Saxenda 6 mg/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Saxenda 6 mg/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

6 mg liraglutidot* tartalmaz 1 ml oldatban. 18 mg liraglutidot tartalmaz 3 ml-ben, előretöltött injekciós tollanként. *humán glükagonszerű peptid-1- (GLP-1-) analóg, rekombináns DNS-technológiával Saccharomyces cerevisiae-ben előállítva. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció. Tiszta és színtelen vagy csaknem színtelen, izotóniás oldat; pH = 8,15.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek A Saxenda a testtömeg csökkentéséhez kiegészítő kezelésként szolgál a csökkentett kalória-tartalmú étrend és a fokozott fizikai aktivitás mellett, olyan felnőtt betegek számára, akiknek a testtömegindexe (BMI) a kezelés megkezdésekor:

• ≥ 30 kg/m² (elhízás), vagy
• ≥ 27 kg/m² de < 30 kg/m² (túlsúly) és akiknél legalább egy testtömeggel kapcsolatos

kísérőbetegség, például dysglykaemia (praediabetes vagy 2-es típusú diabetes mellitus), magas vérnyomás, dyslipidaemia vagy obstructiv alvási apnoe szindróma fennáll. A Saxenda injekcióval végzett kezelést le kell állítani, ha 3,0 mg/nap adagot 12 héten keresztül alkalmazva a betegek nem fogytak legalább 5%-ot a kezelés megkezdésekor mért testtömegükhöz képest. 12 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők (≥ 12 év) A Saxenda a testtömeg csökkentéséhez kiegészítő kezelésként alkalmazható egészséges táplálkozás és fokozott fizikai aktivitás mellett, olyan legalább 12 éves és annál idősebb gyermeknél és serdülőnél, akinél

• elhízás (a felnőttek ≥ 30 kg/m² BMI értékének megfelelő nemzetközileg elfogadott egyenérték

alapján)*, és

• 60 kg feletti testtömeg áll fenn.

A Saxenda injekcióval végzett kezelést le kell állítani és újra kell értékelni, ha 3,0 mg/nap adagot vagy a tolerált legnagyobb adagot 12 héten keresztül alkalmazva a betegek BMI vagy BMI z értéke nem csökkent legalább 4%-kal a kezelés megkezdésekor mért értékhez képest. *Az elhízásra vonatkozó IOTF (International Obesity Task Force) BMI egyenértékek nem szerint, 12–18 év között (lásd 1. táblázat), a 4180-as klinikai vizsgálat elrendezésével összhangban, lásd 5.1 pont:

1. táblázat – IOTF BMI egyenértékek nem szerint, 12–18 év között

2

Életkor A felnőttek 30 kg/m BMI értékének megfelelő

(év) nemzetközileg elfogadott egyenérték.

Férfi Nő

12	26,02	26,67
12,5	26,43	27,24
13	26,84	27,76
13,5	27,25	28,20
14	27,63	28,57
14,5	27,98	28,87
15	28,30	29,11
15,5	28,60	29,29
16	28,88	29,43
16,5	29,14	29,56
17	29,41	29,69
17,5	29,70	29,84
18	30,00	30,00

Gyermekek (6 éves és idősebb, de 12 évesnél fiatalabb gyermekek) A Saxenda a testtömeg csökkentéséhez kiegészítő kezelésként szolgál egészséges táplálkozás és fokozott fizikai aktivitás mellett, olyan 6 éves és idősebb, de 12 évesnél fiatalabb gyermekek számára, akiknél az alábbi feltételek teljesülnek:

• elhízás (BMI ≥ mint a 95. percentilis értéke)*, és
• testtömeg ≥ 45 kg.

A Saxenda injekciós kezelést le kell állítani és újra kell értékelni, ha 3,0 mg/nap dózist vagy a tolerált legnagyobb dózist 12 héten keresztül alkalmazva a beteg BMI vagy BMI z értéke nem csökkent legalább 4%-kal a kezelés megkezdésekor mért értékhez képest. *Az elhízásra vonatkozó CDC (Centers for Disease Control and Prevention) BMI egyenértékek nem szerint, 6 éves és idősebb, de 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél (lásd 2. táblázat), a 4392-es klinikai vizsgálat elrendezésével összhangban, lásd 5.1 pont:

2. táblázat – Az elhízásra (BMI ≥ mint a 95. percentilis értéke) vonatkozó CDC BMI-

egyenértékek (a kilogrammban mért testtömeg osztva a méterben mért magasság négyzetével)

nem szerint, 6 éves és idősebb, de 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél

Életkor Elhízás

(év) BMI ≥ mint a 95. percentilis értéke

Fiú Lány

6	18,41	18,84
6,5	18,76	19,23
7	19,15	19,68
7,5	19,59	20,17
8	20,07	20,70
8,5	20,57	21,25
9	21,09	21,82
9,5	21,62	22,40
10	22,15	22,98
10,5	22,69	23,57
11	23,21	24,14
11,5	23,73	24,71

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Felnőttek A kezdő adag naponta egyszer 0,6 mg. Az adag naponta egyszer 3,0 mg-ig emelhető 0,6 mg-os lépésekben úgy, hogy a dózisemelések között legalább egy hét telik el a gastrointestinalis tolerancia növelése érdekében (lásd 3. táblázat). Amennyiben a soron következő dózisemelést a beteg két, egymást követő héten keresztül nem tolerálja, akkor meg kell fontolni a kezelés leállítását. 3,0 mg-nál nagyobb napi dózis nem javasolt.

