1. A GYÓGYSZER NEVE
Rozor 10 mg/10 mg filmtabletta
Rozor 20 mg/10 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Rozor 10 mg/10 mg filmtabletta: 10 mg rozuvasztatin (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 10 mg ezetimib filmtablettánként.
Rozor 20 mg/10 mg filmtabletta: 20 mg rozuvasztatin (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 10 mg ezetimib filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Rozor 10 mg/10 mg filmtabletta: rózsaszínű, kerek, 10,1 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „AL” mélynyomásos jelzéssel ellátva.
Rozor 20 mg/10 mg filmtabletta: rózsaszínű, kerek, 10,7 mm átmérőjű, mindkét oldalán jelzés nélküli filmtabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Hypercholesterinaemia
A Rozor filmtabletta primaer hypercholesterinaemia adjuváns kezelésére javallott diéta mellett – szubsztitúciós terápiaként – azon felnőtteknek, akik megfelelően vannak beállítva az egyes hatóanyagok egyidejű, a kombinációban szereplő dózissal megegyező dózisú, ám külön-külön készítményben történő adásával.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A betegnek megfelelő lipidcsökkentő diétát kell előírni, melyet a Rozor-kezelés ideje alatt is folytatnia kell.
A Rozor filmtabletta a 10/10 mg – 20/10 mg dózistartományban alkalmazható. A javasolt napi adag egy filmtabletta a megadott hatáserősségből, étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.
A Rozor filmtabletta nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.
A kezelést a lipid célértéknek, az ajánlott terápiás célnak és a beteg kezelésre adott válaszának megfelelően egyénre kell szabni. A dózis szükség esetén 4 hét múlva módosítható.
A Rozor 10 mg/10 mg filmtabletta nem alkalmas a 20 mg rozuvasztatint igénylő betegek kezelésére.
A Rozor filmtabletta az epesavkötő gyanták adása előtt legalább 2 órával korábban, vagy azok adása után legalább 4 órával később adandó.
Gyermekek és serdülők
A Rozor filmtabletta biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A 4.8, 5.1 és 5.2 pontban találhatók meg a rendelkezésre álló adatok, viszont az adagolásra vonatkozó javaslat nincs.
Alkalmazás időseknél
70 év feletti betegek esetében 5 mg rozuvasztatin az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.
Adagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknél
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél adagmódosítás nem szükséges.
Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 60 ml/perc) az ajánlott kezdő rozuvasztatin dózis 5 mg. A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A kezelés elkezdésére, illetve a dózis titrálására monokomponensű készítményeket kell használni.
Súlyos vesekárosodásban a rozuvasztatin minden dózisra vonatkozóan ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Adagolás májkárosodásban szenvedő betegeknél
Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 5‑6) a dózist nem kell módosítani. A Rozor-kezelés nem javasolt közepesen súlyos (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 7‑9), illetve súlyos (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: > 9) májkárosodás esetén. (Lásd 4.4 és 5.2 pont.).
Aktív májbetegségben a Rozor filmtabletta adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Rassz
Fokozott szisztémás rozuvasztatin-expozíciót tapasztaltak ázsiai egyéneknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ázsiai származású betegeknél rozuvasztatinból 5 mg az ajánlott kezdő adag. A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia elkezdésére a monokomponensű készítményeket kell alkalmazni és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.
Genetikai polimorfizmusok
Bizonyos típusú genetikai polimorfizmusokról ismert, hogy megnövekedett rozuvasztatin‑expozícióhoz vezethetnek (lásd 5.2 pont). Az ismerten ilyen polimorfizmussal rendelkező betegeknél alacsonyabb napi adag javasolt.
Myopathia kialakulására hajlamosító tényezők fennállása esetén
Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, rozuvasztatinból 5 mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A kezelés elkezdésére csak a monokomponensű készítményeket szabad használni, majd a megfelelő dózis beállítását követően lehet áttérni a megfelelő hatáserősségű fix dózisú kombinációra.
Egyidejű terápia
A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a Rozor filmtablettát egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek a transzportfehérjékkel történő interakció következtében megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját, például ciklosporin és bizonyos proteáz-inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pont.
Amikor csak lehetséges, alternatív gyógyszeres kezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni a Rozor-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek a Rozor filmtablettával való együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin adagolás módosításának előnyét és kockázatát gondosan mérlegelni kell (lásd 4.5 pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Rozor filmtablettát naponta egyszer, azonos napszakban kell bevenni, étkezéssel vagy étkezéstől függetlenül.
A filmtablettát egészben kell lenyelni, egy pohár vízzel.
4.3 Ellenjavallatok
A Rozor filmtabletta ellenjavallt:
a készítmény hatóanyagaival (rozuvasztatin, ezetimib) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.
aktív májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve az ismeretlen eredetű, tartós szérum transzaminázszint-emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint-emelkedést, amennyiben az a normálérték felső határának (ULN, Upper Level of Normal) háromszorosát meghaladja (lásd 4.4 pont).
terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve ha a fertilis korban lévő nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel (lásd 4.6 pont).
súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (kreatinin-clearance 30 ml/perc) (lásd 5.2 pont).
myopathiában szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).
ciklosporin egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A vázizomzatra kifejtett hatások
A vázizmok érintettségéről – mint pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis – számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, az összes dózis, de különösen a 20 mg-nál nagyobb adagok alkalmazásakor.
Az ezetimib forgalomba hozatalát követően myopathia és rabdomyolyisis esetekről számoltak be. Ugyanakkor rhabdomyolyist nagyon ritkán jelentettek ezetimib-monoterápia, illetve ezetimib és rhabdomyolysis fokozott kockázatával járó készítmények együttes adása esetén. Ha myopathia gyanúja áll fenn az izomtünetek alapján, illetve bizonyított a kreatin-kináz szintje alapján, azonnal fel kell függeszteni az ezetimib, bármely sztatin, vagy bármely más, a rhabdomyolysis fokozott kockázatával járó szer alkalmazását, amelyeket a beteg egyidejűleg szed. Minden beteget meg kell kérni, hogy azonnal számoljon be bármilyen megmagyarázhatatlan izomfájdalomról, ‑érzékenységről, gyengeségről (lásd 4.8 pont).
