia esetén izotóniás sóoldat adása válhat szükségessé, intravénás infúzióban. Az átmeneti hypotonia nem ellenjavallata a kezelés folytatásának. A kielégítő vértérfogat és vérnyomás sikeres helyreállítása után a kezelés újrakezdhető – vagy kisebb dózissal, vagy a gyógyszer csupán egyik összetevőjének az alkalmazásával.

Artériás hypotonia és/vagy veseelégtelenség kockázata (szívelégtelenség, víz- és elektrolithiány, stb. esetén)

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer nagyfokú stimulációját figyelték meg, mindenekelőtt jelentős víz- és elektrolit-hiány (szigorúan csökkentett nátriumtartalmú étrend, vagy hosszan tartó diuretikum‑kezelés) esetén, kezdetben alacsony vérnyomású betegeknél, veseartéria-szűkületben, pangásos szívelégtelenségben, vagy vizenyő- és ascites-képződéssel járó májzsugorban.

Emiatt ennek a rendszernek a blokkolása angiotenzin-konvertáló enzimgátlóval az első alkalmazás idején, továbbá a kezelés első két hetében hirtelen vérnyomásesést okozhat és/vagy a plazma kreatininszint emelkedését válthatja ki, funkcionális veseelégtelenséget jelezve. Olykor ez heveny kezdetű lehet – jóllehet ez ritka – és a kialakulásáig változó hosszúságú idő telhet el. Ilyen esetekben a perindopril-kezelést kisebb adaggal kell kezdeni és azt fokozatosan növelni.

Renovascularis hypertonia

A renovascularis hypertoniát revaszkularizációval kell kezelni. Mindazonáltal, az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók jótékony hatásúak lehetnek renovascularis hypertoniás, korrekciós műtétre váró betegeknél, vagy amikor ilyen műtét nem lehetséges.

Ismert vagy feltételezett veseartéria-szűkületben szenvedő betegek perindopril/indapamid-kezelését kórházi körülmények között kell megkezdeni.

Aorta- vagy mitrális billenyű-stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia

Az ACE-gátlókat körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a bal kamra kiáramlási pályájának obstrukciója áll fenn.

Köhögés

ACE-gátlók szedésével összefüggésben improduktív köhögésről számoltak be. A köhögés jellemzően tartós és a terápia leállítása után megszűnik. Ennek a tünetnek jelentkezésekor iatrogén kóreredetre is gondolni kell. Ha továbbra is az ACE-gátló-kezelést részesítik előnyben, megfontolható a kezelés folytatása.

Interstitialis tüdőbetegség

Egyes sztatinok – mindenekelőtt hosszú távú – alkalmazása során, kivételes esetekben beszámoltak interstitialis tüdőbetegségről (lásd 4.8 pont). A kezdeti tünetek többek között nehézlégzés, improduktív köhögés, az általános állapot hanyatlása (fáradtság, testtömegcsökkenés, láz) lehetnek. Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, akkor a sztatin-terápiát le kell állítani.

Májkárosodás

Az ACE-gátlók alkalmazásához ritkán társul egy, cholestaticus icterussal kezdődő, fulmináns májnekrózisig súlyosbodó és (olykor) halállal végződő tünetegyüttes, amelynek mechanizmusa nem tisztázott. Azoknál az ACE-gátlót szedő betegeknél, akiknél sárgaság alakul ki, vagy jelentősen emelkednek a májenzimek szintjei, le kell állítani az ACE-gátló szedését és megfelelő orvosi felügyeletet kell biztosítani számukra (lásd 4.8 pont).

Hepaticus encephalopathia

Károsodott májfunkció esetén a tiazidok és a tiazidszerű diuretikumok, különösen az elektrolit‑háztartás zavarának egyidejű fennállásakor, májkómáig súlyosbodó hepaticus encephalopathiát okozhatnak. Ha ez előfordul, a diuretikumok alkalmazását azonnal le kell állítani.

Nátriumszintek

Ezeket az indapamid-kezelés megkezdése előtt és azt követően szabályos időközönként ellenőrizni kell. Bármilyen vízhajtó-kezelés hyponatraemiát okozhat, aminek néha nagyon súlyos következményei lehetnek. A nátriumszint csökkenése eleinte tünetmentes lehet, ezért a rendszeres ellenőrzés nélkülözhetetlen. Az ellenőrzést idős és cirrhosisos betegek esetében gyakrabban kell végezni (lásd 4.8 és 4.9 pont).

A hypovolaemiával járó hyponatraemia dehidrációhoz és orthostaticus hypotoniához vezethet. Az egyidejű kloridion-vesztés másodlagosan kompenzatórikus metabolikus alkalózist eredményezhet: ennek incidenciája és mértéke csekély.

A QT–szakasz megnyúlása

Kockázatnak vannak kitéve a hosszú QT-szakasszal rendelkezők is, függetlenül ennek (congenitalis vagy iatrogén) eredetétől. A hypokalaemia – éppúgy, mint a bradycardia – súlyos ritmuszavarok, mindenekelőtt potenciálisan végzetes torsades de pointes kialakulásának kedvez.

Minden esetben gyakrabban szükséges ellenőrizni a káliumszintet. A szérum káliumszint első meghatározását kezelés megkezdését követő első héten kell elvégezni. Ha alacsony szérum káliumszintet mutatnak ki, akkor azt korrigálni kell.

Kalciumszintek

A tiazid és tiazid-szerű diuretikumok csökkenthetik a kalcium kiválasztását a vizelettel, és ezáltal a plazma kalciumszintjének csekély és átmeneti emelkedését okozhatják. A kalciumszint kifejezett emelkedése nem diagnosztizált hyperparathyreosis jele lehet. Ilyen esetekben a kezelést a pajzsmirigyfunkció kivizsgálásáig szüneteltetni kell.

Húgysav

Hyperuricaemiás betegek esetében fokozódhat a köszvényes rohamra való hajlam.

Idősek

A kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a vesefunkciót és a káliumszintet. Ezt követően a kezdő dózist a hirtelen fellépő hypotonia elkerülése érdekében –legfőképpen víz- és elektrolithiányban – a vérnyomásválasznak megfelelően kell módosítani.

Ismert atherosclerosisban szenvedő betegek

A hypotonia kockázata minden betegnél fennáll, azonban az ischaemiás szívbetegségben, vagy agyi vérkeringési elégtelenségben szenvedők esetében különösen körültekintően kell eljárni, vagyis a perindopril-kezelést kis dózissal kell megkezdeni.

Diabeteses betegek

Inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő betegek (spontán hajlam a káliumszint emelkedésére) esetén a kezelést orvosi felügyelettel és csökkentett kezdő dózis adásával kell elkezdeni.

Előzőleg orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt betegek esetében a vércukorszintet gondosan kell monitorozni az ACE-gátló‑kezelés első hónapja alatt (lásd 4.5 pont).

Egyes bizonyítékok alapján, az összes sztatin emeli a vércukorszintet, továbbá antidiabetikus kezelést igénylő hyperglykaemiát okozhatnak azoknál a betegeknél, akiknél nagy a diabetes későbbi kialakulásának kockázata. Ezt a kockázatot meghaladja a sztatinok érrendszeri kockázatot csökkentő hatásából származó előnye, ezért nem indokolt a sztatin-kezelés leállítása. A kockázatnak kitett betegek (éhomi glükózszint 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, hypertriglyceridaemia, hypertonia) klinikai és biokémiai monitorozása szükséges a nemzeti irányelveknek megfelelően.

A JUPITER vizsgálatban a diabetes mellitus összesített gyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin és 2,3% placebo-kezelés esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akik éhomi glükóz szintje 5,6-6,9 mmol/l volt.

Vércukorszint

A vércukorszint monitorozása cukorbetegeknél fontos teendő – különösen, ha a káliumszint alacsony.

Szívelégtelenség/súlyos szívelégtelenség

Súlyos (IV-es fokozatú) szívelégtelenségben szenvedő vagy inzulindependens diabetes mellitusos betegek esetében (akik hajlamosak hyperkalaemia spontán kialakulására), a kezelést orvosi felügyelettel és csökkentett kezdő adaggal kell megkezdeni. A koszorúér-elégtelenséggel társuló hypertoniában szenvedő betegek béta-blokkoló-kezelését nem szabad leállítani – az ACE-gátlót a béta-blokkoló kiegészítéseként kell alkalmazni.

Etnikai különbségek

Más angiotenzin-konvertáló enzimgátlókhoz hasonlóan, a perindopril nyilvánvalóan kevésbé hatásos vérnyomáscsökkentő feketebőrűeknél, mint a nem-feketebőrűeknél – valószínűleg azért, mert a feketebőrű populációban elterjedtebb az alacsony reninszint.

Farmakokinetikai vizsgálatok során, ázsiai betegeknél a rozuvasztatin-expozíció növekedését mutatták ki kaukázusi betegekkel összehasonlítva (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Műtét/általános érzéstelenítés

Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók az általános érzéstelenítés során hypotoniát okozhatnak, különösen akkor, ha az alkalmazott érzéstelenítő vérnyomáscsökkentő hatást fejthet ki.

