Rozetin 10 mg/10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rozetin 10 mg/10 mg filmtabletta

Rozetin 20 mg/10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Rozetin 10 mg/10 mg filmtabletta

10,40 mg rozuvasztatin-kalciumot (ami 10 mg rozuvasztatinnak felel meg) és 10 mg ezetimibet tartalmaz filmtablettánként.

Rozetin 20 mg/10 mg filmtabletta

20,80 mg rozuvasztatin-kalciumot (ami 20 mg rozuvasztatinnak felel meg) és 10 mg ezetimibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

Rozetin 10 mg/10 mg filmtabletta

200,50 mg laktóz-monohidrátot (ami 190,47 mg vízmentes laktóznak felel meg) tartalmaz filmtablettánként.

Rozetin 20 mg/10 mg filmtabletta

200,50 mg laktóz-monohidrátot (ami 190,47 mg vízmentes laktóznak felel meg) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Rozetin 10 mg/10 mg filmtabletta:

Bézs színű, kerek, mindkét oldalán domború, körülbelül 10 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „EL4” dombornyomott jelöléssel ellátva.

Rozetin 20 mg/10 mg filmtabletta:

Sárga, kerek, mindkét oldalán domború, körülbelül 10 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „EL3” dombornyomott jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Primer hypercholesterinaemia / homozigóta familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)

A Rozetin diéta mellett adva, primer hypercholesterinaemia (heterozigóta familiaris és nem-familiaris) vagy homozigóta familiaris hypercholesterinaemia szubsztitúciós kezelésére javallott olyan felnőttek számára, akiknek a betegsége már eddig is kontrollálható volt különálló készítményekként egyidejűleg alkalmazott rozuvasztatinnal és ezetimibbel, melyeket a fix dózisú kombinációval megegyező dózisban kaptak.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A betegnek már a kezelést megelőzően megfelelő lipidszintcsökkentő diétát kell tartania, amit a Rozetin‑kezelés alatt is folytatnia kell.

A Rozetin kezdő terápiának nem alkalmas. A kezelés elkezdését vagy a dózis módosítását – ha ez szükséges – kizárólag az egyedi monokomponensekkel szabad elvégezni, majd a megfelelő dózisok beállítása után lehet átállni a megfelelő hatáserősségű, fix dózisú kombinációra.

A betegeknek előző kezelésüknek megfelelő hatáserősségű gyógyszert kell alkalmazniuk.

Az ajánlott dózis naponta 1 db Rozetin tabletta.

Egyidejű alkalmazás epesavkötő szerekkel

A Rozetin‑t vagy az epesavkötő szerek adása előtt ≥ 2 órával, vagy az epesavkötő szerek adása után ≥ 4 órával kell bevenni (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

Az ezetimib és rozuvasztatin biztonságosságát és hatásosságát 18 éves kor alatti gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg. A jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban kerülnek ismertetésre, azonban adagolási ajánlás nem adható.

Idősek

70 év feletti betegek esetében az ajánlott kezdő dózis 5 mg rozuvasztatin (lásd 4.4 pont). A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 5‑6) a dózist nem kell módosítani. A Rozetin‑nel végzett kezelés nem javasolt közepesen súlyos (Child-Pugh pontszám 7‑9), illetve súlyos (Child-Pugh pontszám > 9) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Rozetin aktív májbetegségben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges dózismódosítás.

Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance  60 ml/perc) 5 mg az ajánlott kezdő rozuvasztatin dózis.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a Rozetin minden dózisának alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Rassz

Fokozott szisztémás rozuvasztatin-expozíciót tapasztaltak az ázsiai alanyok esetében (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ázsiai származású betegeknél a rozuvasztatin ajánlott kezdő dózisa 5 mg. A fix dózisú kombináció nem alkalmas a kezelés megkezdésére. A kezelés megkezdésekor vagy az adag módosításakor monokomponensű készítményeket kell alkalmazni.

Genetikai polimorfizmus

Bizonyos típusú genetikai polimorfizmusokról ismert, hogy megnövekedett rozuvasztatin‑expozícióhoz vezethetnek (lásd 5.2 pont). Az ismerten ilyen, specifikus polimorfizmussal rendelkező betegeknél kisebb napi rozuvasztatin/ezetimib dózis javasolt.

Myopathiára hajlamosító tényezők

Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, a rozuvasztatin ajánlott kezdő dózisa 5 mg (lásd 4.4 pont). A fix dózisú kombináció nem alkalmas a kezelés megkezdésére. A kezelés megkezdésekor vagy az adag módosításakor monokomponensű készítményeket kell alkalmazni.

Egyidejű terápia

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a Rozetin‑t egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek ezen transzportfehérjékkel létrejövő interakció következtében megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját (például ciklosporin és bizonyos proteáz‑inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel lásd 4.4 és 4.5 pont).

Amikor csak lehetséges, másik gyógyszeres kezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a Rozetin‑terápia átmeneti leállítását. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek a Rozetin-nel való együttes alkalmazása elkerülhetetlen, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés, valamint a rozuvasztatin-adagolás módosításának előnyét és kockázatát (lásd 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Rozetin-t naponta egyszer, azonos időpontban kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül. A tablettát egészben kell lenyelni, egy pohár vízzel.

4.3 Ellenjavallatok

​ a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén;

​ terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve ha a fogamzóképes nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel (lásd 4.6 pont);

​ aktív májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve a szérum-transzaminázszint ismeretlen eredetű, tartós emelkedését, valamint szérum-transzaminázszint bármilyen emelkedését, amennyiben az meghaladja a normálérték felső határának (ULN, Upper Level of Normal) háromszorosát (lásd 4.4 pont);

​ súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (kreatinin‑clearance  30 ml/perc) (lásd 4.4 pont);

​ myopathiában szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont);

​ egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevil kombinációjával kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont);

​ ciklosporin egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A vázizomzatra gyakorolt hatások

Vázizmokra gyakorolt hatásokról – mint pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis – számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegeknél, az összes dózis, de különösen a 20 mg‑nál nagyobb dózisok alkalmazásakor.

Az ezetimib forgalomba hozatalát követően myopathia és rabdomyolyisis eseteiről számoltak be. Ugyanakkor rhabdomyolyist nagyon ritkán jelentettek ezetimib-monoterápiában, illetve amikor az ezetimibet rhabdomyolysis fokozott kockázatával összefüggésbe hozható gyógyszert már szedő betegeknél alkalmazták.

Ha az izomtünetek alapján myopathia gyanúja áll fenn, illetve bizonyított a kreatin‑foszfokináz (CPK) szintje alapján, azonnal le kell állítani a Rozetin, vagy bármely más, a rhabdomyolysis fokozott kockázatát okozó gyógyszer alkalmazását, amelyeket a beteg egyidejűleg szed. Minden beteget aki elkezdi a Rozetin-kezelést meg kell kérni arra, hogy azonnal számoljon be bármilyen megmagyarázhatatlan izomfájdalomról, -érzékenységről, vagy -gyengeségről (lásd 4.8 pont).