Májra gyakorolt hatások
Az ezetimib és egy sztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban ismétlődő (a normál tartomány felső határának háromszorosát elérő, illetve meghaladó) transzaminázszint-emelkedést észleltek.
Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a rozuvasztatin-kezelés kezdetétől számított három hónap múlva. A rozuvasztatin alkalmazásának felfüggesztése vagy az adag csökkentése szükséges, amennyiben a szérum transzaminázszintek a normálérték felső határának háromszorosát meghaladják.
Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében secunder hypercholesterinaemia alakult ki, a Rozor-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.
Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai nem ismertek, a Rozor filmtabletta alkalmazása ilyen betegeknek nem ajánlott (lásd 5.2 pont).
Májbetegség és alkohol
A Rozor óvatosan alkalmazandó nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és olyanoknál, akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel.
Vesére gyakorolt hatások
Magasabb rozuvasztatin dózissal, különösen a 40 mg-os adaggal kezelt betegekben főleg tubuláris eredetű, tesztcsík vizsgálattal kimutatott proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd 4.8 pont).
Kreatin-kináz szint ellenőrzése
A kreatin-kináz (CK)-szint ellenőrzése kimerítő edzést követően, vagy a CK-szint növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet.
Amennyiben a CK-szint eredendően szignifikánsan emelkedett ( 5×ULN), 5‑7 napon belül kontroll tesztet kell végezni. Ha a megismételt mérés az alap CK-szint 5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.
A kezelés megkezdése előtt
A Rozor filmtablettát csakúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitort csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, úgymint:
vesekárosodás,
hypothyreosis,
örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása,
az anamnézisben, egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor vagy fibrát-kezelés hatására kialakult izomkárosodás,
alkoholabúzus,
70 év feletti életkor,
olyan esetek, amikor a plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő (lásd 5.2 pont),
fibrátok egyidejű alkalmazása.
Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai megfigyelésük ajánlott. Amennyiben a kiindulási CK-szint szignifikánsan magas ( 5×ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.
A kezelés ideje alatt
A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség, vagy izomgörcsök jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri. Ebben az esetben a CK-szint ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK-szint jelentősen megemelkedik ( 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak, és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-szint 5×ULN). Tünetmentes betegek CK‑szintjének ellenőrzése nem indokolt.
Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált necrotizáló myopathiáról (IMNM), amelyet klinikailag tartós proximalis izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kinázszint jellemez a sztatin‑kezelés – beleértve a rozuvasztatint is – alatt vagy annak megszakítását követően.
Klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kis létszámú betegcsoportban a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése nem volt bizonyított. Ugyanakkor egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor és fibrinsav‑származékok, mint pl. gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol-típusú antimikotikumok, proteáz-inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor a myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg. A gemfibrozil, egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorral együttadva növeli a myopathia kockázatát, ezért a Rozor filmtabletta és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A Rozor filmtabletta fibrátokkal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszintcsökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának kockázatát.
A Rozor filmtablettát nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulásának veszélye áll fenn (pl. sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit-háztartás zavara, kezeletlen görcsrohamok).
Fuzidinsav
A Rozor filmtablettát nem szabad szisztémás fuzidinsav-kezeléssel egyidejűleg vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követően 7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, ahol elengedhetetlen a szisztémás fuzidinsav-kezelés, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (melyek némelyike halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik sztatin- és fuzidinsav-kezelést kaptak kombinációban (lásd 4.5 pont). A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjen azonnali orvosi segítséget, ha izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet észlel.
A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó adagja után 7 nappal lehet újból megkezdeni.
Kivételes körülmények között, amikor a fuzidinsav tartós szisztémás alkalmazására van szükség – például súlyos fertőzések kezelésekor – a Rozor filmtabletta és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességéről csakis egyedi mérlegelés alapján szabad dönteni, és a beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani.
Proteáz-inhibitorok
A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg különböző proteáz-inhibitorok és ritonavir kombinációjával. A proteáz-inhibitorokat kapó HIV-betegek esetében a Rozor filmtabletta használata esetén figyelembe kell venni mind a lipidcsökkentés előnyét, mind a rozuvasztatin plazmakoncentráció emelkedésének lehetőségét, amikor a proteáz‑inhibitorokkal kezelt betegeknél elkezdjük a rozuvasztatin-kezelést és feltitráljuk a rozuvasztatin dózist. Bizonyos proteáz-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a rozuvasztatin adagját módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Fibrátok
Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát a fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem vizsgálták. Rozor filmtablettát és fenofibrátot együtt szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.5 és 4.8 pont).
Antikoagulánsok
Ha a Rozor filmtablettát warfarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal adjuk, az INR-t (nemzetközi normalizált arányt) megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).
Ciklosporin
Lásd 4.3 és 4.5 pont.
Rassz
Farmakokinetikai vizsgálatokban, ázsiai egyéneknél fokozott expozíciót tapasztaltak a kaukázusi egyénekkel összehasonlítva (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Interstitialis tüdőbetegség
Sztatinok főleg hosszú távú alkalmazása mellett kivételes esetekben beszámoltak interstitialis tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8 pont). Jelentkező tünetei lehetnek dyspnoe, száraz köhögés és az általános egészségi állapot romlása (fáradékonyság, fogyás és láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin‑terápiát fel kell függeszteni.
Diabetes mellitus
A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megemelkedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.
A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin, és 2,3% placebo esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükóz szintje 5,6‑6,9 mmol/l volt.
Gyermekek és serdülők
A Rozor filmtabletta biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták, ezért alkalmazása ebben a korcsoportban nem ajánlott.
Súlyos, bőrt érintő mellékhatások
A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet. A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyibenezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek a Rozor filmtabletta alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.
Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Rozor filmtabletta alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Rozor-kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.
Myasthenia gravis
Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Rozor filmtabletta alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.