Ezért ajánlott a hosszú hatású angiotenzin-konvertáló enzimgátlók (pl. a perindopril) adását lehetőleg egy nappal a műtét előtt leállítani.

Choroidealis effusio, akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség‑csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a gyógyszer adásának elkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma maradandó látásvesztéshez vezethet. Elsődleges kezelésként a gyógyszer szedését minél hamarabb abba kell hagyni. Azonnali orvosi vagy sebészi kezelésre lehet szükség, ha az intraocularis nyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat a kórelőzményben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia.

Myasthenia gravis vagy ocularis myasthenia

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Roxiper alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

A vázizomzatra kifejtett hatások

A vázizmok érintettségéről (pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis) számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegeknél, bármekkora dózis, legfőképpen azonban 20 mg-nál nagyobb adagok alkalmazásakor. Rhabdomyolysis rendkívül ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok kombinált alkalmazásakor. Farmakodinámiás interakció lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért e szerek együttes alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. Éppúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz‑inhibitorok esetében, a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során gyakrabban számoltak be rozuvasztatinhoz társuló rhabdomyolysisről 40 mg-os dózis esetén.

Kreatin-kináz mérése

A kreatin‑kinázt (CK) nem szabad kimerítő testedzés után vagy a CK‑szint‑emelkedés más olyan, kézenfekvő okának fennállása esetén mérni, amely zavarhatja a mérési eredmény értékelését. Ha a CK szint kiinduláskor szignifikánsan magasabb (> 5× a normálérték felső határa [ULN]), 5‑7 napon belül kontroll tesztet kell végezni. Ha az ismételt mérés megerősíti, hogy a kiindulási CK-szint > 5×ULN, akkor a kezelést nem szabad megkezdeni.

Rozuvasztatin-kezelés előtt

A rozuvasztatin – más HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz hasonlóan – csak körültekintéssel írható fel olyan betegeknek, akiknél myopathiára/rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők állnak fenn. Ilyen tényezők többek között:

​ vesekárosodás,

​ hypothyreosis,

​ örökletes izombetegség az egyéni vagy a családi kórtörténetben,

​ egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló- vagy fibrát-kezelés alkalmazása során kialakult izomkárosodás a kórtörténetben,

​ alkoholabúzus,

​ 70 év feletti életkor,

​ olyan helyzetek, amelyekben a plazmaszint emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont),

​ fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a kezelés kockázatát a terápia lehetséges előnyével szemben, és klinikai monitorozás javasolt. Ha a CK‑szint kiinduláskor szignifikánsan emelkedett (> 5×ULN), akkor a kezelést nem szabad megkezdeni.

A kezelés során

A betegeket meg kell kérni, hogy azonnal számoljanak be ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcsök jelentkezéséről – legfőképpen, ha ehhez rosszullét vagy láz társul. Ezeknél a betegeknél meg kell mérni a CK-szintet. A terápiát meg kell szakítani, ha a CK-szint jelentősen megemelkedik (> 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyosak és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-szint  5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK‑szint is normalizálódik, megfontolandó a rozuvasztatin vagy más HMG-CoA-reduktáz-gátló újbóli alkalmazása – a legkisebb dózisban, gondos monitorozással. Tünetmentes betegeknél a CK-szint ellenőrzése nem indokolt. Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal, köztük a rozuvasztatinnal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz‑értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak.

A klinikai vizsgálatok során rozuvasztatinnal kezelt és egyidejű terápiában részesülő, kis létszámú betegpopulációban nem volt bizonyíték a vázizomzaton fokozottan érvényesülő hatásokra. Mindazonáltal, a myositis és a myopathia gyakoriságának növekedését észlelték más HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókkal és fibrát‑származékokkal (pl. gemfibrozil), ciklosporinnal, nikotinsavval, azol-típusú gomba elleni szerekkel, proteáz-gátlókkal és makrolid antibiotikumokkal egyidejűleg kezelt betegeknél. A gemfibrozil egyes HMG-CoA-reduktáz‑gátlókkal együtt adva növeli a myopathia kockázatát, ezért a rozuvasztatin és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor, a lipidszintek további csökkenéséből származó előnnyel szemben gondosan mérlegelni kell az ilyen kombinációk lehetséges kockázatait. A rozuvasztatin 30 mg-os és 40 mg-os dózisainak alkalmazása ellenjavallt fibrát egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A rozuvasztatint nem szabad alkalmazni myopathia gyanúját felvető vagy rhabdomyolysis okozta veseelégtelenség kialakulására hajlamosító, súlyos, akut állapotokban (pl. sepsis, hypotonia, nagy műtét, trauma, súlyos anyagcsere- és endokrin rendellenességek, az elektrolit-háztartás zavara, nem kontrollált görcsrohamok).

A Roxiper filmtablettát tilos együtt adni szisztémás fuzidinsav-készítményekkel, vagy a fuzidinsav‑kezelés leállítását követő 7 napon belül alkalmazni. Azokban az esetekben, amelyekben nélkülözhetetlennek tekintik a fuzidinsav szisztémás alkalmazását, a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani a sztatin-kezelést. Fuzidinsav és sztatinok kombinációjával kezelt betegeknél (néhány esetben végzetes) rhabdomyolysisről számoltak be (lásd 4.5 pont). A betegnek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljon orvoshoz, ha az izomgyengeség, izomfájdalom vagy izomnyomásérzékenység bármilyen jelét tapasztalja.

A sztatin-kezelés a fuzidinsav utolsó dózisa után 7 nappal kezdhető újra.

Kivételes esetekben, amikor a fuzidinsav tartós szisztémás alkalmazása szükséges (pl. súlyos fertőzések kezelése céljából), a Roxiper és a fuzidinsav egyidejű adását esetenként kell mérlegelni, és az alkalmazás szoros orvosi felügyeletet igényel.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyított, hogy ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (ideértve az akut veseelégtelenséget is). Emiatt a RAAS kettős blokádja ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával nem ajánlott (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős-blokád-kezelést feltétlenül szükségesnek ítélik, akkor az csak szakorvosi felügyelettel, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett végezhető.

ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában is szenvedő betegeknél.

Proteáz-gátlók

Megnövekedett szisztémás rozuvasztatin‑expozíciót figyeltek meg a rozuvasztatinnal, továbbá különféle proteáz‑gátlók és ritonavir kombinációjával egyidejűleg kezelt alanyoknál. Proteáz-gátlókkal kezelt HIV‑betegeknél mérlegelni kell mind a lipidszintek rozuvasztatinnal elért csökkenéséből származó előnyt, mind az emelkedett rozuvasztatin plazmaszint kialakulásának lehetőségét a rozuvasztatin adásának megkezdésekor és dózisának növelésekor. Az egyidejű alkalmazás proteáz-gátlókkal nem ajánlott, kivéve, ha módosítják a rozuvasztatin adagját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerrreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet. A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek a Roxiper alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.

Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Roxiper alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Roxiper-kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A perindoprilre és az indapamidra vonatkozóan

Az egyidejű alkalmazásuk nem ajánlott:

Lítium: A lítium szérum koncentrációjának és toxicitásának reverzibilis növekedéséről számoltak be lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során. A perindopril és indapamid kombináció együttes alkalmazása lítiummal nem ajánlott – azonban, ha ez a kombináció szükségesnek bizonyul, akkor gondosan monitorozni kell a lítium szérumszintjét (lásd 4.4 pont).

Az egyidejű alkalmazás fokozott körültekintést igényel:

Baklofén: Potencírozza a vérnyomáscsökkentő hatást. A vérnyomást és a vesefunkciót folyamatosan monitorozni kell, és szükség esetén ennek megfelelően kell módosítani a vérnyomáscsökkentő adagját.

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) (ideértve az acetilszalicilsavat is 3 g/nap vagy nagyobb dózisban): ACE-gátlókat nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel (pl. gyulladáscsökkentő dózisban adott acetilszalicilsavval, COX-2-gátlókkal vagy nem-szelektív NSAID-okkal) együtt adva gyengülhet a vérnyomáscsökkentő hatás. ACE-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása fokozza a veseműködés romlásának (akár akut veseelégtelenség esetleges kialakulásának) és a szérum káliumszint emelkedésének fokozott kockázatát, legfőképpen a veseműködés már fennálló károsodása esetén. Ezt a kombinációt – különösen az időseknél – körültekintően kell alkalmazni. Gondoskodni kell a betegek megfelelő hidráltságáról, továbbá megfontolandó a veseműködés monitorozása az egyidejű kezelés megkezdése után, ill. ezt követően időszakosan.

Az egyidejű alkalmazás körültekintést igényel:

Imipramin-szerű (triciklusos) antidepresszánsok, neuroleptikumok: A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódása és az orthostaticus hypotonia kockázatának növekedése várható (additív hatás).