Myasthenia gravis

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Rozetin alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Kreatin‑kináz‑szint mérése

A kreatin‑kináz- (CK) szint mérését nem szabad kimerítő fizikai terhelést követően végezni, vagy akkor, ha bármilyen egyéb, valószínűsíthető oka lehet a CK‑szint emelkedésének, mert az megnehezíti a kapott adatok kiértékelését. Ha a kiindulási CK‑szint jelentősen emelkedett (a normálérték felső határának több mint 5‑szöröse), akkor az eredmények megerősítése érdekében a mérést 5‑7 nappal később meg kell ismételni. Ha a megismételt mérés a kiindulási CK‑szint  5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés megkezdése előtt

A Rozetin-t csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, úgymint:

​ vesekárosodás;

​ hypothyreosis;

​ örökletes izombetegség az egyéni vagy családi anamnézisben;

​ egy másik HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor‑ vagy fibrát‑kezelés miatt kialakult izomtoxicitás az anamnézisben;

​ alkoholabúzus;

​ 70 év feletti életkor;

​ olyan helyzetek, amelyek során a plazmaszint emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont);

​ fibrátok egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai monitorozás ajánlott. Amennyiben a kiindulási CK‑szint szignifikáns mértékben emelkedett ( 5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A betegeket meg kell kérni arra, hogy haladéktalanul jelentsék az ismeretlen eredetű izomfájdalmat, izomgyengeséget vagy ‑görcsöt, különösen, ha ezeket rossz közérzet vagy láz kíséri. Ezeknél a betegeknél ellenőrizni kell a CK‑szintet. A terápiát le kell állítani, amennyiben a CK‑szint jelentősen megemelkedik ( 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak, és a mindennapi tevékenységek során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK‑szint  5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK‑szint is normalizálódik, megfontolandó a kezelés újraindítása a rozuvasztatin, vagy más HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor legkisebb dózisával, szoros monitorozás mellett. Tünetmentes betegeknél nem indokolt a CK‑szintek rutinszerű monitorozása.

Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) a sztatin‑, többek között rozuvasztatin‑kezelés során, vagy azt követően. Az IMNM klinikai jellemzői a tartós, proximális izomgyengeség, és a szérum emelkedett kreatin‑kináz‑szintje, amelyek a sztatin‑kezelés leállítása ellenére is fennmaradnak.

A klinikai vizsgálatok során, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kisszámú betegnél nem volt bizonyított a vázizmokat érintő mellékhatások előfordulásának növekedése. Ugyanakkor egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor és fibrinsavszármazékok, mint pl. gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol‑típusú antimikotikumok, proteáz‑inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor a myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg.

A gemfibrozil, egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorral együtt adva növeli a myopathia kockázatát, ezért a rozuvasztatin és gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszintcsökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának kockázatát.

A Rozetin‑t nem szabad olyan betegeknél alkalmazni, akiknél miopathiara utaló vagy rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenségre hajlamosító súlyos, akut állapot áll fenn (pl. sepsis, hypotonia, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit háztartás zavara, vagy kezeletlen görcsrohamok).

Májra gyakorolt hatások

Az ezetimib és egy sztatin kombinációjával kezelt betegekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban ismétlődő (a normálérték felső határának háromszorosát elérő, illetve meghaladó) transzaminázszint‑emelkedést észleltek.

Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a kezelést megelőzően, valamint a kezelés kezdetétől számított 3 hónap múlva. A rozuvasztatin alkalmazásának leállítása vagy a dózis csökkentése szükséges, amennyiben a szérumtranszamináz‑szintek meghaladják a normálérték felső határának háromszorosát.

Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében szekunder hypercholesterinaemia alakult ki, a rozuvasztatin‑terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban a megnövekedett ezetimib‑expozíció hatásai nem ismertek, a Rozetin alkalmazása ilyen betegeknek nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Májbetegség és alkohol

A rozuvasztatin, csakúgy mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, elővigyázatossággal alkalmazandó nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és olyanoknál, akiknek az anamnézisében májbetegség szerepel.

Vesére gyakorolt hatások

Nagyobb rozuvasztatin dózissal, különösen a 40 mg‑os dózissal kezelt betegeknél főleg tubuláris eredetű, tesztcsík vizsgálattal kimutatott proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd 4.8 pont).

Diabetes mellitus

Néhány bizonyíték arra utal, hogy a sztatinok, mint gyógyszercsoport megnövelik a vércukorszintet, valamint olyan hyperglykaemiát okozhatnak azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, amely antidiabetikus kezelést tesz szükségessé.

A sztatin‑kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja ezt a kockázatot. A kockázatnak kitett betegeket (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően mind klinikai, mind biokémiai szempontból monitorozni kell.

A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek teljes gyakorisága 2,8% volt a rozuvasztatin, és 2,3% a placebo esetén, elsősorban azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükózszintje 5,6–6,9 mmol/l volt.

Interstitialis tüdőbetegség

Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú terápia során (lásd 4.8 pont). Kialakulását jelezheti többek között a dyspnoe, improduktív köhögés és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás és láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin‑terápiát abba kell hagyni.

Proteáz-inhibitorok

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg különböző proteáz‑inhibitorok és ritonavir kombinációjával. A proteáz‑inhibitorokat kapó HIV‑betegek esetében a Rozetin alkalmazása esetén figyelembe kell venni mind a lipidszintcsökkentés előnyét, mind a rozuvasztatin plazmakoncentráció emelkedésének lehetőségét, amikor a proteáz‑inhibitorokkal kezelt betegeknél elkezdik a rozuvasztatin-kezelést és feltitrálják a rozuvasztatin dózist. Bizonyos proteáz‑inhibitorokkal egyidejű alkalmazás nem javasolt, csak akkor, ha a rozuvasztatin dózisát módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Fibrátok

Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát fibrátokkal együttes alkalmazás során nem vizsgálták (lásd a fentiekben és 4.5 pont).

Rozetin‑t és fenofibrátot együtt szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag vizsgálatokra van szükség és a terápiát le kell állítani (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Antikoagulánsok

Ha a Rozetin-t warfarinnal, egyéb kumarin‑típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal együtt adják, az INR‑t (nemzetközi normalizált arányt) megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Ciklosporin

Lásd 4.3 és 4.5 pont.

Fuzidinsav

A Rozetin‑t nem szabad szisztémás fuzidinsav‑kezeléssel egyidejűleg vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követően 7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél feltétlenül szükséges a szisztémás fuzidinsav alkalmazása, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (melyek némelyike halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik sztatin‑ és fuzidinsav‑kezelést kaptak kombinációban (lásd 4.5 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjen azonnali orvosi segítséget, ha izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet észlel.