Segédanyagok:
A készítmény kevesebb, mint 23 mg nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Kontraindikáció
Ciklosporin: Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC-értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 4.3 pont). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.
A Rozor filmtabletta és ciklosporin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Nyolc, veseátültetés után lévő, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt beteggel (kreatitin‑clearance 50 ml/perc) végzett vizsgálatban az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 3,4‑szer (2,3‑7,9‑szeres tartományban) nagyobb volt, mint egy másik vizsgálatban lévő egészséges egyéneknél (n= 17). Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után lévő, súlyos veseelégtelenségben szenvedő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt beteg összezetimib expozíciója 12‑szeresre nőtt a csak ezetimibbel kezelt párhuzamos kontroll betegekhez képest. Egy kétperiódusos, keresztezett elrendezésű vizsgálatban 12 egészséges önkéntes 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyszeri 100 mg ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC átlag 15%-os növekedését figyelték meg (a 10%-os csökkenés és 51%-os növekedés tartományban) a kizárólag napi egyszeri 100 mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együttesen alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek.
Nem javasolt kombinációk
Proteáz-inhibitorok: Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin-expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd a táblázatot a 4.5 pontban). Ezen kívül egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin AUC-értékének kb. 3‑szorosára és cmax-értékének kb. 7‑szeresére emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin-expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 4.2 és 4.4 pont valamint táblázat 4.5 pontban). A kombinációs készítmény nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.
Transzportprotein-inhibitorok: A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve az OATP1B1 uptake transzportert és a BCRP efflux transzportert. A Rozor egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek-inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin emelkedett plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 4.2, 4.4 pont és atáblázatot a 4.5 pontban).
Gemfibrozil és egyéb lipidszint-csökkentő szerek: a rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin cmax- és AUC-értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont). Az egyidejűleg alkalmazott gemfibrozil enyhén emelte meg a teljes eztimib koncentrációt (kb. 1,7-szeresére). Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján a rozuvasztatin és a fenofibrát között farmakokinetikai vonatkozású interakció nem várható, bár farmakodinamikai interakció kialakulhat. Az egyidejű fenofibrát alkalmazás csekély (kb. 1,5-szeres) mértékben növeli az ezetimib összkoncentrációját.
A fenofibrát és egyéb fibrátok HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát, valószínűleg azért, mert ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak.
Az orvosoknak szem előtt kell tartaniuk, hogy az ezetimibet fenofibráttal egyidejűleg alkalmazó betegeknél fennáll a cholelithiasis és az epebetegség kialakulásának kockázata (lásd 4.4 és 4.8 pont). A fenofibrátot és ezetimibet egyidejűleg szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag‑vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.8 pont). Az ezetimib más fibrátokkal való együttadását nem vizsgálták. A fibrátok fokozhatják a koleszterin epével történő kiválasztását, ami cholelithiasishoz vezethet. Állatokon végzett vizsgálatokban az ezetimib fokozta az epehólyagban lévő epe koleszterintartalmát, de nem minden fajnál (lásd 5.3 pont). Az ezetimib terápiás használatával összefüggő litogén kockázat nem zárható ki.
Fuzidinsav: A myopathia – beleértve a rhabdomyolysist is – kockázata nőhet fuzidinsav sztatinokkal egyidejűleg történő szisztémás alkalmazásakor. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (farmakodinamikai, farmakokinetikai vagy esetleg mindkét kölcsönhatás) még nem ismert. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (melyek némelyike halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik ilyen kombinációt kaptak. Amennyiben szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, a rozuvasztatin‑kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még a 4.4 pontot is.
Egyéb interakciók
Antacidok: Alumínium- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%-os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.
Antacidokkal együttadva az ezetimib felszívódásának üteme lassúbb, azonban az ezetimib biohasznosulása nem változik. A felszívódási sebesség csökkenésének feltehetően nincs klinikai jelentősége.
Eritromicin: Rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC(0-t)-értéke 20%-kal, cmax-értéke 30%-kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott bélmotilitás eredménye lehet.
Citokróm P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzimrendszernek se nem inhibitora, se nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 mediált metabolizmus eredményeként gyógyszer-interakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9 és CYP3A4-inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6 és CYP3A4-inhibitor) között.
Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, az 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm P450 izoenzimeken, illetve az N-acetiltranszferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns farmakokinetikai interakciót nem észleltek.
K-vitamin-antagonisták: Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin‑antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése az INR (nemzetközi normalizált arány ,International Normalized Ratio) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia felfüggesztése vagy az adag csökkentése az INR-érték csökkenését okozhatja. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.
Napi egyszeri 10 mg ezetimib egyidejű adása nem volt hatással a warfarin biohasznosulására és a protrombinidőre egy 12 egészséges, felnőtt férfinél végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak az INR növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél warfarin- vagy fluindion-kezeléssel egyidejűleg ezetimibet alkalmaztak.
Amennyiben a Rozor filmtablettát warfarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal alkalmazzák egyidejűleg, az INR-értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).
Orális fogamzásgátlók/hormonpótló terápia: Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinilösztradiol AUC-értéke 26%-kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%-kal emelkedett. A plazmaszint-emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni.
Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Nőknél, nagy beteglétszámú klinikai vizsgálatokban alkalmazva a kombinációt, a betegek ugyanakkor jól tolerálták.
Klinikai interakciós vizsgálatokban az ezetimib nem befolyásolta az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikáját.
Kolesztiramin: Kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül 55%-kal csökkentette az össz-ezetimib (ezetimib és ezetimib-glükuronid) AUC-átlagértékét. Az ezetimib és a kolesztiramin kombinációjától várható nagyobb mértékű alacsony denzitású lipoproteinszint (LDL-C) csökkenés ezen interakció miatt csökkenhet (lásd 4.2 pont).
Sztatinok: Az ezetimib és atorvasztatin, szimvasztatin, pravasztatin, lovasztatin, fluvasztatin illetve rozuvasztatin együttes alkalmazásakor klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem észleltek.
Tikagrelor: A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett CPK-szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.