A perindoprilre vonatkozóan

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén együttes alkalmazásával elért kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat – pl. hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egy, RAAS-re ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni a perindopril‑kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A perindopril‑kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Hyperkalaemiát előidéző gyógyszerek

Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes Roxiper-rel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. Egyes gyógyszerek vagy terápiás csoportok fokozhatják a hyperkalaemia kialakulását: aliszkirén, káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, NSAID‑ok, heparinok, immunszuppresszív szerek, mint pl. ciklosporin vagy takrolimusz, trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), ugyanis ismert, hogy a trimetoprim a káliummegtakarító diuretikumokhoz, például az amiloridhoz, hasonló hatást fekt ki. Ezeknek a gyógyszereknek a kombinációja fokozza a hyperkalaemia kockázatát. Ezért a Roxiper együttes adása a fent említett gyógyszerekkel nem ajánlott. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszintjének gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

Aliszkirén

Diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegek esetén a hyperkalaemia és a romló vesefunkció kockázata, valamint a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyaránt fokozott.

Extrakorporális kezelések

Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán‑szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott:

Aliszkirén

Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia és a romló vesefunkció kockázata, valamint a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyaránt fokozott (lásd 4.4 pont).

ACE-gátló és angiotenzinreceptor-blokkoló egyidejű alkalmazása

Atheroscleroticus betegségben, szívelégtelenségben vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél, ACE-gátló és angiotenzinreceptor-blokkoló egyidejű alkalmazása esetén a szakirodalomban nagyobb gyakorisággal számoltak be hypotonia, syncope, hyperkalaemia és romló vesefunkció (beleértve az akut veseelégtelenséget is) előfordulásáról, mint a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerre ható monoterápia esetén. A kettős blokád (pl. egy ACE‑inhibitor és egy angiotenzin II‑receptor-antagonista kombinációja) alkalmazását egyedi esetekre kell korlátozni, a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.4 pont).

Esztramusztin

Mellékhatások, mint pl. angioneuroticus oedema (angiooedema) előfordulásának kockázata fokozódik.

Káliummegtakarító vízhajtók (spironolakton, triamteren, egyedül vagy kombinációban), kálium(sók)

Hyperkalaemia (esetenként halálos), különösen vesekárosodással együtt (additív hyperkalaemiás hatások). A perindoprilnek a fent említett gyógyszerekkel történő kombinációja nem ajánlott. Amennyiben együttes adásuk indokolt, ez fokozott óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett történjen. Spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazásához lásd a „Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk” című részt.

Az egyidejű alkalmazás fokozott körültekintést igényel:

Antidiabetikumok (inzulin, orális vércukorszint-csökkentő hatású vegyületek – kaptoprillel és enalaprillel kapcsolatban jelentették):

Epidemiológiai vizsgálatok arra utaltak, hogy az ACE-gátlók és antidiabetikumok (inzulinok, orális antidiabetikumok) együttes alkalmazása fokozhatja a vércukorszint-csökkentő hatást és a hypoglykaemia kockázatát. Ez a jelenség nagyobb valószínűséggel fordul elő a kombinációs kezelés első heteiben, valamint vesekárosodásban szenvedő betegek esetén.

Nem-káliummegtakarító diuretikumok:

Diuretikus terápiában részesülő betegeknél – különösen azoknál, akiknél volumen- és/vagy sóhiányos állapot áll fenn – kifejezett vérnyomáscsökkenés tapasztalható az ACE-gátló-kezelés megkezdését követően. A hipotenzív hatás kialakulásának esélyét mérsékelni lehet a diuretikus kezelés felfüggesztésével és a perindopril-kezelés alacsony és fokozatosan emelkedő dózisokkal történő megkezdése előtt a volumen- vagy sóbevitel fokozásával.

Artériás hypertoniában, ha a korábbi diuretikus terápia volumen-/sóhiányos állapotot okozott, vagy a diuretikus kezelést kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt, ebben az esetben egy nem-káliummegtakarító diuretikumot lehet ezután újra alkalmazni, vagy az ACE‑gátló-kezelést kell alacsony és fokozatosan emelkedő dózisokkal elkezdeni.

Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelést nagyon alacsony dózissal kell megkezdeni, lehetőség szerint az egyidejűleg alkalmazott nem-káliummegtakarító diuretikum dózisának csökkentését követően.

A vesefunkciót (szérum-kreatininszint) minden esetben rendszeresen ellenőrizni kell az ACE‑gátló‑kezelés első heteiben.

Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton): napi 12,5 mg – 50 mg eplerenon vagy spironolakton és alacsony dózisú ACE-gátló:

NYHA II.-IV. stádiumú szívelégtelenség (ejekciós frakció < 40%) kezelése, valamint korábbi ACE‑gátló- és kacsdiuretikum-kezelés esetén nő a hyperkalaemia kockázata (potenciálisan halálos), különösen a kombinációra vonatkozó előírási ajánlások be nem tartása esetében.

A kombinációs kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn hyperkalaemia és vesekárosodás. A kezelés első hónapjában a kálium- és kreatininszint fokozott ellenőrzése ajánlott hetente egyszer, majd havonta.

Az egyidejű alkalmazás körültekintést igényel:

Vérnyomáscsökkentők és értágítók: ezeknek a szereknek az egyidejű alkalmazása fokozhatja a perindopril vérnyomáscsökkentő hatását. Nitroglicerinnel és más nitrátokkal vagy egyéb értágítókkal történő együttadásuk további vérnyomáseséshez vezethet.

Allopurinol, citosztatikumok, immunszuppresszív szerek, szisztémás kortikoszteroidok vagy prokainamid: Ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása ACE-gátlókkal a leukopenia kockázatának fokozódásához vezethet (lásd 4.4 pont).

Anesztetikumok: Az ACE-gátlók fokozhatják bizonyos anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.4 pont).

Arany: Injekciós aranykészítménnyel (nátrium-aurotiomalát) és ACE-gátlókkal (pl. perindoprillel) egyidejűleg kezelt betegeknél ritkán beszámoltak nitritoid reakciókról (tüneteik többek között: az arc kipirulása, hányinger, hányás és hypotonia).

Szimpatomimetikumok: a szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását.

Az indapamidra vonatkozóan

Az egyidejű alkalmazás fokozott körültekintést igényel:

Torsades de pointes-t kiváltó gyógyszerek: Hypokalaemia kockázata miatt, az indapamidot körültekintően kell alkalmazni, amikor torsade de pointes-t kiváltó gyógyszerekkel adják együtt, mint például, de nem kizárólagosan az IA. osztályú antiarritmiás szerekkel (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid), III. osztályú antiarritmiás szerekkel (pl. amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilium, szotalol), egyes neuroleptikumokkal, a fenotiazinokkal (pl. klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidokkal (pl. amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid), butirofenonokkal (pl. droperidol, haloperidol), egyéb neuroleptikumokkal (pl. pimozid), egyéb hatóanyagokkal (pl. bepridil, cizaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, iv. vinkamin, metadon, asztemizol, terfenadin). A hypokalaemia kialakulását meg kell előzni és ha szükséges, korrigálni kell: monitorozni kell a QT-szakaszt.

Káliumszint-csökkentő gyógyszerek: amfotericin B (iv.), glükokortikoidok és mineralokortikoidok (szisztémás alkalmazása), tetrakozaktid, bélfalizgató hashajtók: Fokozott a hypokalaemia kockázata (additív hatás). Monitorozni és szükség szerint korrigálni kell a káliumszintet; szívglikozid-kezelés esetén különösen körültekintő mérlegelés szükséges. Nem-bélfalizgató hatású hashajtókat kell alkalmazni.

Digitálisz-készítmények: A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisz toxikus hatásaira. Ellenőrizni kell a plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG-t, és szükség szerint módosítani kell a kezelést.

Allopurinol: Az indapamiddal történő egyidejű kezelés növelheti az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulását.

Az egyidejű alkalmazás körültekintést igényel:

Káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren)

Habár a racionális kombinációk hasznosak bizonyos betegek esetében, hypokalaemia vagy hyperkalaemia (főleg veseelégtelenségben szenvedő vagy diabeteses betegeknél) mégis előfordulhat. A plazma káliumszintet és az EKG-t ellenőrizni kell, és ha szükséges, a terápián változtatni kell.

Metformin: Diuretikumokhoz (különösen a kacsdiuretikumokhoz) kapcsolódó, funkcionális veseelégtelenség miatt a metformin tejsavacidózist okozhat. Ne alkalmazzunk metformint, ha a szérum kreatininszint meghaladja férfiaknál a 15 mg/l (135 mikromol/l) és nőknél a 12 mg/l (110 mikromol/l) szintet.

Jódtartalmú kontrasztanyagok: Diuretikum okozta kiszáradás esetén fokozott az akut veseelégtelenség kockázata – különösen, ha nagy mennyiségben adnak jódtartalmú kontrasztanyagot. Rehidrációt kell végezni a jód tartalmú kontrasztanyag alkalmazása előtt.

Kalcium(sók): A vizelettel történő csökkent kalciumürítés következményeként fennáll a hypercalcaemia kockázata.

Ciklosporin, takrolimusz: A kreatininszint emelkedésének fokozott kockázata – a keringő ciklosporin szintjének növekedése nélkül –só- és folyadékhiány nélkül is fennáll.

Kortikoszteroidok, tetrakozaktid (szisztémásan adagolva): csökken az antihipertenzív hatás (fokozott víz-/nátriumretenció a kortikoszteroid hatása következtében).