3. táblázat Dózisemelési protokoll

Dózis Időtartam (Hetek)

0,6 mg 1 hét

Dózisemelés 1,2 mg 1 hét

4 hét 1,8 mg 1 hét

2,4 mg 1 hét

Fenntartó dózis 3,0 mg

12 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők (≥ 12 év) 12 éves és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél (12 – 18 éves korig) a felnőttekéhez hasonló dózisemelési protokollt kell alkalmazni (lásd 3. táblázat). A dózist addig kell emelni, amíg a 3,0 mg-ot (fenntartó dózis) vagy a tolerált legnagyobb adagot el nem érik. 3,0 mg-nál nagyobb napi dózis nem javasolt. Gyermekek (6 éves és idősebb, de 12 évesnél fiatalabb gyermekek) 6 éves és idősebb, de 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél a felnőttekéhez hasonló dózisemelési protokollt kell alkalmazni (lásd 3. táblázat). A dózist addig kell emelni, amíg a 3,0 mg-ot (fenntartó dózis) vagy a tolerált legnagyobb dózist el nem érik. 3,0 mg-nál nagyobb napi dózis nem javasolt. Gyermekeknél a liraglutid-kezelés megkezdését a gyermekekkori elhízás kezelésében jártas szakorvosnak kell elrendelnie. Kimaradt adag Amennyiben egy adag kimarad, és azt a beteg a szokásos beadási időtől számított 12 órán belül észreveszi, akkor azonnal be kell adni a kimaradt adagot. Amennyiben a következő adag beadásáig kevesebb mint 12 óra van hátra, akkor a kihagyott adag már nem adható be, és a következő esedékes dózissal kell visszatérni a napi egyszeri adagoláshoz. A kihagyott adag helyett nem szabad beadni soron kívül egy adagot, és nem szabad megnövelni a következő adag mennyiségét a kihagyott adag pótlására. 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek A Saxenda nem alkalmazható más GLP-1-receptor-agonistával együtt. A Saxenda injekcióval történő kezelés megkezdésekor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében meg kell fontolni az egyidejűleg alkalmazott inzulin vagy inzulin-szekretagógok (például szulfonilureák) dózisának csökkentését. Az inzulin vagy az inzulin-szekretagógok dózisának beállításához szükség van a vércukorszint önellenőrzésére (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 év) Életkor alapján nincs szükség dózismódosításra. 75 éves vagy annál idősebb betegek esetén a terápiás tapasztalat korlátozott, és a készítmény alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás Nem kell módosítani a dózist enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc). A Saxenda nem ajánlott olyan betegek kezelésére, akiknél súlyos fokú vesekárosodás áll fenn (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), beleértve a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhén vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózismódosítás. A Saxenda alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott és az enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor óvatosság szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők 6 éves és annál idősebb gyermekeknél, serdülőknél, nincs szükség dózismódosításra. A Saxenda biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja A Saxenda kizárólag subcutan alkalmazásra való. Tilos intravénásan vagy intramuscularisan alkalmazni. A Saxenda injekció naponta egyszer, a nap bármely időpontjában, étkezésektől függetlenül kerül beadásra. Az injekciót a hasba, a combba vagy a felkarba kell beadni. Az injekció beadási helye és időpontja szabadon változtatható, a dózis módosítása nélkül. Ha azonban a beteg kiválasztotta a nap számára legmegfelelőbb időpontját, akkor a Saxenda injekciót naponta nagyjából azonos időpontban ajánlott beadni. Az injekció beadásának helyén keletkező amyloid lerakódások (lásd 4.8 pont) kockázatának csökkentése érdekében az injekció beadási helyét mindig váltogatni kell. Az alkalmazásra vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A liraglutiddal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Aspiráció általános anesztéziával vagy mély szedációval összefüggésben Pulmonalis aspiráció eseteiről számoltak be olyan, GLP-1-receptor-agonistákat kapó betegeknél, akiknél általános anesztéziát vagy mély szedációt végeztek. Ezért az általános anesztéziával, illetve mély szedációval végzett beavatkozások előtt mérlegelni kell a késleltetett gyomorürítés miatt visszamaradó gyomortartalom fokozott kockázatát (lásd 4.8 pont). Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Szívelégtelenségben szenvedő betegek Nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat olyan betegekre vonatkozóan, akik NYHA (New York Heart Association) IV. stádiumú pangásos szívelégtelenségben szenvednek, és ezért a liraglutid alkalmazása nem ajánlott ezeknél a betegeknél.

Különleges betegcsoportok A liraglutid testtömegcsökkentő kezelés során mutatott biztonságosságát és hatásosságát az alábbi betegek esetében nem igazolták:

–	75 éves vagy annál idősebbek.
–	Más szerekkel testtömegcsökkentő kezelésben részesülők.
–	Endokrinológiai okból, evészavar következtében vagy testtömegnövekedést okozó gyógyszeres

kezelés következtében kialakult túlsúlyosak.

• Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek.
• Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek.

Alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott (lásd 4.2 pont). Mivel testtömegcsökkentésre a liraglutidot enyhén vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, az ezeknél a betegeknél történő alkalmazásakor óvatosság szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a gyulladásos bélbetegségben vagy diabeteses gastroparesisben szenvedő betegekre vonatkozóan. A liraglutid alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott, mivel átmeneti emésztőrendszeri mellékhatásokkal jár, beleértve az émelygést, a hányást és a hasmenést. Pancreatitis GLP-1-receptor-agonisták alkalmazásakor akut pancreatitist figyeltek meg. A betegek figyelmét fel kell hívni az akut pancreatitis jellegzetes tüneteire. Pancreatitis gyanúja esetén a liraglutid alkalmazását abba kell hagyni. Ha az akut pancreatitis beigazolódik, a liraglutid-kezelést nem szabad újrakezdeni. Cholelithiasis és cholecystitis Testtömegcsökkentéssel foglalkozó klinikai vizsgálatokban a liraglutiddal kezelt betegeknél nagyobb arányban figyelték meg cholelithiasis és cholecystitis kialakulását, mint a placebocsoportban. Az a tény, hogy a jelentős fogyás fokozhatja a cholelithiasis és ezen keresztül a cholecystitis kockázatát, csak részben magyarázza a liraglutid-csoportban tapasztalt nagyobb arányt. A cholelithiasis és a cholecystitis kórházi kezeléshez és cholecystectomiához vezethet. A betegek figyelmét fel kell hívni a cholelithiasis és a cholecystitis jellegzetes tüneteire. Pajzsmirigybetegség A 2-es típusú diabetesben végzett klinikai vizsgálatok során, különösen azoknál a betegeknél, akiknek már fennálló pajzsmirigybetegsége volt, pajzsmiriggyel kapcsolatos nemkívánatos eseményeket, például strúmát, jelentettek. Ezért pajzsmirigybetegeknél a liraglutid alkalmazásakor óvatosság szükséges. Szívfrekvencia A szívfrekvencia emelkedését figyelték meg a liraglutiddal végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont). A szívfrekvenciát a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően rendszeres időközönként monitorozni kell. A betegeket tájékoztatni kell a megnövekedett szívfrekvencia tüneteiről (palpitációérzés vagy nyugalomban jelentkező szapora szívverés). Azoknál a betegeknél, akiknél a nyugalmi szívfrekvencia klinikailag jelentős mértékű, tartósan fennálló növekedését tapasztalják, a liraglutid-kezelést le kell állítani. Dehydratio A GLP-1-receptor-agonistákkal kezelt betegeknél dehydratio okozta jeleket és tüneteket, köztük vesekárosodást és akut veseelégtelenséget jelentettek. A liraglutiddal kezelt betegeket tájékoztatni kell

az emésztőrendszeri mellékhatásokat kísérő dehydratio várható kockázatáról, és a folyadékvesztés elkerülése érdekében óvintézkedéseket kell tenni. Hypoglykaemia a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél Azoknál a 2-es típusú diabetes mellitusos betegeknél, akik a liraglutidot inzulinnal és/vagy szulfonilureával együtt kapják, megnőhet a hypoglykaemia kockázata. A hypoglykaemia kockázata csökkenthető az inzulin és/vagy a szulfonilurea dózisának csökkentésével. Gyermekek és serdülők Liraglutiddal kezelt 12 éves és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél (≥ 12 év) klinikailag jelentős hypoglykaemiás epizódokat jelentettek. A betegeket tájékoztatni kell a hypoglykaemia jellegzetes tüneteiről és az ilyen esetekben szükséges teendőkről. Hyperglykaemia az inzulinnal kezelt diabetes mellitusban szenvedő betegeknél Diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a Saxenda injekciót tilos az inzulin helyettesítőjeként alkalmazni. Inzulinfüggő betegeknél az inzulinkezelés hirtelen megszakítása vagy az inzulinadag gyors csökkentése után diabeteses ketoacidosist jelentettek (lásd 4.2 pont). Segédanyagok A Saxenda kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, ezért gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro, a liraglutid nagyon alacsony potenciált mutatott arra vonatkozóan, hogy farmakokinetikai interakcióba lépjen a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerrel és a plazma proteinkötődéssel összefüggésbe hozható más hatóanyagokkal. A liraglutid kismértékben lassítja a gyomorürülést, ami befolyásolhatja az egyidejűleg per os alkalmazott gyógyszerek felszívódását. Az interakciós vizsgálatok nem mutatták a felszívódás klinikailag jelentős késését, ezért dózismódosításra nincs szükség. Interakciós vizsgálatokat végeztek 1,8 mg liraglutiddal. Az 1,8 mg és a 3,0 mg dózisú liraglutid azonos hatással volt a gyomorürülés sebességére (paracetamol AUC0–300 perc). Kevés liraglutiddal kezelt beteg jelentett legalább egy alkalommal előforduló súlyos hasmenést. A hasmenés hátrányosan befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott, per os adott gyógyszerek felszívódását. Warfarin és más kumarin-származékok Interakciós vizsgálatot nem végeztek. Az alacsony oldhatóságú vagy szűk terápiás indexű hatóanyagokkal, például a warfarinnal való klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás nem zárható ki. Amikor megkezdik a warfarinnal vagy más kumarin-származékkal kezelt betegeknél a liraglutid-kezelést, ajánlott az INR (International Normalised Ratio) értékének gyakoribb monitorozása. Paracetamol (acetaminofen) A liraglutid 1000 mg paracetamol egyszeri dózisa után nem módosította a paracetamol teljes expozícióját. A paracetamol Cmax-értéke 31%-kal csökkent, a tmax-medián értéke pedig legfeljebb 15 percet késett. Paracetamol egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség a dózis módosítására.