Egyéb gyógyszerkészítmények: Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható.
Klinikai interakciós vizsgálatokban, együttadás esetén az ezetimib nem befolyásolta a dapszon, a dextrometorfán, a digoxin, a glipizid, a tolbutamid vagy a midazolám farmakokinetikáját. Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosulását.
Rozuvasztatin-dózismódosítást igénylő interakciók (lásd még: alábbi táblázat): Amikor a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin dózisokat módosítani kell. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin legyen a kezdő adag, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi adagját úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20 mg rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10 mg rozuvasztatin dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).
|
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin-expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) közölt klinikai vizsgálatokból származó adatok |
||
|
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje |
Rozuvasztatin adagolási rendje |
Rozuvasztatin AUC* változása |
|
Ciklosporin 75 mg naponta kétszer ‑ 200 mg naponta kétszer, 6 hónap |
10 mg naponta egyszer, 10 nap |
7,1‑szeres |
|
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, naponta egyszer, 8 nap |
10 mg, egyszeri adag |
3,1‑szeres |
|
Szimeprevir 150 mg naponta egyszer, 7 nap |
10 mg, egyszeri adag |
2,8-szeres ↑ |
|
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 17 nap |
20 mg naponta egyszer, 7 nap |
2,1‑szeres |
|
Velpatasvir 100 mg naponta egyszer |
10 mg, egyszeri adag |
2,7-szeres ↑ |
|
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg naponta egyszer/ daszabuvir 400 mg naponta kétszer, 14 nap |
5 mg, egyszeri adag |
2,6-szeres ↑ |
|
Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg naponta egyszer, 11 nap |
10 mg, egyszeri adag |
2,3-szeres ↑ |
|
Glekaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg naponta egyszer, 7 days |
5 mg naponta egyszer, 7 nap |
2,2-szeres ↑ |
|
Klopidogrel 300 mg‑os telítő adag, 75 mg‑mal folytatva, 24 óránként |
20 mg, egyszeri adag |
2‑szeres |
|
Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 nap |
80 mg, egyszeri adag |
1,9‑szeres |
|
Eltrombopag 75 mg naponta egyszer, 5 nap |
10 mg, egyszeri adag |
1,6‑szeres |
|
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 7 nap |
10 mg naponta egyszer, 7 nap |
1,5‑szeres |
|
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg naponta kétszer, 11 nap |
10 mg, egyszeri adag |
1,4‑szeres |
|
Dronedaron 400 mg, naponta kétszer |
Nem elérhető |
1,4‑szeres |
|
Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 5 nap |
10 mg, egyszeri adag |
1,4‑szeres ** |
|
Fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 8 nap |
10 mg, egyszeri adag | |
|
Aleglitazar 0,3 mg, 7 nap |
40 mg, 7 nap | |
|
Szilimarin 140 mg naponta háromszor, 5 nap |
10 mg, egyszeri adag | |
|
Fenofibrát 67 mg naponta háromszor, 7 nap |
10 mg, 7 nap | |
|
Rifampin 450 mg naponta egyszer, 7 nap |
20 mg, egyszeri adag | |
|
Ketokonazol 200 mg naponta kétszer, 7 nap |
80 mg, egyszeri adag | |
|
Flukonazol 200 mg naponta egyszer, 11 nap |
80 mg, egyszeri adag | |
|
Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 nap |
80 mg, egyszeri adag |
20% |
|
Baikalin 50 mg naponta háromszor, 14 nap |
20 mg, egyszeri adag |
47 % |
|
Regorafenib 160 mg naponta egyszer, 14 nap |
5 mg, egyszeri adag |
3,8-szeres ↑ |
|
* Az x‑szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A százalékban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív százalékos eltérést jelenti. Növekedés „”, nincs változás „”, csökkenés „” jellel mutatva. ** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja. |
||
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A Rozor filmtabletta adása terhesség és szoptatás során ellenjavallt.
Fertilis korban levő nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.
Terhesség
Rozuvasztatin:
Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG-CoA-reduktáz gátlásból eredő potenciális kockázat meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatokon végzett kísérletekből korlátozott számú adat áll rendelkezésre a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Amennyiben a Rozor-terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.
Ezetimib:
Az ezetimib terhesség idején való alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.
Állatokon végzett kísérletek során a monoterápiában alkalmazott ezetimib sem közvetlen, sem közvetett módon nem gyakorolt káros hatást a terhesség lefolyására, a magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre (lásd 5.3 pont).
Szoptatás
Rozuvasztatin:
A rozuvasztatin patkányoknál kiválasztódik a tejbe. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a gyógyszer kiválasztódik-e humán anyatejbe (lásd 4.3 pont).
Ezetimib:
Patkányokon végzett vizsgálatok eredménye szerint az ezetimib kiválasztódik a tejbe. Az ezetimib humán anyatejbe történő kiválasztásáról nincs adat.
Termékenység
Az ezetimib humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Az ezetimib nem gyakorolt hatást a termékenységre hím és nőstény patkányoknál (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Rozor filmtabletta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A rozuvasztatinnak és/vagy az ezetimibnek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességet befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a terápia időtartama alatt szédülés előfordulhat.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül nemkívánatos hatások miatt a betegek kevesebb mint 4%-át kellett kivonni a vizsgálatokból.
Legfeljebb 112 hetes időtartalmú klinikai vizsgálatokban napi 10 mg ezetimibet adtak önmagában 2396 betegnek, vagy sztatinnal együtt alkalmazták 11.308 betegnél, vagy fenofibráttal együtt alkalmazták 185 betegnél. A mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek voltak. A mellékhatások együttes előfordulási gyakorisága hasonló volt ezetimib- és placebokezelés esetén. A gyógyszerszedést mellékhatás miatt megszakító betegek aránya is hasonló volt az ezetimib- és a placebocsoportban.
