Saxagliptin PharOS 5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Saxagliptin PharOS 2,5 mg filmtabletta

Saxagliptin PharOS 5 mg filmtabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Saxagliptin PharOS 2,5 mg filmtabletta

2,5 mg szaxagliptint tartalmaz (hidroklorid-dihidrát formájában) filmtablettánként.

Saxagliptin PharOS 5 mg filmtabletta

5 mg szaxagliptint tartalmaz (hidroklorid-dihidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Saxagliptin PharOS 2,5 mg filmtabletta

Sárga színű, mindkét oldalán domború, kerek, egyik oldalán „2.5” mélynyomású jelöléssel ellátott, másik oldalán sima, 8,1 mm ± 0,2 mm átmérőjű filmtabletta.

Saxagliptin PharOS 5 mg filmtabletta

Barnásrózsaszín, mindkét oldalán domború, kerek, egyik oldalán „5” mélynyomású jelöléssel ellátott, másik oldalán sima, 11,1 mm ± 0,2 mm átmérőjű filmtabletta.

KLINIKAI JELLEMZŐK

Terápiás javallatok

A Saxagliptin PharOS a diéta és a testmozgás mellett a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek szénhidrátanyagcsere-egyensúlyának javítására javallott:

monoterápiában olyan betegeknél, akiknél a metformin-intolerancia vagy ellenjavallatok miatt nem alkalmazható;

a diabetes mellitus kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva, olyan betegeknél, akiknél ezek a gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt (a különböző kombinációk esetén rendelkezésre álló adatokért lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Saxagliptin PharOS ajánlott adagja 5 mg, naponta egyszer. Ha a Saxagliptin PharOS filmtablettát inzulinnal vagy szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb inzulin vagy szulfonilurea dózis adására lehet szükség (lásd 4.4 pont).

A szaxagliptin biztonságosságát és hatékonyságát metforminnal és tiazolidindionnal per os hármas kombinációban alkalmazva még nem állapították meg.

Idősek (≥ 65 év)

Kizárólag az életkor alapján dózismódosítás nem javasolt (lásd még 5.1 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe fokú vesekárosodásban vagy az olyan, közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a GFR-érték ≥ 45 ml/perc, dózismódosítás nem szükséges.

Az adagot az olyan, közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a GFR-érték < 45 ml/perc és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél naponta egyszer 2,5 mg-ra kell csökkenteni.

A Saxagliptin PharOS haemodialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease – ESRD) szenvedő betegeknek nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Mivel az adagot a vesefunkciótól függően 2,5 mg-ra kell korlátozni, a kezelés elkezdése előtt a vesefunkció vizsgálata javasolt, és a szokásos ellenőrzési rendnek megfelelően a veseműködés vizsgálatát azután is rendszeresen el kell végezni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). A szaxagliptint fokozott óvatossággal kell alkalmazni közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, továbbá súlyos májkárosodásban szenvedőknél alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Saxagliptin PharOS hatásosságát 10–18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Ezért a szaxagliptin-kezelés nem ajánlott gyermekeknél és serdülőknél. A jelenleg rendelkezésre álló adatok ismertetését lásd az 5.1 és 5.2 pontban. A Saxagliptin PharOS-t nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetében.

Az alkalmazás módja

A tabletta étkezés közben vagy attól függetlenül, bármely napszakban bevehető. A tablettát tilos széttörni vagy elvágni!

Amennyiben egy adag kimarad, a kimaradt adagot pótolni kell, amint a betegnek eszébe jut. Kétszeres adagot ugyanazon a napon nem szabad bevenni.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, vagy a kórelőzményben szereplő, bármely dipeptidil-peptidáz-4-(DPP-4) inhibitorral szembeni súlyos túlérzékenységi reakció, beleértve az anaphylaxiás reakciót, az anaphylaxiás sokkot és az angiooedemát is (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános figyelmeztetések

A Saxagliptin PharOS nem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, illetve diabeteses ketoacidózis kezelésére.

A Saxagliptin PharOS nem helyettesíti az inzulint az inzulin-terápiára szoruló betegeknél.

Akut pancreatitis

A DPP-4-inhibitorok alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával járt. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tünetéről: az állandó, súlyos hasi fájdalomról. Ha felmerül a pancreatitis gyanúja, a Saxagliptin PharOS adását fel kell függeszteni; ha az akut pancreatitis igazolódik, akkor a Saxagliptin PharOS adását nem szabad újra elkezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel.

A szaxagliptin forgalomba hozatalát követő tapasztalatok során a spontán mellékhatás jelentésekben előfordult az akut pancreatitis.

Vesekárosodás

Azoknál a betegeknél, akiknél a GFR-érték < 45 ml/perc, a javasolt adag 2,5 mg, naponta egyszer. A szaxagliptin alkalmazása a haemodialysist igénylő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem javasolt. A Saxagliptin PharOS adásának elkezdése előtt a vesefunkció vizsgálata javasolt, és a szokásos ellenőrzési rendnek megfelelően a veseműködés vizsgálatát azután is rendszeresen monitorozni kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A szaxagliptint fokozott óvatossággal kell alkalmazni közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, továbbá súlyos májkárosodásban szenvedőknél alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.2 pont).

Köztudottan hypoglykaemiát okozó gyógyszerekkel történő alkalmazás

A szulfonilurea és az inzulin ismerten hypoglykaemiát okoz. Ezért Saxagliptin PharOS filmtablettával történő együttadáskor szükségessé válhat a szulfonilurea vagy az inzulin kisebb dózisban való alkalmazása a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében.

Túlérzékenységi reakciók

A Saxagliptin PharOS filmtablettát nem szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknél korábban bármilyen súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezett valamely dipeptidil-peptidáz-4-(DPP-4) inhibitorral szemben (lásd 4.3 pont).

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során, beleértve a spontán mellékhatásjelentéseket és a klinikai vizsgálatokat is, a szaxagliptin alkalmazásával összefüggésben a következő mellékhatásokat jelentették: súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás reakciót, az anaphylaxiás sokkot és az angiooedemát is. Amennyiben a szaxagliptin alkalmazása mellett súlyos túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a Saxagliptin PharOS adását abba kell hagyni, meg kell állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell alkalmazni (lásd 4.8 pont).

A bőr betegségei és tünetei

Majmok végtagjain megjelenő fekélyes és nekrotikus bőrelváltozásokról számoltak be nem-klinikai, toxikológiai vizsgálatokban (lásd 5.3 pont). Klinikai vizsgálatokban nem figyelték meg a bőrelváltozások gyakoribb előfordulását. A DPP-4-gátlók osztályával összefüggésben a posztmarketing alkalmazás során beszámoltak bőrkiütések jelentkezéséről. A bőrkiütést, mint mellékhatást a Saxagliptin PharOS filmtablettával kapcsolatban is jelentették (lásd 4.8 pont). Ezért a diabeteses betegek rutin követése során a bőrbetegségek és tünetek, mint pl. hólyagosodás, fekélyesedés és bőrkiütés, folyamatos monitorozása javasolt.

Bullosus pemphigoid

A forgalomba hozatalt követően kórházi ellátást igénylő bullosus pemphigoid eseteket jelentettek a DPP-4-inhibitorok alkalmazásakor, beleértve a szaxagliptint is. A bejelentett esetekben a helyi vagy szisztémás immunszuppresszív kezelésre és a DPP-4-inhibitorok abbahagyására a betegek általában reagáltak. Ha egy betegnél a szaxagliptin adásakor hólyagok vagy eróziók alakulnak ki és felmerül a bullosus pemphigoid gyanúja, akkor a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni és a diagnózis, illetve a megfelelő kezelés megállapításához bőrgyógyásszal történő konzultációt kell mérlegelni (lásd 4.8 pont).