A rozuvasztatinra vonatkozóan

Az egyidejűleg adott gyógyszerek hatása a rozuvasztatinra

Transzportfehérje‑gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék (többek között a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 és efflux transzporter BCRP) szubsztrátja. A rozuvasztatin és az ezen transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása a rozuvasztatin plazmakoncentráció növekedését és a myopathia fokozott kockázatát eredményezheti (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont, valamint 1. táblázat).

Ciklosporin: Rozuvasztatin és ciklosporin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC-értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mértnél (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin ellenjavallt egyidejűleg ciklosporinnal is kezelt betegeknél (lásd 4.3 pont). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Proteáz-gátlók: Bár a kölcsönhatás pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-gátló egyidejű adása nagymértékben növelheti a rozuvasztatin‑expozíciót (lásd 1. táblázat). Egy farmakokinetikai vizsgálatban például 10 mg rozuvasztatin és kétfajta proteáz-gátlót tartalmazó kombinált készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) egyidejű alkalmazása egészséges önkénteseknél a rozuvasztatin dinamikus egyensúlyi állapotban mért AUC(0-24)‑értékének körülbelül háromszoros, és Cmax‑értékének körülbelül hétszeres növekedésével járt együtt. Rozuvasztatin és néhány proteáz-gátló kombinációjának egyidejű alkalmazása azt követően mérlegelhető, miután a rozuvasztatin-expozíció várható növekedése alapján gondosan megfontolták a rozuvasztatin dózisának módosítását (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont, valamint 1. táblázat).

Gemfibrozil és más lipidszintcsökkentő szerek: Rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásának eredményeként kétszeresére nőttek a rozuvasztatin Cmax- és AUC-értékei (lásd 4.4 pont).

Specifikus interakciós vizsgálatokból származó adatok alapján, fenofibráttal nem várható farmakokinetikai szempontból lényeges kölcsönhatás, bár farmakodinámiás interakció kialakulhat. A gemfibrozil, a fenofibrát, más fibrátok és a niacin (nikotinsav) lipidszintet csökkentő dózisai (≥ 1 g/nap) HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokkal egyidejűleg adva, növelik a myopathia kockázatát – valószínűleg azért, mert ezek a készítmények monoterápiaként alkalmazva is előidézhetnek myopathiát. A 30 mg‑os és 40 mg‑os dózis ellenjavallott fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.4 pont). Ezeknél a betegeknél a kezelést szintén 5 mg-os dózissal kell megkezdeni.

Ezetimib: 10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib egyidejű alkalmazása hypercholesterinaemiás betegeknél a rozuvasztatin AUC-értékének 1,2‑szeres emelkedését idézte elő (1. táblázat). Mindazonáltal, mellékhatások tekintetében nem zárható ki a rozuvasztatin és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció (lásd 4.4 pont).

Antacid: Alumínium‑ és magnézium‑hidroxid‑tartalmú antacid szuszpenzió, valamint rozuvasztatin együtt adása a rozuvasztatin plazmakoncentráció kb. 50%‑os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor a savkötőt 2 órával a rozuvasztatin bevétele után alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Eritromicin: Rozuvasztatin és eritromicin egyidejű alkalmazása a rozuvasztatin AUC-értékének 20%‑os, Cmax‑értékének 30%‑os csökkenését eredményezte. Ezt a kölcsönhatást a bélmotilitás eritromicin által kiváltott fokozódása okozhatja.

Citokróm P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a rozuvasztatin nem gátolja és nem is indukálja a P450 izoenzimeket. Ezen felül, a rozuvasztatin gyenge szubsztrátja ezeknek az izoenzimeknek. Ennél fogva, a citokróm P450 közvetítésével zajló metabolizmus következményeként nem várhatók gyógyszerkölcsönhatások. Nem figyeltek meg klinikai szempontból lényeges kölcsönhatásokat a rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9 és CYP3A4 gátló) vagy ketokonazol (CYP2A6 és CYP3A4 gátló) között.

Tikagrelor: A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett CPK-szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.

A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat): Amikor a rozuvasztatint egyidejűleg szükséges alkalmazni más, olyan gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin‑expozíciót, akkor módosítani kell a rozuvasztatin dózisait. A kezdő adag napi egyszer 5 mg rozuvasztatin legyen, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi dózisát úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció lehetőleg ne haladja meg a napi 40 mg rozuvasztatin alkalmazásakor interakciót kiváltó gyógyszer nélkül mért értéket, például 20 mg rozuvasztatin + gemfibrozil (1,9‑szeres növekedés), vagy 10 mg rozuvasztatin + ritonavir/atazanavir kombinációval (3,1‑szeres növekedés).

Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő adagot nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin dózis 20 mg fölé emelése óvatosságot igényel.

1. táblázat: Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin‑expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) a közölt klinikai vizsgálatokból

Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
A rozuvasztatin AUC értékének 2-szeres vagy nagyobb mértékű növekedése
Szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir (400 mg - 100 mg - 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) napi egyszer, 15 napig	10 mg egyszeri adag	7,4‑szeres
Ciklosporin 75 mg napi kétszer ‑ 200 mg napi kétszer, 6 hónap	10 mg napi egyszer, 10 nap	7,1‑szeres
Darolutamid 600 mg napi kétszer, 5 nap	5 mg, egyszeri adag	5,2‑szeres
Regorafenib 160 mg napi egyszer, 14 nap	5 mg, egyszeri adag	3,8‑szeres
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg napi egyszer, 8 nap	10 mg, egyszeri adag	3,1‑szeres
Roxadusztát 20 mg kétnaponta	10 mg, egyszeri adag	2,9‑szeres
Velpataszvir 100 mg napi egyszer	10 mg, egyszeri adag	2,7‑szeres
Ombitaszvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg napi egyszer/ dazabuvir 400 mg napi kétszer, 14 nap	5 mg, egyszeri adag	2,6‑szeres
Teriflunomid	Nem elérhető	2,5‑szeres
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg napi egyszer, 11 nap	10 mg, egyszeri adag	2,3‑szeres
Glekaprevir 400 mg/pibrentaszvir 120 mg napi egyszer, 7 nap	5 mg napi egyszer, 7 nap	2,2 szeres
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 17 nap	20 mg napi egyszer, 7 nap	2,1‑szeres
Kapmatinib 400 mg napi kétszer	10 mg, egyszeri adag	2,1‑szeres
Klopidogrel 300 mg‑os telítő adag, 75 mg‑mal folytatva 24 óránként	20 mg, egyszeri adag	2‑szeres
Fosztamatinib 100 mg napi kétszer	20 mg, egyszeri adag	2,0‑szeres
Tafamidisz 61 mg napi kétszer a kezelés 1‑2. napján, napi egyszer a kezelés 3-9. napján	10 mg, egyszeri adag	2,0‑szeres
A rozuvasztatin AUC értékének kevesebb mint 2-szeres mértékű növekedése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Febuxosztát 120 mg napi egyszer	10 mg, egyszeri adag	1,9‑szeres
Gemfibrozil 600 mg napi kétszer, 7 nap	80 mg, egyszeri adag	1,9‑szeres
Eltrombopag 75 mg napi egyszer, 5 nap	10 mg, egyszeri adag	1,6‑szeres
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 7 nap	10 mg napi egyszer, 7 nap	1,5‑szeres
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg napi kétszer, 11 nap	10 mg, egyszeri adag	1,4‑szeres
Dronedaron 400 mg napi kétszer	Nem elérhető	1,4‑szeres
Itrakonazol 200 mg napi egyszer, 5 nap	10 mg, egyszeri adag	1,4‑szeres **
Ezetimib 10 mg napi egyszer, 14 nap	10 mg, napi egyszer, 14 nap	1,2‑szeres **
A rozuvasztatin AUC értékének csökkenése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Eritromicin 500 mg napi négyszer, 7 nap	80 mg, egyszeri adag	20%
Baikalin 50 mg napi háromszor, 14 nap	20 mg, egyszeri adag	47%
* Az x‑szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A %‑ban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív %‑os eltérést jelenti. Növekedés “”, csökkenés “” jellel mutatva. ** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző Crestor dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja. AUC = görbe alatti terület (area under curve)

A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan az AUC értékét:

Aleglitazar 0,3 mg, 7 napig; fenofibrát 67 mg napi háromszor, 7 napig; flukonazol 200 mg napi egyszer, 11 napig; fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 8 napig; ketokonazol 200 mg napi kétszer, 7 napig; rifampin 450 mg napi egyszer, 7 napig; szilimarin (máriatövis‑kivonat) 140 mg napi háromszor, 5 napig.