A rendelkezésre álló adatok szerint 1200 beteg szedte a rozuvasztatin és ezetimib kombinációt a klinikai vizsgálatok során. A szakirodalomra hivatkozva, a rozuvasztatin és ezetimib kombinációhoz kapcsolódó leggyakoribb mellékhatás a hypercholesterinaemiás betegek esetében az emelkedett szérum transzaminázszint, gastrointestinalis problémák és izomfájdalom. Ezek a hatóanyagok ismert mellékhatásai. Azonban mellékhatások tekintetében, farmakodinámiás interakciók rozuvasztatin és ezetimib között nem zárhatók ki (lásd 5.2 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen osztályozták: gyakori ( 1/100 – 1/10); nem gyakori ( 1/1000 – 1/100); ritka ( 1/10 000 – 1/1000); nagyon ritka ( 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).
|
MedDRA szervrendszer |
Gyakori |
Nem gyakori |
Ritka |
Nagyon ritka |
Nem ismert |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
thrombocytopenia2 |
thrombocytopenia5 |
|||
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
túlérzékenységi reakciók, beleértve az angiooedemát2 |
túlérzékenységi reakciók, (beleértve a kiütést, csalánkiütést, anafilaxiát és angiooedemát)5 |
|||
|
Endokrin betegségek és tünetek |
diabetes mellitus1, 2 | ||||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
csökkent étvágy3 | ||||
|
Pszichiátriai kórképek |
depresszió2,5 |
||||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
fejfájás2,4, szédülés2 |
paraesthesia4 |
polyneuropathia2, emlékezet-kiesés2 |
perifériás neuropathia2, alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és rémálmokat is)2, szédülés5, paraesthesia5, myasthenia gravis |
|
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
ocularis myasthenia |
||||
|
Érbetegségek és tünetek |
hőhullámok3, magas vérnyomás3 | ||||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
köhögés3 |
köhögés2, dyspnoea2,5 |
|||
|
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek |
obstipatio2, hányinger2, hasi fájdalom2,3, hasmenés3, flatulencia3 |
dispepsia3; gastro oesophagealis reflux-betegség3, hányinger3, szájszárazság4, gastritis4 |
pancreatitis2 |
hasmenés2, pancreatitis5, obstipatio5 |
|
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
máj transzamináz enzimszint emelkedése2 |
sárgaság2, hepatitis2 |
hepatitis5, cholelithiasis5, cholecystitis5 |
||
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
pruritus2,4, kiütés2,4, csalánkiütés2,4 |
Stevens–Johnson-szindróma2, erythema multiforme5, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) |
|||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
myalgia2,4 |
arthralgia3, izomspazmusok3; nyaki fájdalom3, hátfájdalom4, izomgyengeség4, végtagfájdalom4 |
myopathia (myositist beleértve)2, rhabdomyolysis2 lupus szerű szindróma, izomszakadás |
arthralgia2 |
immunmediált nekrotizáló myopathia2, ínbetegségek, néha szövődményként rupturával2, arthralgia5, myalgia5, myopathia/ rhabdomyolysis5, (lásd 4.4 pont) |
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
haematuria2 | ||||
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
gynecomastia2 | ||||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
asthenia2, fáradtság3 |
mellkasi fájdalom3, fájdalom3, gyengeség4; perifériás oedema4 |
oedema2, asthenia5 |
||
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
megnövekedett ALAT- és/vagy ASAT-értékek4 |
megnövekedett SGPT- (ALAT) és/vagy SGOT-(ASAT) értékek3; megnövekedett CPK vérszint3; megnövekedett gamma-glutamiltranszferázszint3; a normálistól eltérő májfunkciós tesztek3 |
1 A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, illetve hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben) – rozuvasztatinnál.
2 A rozuvasztatin mellékhatásai a klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján.
3 Ezetimib monoterápiában alkalmazva. Az ezetimibet önmagában szedő betegeknél (N = 2396) a placebót kapó betegek körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal (N = 1159) megfigyelt mellékhatások.
4 Ezetimib együttadva sztatinnal. Az ezetimibet valamely sztatinnal együtt szedő betegeknél (N = 11.308) a sztatint önmagában kapó betegek körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal (N = 9361) megfigyelt mellékhatások.
5 A forgalomba hozatalt követő ezetimib alkalmazás során jelentett egyéb mellékhatások. Mivel ezeket a mellékhatásokat spontán jelentésekből azonosították, a valódi gyakoriságuk nem ismert és nem becsülhető meg.
Egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan, a nemkívánatos mellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.
A vese érintettsége: Rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség növekedését a nullától, illetve a nyomokban előforduló értékről a kétkeresztes (++) vagy ennél magasabb értékig, a 10 és 20 mg-os adaggal való kezelés során a betegek 1%-nál, a 40 mg-os adaggal való kezelés mellett a betegek megközelítőleg 3%-ánál figyelték meg. 20 mg-os dózis alkalmazásakor a protein‑érték nulláról illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre (+) történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok-okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó veseműködési elégtelenség kialakulása között.
Klinikai vizsgálati adatok alapján rozuvasztatinnal kezelt betegeknél nagyon ritkán haematuria kialakulását tapasztalták.
Vázizomzat érintettsége: A vázizmok érintettségéről, mint pl. myalgia, myopathia (myositist beleértve) és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb adag alkalmazásakor.
A rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegekben is megfigyelték a CK dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-szint megemelkedik (5×ULN), a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).
A máj érintettsége: Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz gátlóknál, a rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.
Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be:
Szexuális diszfunkció
Kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főleg hosszú távú kezelés során (lásd 4.4 pont)
A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként a hepatikus transzaminázszint-emelkedés) jelentési gyakorisága a 40 mg-os rozuvasztatin dózis alkalmazásakor magasabb.
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei
Kontrollos, monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban a klinikailag szignifikáns szérum transzaminázszintek (SGPT [ALAT] és/vagy SGOT [ASAT], a normál tartomány felső határának háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedésének incidenciája hasonló volt az ezetimib (0,5%) és a placebo (0,3%) kezelés esetén. A kombinációs klinikai vizsgálatokban ez az incidencia 1,3% volt az ezetimibet és valamely sztatint kombinációban szedő betegek és 0,4% volt a kizárólag sztatinnal kezelt betegek körében. A fenti szintek emelkedése általában klinikai tünetek nélkül jelentkezett, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a gyógyszerszedés megszakítása után, vagy a kezelés folytatása során a kiindulási értékre álltak vissza (lásd 4.4 pont).