Atorvasztatin A liraglutid nem módosította az atorvasztatin teljes expozícióját 40 mg atorvasztatin egyszeri dózisa után. Ezért, ha liraglutiddal együtt alkalmazzák, nem szükséges az atorvasztatin dózisának módosítása. Liraglutiddal történő alkalmazáskor az atorvasztatin Cmax-értéke 38%-kal csökkent, a tmax-medián értéke pedig 1 óráról 3 órára nőtt. Grizeofulvin A liraglutid nem módosította a grizeofulvin teljes expozícióját 500 mg grizeofulvin egyszeri dózisa után. A grizeofulvin Cmax-értéke 37%-kal nőtt, míg a tmax-medián értéke nem változott. Nem szükséges a grizeofulvin, valamint más alacsony oldhatóságú és magas permeabilitású vegyületek dózisát módosítani. Digoxin 1 mg digoxin egyszeri dózisának liraglutiddal való együttes adása a digoxin AUC-értékének 16%-os csökkenését eredményezte; a Cmax pedig 31%-kal csökkent. A digoxin tmax-medián értéke 1 óráról 1,5 órára nőtt. Ezen eredmények alapján nem szükséges a digoxin dózisának módosítása. Lizinopril 20 mg lizinopril egyszeri dózisának liraglutiddal való együttes adása a lizinopril AUC-értékének 15%-os csökkenését eredményezte; a Cmax pedig 27%-kal csökkent. A lizinopril tmax-medián értéke 6 óráról 8 órára nőtt a liraglutid hatására. Ezen eredmények alapján nem szükséges a lizinopril dózisának módosítása. Orális fogamzásgátlók A liraglutid 12%-kal, illetve 13%-kal csökkentette az etinil-ösztradiol, illetve a levonorgesztrel Cmax-értékét egy orális fogamzásgátló készítmény egyszeri dózisának alkalmazását követően. Liraglutiddal mindkét vegyület tmax-értéke 1,5 órával tolódott ki. Nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást sem az etinil-ösztradiol, sem a levonorgesztrel teljes expozíciójára. Ezért liraglutiddal való együttes alkalmazás esetén várhatóan nem módosul hátrányosan a fogamzásgátló hatás. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A liraglutid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert. A liraglutidot terhesség alatt nem szabad alkalmazni. Ha a beteg terhességet szeretne vagy terhes lesz, akkor a liraglutid-kezelést abba kell hagyni. Szoptatás Nem ismert, hogy a liraglutid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek azt mutatták, hogy a liraglutid, valamint a szoros strukturális kapcsolatban álló metabolitok anyatejbe történő átjutása alacsony mértékű. Nem klinikai vizsgálatok során a kezeléssel összefüggő neonatális testnövekedés-visszamaradást figyeltek meg szoptatott patkányutódoknál (lásd 5.3 pont). A tapasztalatok hiánya miatt a Saxenda injekciót nem szabad alkalmazni szoptatás alatt.

Termékenység A beágyazódott élő embriók számának enyhe csökkenésétől eltekintve az állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Saxenda nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindemellett, főleg a kezelés elő 3 hónapja alatt, szédülés jelentkezhet. Ha a szédülés előfordul, gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni csak fokozott óvatossággal szabad.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása: A Saxenda biztonságosságát 5 kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal értékelték, amelyekbe 5813 olyan elhízott vagy túlsúlyos felnőtt beteget vontak be, akiknél legalább egy túlsúllyal kapcsolatos megbetegedés is fennállt. Összességében a Saxenda injekcióval végzett kezelés során a leggyakrabban jelentett mellékhatások az emésztőrendszeri mellékhatások voltak (67,9%, lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” című szakaszt). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 4. táblázat a felnőtteknél jelentett mellékhatásokat sorolja fel. A mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

4. táblázat Felnőtteknél jelentett mellékhatások

MedDRA Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

szervrendszeri gyakori

kategória

Immunrendszeri Anaphylaxiás betegségek és reakció tünetek * Anyagcsere- és Hypoglykaemia Dehydratio táplálkozási betegségek és tünetek ** Pszichiátriai Insomnia kórképek Idegrendszeri Fejfájás Szédülés betegségek és Dysgeusia tünetek Szívbetegségek és Tachycardia a szívvel kapcsolatos tünetek

MedDRA Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

szervrendszeri gyakori

kategória

*** † Emésztőrendszeri Hányinger Szájszárazság Pancreatitis Bélelzáródás betegségek és Hányás Dyspepsia A gyomorürülés **** tünetek Hasmenés Gastritis lassulása Constipatio Gastrooesophagealis reflux betegség (GERD) Felhasi fájdalom Flatulentia Eructatio Hasi distensio *** *** Máj- és Cholelithiasis Cholecystitis epebetegségek, illetve tünetek A bőr és a bőr Bőrkiütés Urticaria Cutan alatti szövet amyloidosis betegségei és tünetei

Vese- és húgyúti	Akut
betegségek és	veseelégtelenség
tünetek	Vesekárosodás

Általános tünetek, Az injekció Rossz közérzet

az alkalmazás	beadásának helyén
helyén fellépő	fellépő reakciók
reakciók	Gyengeség