A rozuvasztatin hatása más, egyidejűleg adott gyógyszerekre

K‑vitamin-antagonisták: Más HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz hasonlóan, egyidejűleg K‑vitamin‑antagonistákkal (pl. warfarinnal vagy más, kumarin-típusú antikoagulánssal) is kezelt betegeknél a rozuvasztatin-kezelés megkezdése, vagy dózisának emelése az International Normalised Ratio (INR) növekedését eredményezheti. A rozuvasztatin leállítása vagy adagjának csökkentése az INR-érték csökkenésével járhat együtt. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló‑kezelés (HRT): Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinil‑ösztradiol AUC-értéke 26%‑kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%‑kal nőtt. A plazmaszint emelkedését az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni. Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekről, akiknél a hormonpótló‑kezelést és a rozuvasztatint egyidejűleg alkalmazták – ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Mindazonáltal, a klinikai vizsgálatok során kiterjedten alkalmazták a kombinációt nőknél, akik azt jól tolerálták.

Egyéb gyógyszerek:

Digoxin: Specifikus gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok adatai alapján, digoxinnal nem várható klinikai szempontból lényeges interakció.

Fuzidinsav: Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a rozuvasztatin és a fuzidinsav alkalmazásával. A myopathia (a rhabdomyolysist is ideértve) kockázatát fokozhatja a szisztémás fuzidinsav‑készítmények és a sztatinok egyidejű alkalmazása. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy mindkettő) egyelőre ismeretlen. Beszámoltak rhabdomyolysisről (néhány halálesetről is) olyan betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták. Ha a szisztémás fuzidinsav-terápia szükséges, akkor a rozuvasztatin adását a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még 4.4 pont.

Gyermekek és serdülők

A gyógyszerkölcsönhatások mértéke gyermekeknél és serdülőknél nem ismert.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Roxiper filmtabletta a terhesség és a szoptatás ideje alatt ellenjavallt.

Terhesség

ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A terhesség első trimeszterében történt ACE-gátló‑expozíciót követő teratogenitás kockázatára vonatkozó epidemiológiai bizonyítékok nem egyértelműek, azonban a kockázat kismértékű növekedése nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan vérnyomáscsökkentő gyógyszerre kell átállítani, melynek a biztonságossága terhességben alátámasztott.

Terhesség megállapításakor az ACE-gátló‑kezelést azonnal le kell állítani és szükség esetén más, megfelelő terápiát kell indítani.

Ismeretes, hogy az ACE-gátlók alkalmazása a második és harmadik trimeszterben embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Ha a terhesség második trimeszterétől kezdődően történt ACE-gátló‑expozíció, akkor a magzati vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőinél fokozottan figyelni kell a hypotonia kialakulására (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az indapamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs, vagy csak korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhesség esetében) áll rendelkezésre. A terhesség harmadik trimeszterében történt, tartós tiazid-expozíció csökkentheti az anyai plazmatérfogatot, továbbá az uteroplacentalis véráramlást, ami foetoplacentalis ischaemiát és fejlődési visszamaradást okozhat. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból az indapamid alkalmazása terhesség során kerülendő.

A fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló eljárást kell alkalmazniuk.

Mivel a koleszterin és más, a koleszterin-bioszintézis eredményeként keletkező köztitermékek nélkülözhetetlenek a magzati fejlődéshez, a HMG-CoA-reduktáz gátlásából eredő, lehetséges kockázat a terhesség ideje alatt messze meghaladja a terápia előnyeit. Az állatkísérletek korlátozott értékű bizonyítékokkal támasztották alá a reprodukciós toxicitást (lásd 5.3 pont). Ha a beteg a rozuvasztatin‑terápia ideje alatt esik teherbe, a kezelést azonnal le kell állítani.

Szoptatás

A Roxiper filmtabletta ellenjavallt a szoptatás alatt.

Mivel nincs információ a perindopril szoptatás során történő alkalmazásáról, a perindopril adása nem javasolt. A szoptatás alatt – különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan gyógyszert kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.

Az indapamid, illetve az indapamid metabolitjainak anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő információ. Szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység, hypokalaemia is előfordulhat. Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

Az indapamid szerkezet nagyon hasonlít a tiazid diuretikumokéhoz, amelyeknek a szoptatás alatti alkalmazása az anyatej-elválasztás csökkentésével, vagy teljes gátlásával jár.

Az indapamid szoptatás alatt nem javasolt.

A rozuvasztatin patkányoknál kiválasztódik az anyaállat tejébe. A rendelkezésre álló korlátozott adatok alapján a rozuvaszatin jelen van a humán anyatejben. A rozuvasztatin hatásmechanizmusa miatt fennáll a mellékhatások kockázata csecsemőknél.

Termékenység

A perindopilra és indapamidra vonatkozóan

Reproduktív toxicitási vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet nőstény és hím patkányok esetén (lásd 5.3 pont). A humán termékenységre gyakorolt hatás nem valószínűsíthető.

Rozuvasztatinra vonatkozóan

A rozuvasztatinnak nincsen a termékenységre gyakorolt ismert hatása.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Roxiper filmtabletta nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, azonban egyes betegek esetében az alacsony vérnyomással kapcsolatos egyéni reakciók előfordulhatnak – különösen a kezelés megkezdésekor, vagy más vérnyomáscsökkentőkkel végzett kombinált kezelés során.

Nem végeztek vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a rozuvasztatin milyen hatással van a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Ugyanakkor farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy a rozuvasztatin befolyásolná ezeket a képességeket. Gépjárművezetés és a gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a kezelés időtartama alatt szédülés jelentkezhet.

Következésképpen, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a) A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatások:

- a perindoprilre vonatkozóan: szédülés, fejfájás, paraesthesia, dysgeusia, látászavarok, vertigo, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, dyspepsia, diarrhoea, nausea, hányás, pruritus, bőrkiütés, izomgörcsök, és asthenia.

- az indapamidra vonatkozóan: hypokalaemia, főleg bőrgyógyászati jellegű túlérzékenységi reakciók olyan személyeknél, akik allergiás, asztmatikus reakciókra és maculopapulosus kiütésekre hajlamosak.

b) A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatok alatt és/vagy a forgalomba hozatalt követően megfigyelt nemkívánatos hatások felsorolása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt:

​ Nagyon gyakori: (≥ 1/10)

​ Gyakori: (≥ 1/100 – < 1/10)

​ Nem gyakori: (≥ 1/1000 – < 1/100)

​ Ritka: (≥ 1/10 000 – < 1/1000)

​ Nagyon ritka: (< 1/10 000)

​ Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

* A gyakoriság a klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások spontán jelentéséből adódik.

1 A gyakoriság a kockázati tényezők fennállásától vagy hiányától függ (éhomi vér glükózszint ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, hypertriglyceridaemia, hypertonia a kórtörténetben).

Más HMG-CoA-reduktáz‑gátlókhoz hasonlóan, a nemkívánatos mellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.

További információ a rozuvasztatinnal kapcsolatban

Egyéb kiválasztott mellékhatások leírása

Renális hatások: Rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsíkkal kimutatott, zömmel tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizelet fehérjetartalmának növekedését nullától, illetve nyomnyi mennyiségtől kétkeresztes vagy ennél magasabb értékig a betegek < 1%-ánál észlelték a 10 mg-os vagy 20 mg-os dózisokkal, ill. kb. 3%-ánál a 40 mg-os adaggal végzett kezelés során. A fehérjetartalom kismértékű növekedését nulláról, illetve nyomnyi mennyiségről egy keresztre észlelték a 20 mg-os dózis alkalmazásakor. Az esetek többségében, a terápia folytatása mellett spontán csökken vagy megszűnik a proteinuria. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint a forgalomba hozatalt követően ezidáig szerzett tapasztalatok alapján nem igazolódott ok‑okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy progresszív vesebetegség kialakulása között.

Haematuriát is megfigyeltek rozuvasztatinnal kezelt betegeknél, azonban a klinikai vizsgálatok adatai alapján ez ritkán fordul elő.

A vázizomzatra kifejtett hatások: A vázizmokon érvényesülő hatásokról (pl. myalgia, myopathia – a myositist is ideértve, ritkán rhabdomyolysis – akut veseelégtelenséggel vagy anélkül) számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegeknél mindegyik dózis, de legfőképpen a 20 mg-nál nagyobb adag alkalmazásakor.

Rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK‑szint dózisfüggő emelkedését; az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Ha a CK‑szint megemelkedik (> 5×ULN), a kezelést le kell állítani (lásd 4.4 pont).

A májra kifejtett hatások: Más HMG-CoA-reduktáz‑gátlókhoz hasonlóan, kevés számú, rozuvasztatint szedő betegnél is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését; ez az esetek zömében enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

A következő nemkívánatos hatásokról számoltak be egyes sztatinokkal kapcsolatban:

- a nemi működések zavara;

- interstitialis tüdőbetegség – kivételes esetekben, mindenekelőtt hosszú távú kezelés során (lásd 4.4 pont).

A rhabdomyolysis, valamint a súlyos vese- és májszövődmények (főként a májtranszaminázok emelkedett szintje) bejelentési gyakorisága a 40 mg-os dózis alkalmazásakor nagyobb.

Gyermekek és serdülők

A kreatin-kináz‑szint > 10×ULN emelkedését és mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően jelentkező izomtüneteket gyakrabban figyeltek meg egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban, mint felnőtteknél (lásd 4.4 pont). Más szempontból, a rozuvasztatin biztonságossági jellemzői gyermekek és serdülők esetében is hasonlók voltak, mint felnőtteknél.