Klinikai vizsgálatokban a normál felső határérték több mint tízszeresét érte el a CPK az ezetimibet önmagában kapó 1674 betegből négynél (0,2%), míg a 786 placebót kapó betegből egynél (0,1%). Az ezetimibet sztatinnal együtt alkalmazó betegeknél ez az arány 917-ből egy (0,1%), míg a sztatint önmagában szedő betegeknél 929-ből négy (0,4%) volt. A myopathia és a rhabdomyolysis előfordulása nem volt nagyobb arányú az ezetimibbel összefüggésben, mint a megfelelő kontrollcsoportokban (placebo vagy sztatin önmagában). (Lásd 4.4 pont.)
Gyermekek és serdülők
A Rozor filmtabletta biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont).
Rozuvasztatin: Kreatin-kináz-szintek emelkedését >10×ULN és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban, a felnőttekhez képest. Más szempontból, a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.
Ezetimib:
Gyermekek és serdülők (6 – betöltött 18 év)
Egy heterozygota familiaris és nem-familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermek (6–10 éves korú) betegek bevonásával végzett vizsgálatban (n = 138) az SGPT- (ALAT) és/vagy az SGOT- (ASAT) értékek (a normál tartomány felső határának háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimibet kapó betegek 1,1%‑ánál (1 beteg), szemben a 0%‑kal a placebocsoportban. A CPK‑szint (≥ 10×ULN) nem emelkedett. Myopathiáról nem számoltak be.
Egy külön vizsgálat során, amelyet heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, (10 – betöltött 18 év közötti) serdülőkorú betegek (n = 248) bevonásával végeztek, az SGPT- (ALAT) és/vagy az SGOT- (ASAT) (ULN háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3%‑ánál (4 beteg), összevetve a szimvasztatin‑monoterápiában részesülő betegek között mért 2%‑kal (2 beteg); míg a CPK‑szint (≥ 10×ULN) emelkedését illetően az 2% volt (2 beteg) az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, és 0% volt a szimvasztatin-monoterápiában részesülőknél. Nem jelentettek myopathiás esetet. Ezek a vizsgálatok nem voltak alkalmasak a ritka mellékhatások összehasonlítására.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nincs rendelkezésre álló szakirodalmi adat a rozuvasztatin túladagolásáról.
Nincs speciális kezelési mód rozuvasztatin-túladagolás esetére.
A 15 egészséges vizsgálati alanyon, napi 50 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 14 napon át folytatott kezelés, valamint a 18 primaer hypercholesterinaemiában szenvedő vizsgálati alanyon, napi 40 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 56 napon át folytatott kezelés általában jól tolerálhatónak bizonyult. Állatokon végzett vizsgálatokban, patkányban és egérben az ezetimib egyszeri 5000 mg/ttkg per os dózisa, kutyákon az egyszeri 3000 mg/ttkg per os dózisa nem váltott ki toxikus tüneteket.
Néhány esetben jelentettek túladagolást ezetimib esetén, a legtöbb esetben nem léptek fel mellékhatások. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak.
Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciókat és a CK‑szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: lipidszintet módosító anyagok; HMG-CoA-reduktáz-gátlók és egyéb lipidszint-csökkentő szerek kombinációi
ATC kód: C10B A06
Rozuvasztatin
Hatásmechanizmus
A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim felelős a 3‑hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulásáért, és meghatározza annak sebességét. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.
A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, így fokozva az LDL-koleszterin-felvételt és -katabolizmust, továbbá csökkenti a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti az össz-VLDL- és -LDL‑részecskék mennyiségét.
Farmakodinámiás hatások
A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL-koleszterin-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem-HDL-C-, a VLDL-C-, a VLDL-TG-szintet, és emeli az ApoA-I-szintet (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz‑C/HDL-C, a nem-HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA-I hányadost.
A primaer hypercholesterinaemiában (IIa és IIb) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra
(a kiindulási értéktől mért változás igazított százalékos középértéke)
|
Adag |
N |
LDL-C |
Össz-C |
HDL-C |
TG |
nem-HDL-C |
ApoB |
ApoA-I |
|
Placebo |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
0 |
|
5 mg |
17 |
-45 |
-33 |
13 |
-35 |
-44 |
-38 |
4 |
|
10 mg |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
|
20 mg |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
|
40 mg |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
0 |
A rozuvasztatin‑terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad.
Ezetimib
Az ezetimib a lipidcsökkentő gyógyszerek egy új osztályához, a koleszterin és a rokon növényi szterolok bélből való felszívódását szelektíven gátló vegyületekhez tartozik. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő gyanták, fibrinsav-származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkező vegyület. Az ezetimib célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin-transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.
Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, s ezzel csökkenti a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségét. A sztatinok a májban folyó koleszterinszintézist csökkentik, és e két eltérő mechanizmus együttesen fokozott koleszterinszint-csökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás betegnél végzett vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%-kal csökkentette a koleszterin felszívódását.
Számos preklinikai vizsgálat történt az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatása szelektivitásának felmérése érdekében. Az ezetimib gátolta a [14C]-koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinilösztradiol, vagy a zsíroldékony A- és D-vitamin felszívódását.
Epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyenesen arányos az össz-C- és az LDL-C-szinttel, és fordítottan arányos a HDL-C-szinttel. Az ezetimib sztatinnal való egyidejű alkalmazása hatásos a szív- és érrendszeri események kockázatának csökkentésében olyan betegeknél, akiknél a kórtörténetben koszorúérbetegség és akut koronária szindróma szerepel.