Szívelégtelenség

A New York Heart Association funkcionális osztályozás (NYHA functional classification) szerinti III‑IV. stádiumú betegekkel szerzett tapasztalat még mindig korlátozott. A SAVOR-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a szaxagliptinnel kezelt betegeknél a szívelégtelenség miatti hospitalizáció arányának kisfokú növekedését figyelték meg, ugyanakkor ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg (lásd 5.1 pont). A kiegészítő analízis nem jelzett a NYHA stádiumok közötti megkülönböztető hatást.

Elővigyázatosság indokolt azoknál a Saxagliptin PharOS filmtablettával kezelt betegeknél, akiknél fennáll a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázata, mint például szívelégtelenség a kórtörténetben vagy közepes fokú – súlyos vesekárosodás. A betegeket tájékoztatni kell a szívelégtelenség jellemző tüneteiről és arról, hogy az ilyen tünetek észlelését azonnal jelezzék kezelőorvosuknak.

Arthralgia

A DPP-4-inhibitorok forgalomba hozatalát követő jelentésekben ízületi fájdalomról számoltak be, mely súlyos is lehet (lásd 4.8 pont). A betegek a gyógyszer abbahagyását követően a tünetek enyhülését tapasztalták, és néhány beteg az azonos vagy egyéb DPP-4-inhibitor kezelés újrakezdését követően a tünetek ismételt megjelenéséről számolt be. A gyógyszeres kezelés elkezdését követően a tünetek első megjelenése gyors is lehet, vagy hosszabb kezelési időszak után is kialakulhatnak. A gyógyszeres kezelés felfüggesztését egyedileg kell értékelni, ha a betegnél súlyos ízületi fájdalom jelentkezik.

Csökkent immunválaszú betegek

Csökkent immunválaszú betegek, pl. szervátültetésen átesett, vagy a humán immunhiányos betegség tünetegyüttesével diagnosztizált betegek, a szaxagliptin klinikai vizsgálataiban nem vettek részt. Ezért a szaxagliptin hatásosságát és biztonságossági profilját ezeknél a betegeknél nem állapították meg.

Erős CYP3A4-induktorokkal történő együttes alkalmazás

CYP3A4-induktorok, mint pl. karbamazepin, dexametazon, fenobarbitál, fenitoin és rifampicin alkalmazása gyengítheti a Saxagliptin PharOS vércukorszint-csökkentő hatását (lásd 4.5 pont).

A Saxagliptin PharOS nátriumot tartalmaz

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alábbiakban ismertetett klinikai adatok arra utalnak, hogy más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazáskor a klinikailag jelentős kölcsönhatások kialakulásának kicsi a valószínűsége.

A szaxagliptin metabolizmusáért elsősorban a citokróm P450 3A4/5 (CYP3A4/5) felelős.

A szaxagliptin együttes adását egyéb CYP3A4/5-induktorokkal (mint pl. a karbamazepin, a dexametazon, a fenobarbitál és a fenitoin) a rifampicin kivételével nem vizsgálták, de ez a szaxagliptin plazmakoncentrációjának csökkenését, valamint fő bomlásterméke plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti. Erős CYP3A4/5-induktor és szaxagliptin együttes alkalmazásakor a szénhidrátanyagcsere-egyensúly gondos ellenőrzése szükséges.

A szaxagliptin és egy közepesen erős CYP3A4/5-inhibitor, a diltiazem együttes alkalmazásakor a szaxagliptin Cmax-értéke 63%-kal nőtt, és az AUC 2,1-szeresére emelkedett, míg az aktív metabolit ugyanezen értékei 44%-kal, illetve 34%-kal csökkentek.

A szaxagliptin és egy erős CYP3A4/5-inhibitor, a ketokonazol együttes alkalmazásakor a szaxagliptin Cmax-értéke 62%-kal nőtt és az AUC-értéke 2,5-szeresére emelkedett, míg az aktív metabolit ugyanezen értékei 95%-kal, illetve 88%-kal csökkentek.

A szaxagliptin és egy erős CYP3A4/5-induktor, a rifampicin, együttes alkalmazásakor a szaxagliptin Cmax-értéke 53%-kal, az AUC-értéke pedig 76%-kal csökkent. A rifampicin nem volt hatással az aktív metabolit expozícióra, valamint a plazma DPP-4 aktivitás gátlására egy adagolási intervallum alatt (lásd 4.4 pont).

In vitro vizsgálatokban sem a szaxagliptin, sem annak fő bomlásterméke nem gátolta a CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vagy 3A4, illetve nem indukálta a CYP1A2, 2B6, 2C9 vagy 3A4 enzimek működését. Egészséges személyekkel végzett vizsgálatokban a metformin, a glibenklamid, a pioglitazon, a digoxin, a szimvasztatin, az omeprazol, az antacidok, illetve a famotidin nem módosította jelentős mértékben sem a szaxagliptin, sem a fő metabolitjának farmakokinetikáját.

Továbbá, a szaxagliptin nem módosította jelentős mértékben a metformin, a glibenklamid, a pioglitazon, a digoxin, a szimvasztatin, egy kombinált orális fogamzásgátló aktív összetevői (etinil-ösztradiol és norgesztimát), a diltiazem vagy a ketokonazol farmakokinetikáját.

A dohányzásnak, a diétának, a gyógynövénykészítményeknek és az alkoholfogyasztásnak a szaxagliptin farmakokinetikájára kifejtett hatását specifikusan nem vizsgálták.

Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A szaxagliptin terhes nőknél történő alkalmazását nem vizsgálták. Az állatokkal végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak nagy dózisok alkalmazásakor (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Saxagliptin PharOS filmtablettát a terhesség ideje alatt általában nem, csak nagyon indokolt esetben szabad alkalmazni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szaxagliptin kiválasztódik-e humán anyatejbe. Állatokkal végzett kísérletek adatai szerint a szaxagliptin és/vagy a metabolitja kiválasztódik a tejbe. A szoptatott újszülött/csecsemő veszélyeztetettségét nem lehet kizárni. A gyermek számára a szoptatás, illetve az anya számára a terápia előnyét mérlegelve vagy a szoptatást kell abbahagyni, vagy a terápiát kell felfüggeszteni.

Termékenység

Nem végeztek humán vizsgálatot a szaxagliptin termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan. Nagy dózisok alkalmazásakor, hím és nőstény patkányoknál a termékenységre kifejtett hatásokat figyeltek meg a toxicitás egyértelmű jeleivel (lásd 5.3 pont).

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Saxagliptin PharOS elhanyagolható mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Gépjármű vezetésekor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy a szaxagliptin-vizsgálatokban beszámoltak szédülésről. Emellett a betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, amikor a Saxagliptin PharOS filmtablettát más, olyan antidiabetikus gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy hypoglykaemiát okoznak (pl. inzulin, szulfonilureák).

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A placebokontrollos vizsgálatok során az 5 mg szaxagliptinnel kezelt betegek ≥ 5%-a által a leggyakrabban jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzések (7,7%), a húgyúti fertőzések (6,8%) és a fejfájás (6,5%) voltak, és ezekről a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva gyakrabban számoltak be.

4148, ebből 3021 szaxagliptinnel kezelt 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg randomizálásával hat kettős vak, kontrollos biztonságossági és hatásossági klinikai vizsgálatban a szaxagliptinnek a szénhidrátanyagcsere-egyensúlyra kifejtett hatását vizsgálták. A randomizált, kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatokban (beleértve a fejlesztés során és a forgalomba hozatalt követően végzetteket is), több mint 17 000 2-es típusú diabeteses beteget kezeltek szaxagliptinnel.