Fáradékonyság

Laboratóriumi és	Megemelkedett
egyéb vizsgálatok	lipázszint
eredményei	Megemelkedett

amilázszint * Hypoglykaemia (vércukorszintméréssel meg nem erősített, a betegek saját maguk által jelentett tünetei alapján), amit olyan betegeknél jelentettek, akik nem szenvedtek 2-es típusú diabetes mellitusban, és a Saxenda injekcióval végzett kezelés mellett diétát és testmozgást is alkalmaztak. További információért, kérjük, olvassa el a „Kiválasztott mellékhatások leírása” című szakaszt. ** Az insomnia főként a kezelés első 3 hónapja során fordult elő. *** Lásd 4.4 pont. **** II, IIIa és IIIb fázisú, kontrollos klinikai vizsgálatból származó adat. † A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatás. Kiválasztott mellékhatások leírása Hypoglykaemia a 2-es típusú diabetes mellitusban nem szenvedő betegeknél A klinikai vizsgálatok során, túlsúlyos, illetve elhízott, 2-es típusú diabetes mellitusban nem szenvedő, diéta és testmozgás mellett Saxenda injekcióval kezelt betegeknél nem számoltak be súlyos (más személy segítségét igénylő) hypoglykaemiáról. Hypoglykaemiás események tüneteiről a Saxenda injekcióval végzett kezelésben részesülő betegek 1,6%-a számolt be, a placebót kapó betegeknél ez az arány 1,1% volt, azonban ezeket az eseményeket nem igazolták vércukorszintméréssel. Az események többsége enyhe volt. Hypoglykaemia a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél Egy klinikai vizsgálat során, túlsúlyos, illetve elhízott, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, diéta és testmozgás mellett a Saxenda injekcióval kezelt betegek 0,7%-a számolt be súlyos (más személy segítségét igénylő) hypoglykaemiáról, és ez kizárólag az egyidejűleg szulfonilurea-kezelésben is részesülő betegeknél fordult elő. Ezen felül, ezeknél a betegeknél dokumentált tüneteket okozó hypoglykaemia a Saxenda injekcióval végzett kezelésben részesülő betegek 43,6%-ánál fordult elő, a placebót kapó betegeknél ez az arány 27,3% volt. Az egyidejű szulfonilurea-kezelésben nem részesülő betegeknél a Saxenda injekcióval kezelt betegek 15,7%-ánál, a placebót kapó betegek 7,6%-ánál számoltak be tüneteket okozó, dokumentált hypoglykaemiás eseményről (tünetekkel járó 3,9 mmol/l vagy az alatti plazmaglükózszint).

Hypoglykaemia az inzulinnal kezelt 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél Egy klinikai vizsgálatban, amelyben olyan túlsúlyos és elhízott, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek vettek részt, akik inzulin- és 3,0 mg/nap liraglutid-kezelésben részesültek a diéta és a testmozgás, valamint legfeljebb 2 orális antidiabetikum mellett, a 3,0 mg/nap liraglutiddal kezelt betegek 1,5%-ánál fordult elő súlyos mértékű (más személy segítségét igénylő) hypoglykaemia. Ebben a vizsgálatban tünetekkel járó dokumentált hypoglykaemiáról (3,9 mmol/l vagy az alatti vércukorszint, tünetekkel) a 3,0 mg/nap liraglutid-kezelésben részesülő betegek 47,2%-ánál számoltak be, míg a placebót kapó betegeknél ez az arány 51,8% volt. Az egyidejű szulfonilurea-kezelésben részesülő betegeknél a 3,0 mg/nap liraglutiddal kezelt betegek 60,9%-ánál, a placebót kapó betegek 60%-ánál számoltak be tünetekkel járó dokumentált hypoglykaemiás eseményről. Emésztőrendszeri mellékhatások A legtöbb gastrointestinalis mellékhatás átmeneti és enyhe–közepes mértékű volt, és ezek többsége nem vezetett a kezelés megszakításához. A reakciók általában a kezelés első heteiben jelentkeztek, és a folytatólagos kezelés során néhány nap vagy hét elteltével megszűntek. A 65 éves, illetve idősebb betegek több emésztőrendszeri mellékhatást tapasztalhatnak, ha Saxenda injekcióval történő kezelést kapnak. Enyhe vagy közepes fokú súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc) több emésztőrendszeri mellékhatást tapasztalhatnak a Saxenda injekcióval történő kezelés során. Akut veseelégtelenség GLP-1-receptor-agonistákkal kezelt betegeknél akut veseelégtelenség kialakulásáról számoltak be. A jelentett események nagy része olyan betegeknél fordult elő, akik korábban hányingert, volumendepletióhoz vezető hányást vagy hasmenést tapasztaltak (lásd 4.4 pont). Allergiás reakciók A liraglutid forgalmazása során néhány esetben anaphylaxiás reakciókról számoltak be, ami olyan tünetekkel járt, mint a hypotensio, a szívdobogásérzés, a dyspnoe és az oedema. Az anaphylaxiás reakciók akár életveszélyesek is lehetnek. Anaphylaxiás reakció gyanúja esetén a liraglutid-kezelést le kell állítani, és a kezelést nem szabad újrakezdeni (lásd 4.3 pont). Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók A Saxenda injekcióval végzett kezelésben részesülő betegeknél az injekció beadásának helyén kialakuló reakciókról számoltak be. Ezek a reakciók általában enyhék és átmeneti jellegűek voltak, és a nagyobb részük megszűnt a kezelés folytatása során. Tachycardia Klinikai vizsgálatokban a Saxenda injekcióval kezelt betegeknél 0,6%-os, míg a placebót kapó betegeknél 0,1%-os gyakorisággal fordult elő a tachycardia. Az események többsége enyhe vagy közepes mértékű tünetekkel járt. Az események általában izolált jellegűek voltak, és a nagyobb részük megszűnt a Saxenda injekcióval végzett kezelés folytatása során. Cutan amyloidosis Az injekció beadásának helyén cutan amyloidosis előfordulhat (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Legalább 12 éves, de 18 évesnél fiatalabb elhízásban szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálat során, 125 beteg kapott Saxenda injekciót 56 héten keresztül. Összességében, az elhízásban szenvedő betegeknél észlelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez. A 12 éves és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél a hányás 2-szer nagyobb gyakorisággal jelentkezett a felnőtteknél észlelt gyakorisághoz képest.

Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akik legalább egy klinikailag jelentős hypoglykaemiás epizódot jelentettek, nagyobb volt a liraglutiddal kezelt csoportban (1,6%), mint a placebót kapó csoportban (0,8%). Súlyos hypoglykaemiás epizód nem fordult elő a klinikai vizsgálat alatt. Egy klinikai vizsgálatban (4392-es klinikai vizsgálat), melyet 6 éves és idősebb, de 12 évesnél fiatalabb elhízásban szenvedő gyermekekkel végeztek, 56 beteg kapott Saxenda injekciót 56 héten keresztül. Összességében, az elhízásban szenvedő gyermekeknél észlelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló volt a serdülőknél és a felnőtteknél megfigyeltekhez. A serdülőkhöz és a felnőttekhez viszonyítva a gyermekek mind a liraglutid-, mind a placebocsoportban több gastrointestinalis eseményről számoltak be, a hányás gyakorisága pedig a 2-szeresére növekedett a serdülőkhöz képest. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok alatt és a liraglutid forgalmazásának megkezdése óta történt alkalmazások során túladagolásokat jelentettek, melyek 72 mg-ig (a testtömegcsökkentésre javasolt fenntartó adag 24-szerese) terjedtek. A jelentett események között erős émelygés, erős hányás és súlyos hypoglykaemia szerepelt. Túladagolás esetén a beteg klinikai jeleinek és tüneteinek megfelelő, szupportív kezelést kell megkezdeni. A betegnél figyelni kell a dehydratio klinikai tüneteire, és a vércukorszintet monitorozni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegség kezelésére való gyógyszerek, glükagonszerű peptid-1- (GLP- 1-) analógok. ATC kód: A10BJ02 Hatásmechanizmus A liraglutid egy acilált glükagonszerű peptid-1- (GLP-1-) analóg, aminosav-szekvenciája 97%-ban homológ az endogén humán GLP-1-gyel. A liraglutid a GLP-1-receptorhoz (GLP-1R) kötődik, és aktiválja azt. A GLP-1 az étvágy és a táplálékbevitel fiziológiás szabályozója, azonban pontos hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. Állatkísérletekben a liraglutid perifériás alkalmazása során az agy azon specifikus régióiban halmozódott fel, amelyek részt vesznek az étvágy szabályozásában, ahol a liraglutid a GLP-1R specifikus aktiválásán keresztül fokozta a kulcsfontosságú jóllakottság szignálokat, és csökkentette a kulcsfontosságú éhség szignálokat, és ezáltal testtömegcsökkenést okozott. A GLP-1-receptorok a szív, az érrendszer, az immunrendszer és a vesék specifikus lokalizációin is expresszálódnak. Az atherosclerosis egérmodelljében a liraglutid megelőzte az aortaplakk

progresszióját, és csökkentette a gyulladást a plakkon belül. Ezenfelül a liraglutid jótékony hatást gyakorolt a plazmalipidekre. A már fennálló plakkok méretét a liraglutid nem csökkentette. Farmakodinámiás hatások A liraglutid embernél csökkenti a testtömeget, főként a zsírtömeg csökkentésével, ami során a zsigeri zsírszövet csökkenése nagyobb arányú, mint a bőr alatti zsírszövet csökkenése. A liraglutid a teltségérzés és a jóllakottságérzés fokozásán, valamint az éhségérzet és az amiatt bekövetkező táplálékfelvétel mennyiségének csökkentésén keresztül csökkenti a táplálékbevitelt. A liraglutid a placebóhoz képest nem okoz nagyobb energiafelhasználást. A liraglutid glükózfüggő módon stimulálja az inzulinszekréciót, és csökkenti a glükagonszekréciót, aminek köszönhetően csökken az éhomi és a postprandialis glükózszint. A glükózszint-csökkentő hatás kifejezettebben érvényesül praediabeteses és diabeteses betegek esetén, mint normoglykaemiás betegeknél. Klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a liraglutid a HOMA-B (Homeostasis Assessment Model) értékelése és a proinzulin/inzulin arány alapján javítja és fenntartja a béta-sejt funkciót. Klinikai hatásosság és biztonságosság A liraglutid csökkent kalóriabevitellel és fokozott fizikai aktivitással kiegészített testtömegcsökkentő kezelés során mutatott hatásosságát és biztonságosságát négy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, összesen 5358 felnőtt beteg bevonásával.