Rozuvasztatin és ezetimib együttadása
Klinikai hatásosság
Egy 6 hetes, randomizált, kettős vak, parallel elrendezésű klinikai vizsgálatban (n = 440) 5 mg, illetve 10 mg dózisú stabil rozuvasztatin-kezeléshez adott 10 mg ezetimib biztonságosságát és hatásosságát értékelték a rozuvasztatin 5 mg-os dózisának 10 mg-ra illetve 10 mg-os dózisának 20 mg-ra emelésével szemben. Az összesített adatok kimutatták, hogy az 5 illetve 10 mg dózisú stabil rozuvasztatin‑kezeléshez adott ezetimib 21%-kal csökkentette az LDL-koleszterin-szintet. Ezzel szemben a rozuvasztatin dózis megkétszerezése 10 illetve 20 mg-ra 5,7%-kal csökkentette az LDL‑koleszterin-szintet (csoportközi differencia 15,2%, p<0,001). Külön az ezetimib plusz 5 mg rozuvasztatin nagyobb mértékben csökkentette az LDL-koleszterin-szintet, mint a 10 mg rozuvasztatin (12,3% differencia, p < 0,001), és az ezetimib plusz 10 mg rozuvasztatin nagyobb mértékben csökkentette az LDL-koleszterin-szintet, mint a 20 mg rozuvasztatin (17,5% differencia, p < 0,001).
Egy 6 hetes, randomizált vizsgálatot arra terveztek, hogy a monoterápiában vagy 10 mg-os ezetimibbel kombinációban adott 40 mg-os rozuvasztatin hatásosságát és biztonságosságát értékeljék koszorúér-betegségre nézve magas rizikójú betegeknél (n =469). Szignifikánsan több rozuvasztatin/ezetimibet szedő beteg érte el az ATP III szerinti LDL-koleszterin-célértéket (< 100 mg/dl, 94,0% vs. 79,1%, p < 0,001). A 40 mg-os dózisú rozuvasztatin hatékony volt az atherogén lipidprofil javításában, ebben a magas kockázatú betegcsoportban.
Egy randomizált, nyílt, 12 hetes vizsgálat az egyes karokon (10 mg rozuvasztatin + 10 mg ezetimib, 20 mg rozuvasztatin + 10 mg ezetimib, 40 mg szimvasztatin + 10 mg ezetimib, 80 mg szimvasztatin + 10 mg ezetimib) elérhető LDL-csökkenés mértékét nézte. A kiindulási értékhez képes az alacsony dózisú rozuvasztatin kombinációval 59,7%-os csökkenést értek el, mely szignifikánsan szuperior volt az alacsony dózisú szimvasztatin kombinációhoz képest [55,2% (p < 0,05)]. A magas dózisú rozuvasztatinkombinációval 63,5%-os LDL-koleszterinszint-csökkenést értek el, szemben a magas dózisú szimvasztatinkombinációval elért 57,4%-os csökkenéssel (p < 0,001).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Rozor filmtabletta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emelkedett koleszterinszint kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Rozuvasztatin és ezetimib kombinációs terápia
Egyidejűleg alkalmazott 10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib a rozuvasztatin AUC-értékének 1,2‑szeres növekedését eredményezte hypercholesterinaemiás betegeknél. Mellékhatások tekintetében, farmakodinámiás interakciók rozuvasztatin és ezetimib között nem zárhatók ki.
Rozuvasztatin
Felszívódás: Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás megközelítőleg 20%.
Eloszlás: A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL‑koleszterin-ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 l.
A rozuvasztatin kb. 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.
Biotranszformáció: A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%).
Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450-en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és a 2D6 kevésbé. Fő metabolitként az N-dezmetil és a lakton-metabolitokat azonosították. Az N-dezmetil metabolit megközelítőleg 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton-metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás több mint 90%-ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.
Elimináció: A rozuvasztatin körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a székletben (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik.
A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az elimináció felezési ideje magasabb dózis esetén sem növekszik. A plazmaclearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz, az OATP-C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin hepatikus eliminációjában.
Linearitás: A rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózis nagyságával arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.
Különleges betegcsoportok
Kor és nem: Felnőttek esetében a kornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikai szempontból jelentős hatása. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a rozuvasztatin-expozíció hasonlónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a dyslipidaemiában szenvedő felnőtt betegeknél (lásd a „Gyermekek és serdülők” bekezdést alább).
Rassz: Farmakokinetikai vizsgálatok során, ázsiai (japán, kínai, filippinó, vietnámi és koreai) egyéneknél kb. kétszeres medián AUC- és cmax-emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlítva. Ázsiai-indiaiaknál kb. 1,3-szoros AUC középérték- és cmax-emelkedést tapasztaltak.
A populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatott ki klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai különbségeket kaukázusi és fekete bőrű népcsoportok között.
Vesekárosodás: Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos vesebetegség nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációját. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 ml/perc) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációja kilencszer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin dinamikus egyensúlyi (steady-state) plazmakoncentrációja az egészséges önkéntesekhez viszonyítva 50%-kal volt magasabb.
Májkárosodás: Különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban Child-Pugh 7 érték mellett, vagy ez alatt nem mértek emelkedett rozuvasztatin‑expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek Child-Pugh értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszeres volt az alacsonyabb Child-Pugh pontszámú betegekéhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akik Child-Pugh értéke 9 felett van.
Genetikai polimorfizmusok: A HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorok - beleértve a rozuvasztatint is - eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmussal rendelkező betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin-expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Enek a specifikus genotípusnak a szerepe nem bizonyított a klinikai gyakorlatban, de az ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél alacsonyabb napi Rozor adag javasolt.
Gyermekek és serdülők:
Két, 10 - betöltött 18 év közötti, illetve 6 – betöltött 18 év közötti heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek (összesen 214 beteg) körében, (tablettában adott) rozuvasztatinnal végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy gyermekeknél az expozíció hasonló vagy alacsonyabb, mint a felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin-expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.
Ezetimib
Felszívódás: Per os adagolás után az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértében farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib‑glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (cmax) az ezetimib‑glükuronid esetén 1‑2, az ezetimib esetén 4‑12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben.
Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta az ezetimib orális biohasznosulását. Az ezetimib bevehető étellel, vagy anélkül.