Öt randomizált, kettős vak, placebokontrollos biztonságossági és hatásossági klinikai vizsgálat összesített analízisében, amelyekben a szaxagliptinnek a szénhidrátanyagcsere-egyensúlyra kifejtett hatását vizsgálták 1681 2-es típusú diabetesben szenvedő betegnél, akik közül 882 beteget 5 mg szaxagliptinnel kezeltek, az 5 mg szaxagliptin-kezelésben részesülő betegeknél a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága összességében hasonló volt a placebocsoportéhoz. A placebóhoz képest az 5 mg szaxagliptin-kezelésben részesülő betegeknél a nemkívánatos események miatt a terápia felfüggesztése gyakoribb volt (3,3% vs. 1,8%).

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A szénhidrátanyagcsere-egyensúlyra vonatkozó öt vizsgálat összesített analízise, valamint egy további aktívkontrollos, metforminnal végzett bevezető kombinációs terápiás vizsgálat alapján az 5 mg szaxagliptin-terápiában részesülő betegcsoport ≥ 5%-ánál – a placebóhoz viszonyítva gyakrabban – jelentett mellékhatásokat, továbbá az 5 mg szaxagliptin-terápiában részesülő betegcsoport ≥ 2%-ánál – a placebóhoz viszonyítva ≥ 1%-kal gyakrabban – jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat foglalja össze.

A mellékhatásokat szervrendszer és abszolút előfordulási gyakoriság alapján csoportosítottuk. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat Klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások előfordulási gyakorisága szervrendszer szerinti csoportosításban

1A szaxagliptint kiegészítő, illetve bevezető kombinációs terápiában metforminnal adva.

2Csak bevezető kombinációs terápiában.

3A placebóhoz viszonyítva nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. Az igazolt hypoglykaemia incidenciája nem volt gyakori sem az 5 mg szaxagliptin (0,8%), sem a placebo (0,7%) esetében.

4A hasmenés előfordulási gyakorisága 4,1% (36/882) volt az 5 mg-os szaxagliptin-csoportban és 6,1% (49/799) volt a placebocsoportban.

5Bevezető kombinációs terápiában metforminnal adva a myalgiát „nem gyakori” frekvenciával jelentették.

†A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során azonosították.

‡Lásd 4.3 és 4.4 pont.

*A forgalomba hozatalt követően szintén jelentették.

SAVOR-vizsgálat eredményei

A SAVOR-vizsgálatban 8240 naponta egyszer 5 mg vagy 2,5 mg szaxagliptinnel és 8173 placebóval kezelt beteg vett részt. Ebben a vizsgálatban a szaxagliptinnel kezelt betegeknél a nemkívánatos események teljes incidenciája a placebóéhoz hasonló volt (sorrendben 72,5% versus 72,2%).

A beválogatás szerinti (intent-to-treat) populációban az igazolt pancreatitis események előfordulási gyakorisága 0,3% volt mind a szaxagliptinnel, mind a placebóval kezelt betegeknél.

A túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakorisága 1,1% volt mind a szaxagliptinnel, mind a placebóval kezelt betegeknél.

A jelentett (a betegnaplókba naponta beírt) hypoglykaemia teljes előfordulási gyakorisága 17,1% volt a szaxagliptinnel kezelt betegeknél, és 14,8% volt a placebóval kezelt betegeknél. A kezelés közbeni jelentős hypoglykaemiás eseményekről (meghatározása szerint olyan esemény, ami másik személy segítségét teszi szükségessé) beszámoló betegek százalékos aránya magasabb volt a szaxagliptin-csoportban, mint a placebocsoportban (sorrendben 2,1% és 1,6%). Az összes hypoglykaemia és a jelentős hypoglykaemia emelkedett kockázatát észlelték a szaxagliptin-csoportban, ami elsősorban a vizsgálat megkezdésekor szulfanilureával kezelt betegeknél, és nem a vizsgálat megkezdésekor inzulin vagy metformin-monoterápiát kapó betegeknél fordult elő. Az összes és a jelentős hypoglykaemia emelkedett kockázatát elsősorban azoknál a betegeknél figyelték meg, akiknél a vizsgálat megkezdésekor az A1C <7%.

Csökkent lymphocytaszámról számoltak be a szaxagliptinnel kezelt betegek 0,5%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál. A szívelégtelenség miatti hospitalizáció nagyobb arányban fordult elő a szaxagliptin-csoportban (3,5%), mint a placebocsoportban (2,8%), a placebónak kedvező nominális statisztikai szignifikanciával [HR = 1,27; (95%-os CI 1,07; 1,51); P = 0,007]. Lásd még 5.1 pont.

Egyes kiemelt mellékhatások részletesebb ismertetése

Hypoglykaemia

A hypoglykaemia mellékhatások az összes hypoglykaemia bejelentés figyelembe vételén alapultak; a glükóz egyidejű mérése nem volt szükséges.

A metformin plusz szulfonilurea-terápiához kiegészítő kezelésként alkalmazva a jelentett hypoglykaemiás esetek előfordulási gyakorisága összességében a szaxagliptin 5 mg-nál 10,1%, a placebónál pedig 6,3% volt.

Inzulin-terápiához kiegészítő kezelésként alkalmazva (metforminnal vagy anélkül) a jelentett hypoglykaemiás esetek előfordulási gyakorisága összességében az Saxagliptin PharOS 5 mg-nál 18,4%, a placebónál pedig 19,9% volt.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

A klinikai vizsgálatok során a laboratóriumi értékek nemkívánatos eseménynek minősülő változásának előfordulása hasonló volt az 5 mg szaxagliptinnel és a placebóval kezelt betegeknél. Az abszolút lymphocytaszám kis mértékű csökkenését figyelték meg. A placebokontrollos összevont analízisben a kiinduláskor mért megközelítőleg 2200 sejt/µl átlagos abszolút lymphocyta-szám µl-enként megközelítőleg 100 sejtnyi átlagos csökkenését figyelték meg a placebóhoz viszonyítva. Az átlag abszolút lymphocyta-szám változatlan maradt a 102 hétig tartó napi adagolás során. A lymphocytaszám csökkenését nem hozták összefüggésbe klinikailag releváns mellékhatásokkal. A placebóhoz viszonyított lymphocytaszám-csökkenés klinikai jelentősége nem ismert.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A szaxagliptin két héten át legfeljebb napi 400 mg-os dózisban (ez a javasolt dózis 80-szorosa) per os szedve nem gyakorolt a QTc-szakaszra vagy szívritmusra klinikailag jelentős hatást. Túladagolás esetén megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni úgy, ahogy azt a beteg klinikai állapota megkívánja. A szaxagliptin és fő metabolitja hemodialízissel eltávolítható (4 óra alatt a dózis 23%-a).

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia. Dipeptidil-peptidáz-4-(DPP-4) inhibitorok, ATC-kód: A10BH03

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A szaxagliptin egy igen hatékony (Ki: 1,3 nM), szelektív, reverzibilis, kompetitív DPP-4- inhibitor. 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a szaxagliptin a DPP-4-enzimaktivitást 24 órán keresztül gátolta. Per os glükózterhelést követően ez a DPP-4-gátlás az aktív, keringő inkretin hormonszint 2-3-szoros emelkedését eredményezte, beleértve a glukagonszerű peptid-1-et (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptidet (GIP), továbbá csökkentette a glukagonkoncentrációt, és növelte a glükózdependens béta-sejt válaszkészséget, amely magasabb inzulin- és C-peptid koncentrációt eredményezett. A hasnyálmirigy béta-sejtjeiből származó inzulin emelkedése és a hasnyálmirigy alfa-sejtjeiből származó glukagon csökkenése alacsonyabb éhomi glükózkoncentrációval párosult, és csökkentette a glükózszint emelkedését per os glükózterhelés vagy étkezés után. A szaxagliptin az éhomi és a postprandialis glükózkoncentráció csökkentése révén javítja a szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A randomizált, kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatokban (beleértve a fejlesztés során és a forgalomba hozatalt követően végzetteket is), több mint 17 000, 2-es típusú diabeteses beteget kezeltek szaxagliptinnel.