További információ az indapamiddal kapcsolatban

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamid-adagot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszintjének elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki:

-​ 1,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) a betegek 10%-ánál észleltek, illetve < 3,2 mmol/l értéket a betegek 4%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt.

-​ 2,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) a betegek 25%-ánál észleltek, illetve < 3,2 mmol/l értéket a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Túladagolás esetén a legvalószínűbb mellékhatás a hypotonia, olykor hányingerrel, hányással, izomgörcsökkel, szédüléssel, álmossággal, szellemi zavarodottsággal, oliguriával társul – utóbbi anuriává súlyosbodhat (hypovolaemia következtében). Só- és vízháztartási zavarok (alacsony nátrium- és káliumszint) előfordulhatnak.

Kezelés

Túladagolás esetére nincs speciális kezelés. Túladagolás esetén tüneti kezelést kell alkalmazni és szükség szerint támogató intézkedéseket tenni. Első intézkedésként a lenyelt gyógyszert gyomormosással és/vagy aktív szén adásával gyorsan el kell távolítani. Ezt követően szakintézményben helyre kell állítani a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyát és ezt mindaddig folytatni kell, amíg annak értékei nem normalizálódnak. Ha kifejezett hypotonia alakul ki, akkor a beteget hanyatt kell fektetni úgy, hogy a feje mélyebben legyen, mint az alsó végtagjai. Ha szükséges, akkor intravénás infúzióban izotóniás nátrium-klorid adható vagy egyéb volumen-expanziós eljárás alkalmazható. A májfunkciót és a CK‑szintet monitorozni kell.

A perindoprilát – a perindopril aktív formája – dializálható (lásd 5.2 pont). A rozuvasztatin esetében valószínűtlen, hogy a hemodialízis előnyösnek bizonyul.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, Lipidszintet módosító anyagok, kombinációk, ATC kód: C10BX13.

A Roxiper filmtabletta a perindopril-terc-butil-amin (angiotenzin-konvertáló enzimgátló), az indapamid (klórszulfamoil vízhajtó) és a rozuvasztatin (szelektív és kompetitív HMG-‑CoA‑reduktáz‑gátló) kombinációja. Farmakológiai tulajdonságai az egyes összetevők saját farmakológiai tulajdonságaiból származnak, ezekhez hozzáadódik a perindopril és indapamid kombinálásából eredő, additív-szinergista hatás.

Hatásmechanizmus

A perindoprilre vonatkozóan

A perindopril az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé – érösszehúzó hatású anyaggá – átalakító angiotenzin‑konvertáló enzim inhibitora (ACE-gátló). Ezen felül, az enzim serkenti a mellékvesekéreg aldoszteron-szekrécióját, és elősegíti az értágító hatású bradikinin lebontását inaktív heptapeptidekké.

Ennek eredményeként:

-​ csökken az aldoszteron-szekréció,

-​ nő a plazma reninaktivitása, mert az aldoszteron többé már nem fejt ki negatív feedback hatást,

-​ csökken a teljes perifériás ellenállás, elsődlegesen az izmok és a vesék ereire kifejtett hatás miatt, amit a krónikus kezelés során nem kísér só- és vízretenció vagy reflex-tachycardia.

A perindopril vérnyomáscsökkentő hatása érvényesül alacsony vagy normális reninkoncentrációjú betegeknél egyaránt.

A perindopril aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül hat, a többi metabolitja inaktív.

A perindopril csökkenti a szív munkáját:

-​ a vénákra kifejtett értágító hatás következtében – amit valószínűleg a prosztaglandinok metabolizmusának a megváltozása okoz – csökken az előterhelés (preload);

-​ a teljes perifériás rezisztencia csökkenése miatt csökken az utóterhelés (afterload).

Szívelégtelenségben szenvedő betegeken elvégzett vizsgálatok szerint:

-​ csökkent a bal és a jobb kamrai telődési nyomás,

-​ csökkent a teljes perifériás érellenállás,

-​ nőtt a perctérfogat és javult a szívindex,

-​ nőtt az izmok regionális véráramlása.

A fizikai terhelési próba úgyszintén javulást mutatott.

Az indapamidra vonatkozóan

Az indapamid indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid-származék, farmakológiai szempontból a tiazid csoportba tartozó vízhajtókkal rokon vegyület. Az indapamid gátolja a nátrium visszaszívódását a vesekéreg dilúciós szegmensében. Fokozza a vizelettel történő nátrium- és klorid-kiválasztást, továbbá kisebb mértékben a kálium- és a magnéziumürítést, ezáltal növeli a vizelet-elválasztást és vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki.

A rozuvasztatinra vonatkozóan

A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív inhibitora. Ez az enzim felelős a 3-hidroxi‑3-metil-glutaril-koenzim-A átalakulásáért mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává és az átalakulás sebességének meghatározásáért. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban növeli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, ezáltal fokozza az LDL-koleszterin felvételét és katabolizmusát. Ezen felül, csökkenti a májban a VLDL-koleszterin szintézisét és ily módon az VLDL- és –LDL-részecskék összmennyiségét.

Farmakodinámiás hatások

A perindopril/indapamid kombinációra vonatkozóan

Hypertoniás betegeknél, a perindopril/indapamid életkortól függetlenül, dózisfüggően csökkenti mind a diasztolés, mind a szisztolés artériás vérnyomást, fekvő és álló helyzetben egyaránt. Ez az antihipertenzív hatás 24 órán át tart. A vérnyomáscsökkenés kevesebb mint egy hónap alatt kialakul – tachyphylaxia nélkül – és a kezelés leállításakor sem lép fel „rebound” hatás. A klinikai vizsgálatok során a perindopril és az indapamid együttes alkalmazása szinergikus vérnyomáscsökkentő hatást ért el, a két szer monoterápiás alkalmazásához képest.

A multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktívkontrollos PICXEL vizsgálatban az enalapril‑monoterápiához viszonyítva, echokardiográfiával mérték fel a perindopril/indapamid kombináció balkamra‑hypertrophiára (LVH) kifejtett hatását.

Az egy évig tartó PICXEL vizsgálatban a balkamra‑hypertrophiás, hypertoniás betegeket (a balkamra hypertrophiát a balkamra tömegindex [LVMI] alapján határozták meg, ami férfiak esetében > 120 g/m2, nők esetében pedig > 100 g/m2 volt) randomizálták egy éven át, napi egyszer adott 2 mg perindoprillel + 0,625 mg indapamiddal, vagy 10 mg enalaprillel végzett kezelésre. A dózist a vérnyomáskontrolltól függően módosították maximum napi egyszer adott 8 mg perindopril + 2,5 mg indapamid, vagy maximum napi egyszer 40 mg enalapril adagig. Csak a betegek 34%-a maradt a kiindulási, 2 mg perindopril + 0,625 mg indapamid adagon (szemben a 10 mg enalapril-kezelésben részesülők 20%-ával).

A kezelés befejezésekor, a teljes randomizált betegpopulációt tekintve, az LVMI szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a perindopril/indapamid‑csoportban (-10,1 g/m²), mint az enalaprilcsoportban (-1,1 g/m²). A LVMI változását tekintve, a csoportok közti különbség -8,3 volt (95%-os CI: -11,5, -5,0); p < 0,0001). Az LVMI-re a 8 mg perindopril/2,5 mg indapamid kombináció nagyobb hatással volt.

A randomizált populációban a csoportátlagok közötti, becsült különbség a szisztolés vérnyomás esetében -5,8 Hgmm (95%-os CI: -7,9, -3,7; p < 0,0001), a diasztolés vérnyomás esetében -2,3 Hgmm (95%-os CI: -3,6, -0,9; p = 0,0004) volt, a perindopril/indapamid‑csoport javára.

A perindoprilre vonatkozóan

A perindopril a hypertonia mindegyik súlyossági fokozatában, azaz enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos esetekben egyaránt hatásos. A szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenése mind fekvő, mind álló helyzetben megfigyelhető. A vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri adag bevétele után 4 és 6 óra között tetőzik és 24 órán át fennmarad. Az angiotenzin-konvertáló enzim aktivitására kifejtett, reziduális blokkoló hatás nagyfokú, 24 órán át körülbelül 80%-os.

A gyógyszerre reagáló betegeknél a normális vérnyomás egy hónap után érhető el, és tachyphylaxia nélkül fennmarad.

A kezelés leállítása nem jár „rebound” vérnyomás-emelkedéssel.

A perindopril értágító hatású, helyreállítja a nagy artériás törzsek elaszticitását, és a rezisztencia artériákban korrigálja a hisztomorfometriás elváltozásokat, továbbá mérsékli a balkamra‑hypertrophiát.

Ha szükséges, a tiazid diuretikum hozzáadása additív szinergizmushoz vezet.

Angiotenzin-konvertáló enzimgátló és tiazid diuretikum kombinálása csökkenti a diuretikum‑monoterápiával járó hypokalaemia kockázatát.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok:

Két nagyszabású, randomizált, kontrollos vizsgálat (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálta az ACE-gátló és angiotenzin II‑receptor blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében szív-érrendszeri, vagy agyi érbetegség, vagy célszerv-károsodást okozó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikáns, előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, ugyanakkor a monoterápia során megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut veseelégtelenség és/vagy a hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján, ezek az eredmények más ACE-gátlókra és angiotenzin II‑receptor‑blokkolókra nézve is relevánsak.