A sztatin‑kezelést a fuzidinsav utolsó dózisa után 7 nappal lehet ismét megkezdeni.

Kivételes körülmények között, amikor a fuzidinsav tartós szisztémás alkalmazására van szükség, például súlyos fertőzések kezelésekor, a Rozetin és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességéről kizárólag egyéni mérlegelés alapján szabad dönteni, és a beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani.

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet. A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros monitorozás szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek a Rozetin alkalmazását azonnal le kell állítani, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.

Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Rozetin alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Rozetin‑kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.

Rassz

Farmakokinetikai vizsgálatokban, ázsiai egyéneknél fokozott expozíciót tapasztaltak a kaukázusi egyénekkel összehasonlítva (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az ezetimib és rozuvasztatin biztonságosságát és hatásosságát 18 éves kor alatti gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg, ezért alkalmazása ebben a korcsoportban nem ajánlott.

A Rozetin laktóz-monohidrátot és nátriumot tartalmaz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Kontraindikált kombinációk

Ciklosporin

A Rozetin és a ciklosporin egyidejű alkalmazása a rozuvasztatin miatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A rozuvasztatin és a ciklosporin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC-értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1. táblázat). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Nyolc, veseátültetés után lévő, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt beteggel (kreatitin‑clearance 50 ml/perc) végzett vizsgálatban az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz‑ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 3,4‑szer (2,3‑7,9‑szeres tartományban) nagyobb volt, mint egy másik vizsgálatban lévő egészséges egyéneknél (n = 17). Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után lévő, súlyos vesekárosodásban szenvedő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt beteg össz‑ezetimib expozíciója 12‑szeresre nőtt a csak ezetimibbel kezelt kontroll betegekhez képest. Egy, két periódusos, keresztezett elrendezésű vizsgálatban 12 egészséges önkéntes 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyszeri 100 mg ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC átlag 15%‑os növekedését figyelték meg (a 10%‑os csökkenés és 51%-os növekedés tartományban) a kizárólag napi egyszeri 100 mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együttesen alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek.

Nem javasolt kombinációk

Fenofibrátok és egyéb lipidszintcsökkentő szerek

Az orvosoknak szem előtt kell tartaniuk, hogy az ezetimibet fenofibráttal egyidejűleg alkalmazó betegeknél fennáll a cholelithiasis és az epebetegség kialakulásának kockázata (lásd 4.4 és 4.8 pont). A fenofibrátot és ezetimibet egyidejűleg szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag‑vizsgálatokra van szükség és a terápiát le kell állítani (lásd 4.8 pont). Fenofibrát vagy gemfibrozil egyidejű alkalmazása kismértékben növelheti a teljes ezetimib koncentrációt (kb. sorrendben 1,5‑szörösére és 1,7-szeresére).

Az ezetimib más fibrátokkal való együttadását nem vizsgálták. A fibrátok fokozhatják a koleszterin epével történő kiválasztását, ami cholelithiasishoz vezethet. Állatokkal végzett vizsgálatokban az ezetimib fokozta az epehólyagban lévő epe koleszterintartalmát, de nem minden fajnál (lásd 5.3 pont). Az ezetimib terápiás alkalmazásával összefüggő litogén kockázat nem zárható ki.

A rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax és AUC értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont).

Specifikus gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal releváns farmakokinetikai interakció nem várható, bár farmakodinámiás interakció kialakulhat.

A gemfibrozil, a fenofibrát, illetve egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő dózisai (≥ 1 g/nap) HMG CoA reduktáz-inhibitorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát. Ennek valószínű oka az, hogy ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak.

Proteáz-inhibitorok

Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz‑inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin‑expozíció nagymértékben megnövekedhet (lásd 1. táblázat). Például, egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin AUC-értékének kb. háromszorosára és Cmax-értékének kb. hétszeresére emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz‑inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin‑expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 4.2 és 4.4 pont, valamint 1. táblázat alább, a 4.5 pontban).

Transzportfehérje-inhibitorok

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve az OATP1B1 hepatikus uptake transzportert és a BCRP efflux transzportert. A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin emelkedett plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 4.2, 4.4 pont és az 1. táblázatot a 4.5 pontban).

Fuzidinsav

A myopathia – beleértve a rhabdomyolysist is – kockázata nőhet fuzidinsav sztatinokkal egyidejűleg történő szisztémás alkalmazásakor. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (farmakodinamikai, farmakokinetikai vagy esetleg mindkét kölcsönhatás) még nem ismert. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (melyek némelyike halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik ilyen kombinációt kaptak.

Amennyiben szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, a rozuvasztatin‑kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még a 4.4 pontot is.

Egyéb interakciók

Citokróm P450 enzimek

In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzimrendszernek se nem inhibitora, se nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 által mediált metabolizmus eredményeként gyógyszer-interakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9‑ és CYP3A4‑inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6‑ és CYP3A4‑inhibitor) között.

Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, a P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm izoenzimeken, illetve az N‑acetil-transzferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns farmakokinetikai interakciót nem észleltek.

Antacidok

Antacidokkal együttadva az ezetimib felszívódásának üteme lassabb, azonban az ezetimib biohasznosulása nem változik. A felszívódási sebesség csökkenését nem tekintik klinikailag jelentősnek.

Alumínium‑ és magnézium‑hidroxid‑tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%‑os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Kolesztiramin

A kolesztiraminnal együttes alkalmazás körülbelül 55%‑kal csökkentette az össz‑ezetimib (ezetimib és ezetimib‑glükuronid) görbe alatti területének (AUC) átlagértékét. Az ezetimib és a kolesztiramin kombinációjától várható nagyobb mértékű alacsony denzitású lipoproteinszint- (LDL-C) csökkenés ezen interakció miatt csökkenhet (lásd 4.2 pont).

Antikoagulánsok, K-vitamin-antagonisták

Ezetimib (napi egyszeri 10 mg) egyidejű adása nem volt hatással a warfarin biohasznosulására és a protrombin-időre egy 12, egészséges felnőtt férfinél végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak az INR növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél warfarin- vagy fluindion-kezeléssel egyidejűleg ezetimibet alkalmaztak. Amennyiben a Rozetin‑t warfarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal alkalmazzák egyidejűleg, az INR-értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz‑inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin‑antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése az INR (nemzetközi normalizált arány, International Normalized Ratio) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin‑terápia felfüggesztése vagy a dózis csökkentése az INR‑érték csökkenését okozhatja. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.

Eritromicin

Rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC(0 - t) értéke 20%-kal, Cmax-értéke 30%-kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott bélmotilitás eredménye lehet.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló terápia (hormone replacement therapy, HRT)

Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinilösztradiol AUC‑értéke 26%‑kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%‑kal emelkedett. A plazmaszint-emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni. Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, ezért ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. A kombinációt nagy beteglétszámú klinikai vizsgálatokban nőknél alkalmazva a betegek ugyanakkor jól tolerálták a készítményt.