Eloszlás: Az ezetimib 99,7 %-ban, az ezetimib‑glükuronid 88‑92 %-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció: Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid‑konjugációval (2. fázisú reakció) metabolizálódik, amelyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (1. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált fajok mindegyikében. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib‑glükuronid, melyek a fenti sorrendben, a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 10‑20%-át, illetve 80‑90%-át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib‑glükuronid lassan eliminálódik a plazmából és jelentős enterohepatikus cirkulációt mutat. Az ezetimib és ezetimib‑glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.
Elimináció: Embereknek adott 20 mg 14C‑ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%-át lehetett az össz‑ezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78%-a, illetve 11%-a volt visszanyerhető a székletben, illetve a vizeletben 10 napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a kimutathatósági határ alá csökkent.
Különleges betegcsoportok
Kor és nem: Idős (≥ 65 év) betegeknél az össz‑ezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18‑45 év) felnőttekben mérhető szintnek. Az LDL‑C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága hasonló idős és fiatal betegek esetén. Ennek megfelelően idős betegek esetében nem szükséges a dózist módosítani.
Az össz-ezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. 20%-kal) nagyobb nőknél, mint férfiaknál. Az LDL‑C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossági profilja hasonló férfi és nőbetegek esetén. Ennek megfelelően nincs szükség a dózis nemek szerinti módosítására.
Vesekárosodás: Az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz‑ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,5‑ször nagyobb volt súlyos vesebetegségben (n = 8; átlagos kreatinin-clearance < 30 ml/perc/1,73 m2), mint egészséges egyéneknél (n = 9). Ez az eltérés klinikailag nem szignifikáns. Vesekárosodásban nincs szükség az adag módosítására.
A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg össz-ezetimib‑expozíciója 12-szeresre nőtt.
Májkárosodás: Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz‑ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,7‑szer volt nagyobb enyhe májkárosodásban (Child‑Pugh osztályozás szerinti pontszám: 5 vagy 6), mint egészséges egyéneknél. Egy 14 napos, ismételt adagolású (napi 10 mg), közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 7–9) szenvedő betegeknél végzett vizsgálatban az össz-ezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4‑szerese volt az egészséges egyéneknél mért értékeknek. Az enyhe májkárosodásban nincs szükség az adag módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh osztályozás szerinti pontszám: > 9) a megnövekedett ezetimib‑expozíció hatásai nem ismertek, a Rozor filmtabletta alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők:
Az ezetimib farmakokinetikája hasonló gyermekekben (≥ 6 év) és felnőttekben. Hat évesnél fiatalabb gyermekek populációjában farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A gyermekek és serdülők esetében a HoFH-ban, HeFH‑ban, illetve sitosterinaemiában szenvedő betegekre nézve van klinikai tapasztalat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az ezetimib és a sztatinok együttadásával végzett vizsgálatokban megfigyelhető toxikus hatások lényegében tipikusan a sztatinokhoz kapcsolódó hatások voltak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt, mint a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztalható hatások. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakodinámiás és farmakokinetikai interakciónak tulajdonítható. Ehhez hasonló interakciót a klinikai vizsgálatok során nem lehetett megfigyelni. Myopathia csak a humán terápiás dózist többszörösen meghaladó dózisnak kitett (körülbelül 20‑szor nagyobb AUC sztatinra és 500‑2000-szer nagyobb AUC az aktív metabolitokra nézve) patkányokban jelentkezett.
Számos in vivo és in vitro vizsgálatban, az önmagában vagy sztatinnal együtt alkalmazott ezetimib genotoxikus hatásoktól mentesnek bizonyult. Az ezetimibbel végzett krónikus karcinogenitási vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak.
Az ezetimib és a sztatinok együttadása patkányokban nem volt teratogén hatású. Vemhes nyulakban kis számban vázrendszeri deformitást (összenőtt thoracalis és caudalis csigolyák, csökkent számú caudalis csigolya) lehetett megfigyelni.
Rozuvasztatin: A hagyományos farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hERG-re (human Ether-à-go-go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, állatkísérletekben viszont igen, a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett: egerekben és patkányokban az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat a májban, kisebb mértékben kutyákban az epehólyag érintettségét figyelték meg, majmokban azonban hasonlót nem tapasztaltak. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmokban és kutyákban a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányokban a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.
Ezetimib: Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel kezelt (≥ 0,03 mg/ttkg/nap) kutyákban az epehólyagban lévő epe koleszterin-koncentrációja 2,5-3,5-szeres növekedést mutatott. Ugyanakkor, a kutyákon végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliaris hatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A fenti adatok humán relevanciája nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés veszélye nem zárható ki.
Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkányon és nyúlon, és nem befolyásolta a pre- és postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányokban és nyulakban az ezetimib átjutott a placentán. Az ezetimib és lovasztatin együttadása embryolethalis hatásokat mutatott.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Rozuvasztatin mag
részlegesen hidrolizált kukoricakeményítő
mikrokristályos cellulóz (E460)
meglumin
kalcium-hidrogénfoszfát-dihidrát (E141)
kroszpovidon (E1202)
vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)
nátrium-sztearilfumarát
Ezetimib mag
mannit (E421)
butilhidroxianizol (E320)
nátrium-laurilszulfát (E487)
kroszkarmellóz-nátrium (E468)
povidon (K-30) (E1201)
vörös vas-oxid (E172)
magnézium-sztearát (E470 b)
nátrium-sztearilfumarát
Tabletta bevonat
hipromellóz (E464)
titán-dioxid (E171)
makrogol 4000
vörös vas-oxid (E172).
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Rozor 10 mg/10 mg filmtabletta: 3 év.
Rozor 20 mg/10 mg filmtabletta: 3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
OPA/Al/PVC-Al buborékcsomagolásban.
10, 30, 60, illetve 90 filmtabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
OGYI-T-23469/01 Rozor 10 mg/10 mg filmtabletta
OGYI-T-23469/02 Rozor 20 mg/10 mg filmtabletta
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. december 6.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. szeptember 7.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2023. június 26.