Szénhidrátanyagcsere-egyensúly

Összesen 4148, ebből 3021 szaxagliptinnel kezelt, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg randomizálásával hat kettős vak, kontrollos biztonságossági és hatásossági klinikai vizsgálatban a szaxagliptinnek a szénhidrátanyagcsere-egyensúlyra kifejtett hatását vizsgálták. Placebóval összehasonlítva a napi egyszeri 5 mg szaxagliptin-kezelés monoterápiában, vagy metforminnal (bevezető vagy kiegészítő terápiában), vagy szulfonilureával, vagy tiazolidindionnal kombinációban (lásd 2. táblázat) a hemoglobin A1c (HbA1c), az éhomi plazmaglükóz (fasting plasma glucose, FPG), valamint a postprandialis glükóz (postprandial glucose, PPG)-értékek klinikai szempontból jelentős és statisztikailag szignifikáns mértékű javulását eredményezte. Nem számoltak be szaxagliptinnel összefüggésbe hozható jelentős testtömegváltozásról. A HbA1c-szint csökkenését tapasztalták minden – a nem, az életkor, az etnikai hovatartozás és a kiindulási testtömegindex (body mass index, BMI) alapján megkülönböztetett – alcsoportban, valamint a szaxagliptin alkalmazása mellett a magasabb kiindulási HbA1c-szint esetén a kiindulási értéktől mért változás igazított átlaga is nagyobb eltérést mutatott.

Szaxagliptin monoterápiában

Két kettős vak, placebokontrollos 24 hetes vizsgálatban a szaxagliptin-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél. A napi egyszeri szaxagliptin-kezelés mindkét vizsgálatban szignifikáns javulást eredményezett a HbA1c-szint tekintetében (lásd 2. táblázat). Ezeknek a vizsgálatoknak a megfigyeléseit két további 24 hetes, regionális (ázsiai) monoterápiás vizsgálatban igazolták, amiben az 5 mg szaxagliptint placebóval hasonlították össze.

Szaxagliptin kiegészítő kezelés metformin-terápiához

Kiegészítő terápiában metformin mellé adva egy placebokontrollos 24 hetes vizsgálatban a szaxagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták olyan betegeknél, akiknél metformin-monoterápiával nem sikerült megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt elérni (HbA1c 7–10%). A placebóhoz (n = 175) hasonlítva a szaxagliptin (n = 186) szignifikáns javulást eredményezett a HbA1c -, az FPG-, és a PPG-értékek tekintetében. Az 5 mg szaxagliptinnel kiegészített metformin-kezelést követően a HbA1c-, PPG- és FPG-értékekben bekövetkezett javulás a 102. hétig stabil maradt. Az 5 mg szaxagliptin + metformin kombinációval (n = 31) elért HbA1c-szint változás a placebo + metformin kombinációhoz (n = 15) képest –0,8% volt a 102. héten.

A szaxagliptinnel és a szulfonilureával kiegészített metformin-terápiák összehasonlítása

Az 5 mg szaxagliptin-metformin-kombináció (428 beteg) és a szulfonilurea (5 mg glipizid szükség szerint 20 mg-ig titrálva, átlagos dózis: 15 mg) + metformin kombináció (430 beteg) hatásosságát és biztonságosságát egy 52-hetes vizsgálatban hasonlították össze 858 olyan betegnél, akiknél a metformin-monoterápia nem eredményezett megfelelő szénhidrátanyagcsere- egyensúlyt (HbA1c-szint 6,5-10% között). Az átlagos metformin-dózis körülbelül 1900 mg volt mindegyik kezelési csoportban. A szaxagliptin- és a glipizid-csoportok kiindulási értéktől számított átlagos HbA1c-szint csökkenése 52 hét elteltével hasonló volt a protokoll szerinti analízisben (–0,7% vs. –0,8%; a HbA1c átlagos kiindulási értéke mindkét csoportban 7,5% volt). A beválogatás szerinti (intent-to-treat) populáció adatainak elemzése ezzel egyező eredményeket mutatott. Az FPG-szint csökkenése némileg kisebb volt a szaxagliptin-csoportban, és a vizsgálat első 24 hetében több betegnél került sor a terápia felfüggesztésére (3,5% vs. 1,2%) az FPG-kritériumon alapuló hatásosság hiánya miatt. A szaxagliptin-kezelés emellett szignifikáns mértékben csökkentette azon betegek arányát, akiknél hypoglykaemia jelentkezett: 3% (19 esemény 13 betegnél) a szaxagliptin, míg 36,3% (750 esemény 156 betegnél) a glipizid mellett. A szaxagliptinnel kezelt betegeknél a kiindulási értékhez viszonyított testtömegcsökkenés szignifikáns mértékű volt, míg glipizid-kezelés mellett a betegeknél testtömegnövekedést tapasztaltak (–1,1 kg vs. +1,1 kg).

A szaxagliptinnel és a sitagliptinnel kiegészített metformin-terápiák összehasonlítása

Az 5 mg szaxagliptin-metformin-kombináció (403 beteg) és a 100 mg szitagliptin-metformin-kombináció (398 beteg) hatásosságát és biztonságosságát egy 18-hetes vizsgálatban hasonlították össze 801 olyan betegnél, akiknél a metformin-monoterápia nem eredményezett megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt. Tizennyolc hét elteltével a szaxagliptin a kiindulási értéktől számított átlagos HbA1c-szint csökkentése tekintetében mind a protokoll szerinti, mind az összes elemzett halmazban nem volt rosszabb (non-inferior), mint a szitagliptin. A szaxagliptin- és szitagliptin-csoportok kiindulási értéktől számított HbA1c-szint csökkenése az elsődleges protokoll szerint kezelteknél sorrendben –0,5% (átlagos és mediánérték) és –0,6% (átlagos és mediánérték) volt. A megerősítő teljes analízisben az átlagos csökkenés sorrendben –0,4% és –0,6% volt szaxagliptin és szitagliptin esetében, a mediánérték-csökkenés pedig mindkét csoportban –0,5% volt.

Szaxagliptin metforminnal kombinációban, mint bevezető terápia

Egy 24 hetes vizsgálatban az 5 mg szaxagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták metforminnal együttadva, mint bevezető kombinációs terápiát, olyan betegeknél, akik korábban kezelésben nem részesültek és akiknél a szénhidrátanyagcsere-egyensúly nem volt megfelelő (HbA1c 8–12%). A szaxagliptin (n = 317) vagy a metformin bevezető monoterápiákkal (n = 313) összehasonlítva az 5 mg szaxagliptin + metformin bevezető kombinációs terápia (n = 306) jelentős javulást eredményezett a HbA1c-szintben, az FPG- és a PPG- értékekben. Minden vizsgált, a kiindulási HbA1c–érték alapján meghatározott alcsoportban, a kiindulási értékhez viszonyítottan a HbA1c-szint csökkenését figyelték meg a 24. hétre. Nagyobb mértékű csökkenést figyeltek meg azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c érték ≥ 10% volt (lásd 2. táblázat). Az 5 mg szaxagliptin + metformin bevezető terápiát követően a HbA1c-, PPG- és FPG-értékekben bekövetkezett javulás a 76. hétig stabil maradt. Az 5 mg szaxagliptin + metformin kombinációs kezeléssel (n = 177) elért HbA1c-szint változás a metformin + placebo kombinációhoz (n = 147) viszonyítva –0,5% volt a 76. héten.