Klinikai interakciós vizsgálatokban az ezetimib nem befolyásolta az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikáját.

Sztatinok

Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns farmakokinetikai interakciókat az ezetimib és az atorvasztatin, szimvasztatin, pravasztatin, lovasztatin, fluvasztatin vagy rozuvasztatin együttadása során.

Egyéb gyógyszerek

Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható.

Klinikai interakciós vizsgálatokban, együttadás esetén az ezetimib nem befolyásolta a dapszon, dextrometorfán, digoxin, glipizid, tolbutamid vagy a midazolám farmakokinetikáját. Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosulását.

Ezetimib/rozuvasztatin

10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib együttes alkalmazása hypercholesterinaemiás betegeknél a rozuvasztatin AUC 1,2‑szeres növekedését idézte elő (lásd 1. táblázat). Mellékhatások tekintetében a rozuvasztatin és ezetimib közöttti farmakodinámiás kölcsönhatás nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

Tikagrelor

A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin renális kiválasztódását, megnövelve ezzel a rozuvasztatin akkumuláció kockázatát. A pontos mechanizmus ugyan nem ismert, de egyes esetekben tikagrelor és rozuvasztatin egyidejű alkalmazása vesekárosodáshoz, emelkedett CPK‑szinthez és rhabdomyolysishez vezethet.

Rozuvasztatin-dózismódosítást igénylő interakciók (lásd még az 1. táblázatot):

Amikor rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin dózisokat módosítani kell. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin legyen a kezdő dózis, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi dózisát úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin‑expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki, interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20 mg rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10 mg rozuvasztatin dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).

Amennyiben a gyógyszer a megfigyelések szerint kevesebb mint 2‑szeresre növeli a rozuvasztatin AUC‑t, nem szükséges a kezdő dózis csökkentése, de elővigyázatosság szükséges, ha a rozuvasztatin dózisát 20 mg fölé növelik.

1. táblázat. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatása a rozuvasztatin-expozícióra (AUC; csökkenő nagyságrendben) a közölt klinikai vizsgálatokból.

A rozuvasztatin AUC (görbe alatti terület) értékének 2-szeres vagy nagyobb mértékű növekedése
A kölcsönhatásba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Naponta egyszer szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg), 15 napig	10 mg egyszeri dózis	7,4-szeres
Naponta kétszer 75 mg –200 mg ciklosporin, 6 hónapig	naponta egyszer 10 mg, 10 napig	7,1‑szeres
Naponta kétszer 600 mg darolutamid, 5 napig	5 mg egyszeri dózis	5,2‑szeres
Naponta egyszer 300 mg atazanavir /100 mg ritonavir, 8 napig	10 mg egyszeri dózis	3,1‑szeres
Naponta egyszer 160 mg regorafenib, 14 napig	5 mg egyszeri dózis	3,8‑szeres
Naponta egyszer 100 mg velpataszvir	10 mg egyszeri dózis	2,7‑szeres
Naponta egyszer 25 mg ombitaszvir /150 mg paritaprevir / 100 mg ritonavir / naponta kétszer 400 mg dazabuvir 14 napig	5 mg egyszeri dózis	2,6‑szeres
Naponta egyszer 200 mg grazoprevir /50 mg elbasvir, 11 napig	10 mg, egyszeri dózis	2,3‑szeres
Naponta egyszer 400 mg glekaprevir /120 mg pibrentaszvir, 7 napig	naponta egyszer 5 mg, 7 napig	2,2 szeres
Naponta kétszer 400 mg lopinavir /100 mg ritonavir, 17 napig	naponta egyszer 20 mg, 7 napig	2,1‑szeres
Klopidogrel 300 mg‑os telítő dózis, 75 mg‑mal folytatva, 24 óránként	20 mg, egyszeri dózis	2‑szeres
Naponta kétszer 600 mg gemfibrozil, 7 napig	80 mg, egyszeri dózis	1,9 szeres
A rozuvasztatin AUC értékének kevesebb mint 2-szeres mértékű növekedése
A kölcsönhatásba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Naponta egyszer 75 mg eltrombopag, 5 napig	10 mg, egyszeri dózis	1,6‑szeres
Naponta kétszer 600 mg darunavir /100 mg ritonavir, 7 napig	naponta egyszer 10 mg, 7 napig	1,5‑szeres
Naponta kétszer 500 mg tipranavir /200 mg ritonavir, 11 napig	10 mg, egyszeri dózis	1,4‑szeres
Naponta kétszer 400 mg dronedaron	Nem elérhető	1,4‑szeres
Naponta egyszer 200 mg itrakonazol, 5 napig	10 mg, egyszeri dózis	1,4‑szeres **
Naponta egyszer 10 mg ezetimib, 14 napig	naponta egyszer 10 mg, 14 napig	1,2‑szeres **
A rozuvasztatin AUC értékének csökkenése
A kölcsönhatásba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Naponta négyszer 500 mg eritromicin, 7 napig	80 mg, egyszeri dózis	20%
Naponta háromszor 50 mg baikalin, 14 napig	20 mg, egyszeri dózis	47%
*Az x‑szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin-monoterápia közötti egyszerű arányszámot mutatja. A százalékban kifejezett változás a rozuvasztatin-monoterápiához képest mért relatív százalékos eltérést jelenti. Növekedés: “”, csökkenés: “”. ** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja. AUC = görbe alatti terület (area under curve).

Az alábbi gyógyszerek/kombinációk együttes alkalmazás során nem gyakoroltak szignifikáns hatást a rozuvasztatin AUC értékére.

Aleglitazár 0,3 mg, 7 napig adagolva; fenofibrát naponta háromszor 67 mg adagolásban, 7 napig; flukonazol, naponta egyszer 200 mg adagolásban, 11 napig; fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszeri adagolásban, 8 napig; ketokonazol 200 mg, naponta kétszeri adagolásban, 7 napig; rifampicin naponta egyszer 450 mg adagolásban 7 napig; szilimarin naponta háromszor 140 mg adagolásban 5 napig.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Rozetin terhesség és szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Terhesség

Az ezetimib terhesség alatti alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatokkal végzett kísérletek során a monoterápiában alkalmazott ezetimib sem közvetlen, sem közvetett módon nem gyakorolt káros hatást a terhesség lefolyására, a magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre (lásd 5.3 pont).

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG‑CoA‑reduktáz gátlásból eredő potenciális kockázat meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatokkal végzett kísérletekből korlátozott számú adat áll rendelkezésre a reprodukcióra kifejtett toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Amennyiben a Rozetin-terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal le kell állítani.

Szoptatás

Patkányokkal végzett vizsgálatok eredménye szerint az ezetimib kiválasztódik a tejbe. Az ezetimib humán anyatejbe történő kiválasztódásáról nincs adat.