Emiatt az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor‑blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálatot arra tervezték, hogy megállapítsák, vajon előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II‑receptor‑blokkoló‑kezelést aliszkirénnel kiegészíteni, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve szív-érrendszeri betegségben, vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert megnőtt a mellékhatások kockázata. A szív‑érrendszeri halálozás és a stroke is nagyobb számban fordult elő az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és mellékhatásokról, illetve releváns, súlyos mellékhatásokról (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakrabban számoltak be az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Az indapamidra vonatkozóan

A monoterápiaként adott indapamid vérnyomáscsökkentő hatása 24 órán át érvényesül. Ez a hatás már olyan adagoknál is jelentkezik, amelyek diuretikus hatása minimális.

Vérnyomáscsökkentő hatás arányos az artériás compliance javulásával, valamint a teljes és az arteriolás perifériás érellenállás csökkenésével. Az indapamid mérsékli a balkamra‑hypertrophiát.

A tiazid diuretikumok és a tiazid-szerű diuretikumok adagját túllépve a vérnyomáscsökkentő hatás tetőzik, a mellékhatások száma azonban tovább nő. Ha a kezelés nem hatásos, az adagot nem szabad növelni.

Kimutatták továbbá, hogy a hypertoniás betegek esetében az indapamid rövid, közép és hosszú távon:

-​ nincs hatással a lipidek, vagyis a trigliceridek, az LDL-koleszterin és a HDL-koleszterin anyagcseréjére;

-​ nincs hatással a szénhidrát-anyagcserére – még cukorbeteg hypertoniás betegeknél sem.

A rozuvasztatinra vonatkozóan

A rozuvasztatin csökkenti az emelkedett LDL-koleszterin-, összkoleszterin- és triglicerid szintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem-HDL-C-, a VLDL-C-, a VLDL-TG-szintet, és emeli az ApoA-I-szintet (lásd 3. táblázat). A rozuvasztatin ezen felül csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz C/HDL-C, a nem-HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA-I hányadosokat is.

3. táblázat: Dózis-hatás összefüggés primaer hypercholesterinaemiás (IIa és IIb típusú) betegeknél (a kiindulási értéktől mért, korrigált átlagos százalékos változás).

Adag	N	LDL-C	Össz-C	HDL-C	TG	Nem HDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

A terápiás hatás a kezelés megkezdésétől számított 1 héten belül mutatkozik és 2 héten belül eléri a maximális terápiás válasz 90%-át. A maximális terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad.

A rozuvasztatin rasszra, nemre és életkorra tekintet nélkül hatásos hypertriglyceridaemiával vagy anélkül jelentkező, hypercholesterinaemiás felnőtteknél, továbbá különleges betegcsoportokban, pl. diabeteses vagy a familiaris hypercholesterinaemiás betegeknél.

III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján, a rozuvasztatin hatásosnak bizonyult a IIa és IIb típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (a kiindulási LDL-C‑érték középértéke megközelítőleg 4,8 mmol/1) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS; 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében. A 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek kb. 80%‑a érte el az EAS irányelvekben kitűzött LDL-koleszterin-célértéket (< 3 mmol/1).

Egy nagy vizsgálatban 435 heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás beteget kezeltek forszírozott dózistitrálással, 20-80 mg adagban alkalmazott rozuvasztatinnal. Mindegyik dózis előnyös hatással volt a lipidparaméterekre és a célértékig történő kezelésre. A 40 mg-os napi adag elérését követően (12 hetes kezelés után) 53%-kal csökkent az LDL-koleszterin-szint. A betegek harminhárom százalékánál (33%) érte el az EAS irányelvekben kitűzött LDL-koleszterin-célértéket (< 3 mmol/1).

Egy nyílt elrendezésű, forszírozott dózistitrálással, 42 homozygota familiaris hypercholesterinaemiás beteg részvételével elvégzett vizsgálat a 20-40 mg rozuvasztatinra adott válaszukat értékelte. A teljes populációban 22%-os volt az LDL-koleszterin‑szint átlagos csökkenése.

Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együtt adva a rozuvasztatin additív hatásúnak bizonyult a trigliceridszint csökkentésében, niacinnal kombinálva pedig a HDL‑koleszterin‑szint emelésében (lásd 4.4 pont).

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (METEOR) 984, 45-70 éves, koszorúér-betegség tekintetében alacsony kockázatú (Framingham kockázati besorolás szerint: < 10% tíz éven belül), továbbá átlagosan 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) LDL‑koleszterin‑szintű, szubklinikai atherosclerosisban (Carotid Intima Media Thickness – CIMT méréssel meghatározva) szenvedő beteget randomizáltak 2 éven át napi egyszer 40 mg rozuvasztatin-, vagy placebokezelésre. A rozuvasztatin a placebóhoz képest szignifikáns mértékben lassította az arteria carotis 12  pontján mért maximális CIMT progresszióját (–0,0145 mm/év [95%-os CI: ‑0,0196, ‑0,0093; p < 0,0001]). A rozuvasztatint szedő csoportban az eltérés a kiindulási értéktől –0,0014 mm/év volt (‑0,12%/év [nem szignifikáns]), szemben a placebocsoportban észlelt +0,0131 mm/év (1,12%/év (p < 0,0001)) progresszióval. A CIMT csökkenése és a szív-érrendszeri szövődmények kockázatának csökkenése között még nem mutattak ki közvetlen összefüggést. A METEOR vizsgálatban tanulmányozott populáció koszorúér-betegség tekintetében alacsony kockázatú és nem célcsoportja a rozuvasztatin 40 mg dózisával végzett kezelésnek. A 40 mg‑os dózis csak a magas szív-érrendszeri kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiás betegeknek rendelhető (lásd 4.2 pont).

A JUPITER vizsgálatban (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) a rozuvasztatinnak a jelentős atheroscleroticus szív-érrendszeri szövődmények előfordulására kifejtett hatását vizsgálták 17.802  (≥ 50 éves) férfin és (≥ 60 éves) nőn.

A vizsgálat résztvevőit random válogatással, a placebóval (n = 8901), vagy napi egyszer 20 mg rozuvasztatinnal (n = 8901) kezelt csoportokba sorolták, majd átlagosan 2 éven át követték.

Az LDL‑koleszterin-szint a rozuvasztatincsoportban 45%‑kal csökkent (p < 0,001) a placebocsoporthoz képest.

Egy az alanyok magas kockázatú (kiinduláskor > 20% Framingham rizikópontszám, n = 1558) alcsoportjának post hoc elemzése szerint, a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél szignifikáns (p = 0,028) csökkenés mutatkozott a szív-érrendszeri halálozás, stroke, és myocardialis infarctus összetett végpontjában a placebocsoporthoz képes. Az abszolút kockázatcsökkenés a szövődmények gyakoriságaként kifejezve 8,8/1000 beteg-év volt. A teljes halálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,193). Egy, az alanyok kiinduláskor  5% SCORE pontszámú (extrapolálva a 65 év feletti alanyok beszámításához), magas kockázatú alcsoportjában (n = 9302), a rozuvasztatin‑kezelésben részesülőknél, a placebóhoz viszonyítva, szignifikáns (p = 0,0003) csökkenés mutatkozott az együttes végpont (szív-érrendszeri halálozás, stroke, és myocardialis infarctus) tekintetében. Az abszolút kockázatcsökkenés az események arányában 5,1/1000 beteg-év volt. A teljes halálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p = 0,076).

A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatint szedő személyek 6,6%‑a, és placebót kapó személyek 6,2%‑a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését nemkívánatos esemény miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakoribb nemkívánatos események: myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%), és bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%) voltak. A leggyakrabban előforduló, a placebocsoportban észlelttel azonos, vagy azt meghaladó gyakorisággal észlelt nemkívánatos események: húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), rhinopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%) voltak.

Gyermekek és serdülők

A Roxiper gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A perindoprilre vonatkozóan

Felszívódás és biohasznosulás

A szájon át adott perindopril felszívódása gyors, egy órán belül eléri a csúcskoncentrációt. A perindopril felezési ideje a plazmában 1 óra.

Eloszlás

A nem kötött perindoprilát eloszlási térfogata kb. 0,2 l/kg. A perindoprilát kb. 20%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban angiotenzin-konvertáló enzimhez, azonban ez koncentrációfüggő.

Biotranszformáció

A perindopril „prodrug”. Az alkalmazott perindopril dózis 27%-a aktív perindoprilát metabolitként jut el a véráramba. Az aktív perindoprilát mellett a perindoprilból további 5 metabolit keletkezik, ezek mind inaktívak. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja 3-4 órán alatt alakul ki.