Szaxagliptin kiegészítő kezelés glibenklamid-terápiához

Kiegészítő terápiában egy placebokontrollos 24 hetes vizsgálatban a szaxagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták glibenklamiddal-kombinációban olyan betegeknél, akiknél a vizsgálatba bevonáskor a közel maximális dózisban alkalmazott glibenklamid-monoterápiával nem sikerült megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt (HbA1c 7,5–10%) elérni. A szaxagliptint fix, közepes dózisban adott szulfonilureával (7,5 mg glibenklamid) kombinációban hasonlították össze nagyobb dózisra titrált glibenklamid terápiával (a placebo + glibenklamid csoportban a végső teljes napi dózist 15 mg-ra titrálták fel a betegek körülbelül 92%-ában). A nagyobb dózisra titrált glibenklamid-terápiával (n = 264) összehasonlítva, a szaxagliptin (n = 250) jelentős javulást eredményezett a HbA1c-szintben, az FPG-ben, és a PPG-ben. Az 5 mg szaxagliptin-kezelést követően a HbA1c- és PPG-értékekben bekövetkezett javulás a 76. hétig stabil maradt. A 76. héten az 5 mg szaxagliptin kezeléssel (n = 56) elért HbA1c-szint változás a feltitrált glibenklamid + placebo-kombinációhoz (n = 27) viszonyítva –0,7% volt.

Szaxagliptin kiegészítő kezelés inzulinnal (metforminnal vagy anélkül)

Összesen 455 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben a szaxagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták állandó dózisú inzulinnal (kiindulási átlag: 54,2 egység) kombinációban adva olyan betegeknél, akiknél az inzulint önmagában (n = 141) vagy az inzulint állandó dózisú metforminnal kombinációban (n = 314) adva nem sikerült megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt elérni (HbA1c ≥ 7,5% és ≤ 11%). A metforminnal vagy anélkül adott inzulin-terápiához kiegészítő kezelésként adott 5 mg szaxagliptin 24 hét után a HbA1c-szint és a PPG jelentős javulását eredményezte a metforminnal vagy anélkül adott inzulin-terápiához kiegészítésként adott placebóhoz viszonyítva. Az inzulinhoz kiegészítő kezelésként adott 5 mg szaxagliptint kapó betegeknél hasonló HbA1c-szint-csökkenést értek el mint a placebóval, tekintet nélkül a metformin alkalmazására (–0,4% mindkét alcsoportnál).

Az 52. héten az inzulin-terápiához kiegészítő szaxagliptin-kezelést kapó csoportot a metforminnal vagy anélkül adott inzulin-terápiához kiegészítésként adott placebocsoporthoz viszonyítva a kiindulási HbA1c-értékben bekövetkezett javulás stabil maradt. Az 52. héten a szaxagliptin-csoportban (n = 244) elért HbA1c-szint változás a placebóhoz (n = 124) viszonyítva –0,4% volt.

Szaxagliptin kiegészítő kezelés tiazolidindion-terápiához

Egy placebokontrollos 24 hetes vizsgálatban a szaxagliptin hatásosságát és biztonságosságát tiazolidindion (TZD) kombinációs terápiában vizsgálták olyan betegeknél, akiknél TZD-monoterápiával nem sikerült megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt elérni (HbA1c 7–10,5%). A placebóhoz (n = 180) viszonyítva a szaxagliptin (n = 183) jelentős javulást eredményezett a HbA1c-szintben, az FPG-ben, és a PPG-ben. Az 5 mg szaxagliptin-kezelést követően a HbA1c-, PPG- és FPG-értékekben bekövetkezett javulás a 76. hétig stabil maradt. A 76. héten az 5 mg szaxagliptin-kezeléssel (n = 82) elért HbA1c-szint változás a TZD + placeb-kombinációhoz (n = 53) viszonyítva –0,9% volt.

Szaxagliptin kiegészítő kezelés metformin plusz szulfonilurea-terápiához

Összesen 257 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, ami a metforminnal és szulfonilureával (SU) kombinációban adott szaxagliptin (naponta egyszer 5 mg) biztonságosságát értékelte olyan betegeknél, akiknél nem sikerült megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt elérni (HbA1c ≥ 7% és ≤ 10%). A placebóhoz (n = 128) viszonyítva a szaxagliptin (n = 127) jelentős javulást eredményezett a HbA1c-szintben és a PPG-ben. A 24. héten a szaxagliptin-kezeléssel elért HbA1c-szint változás a placebóhoz viszonyítva –0,7% volt.

Szaxagliptin kiegészítő kezelés dapagliflozin plusz metformin-terápiához

Egy 24-hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban az 5 mg-os szaxagliptint hasonlították össze placebóval kiegészítő kezelésként adva olyan 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél, akiket dapagliflozinnal (SGLT-2-inhibitor) és metforminnal kezeltek, és a HbA1c-értékük 7–10,5% között volt. A kezdeti 24-hetes vizsgálati időszakot befejező betegek alkalmasak voltak egy 28-hetes hosszú távú (52 hét) kiterjesztéses vizsgálatba való belépésre.

Azoknál a betegeknél, akiknél a szaxagliptint adták hozzá a dapagliflozinhoz és a metforminhoz (n = 153), statisztikailag szignifikánsan (p-érték < 0,0001) nagyobb HbA1c-csökkenést értek el a 24. héten, mint annál a csoportnál, amelyben placebót adtak a dapagliflozinhoz és a metforminhoz (n = 162) (lásd 2. táblázat). A HbA1c-re gyakorolt, a 24. héten megfigyelt hatás az 52. hétig fennmaradt. A dapagliflozin plusz metforminhoz adott szaxagliptin biztonságossági profilja a hosszú távú kezelési időszak alatt megegyezett azzal, amit ennek a vizsgálatnak a 24-hetes kezelési időszakában is megfigyeltek, valamint azzal a vizsgálatban megfigyelt tapasztalattal, amiben kiegészítő kezelésként a szaxagliptint és dapagliflozint egyidejűleg adták hozzá a metforminhoz (az alábbiakban részletezve).

A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya

Az 5 mg szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin-csoportban a 24. hétre a 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya magasabb volt (35,3%) (95%-os CI [28,2; 42,4]), mint a placebo plusz dapagliflozin plusz metformin-csoportban (23,1%) (95%-os CI [16,9; 29,3]). A 24. héten megfigyelt HbA1c-re gyakorolt hatás az 52. hétig fennmaradt.

2. táblázat. Napi 5 mg szaxagliptin kulcsfontosságú hatásossági eredményei placebokontrollos monoterápiás és kiegészítő kombinációs vizsgálatokban.

n = randomizált betegek (elsődleges hatékonyság beválogatás szerinti analízis) rendelkezésre álló adatokkal.

1A placebocsoportban a glibenklamid adagját 7,5 mg-tól maxium napi 15 mg-ig titrálták.

2A kiindulási értékhez igazított, a kiindulási értéktől mért változás igazított átlaga (ANCOVA).

3p < 0,0001 placebóhoz viszonyítva

4p = 0,0059 placebóhoz viszonyítva

5p = 0,0157 placebóhoz viszonyítva

6A metformint napi 500 mg-ról 2000 mg-ig titrálták a tolerancia függvényében.

7A szaxagliptin + metformin és a metformin monoterápiás csoport közötti különbség a HbA1c változás átlaga (p < 0,0001).

8A szaxagliptin + metformin és a metformin monoterápiás csoport közötti különbség a HbA1c változás átlaga.

9A szaxagliptin + dapagliflozin + metformin és a dapagliflozin + metformin csoport közötti HbA1c változás átlaga (p < 0,0001).