A rozuvasztatin patkányoknál kiválasztódik a tejbe. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a gyógyszer kiválasztódik‑e a humán anyatejbe (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Az ezetimib vagy rozuvasztatin humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Az ezetimib nem gyakorolt hatást a termékenységre hím és nőstény patkányoknál, a rozuvasztatin nagyobb dózisokban majmoknál és kutyáknál testicularis toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rozuvasztatinnak és/vagy az ezetimibnek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességet befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy szédülés eseteit jelentették.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Rozetin lehetséges mellékhatásai közé tartoznak azon nemkívánatos hatások melyeket korábban a két hatóanyag (ezetimib vagy rozuvasztatin) egyikének, monoterápiában történő alkalmazása során jelentettek.

Legfeljebb 112 hetes időtartamú klinikai vizsgálatokban napi 10 mg ezetimibet adtak önmagában 2396 betegnek, vagy sztatinnal együtt alkalmazták 11 308 betegnél, illetve fenofibráttal együtt alkalmazták 185 betegnél. A mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek voltak. A mellékhatások együttes előfordulási gyakorisága hasonló volt ezetimib‑ és placebokezelés esetén. A gyógyszerszedést mellékhatás miatt megszakító betegek aránya is hasonló volt az ezetimib‑ és a placebocsoportban.

A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül mellékhatások miatt a betegek kevesebb mint 4%-át kellett kivonni a vizsgálatokból.

A rendelkezésre álló adatok szerint 1200 beteg szedte a rozuvasztatin és ezetimib kombinációját a klinikai vizsgálatok során. A szakirodalomban közzétett adatok szerint, a rozuvasztatin és ezetimib kombinációhoz kapcsolódó leggyakoribb mellékhatás a hypercholesterinaemiás betegek esetében az máj‑transzaminázok emelkedett szérumszintje, a gastrointestinalis problémák és az izomfájdalom. Ezek a hatóanyagok ismert mellékhatásai. Azonban mellékhatások tekintetében, farmakodinámiás interakciók rozuvasztatin és ezetimib között nem zárhatók ki (lásd 5.2 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen osztályozták:

nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori ( 1/100 –  1/10); nem gyakori ( 1/1000 –  1/100); ritka ( 1/10 000 –  1/1000); nagyon ritka ( 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1 A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, illetve hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia az anamnézisben) rozuvasztatinnál.

2 A rozuvasztatin mellékhatásai a klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján.

3 Ezetimib monoterápiában alkalmazva. Az ezetimibet önmagában szedő betegeknél (n = 2396) a placebót kapó betegek (n = 1159) körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal megfigyelt mellékhatások.

4 Ezetimib együtt adva sztatinnal. Az ezetimibet valamely sztatinnal együtt szedő betegeknél (n = 11 308) a sztatint önmagában kapó betegek körében (n = 9361) megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal megfigyelt mellékhatások.

5 A forgalomba hozatalt követő ezetimib alkalmazás (sztatinnal együtt vagy anélkül) során jelentett egyéb mellékhatások.

Egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorokhoz hasonlóan, a mellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.

Vesére gyakorolt hatások

A rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő fehérjemennyiség növekedését a nullától, illetve a nyomokban előforduló értékről a kétkeresztes (++) vagy ennél magasabb értékig, a 10 és 20 mg‑os dózissal való kezelés során a betegek  1%‑ánál figyelték meg. A 20 mg‑os dózis alkalmazásakor a proteinérték nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre (+) történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok‑okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulása között.

A rozuvasztatinnal kezelt betegeknél, valamint a klinikai vizsgálati adatok alapján nagyon ritkán haematuria kialakulását tapasztalták.

Vázizomzatra gyakorolt hatások

A vázizmokra gyakorolt hatásokról, mint pl. myalgia, myopathia (myositist beleértve) és ritkán akut veseelégtelenséggel járó vagy anélküli rhabdomyolysisről, számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20 mg‑nál nagyobb dózis alkalmazásakor.

A rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegeknél megfigyelték a CK dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-szint megemelkedik (5×ULN), a kezelést le kell állítani (lásd 4.4 pont).

Májra gyakorolt hatások

Az egyéb HMG-CoA-reduktáz‑inhibitorokhoz hasonlóan a rozuvasztatin‑kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum-transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

Bizonyos sztatinok alkalmazása során a következő mellékhatásokról számoltak be:

​ szexuális diszfunkció;

​ kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, különösen hosszú távú kezelés során (lásd 4.4 pont).

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Kontrollos, monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban a klinikailag szignifikáns szérum-transzaminázszintek (GPT [ALAT] és/vagy GOT [ASAT], a normálérték felső határának háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedésének előfordulási gyakorisága hasonló volt az ezetimib‑ (0,5%) és a placebo‑ (0,3%) kezelés esetén. A kombinációs klinikai vizsgálatokban ez az incidencia 1,3% volt az ezetimibet és valamely sztatint kombinációban szedő betegeknél és 0,4% a kizárólag sztatinnal kezelt betegek körében. Ezek a szintemelkedések általában klinikai tünetek nélkül jelentkeztek, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a gyógyszerszedés megszakítása után, vagy a kezelés folytatása során a kiindulási értékre álltak vissza (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának több mint tízszeresét elérő CPK-ról számoltak be az ezetimibet önmagában kapó 1674 betegből 4‑nél (0,2%), összevetve a 786‑ból 1 beteggel (0,1%), akik placebót kaptak, az ezetimibet és sztatint kapó 917 beteg közül 1‑nél (0,1%), míg a sztatint önmagában szedő betegeknél 929-ből 4 (0,4%) esetében. A myopathia és a rhabdomyolysis előfordulása nem volt nagyobb arányú az ezetimibbel összefüggésben, mint a megfelelő kontrollcsoportokban (placebo vagy sztatin önmagában). (Lásd 4.4 pont.)

Gyermekek és serdülők

Az ezetimib és rozuvasztatin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Rozuvasztatin

Kreatin‑kináz‑szintek emelkedését >10×ULN és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban, a felnőttekhez képest. Más szempontból, a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.

Ezetimib

Egy heterozigóta familiaris és nem familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek (6‑10 éves korú) bevonásával végzett vizsgálatban (n = 138) a GPT- (ALAT) és/vagy a GOT- (ASAT) értékek (a normálérték felső határának háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimibet kapó betegek 1,1%‑ánál (1 beteg), szemben a 0%‑kal a placebo csoportban. A CPK‑szint (≥ 10×ULN) nem emelkedett. Myopathiáról nem számoltak be.

Egy másik vizsgálat során, amelyet heterozigóta familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, (10‑17 év) gyermekek és serdülők (n = 248) bevonásával végeztek, a GPT- (ALAT) és/vagy a GOT- (ASAT) (ULN háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3%‑ánál (4 beteg), összevetve a szimvasztatin‑monoterápiában részesülő betegek között mért 2%‑kal (2 beteg); míg a CPK‑szint (≥ 10×ULN) emelkedését illetően ezek az értékek sorrendben 2% (2 beteg), illetve 0% voltak. Nem jelentettek myopathiás esetet.