Mivel az étkezés csökkenti a perindopriláttá történő átalakulást és ezáltal a biohasznosulást, a perindopril‑terc-butil-amint napi egyszeri dózisban, reggel, étkezés előtt, szájon át kell alkalmazni.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel választódik ki; a nem kötött frakció terminális felezési ideje hozzávetőleg 17 óra és ennek eredményeként 4 napon belül dinamikus egyensúlyi állapot alakul ki.

Linearitás/nem-linearitás

A perindopril dózisa és plazmaexpozíciója között lineáris összefüggést bizonyítottak.

Idősek

Időseknél, továbbá szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél csökken a perindoprilát eliminációja.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban, a károsodás fokától (kreatinin-clearance) függően kívánatos az adag módosítása.

A perindoprilát dialízis clearance-e 70 ml/perc.

Cirrhosis

Cirrhosisos betegeknél megváltozik a perindopril kinetikája, felére csökken az anyamolekula hepaticus clearance-e. A képződő perindoprilát mennyisége azonban nem csökken, ezért nem szükséges dózismódosítás (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az indapamidra vonatkozóan

Felszívódás

Az indapamid gyorsan és teljes mértékben felszívódik az emésztőrendszerből.

Emberben a plazma csúcskoncentráció a gyógyszer orális alkalmazása után kb. egy óra múlva alakul ki.

Eloszlás

A plazmaproteinekhez történő kötődés 79%.

Elimináció

Az eliminációs felezési idő 14-24 óra (átlagosan 18 óra). Az ismételt alkalmazás nem okoz akkumulációt. Kiválasztása inaktív metabolitok formájában, főleg a vizelettel (a dózis 70%-a) és a széklettel (22%) történik.

Vesekárosodás

A veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a farmakokinetika változatlan.

A rozuvasztatinra vonatkozóan

Felszívódás

Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. Az abszolút biohasznosulás kb. 20%.

Eloszlás

A rozuvasztatint nagymértékben veszi fel a máj, a koleszterin szintézis és az LDL-koleszterin-clearance elsődleges helye. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 liter. A rozuvasztatin kb. 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főként az albuminhoz.

Biotranszformáció

A rozuvasztatin korlátozott mértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett, in vitro metabolit vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450-alapú metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim vesz részt, a 2C19, 3A4 és 2D6 kevésbé. Legfőképpen N-dezmetil- és lakton-metabolitok képződnek. Az N-dezmetil metabolit kb. 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton metabolitot klinikai szempontból inaktívnak tekintik. A vérkeringésben a HMG-CoA-reduktáz-inhibitor-aktivitás több mint 90%-ban rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció

A rozuvasztatin körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a székletbe (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó hányad a vizelettel távozik.

A vizeletbe kb. 5% választódik ki változatlan formában. Az eliminációs felezési idő a plazmában kb. 20 óra. Az elimináció felezési ideje nagyobb dózisok esetén sem növekszik.

A plazma-clearance mértani átlaga kb. 50 1iter/óra (variációs együttható 21,7%). Más HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz hasonlóan, a rozuvasztatin felvétele a májba az OATP-C membrántranszporter közvetítésével történik. Ez a transzporter fontos a rozuvasztatin májban zajló eliminációjában.

Linearitás/nem-linearitás

A szisztémás rozuvasztatin-expozíció a dózis nagyságával arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterek napi többszöri dózis alkalmazása után sem változnak.

Életkor és nem

Felnőtteknél az életkornak és a nemnek nem volt klinikai szempontból jelentős hatása a rozuvasztatin farmakokinetikájára. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás gyermekeknél és serdülőknél a rozuvasztatin‑expozíciója hasonló vagy alacsonyabb volt a felnőtt önkénteseknél észlelthez (lásd a „Gyermekek és serdülők” részt lentebb).

Népcsoportok

Farmakokinetikai vizsgálatok során ázsiai (japán, kínai, filippino, vietnámi és koreai) alanyoknál kb. kétszeres medián AUC- és Cmax‑emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakéhoz viszonyítva. Ázsiai‑indiaiaknál kb. 1,3-szoros a medián AUC és Cmax növekedése. A populációs farmakokinetikai analízis nem mutatott ki klinikai szempontból lényeges különbségeket a szer farmakokinetikájában europid, ill. feketebőrű népcsoportok között.

Vesekárosodás

Az egyik, különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatban, az enyhe‑közepesen súlyos vesebetegség nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációját. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rozuvasztatin plazmakoncentráció háromszor, az N-dezmetil metabolit plazmakoncentráció kilencszer volt magasabb az egészséges önkéntesekénél. Hemodializált betegeknél a rozuvasztatin egyensúlyi plazmakoncentrációja kb. 50%-kal volt magasabb az egészséges önkéntesekéhez viszonyítva.

Májkárosodás

Az egyik, különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegeken elvégzett vizsgálatban, 7-es vagy alacsonyabb Child–Pugh-pontszám esetén nem bizonyítottak fokozott rozuvasztatin-expozíciót. Azonban két betegnél, akik Child–Pugh-pontszáma 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció legalább kétszer nagyobb volt az alacsonyabb Child–Pugh-pontszámú betegeknél észlelthez képest. Kilenc feletti Child–Pugh-pontszámú betegekkel nincs tapasztalat.

Genetikai polimorfizmusok

A HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok (pl. rozuvasztatin) eltávolításában OATP1B1 és BCRP transzportfehérjék működnek közre. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmust hordozó betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin‑expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin‑expozícióval (AUC) járnak, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ezt a specifikus genotipizálást a klinikai gyakorlatban nem alkalmazzák. Mindazonáltal azoknál a betegeknél, akik tudottan hordozzák ezeket a polimorfizmus típusokat, alacsonyabb napi rozuvasztatin dózis javasolt

Gyermekek és serdülők

Két, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 10 - és betöltött 18 év közötti vagy 6 ‑ és betöltött 18 év közötti gyermekek és serdülők (összesen 214 beteg) körében, rozuvasztatinnal (tablettában adva) végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy az expozíció gyermekeknél összehasonlíthatónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin‑expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A perindopril/indapamid kombinációra vonatkozóan

A perindopril/indapamid kombináció toxicitása valamivel nagyobb az egyes összetevőiénél. Úgy tűnik, hogy a veseelváltozások tekintetében patkányban nincs potencírozó hatás. Kutyában azonban a kombináció gastrointestinalis toxicitást idéz elő és úgy tűnik, hogy patkányban az anyaállatnál jelentkező toxikus hatások (a perindoprilhez viszonyítva) fokozottak voltak.

Mindazonáltal, ezek a nemkívánatos hatások olyan dózisszinteknél jelentkeztek, amelyeket igencsak jelentős biztonsági tartomány választ el az alkalmazott terápiás adagoktól.

A perindoprillel és az indapamiddal külön-külön elvégzett preklinikai vizsgálatok során nem észleltek genotoxikus vagy rákkeltő hatást. A rerprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem mutatott sem embriotoxikus, sem teratogén hatást és a termékenységet nem károsította.

A rozuvasztatinra vonatkozóan

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hERG‑re (human Ether‑à‑go‑go Related Gene) kifejtett hatásokat vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem, csak állatkísérletekben észlelték a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíció mellett figyelték meg. Az ismételt adagolás toxicitását értékelő vizsgálatokban valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat észleltek egerek és patkányok májában, ill. kisebb mértékben kutyák epehólyagjában – a majmokéban azonban nem. Ezen felül, nagy dózisok alkalmazásakor a here toxikus károsodását észlelték majmoknál és kutyáknál. Patkányoknál egyértelműen megmutatkozott a reprodukciós toxicitás az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor a szisztémás expozíció többszörösen meghaladta a terápiás expozíciót.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz (200 LM típusú)

mikrokristályos cellulóz (112 típusú)

kroszpovidon (A típusú)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat

-​ Roxiper 10 mg/4 mg/1,25 mg filmtabletta

-​ Roxiper 20 mg/4 mg/1,25 mg filmtabletta

-​ Roxiper 20 mg/8 mg/2,5 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

vörös vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

-​ Roxiper 10 mg/8 mg/2,5 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás (OPA/Alu/PVC//Al): 10, 20, 30, 60, 90 vagy 100 filmtabletta, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Roxiper 10 mg/4 mg/1,25 mg filmtabletta

OGYI-T-23443/01 10×

OGYI-T-23443/02 20×

OGYI-T-23443/03 30×

OGYI-T-23443/04 60×

OGYI-T-23443/05 90×

Roxiper 20 mg/4 mg/1,25 mg filmtabletta

OGYI-T-23443/06 10×

OGYI-T-23443/07 20×

OGYI-T-23443/08 30×

OGYI-T-23443/09 60×

OGYI-T-23443/10 90×

Roxiper 10 mg/8 mg/2,5 mg filmtabletta

OGYI-T-23443/11 10×

OGYI-T-23443/12 20×

OGYI-T-23443/13 30×

OGYI-T-23443/14 60×

OGYI-T-23443/15 90×

Roxiper 20 mg/8 mg/2,5 mg filmtabletta

OGYI-T-23443/16 10×

OGYI-T-23443/17 20×

OGYI-T-23443/18 30×

OGYI-T-23443/19 60×

OGYI-T-23443/20 90×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. október 4.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2024. június 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. április 4.