Szaxagliptin és dapagliflozin kiegészítő kezelés metformin-terápiához

Összesen 534 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, kizárólag metforminnal nem megfelelően beállított szénhidrátanyagcsere-egyensúlyú beteg (HbA1c 8%–12%) vett részt ebben a 24-hetes randomizált, kettős vak, aktív komparátorkontrollos vizsgálatban, amely a metforminhoz egyidejűleg hozzáadott szaxagliptin és dapagliflozin-kombinációt hasonlította össze a metforminhoz külön adott szaxagliptinnel vagy dapagliflozinnal. A betegeket a három kettős vak terápiás csoport egyikére randomizálták, amelyekben metforminhoz adott 5 mg szaxagliptint és 10 mg dapagliflozint, metforminhoz adott 5 mg szaxagliptint és placebót, vagy metforminhoz adott 10 mg dapagliflozint és placebót kaptak.

A szaxagliptin és dapagliflozin csoport a HbA1c szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését érte el a 24. hétre, mint akár a szaxagliptin-csoport, akár a dapagliflozin-csoport (lásd 3. táblázat).

3. táblázat: A HbA1c a 24. héten a metforminhoz egyidejűleg hozzáadott szaxagliptin és dapagliflozin-kombinációt metforminhoz adott szaxagliptinnel vagy dapagliflozinnal összehasonlító, aktívkontrollos vizsgálatban

1 LRM = longitudinális ismételt mérések (longitudinal repeated measures – a „mentőkezelés” előtti értékek felhasználásával).

2 Olyan randomizált és kezelt betegek, akiknek a vizsgálat megkezdésekor és a vizsgálat megkezdése után legalább egy hatásossági vizsgálati eredményük volt.

3 A kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga.

4 p-érték < 0,0001.

5 p-érték = 0,0166.

A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya

A szaxagliptin és dapagliflozin-kombinációval kezelt csoport betegeinek 41,4%-a (95%-os CI [34,5; 48,2]) ért el 7% alatti HbA1c-szintet, szemben a szaxagliptin-csoport betegeinek 18,3%-ával (95%-os CI [13,0; 23,5]) és a dapagliflozin csoport betegeinek 22,2%-ával (95%-os CI [16,1; 28,3]).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A napi egyszeri 2,5 mg szaxagliptin placebóhoz viszonyított terápiás hatásának értékelésére 170, 2-es típusú diabetesben szenvedő (HbA1c 7,0–11%) és vesekárosodásban szenvedő beteggel (közepes fokú [n = 90], súlyos [n = 41] vagy ESRD [n = 39]) egy 12-hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek (85 beteg kapott szaxagliptint és 85 placebót). Ebben a vizsgálatban a betegek 98,2%-a kapott más vércukorszint-csökkentő kezelést (75,3%-uk kapott inzulint és 31,2%-uk orális antidiabetikumot, néhányan mindkettőt). A szaxagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet, a HbA1c-változása a szaxagliptin mellett –0,9% volt a 12. héten (a HbA1c-változása a placebo esetén –0,4% volt). A HbA1c 2,5 mg szaxagliptinnel végzett kezelés utáni javulása akár 52 hétig is fennmaradt, ugyanakkor azoknak a betegeknek a száma, akik az 52 hetet az egyéb antihyperglykaemiás kezelés módosítása nélkül fejezték volna be, alacsony volt (26 beteg a szaxagliptin-csoportban és 34 beteg a placebocsoportban). Az igazolt hypoglykaemiás események előfordulási gyakorisága valamivel magasabb volt a szaxagliptin-csoportban (9,4%), mint a placebocsoportban (4,7%), bár a valamilyen hypoglykaemiás eseményt észlelő betegek száma a terápiás csoportok esetén nem különbözött egymástól. A számított glomerulusfiltrációs ráta vagy a kreatinin-clearance alapján meghatározva, a 12. héten és az 52. héten nem volt a veseműködésre gyakorolt kedvezőtlen hatás.

A cukorbetegeknél szaxagliptin mellett regisztrált vascularis eredmények értékelése – thrombolysis myocardialis infarctusban (SAVOR-vizsgálat, Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus – Thrombolysis in Myocardial Infarction)

A SAVOR cardiovascularis végpontvizsgálat volt, amit 16 492 olyan beteggel végeztek, akiknél a HbA1c ≥ 6,5% és < 12% közé esett (12 959 betegnek igazolt cardiovascularis betegsége volt, míg 3533 betegnek csak többszörös kockázati tényezője), és akiket szaxagliptinre (n = 8280) vagy placebóra (n = 8212) randomizáltak, amit a HbA1c és a cardiovascularis kockázati tényezők régiókra jellemző standard kezelésének kiegészítéseként adtak. A vizsgálati populációba tartoztak azok a ≥ 65 éves (n = 8561) és ≥ 75 éves betegek (n = 2330), akiknek a veseműködése normális volt vagy enyhe fokú vesekárosodásban (n = 13 916) szenvedtek, valamint közepes fokú (n = 2240) vagy súlyos (n = 336) vesekárosodásuk volt.

Az elsődleges biztonságossági (non-inferioritás) és hatásossági (szuperioritás) végpont összetett végpont volt, ami az alábbi jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse CV events, MACE) valamelyikének első megjelenéséig eltelt idő volt: cardiovascularis eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus vagy nem végzetes ischaemiás stroke.

Az átlagosan kétéves követés után a vizsgálat teljesítette az elsődleges biztonságossági végpontját, igazolva, hogy a szaxagliptin a placebóhoz képest nem növeli a cardiovascularis kockázatot a 2-es típusú diabeteses betegeknél, ha azt a folyamatban lévő háttérkezelés kiegészítéseként adják.

A jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményekre (MACE) vagy az összmortalitásra vonatkozóan előnyt nem állapítottak meg.

4. táblázat: A SAVOR-vizsgálat elsődleges és másodlagos klinikai végpontjai terápiás csoportonként*

* Beválogatás szerinti (intent-to-treat) populáció.

† A kiindulási vesefunkció-kategóriákra és a kiindulási cardiovascularis kórkép kockázati kategóriáira korrigált relatív kockázat.

‡ A placebóhoz viszonyított non-inferioritási p-érték < 0,001 (relatív kockázat < 1,3 alapján).

§ A placebóhoz viszonyított szuperioritási p-érték < 0,001 (relatív kockázat < 1,0 alapján).

# Az események az idő múlásával párhuzamosan egyenletesen gyűltek, és a szaxagliptin illetve a placebo esetén az eseményráta nem vált szét jelentősen.

¶ A szignifikanciát nem vizsgálták.

A másodlagos összetett végpont egyik komponense, a szívelégtelenség miatti hospitalizáció nagyobb arányban fordult elő a szaxagliptin-csoportban (3,5%), mint a placebocsoportban (2,8%), a placebónak kedvező nominális statisztikai szignifikanciával [HR = 1,27; (95%-os CI 1,07; 1,51); P = 0,007]. A szaxagliptin-kezeléssel összefüggő, az emelkedett relatív kockázatra prediktív klinikailag jelentős tényezőket nem sikerült egyértelműen azonosítani. Azokat a betegeket, akiknél magasabb a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázata, tekintet nélkül az alkalmazott kezelésre a szívelégtelenség ismert kockázati tényezői alapján azonosítani lehet, ilyenek például az anamnézisben a kezelés megkezdésekor már szereplő szívelégtelenség vagy vesekárosodás.

Ugyanakkor azoknál a szaxagliptint kapó betegeknél, akiknek az anamnézisben a kezelés megkezdésekor már szívelégtelenség vagy vesekárosodás szerepelt, nem volt nagyobb az elsődleges vagy másodlagos összetett végpontok vagy az összmortalitás placebóhoz viszonyított relatív kockázata.