Ezek a vizsgálatok nem voltak alkalmasak a ritka mellékhatások összehasonlítására.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincs speciális kezelési mód a rozuvasztatin-túladagolás esetére.

Ezetimib

A 15 egészséges vizsgálati alanynál, napi 50 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 14 napon át folytatott kezelés, valamint a 18 primer hypercholesterinaemiában szenvedő vizsgálati alanynál, napi 40 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 56 napon át folytatott kezelés általában jól tolerálhatónak bizonyult. Állatokkal végzett vizsgálatokban, patkánynál és egérnél az ezetimib egyszeri 5000 mg/ttkg per os dózisa, kutyáknál az egyszeri 3000 mg/ttkg per os dózisa nem váltott ki toxikus tüneteket.

Néhány esetben jelentettek túladagolást ezetimib esetén, a legtöbb esetben nem léptek fel mellékhatások. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak.

Rozuvasztatin

Nincsenek rozuvasztatin túladagolásra vonatkozó, publikált irodalmi adatok. A rozuvasztatinnal történő túladagolásnak nincs specifikus kezelése. A májfunkciókat és a CK‑szinteket monitorozni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz gátlók és egyéb lipidszint-csökkentő szerek kombinációi, ATC kód: C10BA06.

Hatásmechanizmus

A koleszterin bélből való felszívódás és endogén szintézis révén jut a plazmába. A Rozetin ezetimibet és rozuvasztatint, két lipidcsökkentő összetevőt tartalmaz, amelyek kiegészítik egymás hatását. A Rozetin csökkenti a megnövekedett összkoleszterin- (össz-C), az LDL-koleszterin- (LDL-C), az apolipoprotein B- (Apo B), a triglicerid- (TG) és a nem-HDL-koleszterin-szinteket (nem-HDL-C) és növeli a HDL-koleszterin- (HDL-C) szintet a koleszterin felszívódásának és szintézisének kettős gátlásával.

Ezetimib

Az ezetimib a lipidcsökkentő gyógyszerek egy új osztályához, a koleszterin és a rokon növényi szterolok bélből való felszívódását szelektíven gátló vegyületekhez tartozik. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő gyanták, fibrinsav‑származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkező vegyület. Az ezetimib célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin‑transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.

Rozuvasztatin

A rozuvasztatin a HMG‑CoA‑reduktáz szelektív és kompetitív gátlója, a 3‑hidroxi‑3‑metil‑glutaril‑koenzim-A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulás sebességmeghatározó enzime. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint‑csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, így fokozva az LDL‑koleszterin felvételt és katabolizmust, továbbá csökkenti a VLDL‑koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti az össz‑VLDL‑ és össz‑LDL‑részecskék mennyiségét.

Farmakodinámiás hatások

Ezetimib

Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, s ezzel csökkenti a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségét. A sztatinok a májban folyó koleszterinszintézist csökkentik, és e két eltérő mechanizmus együttesen fokozott koleszterinszint-csökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás betegnél végzett vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%‑kal csökkentette a koleszterin felszívódását.

Számos preklinikai vizsgálatot végeztek az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatása szelektivitásának felmérése érdekében. Az ezetimib gátolta a 14C‑pal jelölt koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinilösztradiol, vagy a zsíroldékony A‑ és D‑vitamin felszívódását.

Epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyenesen arányos az össz‑C‑ és az LDL‑C‑szinttel, és fordítottan arányos a HDL‑C‑szinttel.

Az ezetimib sztatinnal való egyidejű alkalmazása hatásos a szív‑ és érrendszeri események kockázatának csökkentésében olyan betegeknél, akiknél az anamnézisben koszorúér-betegség és akut coronaria szindróma szerepel.

Rozuvasztatin

A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL‑koleszterin‑, összkoleszterin‑ és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL‑koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB‑, a nem HDL‑C‑, a VLDL‑C‑, a VLDL‑TG‑szintet, és emeli az ApoA‑I‑szintet (lásd 2. táblázat alább). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL‑C/HDL‑C, az össz‑C/HDL‑C, a nem HDL‑C/HDL‑C és az ApoB/ApoA‑I hányadost.

2. táblázat: Primer (IIa és IIb típusú) hypercholesterinaemiában szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás százalékos középértéke)

Dózis	n	LDL-C	Össz-C	HDL-C	TG	nem HDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 mg	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 mg	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 mg	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 mg	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

A rozuvasztatin‑terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már jelentkezik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad.

Klinikai hatásosság

Ezetimib

Kontrollos klinikai vizsgálatokban az önmagában vagy valamely sztatinnal együtt adott ezetimib szignifikáns mértékben csökkentette az összkoleszterin- (össz-C), az LDL-koleszterin- (LDL-C), az apolipoprotein B- (Apo B), és a triglicerid- (TG) szinteket és növelte a HDL-koleszterin- (HDL-C) szintet a hypercholesterinaemiában szenvedő betegekben.

Primaer hypercholesterinaemia

769, már sztatin monoterápiában részesülő, de a Nemzeti Koleszterin Felvilágosítási Programban (National Cholesterol Education Program – NCEP) megcélzott LDL-C-szintet (2,6 - 4,1 mmol/l [100 160 mg/dl], a kiindulási értéktől függően) még el nem érő, hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, kettős vak, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban a betegek folyamatban lévő sztatin-kezelését randomizációt követően 10 mg ezetimib- vagy placebokezeléssel egészítették ki.

A kombinációs kezelés kezdetekor a megcélzott LDL-C-szintet el nem érő sztatinnal kezelt betegek körében (~82%), a vizsgálat végpontját jelentő megcélzott LDL-C-szintet szignifikánsan nagyobb arányban (az esetek 72%-ában) sikerült elérni a randomizáció során az ezetimib-csoportba került betegek esetében, mint a placebo csoportban (19%). A megfelelő LDL-C-szintek csökkenései szignifikánsan eltérőek voltak (25% ezetimibbel, a 4% placebóhoz viszonyítva). Azon kívül, a fennálló sztatin terápia kiegészítéseként adott ezetimib a placebokezeléshez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin-, az Apo B- és TG-szinteket, és növelte a HDL-C szintet. A fennálló sztatin-terápiához adott ezetimib a C-reaktív proteinszint medián értékét 10%-kal, a placebo pedig 0%-kal csökkentette a kiindulási értékhez viszonyítva.

Két, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 1719 primaer hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, 12 hetes vizsgálatban a 10 mg ezetimib a placebokezeléshez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin- (13%), az LDL-C- (19%), az Apo B- (14%) és a TG- (8%) szinteket és növelte a HDL-C- (3%) szintet. Ezen kívül az ezetimibnek nem volt hatása a zsíroldékony A-, D- és E-vitaminok plazmakoncentrációjára, a protrombinidőre és – egyéb lipidcsökkentő szerekhez hasonlóan – nem befolyásolta hátrányosan a mellékvesekéreg-hormonok termelését.