• 1. vizsgálat (SCALE Elhízás és praediabetes – 1839): Összesen 3731 elhízott

2 2 (BMI ≥ 30 kg/m ) vagy túlsúlyos (BMI ≥ 27 kg/m ) dyslipidaemiás és/vagy magas vérnyomásos beteget osztottak be különböző csoportokba a beválogatáskor észlelt praediabetes státusza és a 2 2 vizsgálat megkezdésekor mért testtömegindex alapján (BMI ≥ 30 kg/m vagy BMI ≥ 30 kg/m ). Mind a 3731 beteget 56 hetes kezelésre randomizálták, és közülük azt a 2254 beteget, aki a beválogatáskor praediabeteses volt, 160 hetes kezelésre randomizálták. Mindkét kezelési periódust 12 hetes gyógyszer-/placebomentes obszervációs követési periódus követte. Az életmódváltoztatás a korlátozott energiatartalmú diéta és a testmozgással kapcsolatos tanácsadás formájában minden beteg esetén alkalmazott háttérkezelés volt. Az 1. vizsgálat 56 hetes része a testtömegcsökkenést értékelte, mind a 3371, randomizált betegnél (közülük 2590 beteg vett részt végig a vizsgálatban). Az 1. vizsgálat 160 hetes része a 2254, randomizált praediabeteses betegnél a 2-es típusú diabetes kialakulásáig eltelt időtartamot értékelte (közülük 1128 beteg vett részt végig a vizsgálatban).

• 2. vizsgálat (SCALE Diabetes – 1922): A testtömegcsökkenést vizsgáló 56 hetes vizsgálatba

846 elhízott és túlsúlyos beteget randomizáltak (közülük 628 beteg vett részt végig a vizsgálatban), akik nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedtek (HbA1c-tartomány: 7–10%). A vizsgálat kezdetekor a háttérkezelés önmagában alkalmazott diéta és testmozgás, vagy önmagában alkalmazott metformin, egy szulfonilurea, egy glitazon vagy ezek bármilyen kombinációja volt.

• 3. vizsgálat (SCALE Alvási apnoe – 3970): Az alvási apnoe súlyosságát és a

testtömegcsökkenést vizsgáló 32 hetes vizsgálatba 359 elhízott és közepes vagy súlyos mértékű obstruktív alvási apnoéban szenvedő beteget randomizáltak (közülük 276 beteg vett részt végig a vizsgálatban).

• 4. vizsgálat (SCALE Testtömegfenntartás – 1923): A testtömeg fenntartását és a

testtömegcsökkenést vizsgáló 56 hetes vizsgálatba 422 elhízott és túlsúlyos, hypertoniában vagy dyslipidaemiában szenvedő beteget randomizáltak (közülük 305 beteg vett részt végig a vizsgálatban), és akik korábban már testtömegük legalább 5%-át leadták alacsony kalóriatartalmú étrend segítségével. Testtömeg A liraglutid a placebóhoz képest az elhízott/túlsúlyos betegek körében minden vizsgált korcsoportban nagyobb mértékű fogyást okozott. A vizsgálati populációkban a liraglutid-csoportban a betegek nagyobb arányánál mutatkozott legalább 5%-os és több mint 10%-os fogyás, mint a placebocsoportban

(5–7. táblázat). Az 1. vizsgálat 160 hetes részében a fogyás főleg az első év alatt következett be, és 160 héten át fennmaradt. A 4. vizsgálatban a liraglutid-csoportban több beteg tartotta meg a liraglutid-kezelés megkezdése előtt elért testtömegét, mint a placebocsoportban (81,4% és 48,9%). Az 1–4. vizsgálatokban gyűjtött adatok a testtömegcsökkenésről, a responderekről, az időbeli lefolyásról és a testtömegváltozás kumulatív megoszlásáról (%) a 5–9. táblázatban és az 1., 2. és 3. ábrán találhatók. Fogyási válasz a 12 hetes (3,0 mg) liraglutid-kezelést követően Korai respondereknek határozták meg azokat, akik a 12 hetes kezelés alatt legalább 5%-os fogyást tapasztaltak a liraglutid terápiás dózisának hatására (4 hetes dózisemelés és 12 hetes kezelés a terápiás dózissal). Az 1. vizsgálat 56 hetes részében a betegek 67,5%-ánál mutatkozott legalább 5%-os testtömegcsökkenés 12 hét után. A 2. vizsgálatban a betegek 50,4%-ánál mutatkozott legalább 5%-os testtömegcsökkenés 12 hét után. Folyamatos liraglutid-kezelést követően e korai responderek 86,2%-ánál várható legalább 5%-os, és 51%-ánál legalább 10%-os testtömegcsökkenés 1 éves kezelés után. Az 1 éves kezelésben részesülő korai responderek körében a várható átlagos testtömegcsökkenés a vizsgálat megkezdésekor mért testtömeg 11,2%-a (9,7% a férfiaknál és 11,6% a nőknél). Azoknál a betegeknél, akik a 12 hetes, terápiás dózissal végzett liraglutid-kezelést követően 5%-nál kisebb testtömegcsökkenést értek el, az 1 éves kezelés során legalább 10%-os testtömegcsökkenést el nem érő betegek aránya 93,4%. Glykaemiás kontroll A liraglutid-kezelés a glykaemiás paraméterek jelentős javulását okozta a normoglykaemiás, a praediabeteses és a 2-es típusú diabetes mellitusos csoportban is. Az 1. vizsgálat 56 hetes részében a liraglutiddal kezelt betegek körében kisebb arányban alakult ki 2-es típusú diabetes mellitus, mint a placebocsoportban (0,2% vs. 1,1%). A vizsgálat megkezdésekor praediabeteses betegek közül több betegnél fordult meg a praediabetes, mint a placebocsoport betegeinél (69,2% vs. 32,7%). Az