Egy másik másodlagos végpont, az összmortalitás aránya 5,1% volt a szaxagliptin-csoportban és 4,6% a placebocsoportban (lásd 4. táblázat). A cardiovascularis eredetű halálozás kiegyenlített volt a terápiás csoportok között. A nem cardiovascularis eredetű halálozásban számszerű eltérés volt a placebóhoz (1,4%) viszonyítva, a szaxagliptin (1,8%) melletti több eseménnyel [HR = 1,27; (95%-os CI 1,00; 1,62); P = 0,051].

Egy előzetes analízisben az A1C alacsonyabb volt a szaxagliptin, mint a placebo esetén.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatba olyan, nem megfelelően beállított 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő 10–18 évesnél fiatalabb betegeket randomizáltak szaxagliptinre (88 beteg) vagy placebóra (76 beteg), amit metformin, inzulin mellé adott kiegészítő kezelésként, vagy metforminnal és inzulinnal együtt adott kombiációs kezelésként végeztek. Ebben a 26-hetes, placebokontrollos, kettős vak randomizált klinikai vizsgálatban, amit kiterjesztettek egy 26-hetes biztonságossági vizsgálattal, a bevezető kezelést követően a betegek naponta egyszer 2,5 mg szaxagliptint (5 mg-ra történő lehetséges dózisemeléssel) vagy placebót kaptak. Az elsődleges hatásossági végpont a kiindulási értékhez viszonyított HbA1c-szint változása volt a 26. héten. A kezelési különbség a placebóhoz képest nem volt statisztikailag szignifikáns [-0,44% (95%-os CI: -0,93; 0,05)]. A biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amit a felnőttek körében végzett szaxagliptin-kezelés során figyeltek meg.

Idősek

A SAVOR-vizsgálat 65 év feletti és 75 év feletti alcsoportjaiban a hatásosság és biztonságosság konzisztens volt a teljes vizsgálati populációban észlelttel.

A GENERATION egy 52 hetes szénhidrátanyagcsere-egyensúlyra vonatkozó vizsgálat volt, amit 720 idős beteggel végeztek, akiknek az átlagéletkora 72,6 év volt. 433 beteg (60,1%) életkora < 75 év és 287 beteg (39,9%) életkora ≥ 75 év volt. Az elsődleges végpont a 7% alatti HbA1c-t igazolt vagy azt súlyos hypoglykaemia nélkül elérő betegek aránya volt. Úgy tűnt, hogy nincs különbség a kezelésre reagálók százalékos arányában: 37,9% (szaxagliptin) és 38,2% (glimepirid) érte el az elsődleges végpontot. A szaxagliptin-csoportban a betegek alacsonyabb aránya (44,7%) érte el a kitűzött 7,0%-os HbA1c-célértéket, mint a glimepirid-csoportban (54,7%). A szaxagliptin-csoportban a betegek alacsonyabb arányánál (1,1%) észleltek igazolt vagy súlyos hypoglykaemiát, mint a glimepirid-csoportban (15,3%).

Farmakokinetikai tulajdonságok

A szaxagliptin és fő metabolitjának farmakokinetikája hasonló volt egészséges személyeknél és 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.

Felszívódás

Éhomi állapotban per os adagolást követően a szaxagliptin gyorsan felszívódott, a maximum plazmakoncentrációt (Cmax) a szaxagliptin 2 óra múlva, fő metabolitja 4 óra múlva érte el (tmax). A szaxagliptin és fő metabolitjának Cmax- és AUC-értékei a szaxagliptin-dózis növelésével arányosan emelkedtek. Ezt a dózis-arányosságot a 400 mg-ig terjedő adagoknál figyelték meg. Egészséges személyeknél – 5 mg egyszeri szaxagliptin bevételét követően – a plazmában a szaxagliptin átlag AUC-értéke 78 ng·óra/ml, a fő metabolité 214 ng·óra/ml volt. Továbbá a plazma Cmax-érték 24 ng/ml volt a szaxagliptin, és 47 ng/ml a fő metabolit esetében. A szaxagliptin Cmax és AUC intraindividuális variációs koefficiensei 12%-nál kisebbek voltak.

A szaxagliptin per os bevitelét követő legalább 24 órán át tartó plazma-DPP-4 aktivitásgátlást az aktív kötődési helyhez történő nagyon erős, nagy affinitású és elnyújtott idejű kötődés okozza.

Ételinterakció

Egészséges önkénteseknél az étkezés viszonylag kis mértékben befolyásolta a szaxagliptin farmakokinetikáját. Étkezéssel egyidejűleg alkalmazva (nagy zsírtartalmú ételek fogyasztásakor) a szaxagliptin Cmax-értékében nem történt változás, ellenben az éhomi állapothoz képest az AUC-érték 27%-kal megnövekedett. Étkezéssel egyidejű bevitelkor a szaxagliptin Cmax kialakulásáig eltelt idő (tmax) körülbelül 0,5 órával megnövekedett az éhomi állapothoz képest. Ezen eltéréseket nem ítélték klinikai szempontból jelentősnek.

Eloszlás

Humán szérumban a szaxagliptinnek és fő metabolitjának in vitro fehérjékhez való kötődése elhanyagolható. Így a vér fehérjeszintjének változásai különböző betegségek (például vese- vagy májkárosodás) esetén várhatóan nem változtatják meg a szaxagliptin elérhetőségét.

Biotranszformáció

A szaxagliptin biotranszformációja elsősorban a citokróm P450 3A4/5 (CYP3A4/5) közvetítésével történik. A szaxagliptin fő metabolitja szintén szelektív, reverzibilis kompetitív DPP-4 inhibitor, fele annyira hatékony, mint a szaxagliptin.

Elimináció

A szaxagliptin átlagos plazma terminális felezési ideje (t½) 2,5 óra, fő metabolitjáé 3,1 óra, az átlag plazma DPP-4-inhibició felezési ideje 26,9 óra. A szaxagliptin a vesén és a májon keresztül is eliminálódik. Egyszeri 50 mg 14C-szaxagliptin-dózist követően annak 24%-a szaxagliptin, 36%-a a fő bomlástermék formájában, valamint a teljes radioaktivitás 75%-a választódott ki a vizelettel. A vesében az átlagos szaxagliptin-clearance (~230 ml/perc) nagyobb volt, mint az átlagos becsült glomerulusfiltrációs ráta (~120 ml/perc), ami aktív vesekiválasztásra utal. A fő bomlástermék vese clearance értéke a becsült glomerulusfiltrációs rátához hasonló volt. A bevitt radioaktivitás 22%-a ürült a széklettel, mely a szaxagliptinnek az epe által kiválasztott dózishányadából, és/vagy a gyomor-bélrendszerből fel nem szívódott gyógyszerkészítményből adódott össze.

Linearitás

A szaxagliptinnek és fő metabolitjának Cmax- és AUC-értékei a szaxagliptin-dózissal arányosan növekedtek. Napi egyszeri ismételt adagolás során egyetlen dózis nagyságnál sem figyelték meg a szaxagliptinnek vagy fő metabolitjának jelentős akkumulációját. Tizennégy napon keresztül, napi egyszeri 2,5 mg-400 mg-ig terjedő szaxagliptin-dózisok alkalmazása során a szaxagliptinnek és fő metabolitjának clearance-ében sem dózis- sem időfüggőség nem mutatkozott.

Vesekárosodás

Egyszeri dózisú, nyílt vizsgálatban a per os 10 mg szaxagliptin farmakokinetikáját vizsgálták különböző mértékű krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeknél, normál vesefunkciójú alanyokkal összehasonlítva. A vizsgálatban olyan vesekárosodásban szenvedő betegek vettek részt, akiknek az állapotát a kreatinin-clearance alapján enyhének (a GFR-érték megközelítőleg ≥ 45 – < 90 ml/perc), közepesen súlyosnak (a GFR-érték megközelítőleg ≥ 30 –< 45 ml/perc) vagy súlyosnak (a GFR-érték megközelítőleg < 30 ml/perc) ítélték, valamint olyan betegek, akik haemodialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedtek.