Rozuvasztatin

A rozuvasztatin rasszra, nemre és korra való tekintet nélkül hatékony a hypertrigliceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőtt populáció kezelésében, valamint speciális betegcsoportok kezelésében, mint a diabetes vagy a familiaris hypercholesterinaemia.

III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján a rozuvasuztatin hatékonynak bizonyult a IIa és IIb típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (az LDL-C kiindulási középértéke megközelítőleg 4,8 mmol/l) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében; a 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80% ánál az LDL-koleszterinszint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent (< 3 mmol/l).

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeken végzett nagy betegszámú dózis-hatás tanulmányban, 435 beteg kapott rozuvasztatint 20 - 80 mg dózisokban. Minden vizsgálati dózis a lipidértékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítést eredményezte. A 40 mg-os adag elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL-koleszterin-szint 53%-kal csökkent. A betegek 33%-ában az LDL-koleszterin-szint az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent (< 3 mmol/1).

Egy nyílt, dózis-hatás tanulmányban, homozigóta familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 42 betegnél értékelték a 20 - 40 mg rozuvasztatin-terápiára kialakuló válaszreakciót. A teljes populációban az LDL-koleszterin-szint csökkenésének középértéke 22% volt.

Ezetimib és rozuvasztatin együttadása

Egy 6 hetes, randomizált, kettős vak, parallel elrendezésű klinikai vizsgálatban (n = 440) 5 mg, illetve 10 mg dózisú stabil rozuvasztatin‑kezeléshez adott 10 mg ezetimib biztonságosságát és hatásosságát értékelték a rozuvasztatin 5 mg‑os dózisának 10 mg‑ra, illetve 10 mg‑os dózisának 20 mg‑ra emelésével szemben. Az összesített adatok kimutatták, hogy az 5, illetve 10 mg dózisú stabil rozuvasztatin‑kezeléshez adott ezetimib 21%‑kal csökkentette az LDL‑koleszterinszintet. Ezzel szemben a rozuvasztatin dózis megkétszerezése 10, illetve 20 mg‑ra 5,7%-kal csökkentette az LDL‑koleszterinszintet (csoportközi differencia 15,2%, p<0,001). Külön az ezetimib plusz 5 mg rozuvasztatin nagyobb mértékben csökkentette az LDL‑koleszterinszintet, mint a 10 mg rozuvasztatin (12,3% differencia, p < 0,001), és az ezetimib plusz 10 mg rozuvasztatin nagyobb mértékben csökkentette az LDL‑koleszterinszintet, mint a 20 mg rozuvasztatin (17,5% differencia, p < 0,001).

Egy randomizált, nyílt, 12 hetes vizsgálat az egyes karokon (10 mg ezetimib + 10 mg rozuvasztatin, 10 mg ezetimib + 20 mg rozuvasztatin, 10 mg ezetimib + 40 mg rozuvasztatin, 10 mg ezetimib + 80 mg rozuvasztatin) elérhető LDL‑csökkenés mértékét értékelte. A kiindulási értékhez képest a kis dózisú rozuvasztatin kombinációval 59,7%‑os csökkenést értek el, mely szignifikánsan jobb volt az kis dózisú szimvasztatin kombinációhoz képest (55,2% [p < 0,05]). A nagy dózisú rozuvasztatin kombinációval 63,5%‑os LDL‑koleszterinszint-csökkenést értek el, szemben a nagy dózisú szimvasztatin kombinációval elért 57,4%‑os csökkenéssel (p < 0,001).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Rozetin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emelkedett koleszterinszint kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Nem áll fenn lényeges farmakokinetikai kölcsönhatás ennek a fix dózisú készítménynek a két össszetevője között.

Az átlagos maximális AUC- és Cmax-értékek ezetimib és rozuvasztatin esetén nem különböztek a monoterápiás, illetve a kombinációs csoportban alkalmazott 10 mg rozuvasztatinnál és 10 mg ezetimibnél mért értékektől.

Felszívódás

Ezetimib

Per os adagolás után az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértében farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib‑glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) az ezetimib‑glükuronid esetén 1‑2, az ezetimib esetén 4‑12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben.

Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta az ezetimib (10 mg tabletta formájában adva) orális biohasznosulását. Az ezetimib bevehető étkezés közben, vagy attól függetlenül.

Rozuvasztatin

Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás megközelítőleg 20%.

Eloszlás

Ezetimib

Az ezetimib 99,7%‑ban, az ezetimib‑glükuronid 88‑92%‑ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Rozuvasztatin

A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL‑koleszterin‑ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 l. A rozuvasztatin kb. 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.

Biotranszformáció

Ezetimib

Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid‑konjugációval (2. fázisú reakció) metabolizálódik, amelyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (1. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált fajok mindegyikénél. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib‑glükuronid, melyek a fenti sorrendben, a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 10‑20%‑át, illetve 80‑90%‑át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib‑glükuronid lassan eliminálódik a plazmából és jelentős enterohepatikus cirkulációt mutat. Az ezetimib és ezetimib‑glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.

Rozuvasztatin

A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%).

Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450‑en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és a 2D6 kevésbé. Fő metabolitként az N‑dezmetil és a lakton‑metabolitokat azonosították. Az N‑dezmetil metabolit megközelítőleg 50%‑kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton‑metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás több mint 90%‑ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció

Ezetimib

Embereknek adott 20 mg 14C‑pal jelzett ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%‑át lehetett az össz‑ezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78%‑a volt visszanyerhető a székletben, illetve a 11%-a vizeletben 10 napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a kimutathatósági határ alá csökkent.

Rozuvasztatin

A rozuvasztatin körülbelül 90%‑a választódik ki változatlan formában a székletben (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik.

A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az elimináció felezési ideje nagyobb dózis esetén sem növekszik. A plazma‑clearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz, az OATP‑C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin hepatikus eliminációjában.

Linearitás

A rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózis nagyságával arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.

Különleges betegcsoportok

Májelégtelenség

Ezetimib

Az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz‑ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,7‑szer volt nagyobb enyhe májkárosodásban szenvedőknél (Child‑Pugh pontszám: 5 vagy 6), mint egészséges egyéneknél. Egy 14 napos, ismételt adagolású (napi 10 mg), közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 7–9) szenvedő betegeknél végzett vizsgálatban az össz‑ezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4‑szerese volt az egészséges egyéneknél mért értékeknek. Az enyhe májkárosodásban nincs szükség a dózis módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám: > 9) a megnövekedett ezetimib‑expozíció hatásai nem ismertek, az ezetimib alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Rozuvasztatin

Különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban Child‑Pugh 7 érték mellett, vagy ez alatt nem mértek emelkedett rozuvasztatin‑expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek Child‑Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszeres volt az alacsonyabb Child‑Pugh pontszámú betegekéhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akik Child‑Pugh értéke 9 felett van.