A veseműködés károsodásának mértéke nem befolyásolta a szaxagliptin vagy fő metabolitjának Cmax-értékét. Az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az átlagos AUC a szaxagliptin esetén 1,2-szer és fő metabolitja esetén 1,7-szer volt magasabb, mint a normál veseműködésű betegeknél észlelt átlagos AUC. Mivel az ekkora mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezért az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a dózis módosítása. A közepes súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél vagy a haemodialysált végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az AUC-érték a szaxagliptin esetén legfeljebb 2,1-szer, illetve fő metabolitja esetén legfeljebb 4,5-szer volt magasabb, mint a normál veseműködésű betegeknél észlelt AUC-érték.

Májkárosodás

A szaxagliptin-expozíció enyhe fokú májkárosodásban (Child-Pugh A osztály) szenvedő betegeknél 1,1-szer, közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B osztály) 1,4-szer és súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) 1,8-szor volt nagyobb az egészséges egyéneknél megfigyelt értékekhez képest, míg az aktív szaxagliptin-metabolit, a BMS-510849 expozíciója 22%-kal volt kisebb enyhe, 7%-kal volt kisebb középsúlyos és 33%-kal volt kisebb súlyos májkárosodásban.

Idősek (≥ 65 év)

Idős (65-80 éves) betegeknél a szaxagliptin AUC-értéke 60%-kal nagyobb volt, mint a fiatal (18-40 éves) betegeknél. Ezt nem tekintik klinikai szempontból jelentős különbségnek, ezért kizárólag az életkor alapján nem szükséges a szaxagliptin adagját módosítani.

Gyermekek és serdülők

A szaxagliptinnek és fő metabolitjának farmakokinetikája a 10–18 évesnél fiatalabb 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt ahhoz, amit a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek körében figyeltek meg.

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Makákó majmoknál a szaxagliptin, ≥ 3 mg/ttkg/nap dózisban adagolva a végtagokon (farok, ujjak, herezacskó és/vagy orr) reverzibilis bőrelváltozásokat (hegesedés, fekélyesedés, és nekrózis) okozott. A léziókat még nem okozó expozíció szintje (no effect level, NOEL) az 5 mg/nap javasolt humán dózis (recommended human dose, RHD) mellett kialakuló humán expozíció egyszerese a szaxagliptin, és kétszerese a fő metabolit esetében. A bőrelváltozások klinikai jelentősége még nem ismert. A majmok bőrelváltozásaihoz hasonló jelenséget a szaxagliptin humán klinikai vizsgálataiban nem tapasztaltak.

A lépben, a nyirokcsomókban és a csontvelőben jelentkező, szövődménnyel nem járó, kismértékű, nem progresszív, immunrendszeri elváltozásokról, lymphoid hyperplasiáról számoltak be minden állatfaj esetében, melyeket hétszeres RHD-ről induló expozíciók mellett vizsgáltak.

Nagyobb dózisokban adva, a szaxagliptin kutyáknál véres/nyákos székletürítéssel járó gastrointestinalis toxicitást, valamint enteropathiát okozott, a NOEL szaxagliptin esetében a humán expozíció négyszerese, míg a fő metabolit esetében a humán expocízió kétszerese volt, RHD mellett.

In vitro, in vivo hagyományos genotoxicitási vizsgálatokban a szaxagliptin nem bizonyult genotoxikusnak. Egerekkel és patkányokkal végzett kétéves karcinogenitási tesztek nem igazoltak karcinogén hatást.

Nagyobb dózisok alkalmazása mellett szemmel látható toxikus tüneteket okozva nőstény és hím patkányoknál a fertilitásra gyakorolt káros hatást figyeltek meg. A szaxagliptin nem mutatott teratogén hatást patkányoknál és nyulaknál egyik vizsgált dózistartományban sem. Nagy dózisban adagolt szaxagliptin patkányoknál a magzati medence csontosodási folyamatának csökkenését (fejlődésbeli visszamaradást), a magzat lelassult testtömeg-gyarapodását (anyai toxicitás mellett) okozta, a NOEL szaxagliptin esetében a humán RHD-expozíció 303-szorosa, a fő metabolit esetében a humán RHD-expozíció harmincszorosa volt. Nyulaknál a szaxagliptin hatását csupán a vázrendszert érintő kisebb elváltozásokban figyelték meg az anya toxikus dózisadagolása mellett (a NOEL szaxagliptin esetében a humán RHD-expozíció 158-szorosa, a fő metabolit esetében a humán RHD-expozíció 224-szerese volt). Pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatokban a szaxagliptin patkányoknál az utódok súlycsökkenését okozta az anya toxikus dózisadagolása mellett, amikor is a NOEL szaxagliptin esetében a humán RHD-expozíció 488-szorosa, a fő metabolit esetében a humán RHD-expozíció 45-szöröse volt. Az alom testsúlyára kifejtett hatást nőstényeknél a születést követő 92. napig, hímeknél a 120. napig figyelték meg.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

mikrokristályos cellulóz 101 (E460)

kroszkarmellóz-nátrium

hipromellóz 2910 (E464)

foszforsav (a pH beállításához)

magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat

Saxagliptin PharOS 2,5 mg filmtabletta

hipromellóz 2910 (E464)

makrogol 4000 (E1521)

talkum (E553b)

titán-dioxid (E171)

fekete vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

foszforsav (a pH beállításához)

Saxagliptin PharOS 5 mg filmtabletta

hipromellóz 2910 (E464)

makrogol 4000 (E1521)

talkum (E553b)

titán-dioxid (E171)

fekete vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

foszforsav (a pH beállításához)

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

2 év

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Csomagolás típusa és kiszerelése

A Saxagliptin PharOS Al-OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban, vagy beágyazott nedvességmegkötővel ellátott Al/PE-PA/Al/PE buborékcsomagolásban vagy gyermekbiztos, fehér színű, polipropilén (PP) kupakkal lezárt, nedvességmegkötő betétet tartalmazó, fehér színű, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban van.

Saxagliptin PharOS 2,5 mg filmtabletta

30 db filmtablettát tartalmazó csomag, perforálatlan buborékcsomagolásban.

30×1 filmtablettát tartalmazó csomag adagonként perforált (unit dose), naptárjelzéses buborékcsomagolásban.

98 db filmtabletta nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban.

Saxagliptin PharOS 5 mg filmtabletta

30 db filmtablettát tartalmazó csomag, perforálatlan buborékcsomagolásban.

30×1 filmtablettát tartalmazó csomag adagonként perforált, naptárjelzéses buborékcsomagolásban.

98 db filmtabletta nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

PharOS Pharmaceutical Oriented Services Ltd.

Lesvou Street End, Thesi Loggos Industrial Zone

Metamorfossi, 144 52, Greece

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Saxagliptin PharOS 2,5 mg filmtabletta:

OGYI-T-24310/01 30× perforálatlan Al-OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24310/02 30×1 adagonként perforált, naptárjelzéses Al-OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24310/03 30× perforálatlan Al/PE-PA/Al/PE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24310/04 30×1 adagonként perforált, naptárjelzéses Al/PE-PA/Al/PE buborékcsomagolásban

Saxagliptin PharOS 5 mg filmtabletta:

OGYI-T-24310/05 30× perforálatlan Al-OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24310/06 30×1 adagonként perforált, naptárjelzéses Al-OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24310/07 30× perforálatlan Al/PE-PA/Al/PE buborékcsomagolásban

OGYI-T-24310/08 30×1 adagonként perforált, naptárjelzéses Al/PE-PA/Al/PE buborékcsomagolásban

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. november 20.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 12.