Veseelégtelenség

Ezetimib

Az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz‑ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,5‑ször nagyobb volt súlyos vesebetegségben szenvedőknél (n = 8; átlagos kreatinin‑clearance < 30 ml/perc/1,73 m2), mint egészséges egyéneknél (n = 9). Ez az eltérés klinikailag nem szignifikáns. Vesekárosodásban nincs szükség a dózis módosítására.

A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg össz‑ezetimib‑expozíciója 12‑szeresre nőtt.

Rozuvasztatin

Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos vesebetegség nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N‑dezmetil metabolit plazmakoncentrációját. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance  30 ml/perc) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációja kilencszer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin dinamikus egyensúlyi (steady-state) plazmakoncentrációja az egészséges önkéntesekhez viszonyítva 50%-kal volt magasabb.

Kor és nem

Ezetimib

Időseknél (≥ 65 év) az össz‑ezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18‑45 év) felnőttek esetében mérhető szintnek. Az LDL‑C‑szint csökkenésének mértéke és biztonságossága hasonló az ezetimibbel kezelt idős és fiatal betegeknél. Ennek megfelelően idősek esetében nem szükséges a dózist módosítani.

Az össz‑ezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. 20%‑kal) nagyobb nőknél, mint férfiaknál. Az LDL‑C‑szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossági profilja hasonló férfiak és nők esetén. Ennek megfelelően nincs szükség a dózis nemek szerinti módosítására.

Rozuvasztatin

Felnőttek esetében a kornak és a nemnek nem volt klinikai szempontból jelentős hatása a rozuvasztatin farmakokinetikájára.

Rassz

Rozuvasztatin

Farmakokinetikai vizsgálatok során, ázsiai (japán, kínai, filippinó, vietnámi és koreai) egyéneknél kb. kétszeres medián AUC‑ és Cmax‑emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlítva. Ázsiai‑indiaiaknál kb. 1,3‑szoros AUC középérték- és Cmax-emelkedést tapasztaltak.

A populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatott ki klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai különbségeket kaukázusi és fekete bőrű népcsoportok között.

Genetikai polimorfizmus

Rozuvasztatin

A HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok – beleértve a rozuvasztatint is – eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmussal rendelkező betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin‑expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin‑expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ennek a specifikus genotípusnak a szerepe nem bizonyított a klinikai gyakorlatban, de az ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél kisebb napi rozuvasztatin dózis javasolt.

Gyermekek és serdülők

Ezetimib

Az ezetimib farmakokinetikája hasonló gyermekeknél (≥ 6 év) és felnőtteknél. 6 évesnél fiatalabb gyermekek populációjában farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A gyermekek és serdülők esetében a HoFH‑ban, HeFH‑ban, illetve sitosterinaemiában szenvedő betegekre nézve van klinikai tapasztalat.

Rozuvasztatin

A rozuvasztatin farmakokinetikai paraméterei még nem lettek teljes mértékben meghatározva a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermek és serdülő betegek körében. Egy a rozuvasztatint (tabletta formájában adva) vizsgáló 18 beteg bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy az expozíció gyermekeknél és serdülőknél hasonló a felnőtt betegeknél megfigyelt expozícióhoz. Továbbá, a vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a dózisarányosságtól való nagy eltérés nem várható.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ezetimib és a sztatinok együttadásával végzett vizsgálatokban megfigyelhető toxikus hatások lényegében tipikusan a sztatinokhoz kapcsolódó hatások voltak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt, mint a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztalható hatások. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakodinámiás és farmakokinetikai interakciónak tulajdonítható. Ehhez hasonló interakciót a klinikai vizsgálatok során nem lehetett megfigyelni. Myopathia csak a humán terápiás dózist többszörösen meghaladó dózisnak kitett (körülbelül 20‑szor nagyobb AUC sztatinra és 500‑2000‑szer nagyobb AUC az aktív metabolitokra nézve) patkányoknál jelentkezett.

Az ezetimib és a sztatinok együttadása patkányoknál nem volt teratogén hatású. Vemhes nyulaknál kis számban vázrendszeri deformitást (összenőtt thoracalis és caudalis csigolyák, csökkent számú caudalis csigolya) lehetett megfigyelni.

Számos in vivo és in vitro vizsgálatban, az önmagában vagy sztatinnal együtt alkalmazott ezetimib genotoxikus hatásoktól mentesnek bizonyult.

Ezetimib

Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel kezelt (≥ 0,03 mg/ttkg/nap) kutyáknál az epehólyagban lévő epe koleszterin koncentrációja 2,5‑3,5‑szeres növekedést mutatott. Ugyanakkor, a kutyákkal végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliaris hatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A fenti adatok humán relevanciája nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés kockázata nem zárható ki. Az ezetimibbel végzett krónikus karcinogenitási vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak.

Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkánynál és nyúlnál, és nem befolyásolta a pre- és postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányoknál és nyulaknál az ezetimib átjutott a placentán. Az ezetimib és lovasztatin együttadása embryolethalis hatásokat mutatott.

Rozuvasztatin

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó pre-klinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hERG-re (human Ether-à-go-go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem végeztek. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, állatkísérletekben viszont igen, a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett: egereknél és patkányoknál az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat a májban, ezt kutyáknál is megfigyelték, kisebb mértékben, az epehólyag érintettségével együtt, majmoknál azonban hasonlót nem tapasztaltak. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmoknál és kutyáknál a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányoknál a reprodukcióra gyakorolt toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz‑monohidrát

kroszkarmellóz‑nátrium (E468)

povidon K 30 (E1201)

nátrium‑lauril-szulfát (E514)

mikrokristályos cellulóz (E460)

hipromellóz

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

magnézium‑sztearát (E572)

Tabletta bevonata

Rozetin 10 mg/10 mg filmtabletta

Opadry Beige, amely az alábbiakat tartalmazza:

- hipromellóz (E464)

- titán‑dioxid (E171)

- sárga vas-oxid (E172)

- makrogol 4000 (E1521)

- talkum (E553b)

Rozetin 20 mg/10 mg filmtabletta

Vivacoat Yellow, amely az alábbiakat tartalmazza:

- hipromellóz (E464)

- titán‑dioxid (E171)

- talkum (E553b)

- makrogol 4000 (E1521)

- sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Rozetin 10 mg/10 mg filmtabletta

OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Kiszerelések: 10 db, 15 db, 30 db, 60 db, 90 db és 100 db filmtabletta.

Rozetin 20 mg/10 mg filmtabletta

OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Kiszerelések: 30 db, 60 db, 90 db és 100 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130

Dolní Měcholupy

102 37, Prága 10

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Rozetin 10 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-24514/01 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24514/02 15× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24514/03 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24514/04 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24514/05 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24514/09 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Rozetin 20 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-24514/06 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24514/07 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24514/08 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24514/10 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. január 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 24.