1. vizsgálat 160 hetes részében az elsődleges hatásossági végpont a 2-es típusú cukorbetegség

kialakulásig eltel időtartam szerint értékelve, a 2-es típusú cukorbeteggé vált betegek aránya volt. Folyamatos kezelés mellett a 160. hétre a Saxenda injekcióval kezeltek 3%-ánál, míg a placebokezelésben részesülők 11%-ánál diagnosztizáltak 2-es típusú diabetes mellitust. A 3,0 mg liraglutiddal kezelt betegeknél a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásáig eltelt, becsült időtartam 2,7-szer hosszabb ([1,9, 3,9] 95%-os konfidenciaintervallummal) volt, és a liraglutid versus placebo relatív hazárd a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásának veszélyére vonatkozóan 0,2 volt. Kardiometabolikus kockázati tényezők A liraglutid-kezelés jelentősebben csökkentette a systolés vérnyomást és a derékkörfogatot a placebóhoz képest (5., 6. és 7. táblázat). Apnoe-hypopnoe index (AHI) A liraglutid-kezelés a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette az obstructiv alvási apnoe súlyosságát a vizsgálat megkezdésekor mért AHI-hez viszonyított változás alapján mérve (8. táblázat).

5. táblázat, 1. vizsgálat: A testtömeg, a glykaemia és a kardiometabolikus paraméterek változása

a vizsgálat megkezdésekor mért értékről az 56. hétre

Saxenda Placebo (N= 1225) Saxenda vs. placebo

(N = 2437)

Testtömeg

A vizsgálat megkezdésekor, kg (SD) 106,3 (21,2) 106,3 (21,7) -

** Átlagos változás az 56. hétre, % (95%-os CI) −8,0 −2,6 −5,4 (−5,8; −5,0)

** Átlagos változás az 56. hétre, kg (95%-os CI) −8,4 −2,8 −5,6 (−6,0; −5,1)

A testtömegük legalább 5%-át leadó betegek * * 63,5 26,6 4,8 (4,1; 5,6) aránya az 56. héten, % (95%-os CI)

A testtömegük több mint 10%-át leadó * * 32,8 10,1 4,3 (3,5; 5,3) betegek aránya az 56. héten, % (95%-os CI)

Saxenda Placebo (N= 1225) Saxenda vs. placebo

(N = 2437)

A A vizsgálat vizsgálat

Glykaemia és kardiometabolikus tényezők Változás Változás

megkez- megkezdésekor désekor

** HbA1c, % 5,6 −0,3 5,6 −0,1 −0,23 (−0,25; -0,21)

** FPG, mmol/l 5,3 −0,4 5,3 −0,01 −0,38 (−0,42; −0,35)

** Systolés vérnyomás, Hgmm 123,0 −4,3 123,3 −1,5 −2,8 (−3,6; −2,1)

* Diastolés vérnyomás, Hgmm 78,7 −2,7 78,9 −1,8 −0,9 (−1,4; −0,4)

** Derékkörfogat, cm 115,0 −8,2 114,5 −4,0 −4,2 (−4,7; −3,7) Teljes elemzési adatkészlet. A testtömeg, a HbA1c, az FPG, a vérnyomás és a derékkörfogat a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékei átlagértékek, a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek 56. hétre bekövetkezett változása becsült átlagérték (legkisebb négyzetek), és az 56. héten mért kezelési kontraszt értékek a kezelések becsült különbségei. A testtömegük legalább 5%-át, illetve több mint 10%-át leadó betegek arányára vonatkozóan feltüntették a becsült esélyhányados értékeit. A vizsgálat megkezdése utáni hiányzó értékeket az utolsó rendelkezésre álló érték továbbvitelével

• **

határozták meg. p < 0,05. p < 0,0001. CI = konfidenciaintervallum. FPG = éhomi plazmaglükóz (fasting plasma glucose) SD = szórás.

6. táblázat, 1. vizsgálat: A testtömeg, a glykaemia és a kardiometabolikus paraméterek változása

a vizsgálat megkezdésekor mért értékről a 160. hétre

Saxenda (N = 1472) Placebo (N = 738) Saxenda vs. placebo

Testtömeg

A vizsgálat megkezdésekor, kg (SD) 107,6 (21,6) 108,0 (21,8) -

** Átlagos változás a 160. hétre, % (95%-os CI) −6,2 −1,8 −4,3 (−4,9; −3,7)

** Átlagos változás a 160. hétre, kg (95%-os CI) −6,5 −2,0 −4,6 (−5,3; −3,9)

A testtömegük legalább 5%-át leadó betegek * * 49,6 23,4 3,2 (2,6; 3,9) aránya a 160. héten, % (95%-os CI)

A testtömegük több mint 10%-át leadó * * 24,4 9,5 3,1 (2,3; 4,1) betegek aránya az 160. héten, % (95%-os CI)

A vizsgálat A vizsgálat

Glykaemia és kardiometabolikus tényezők megkez- Változás megkez- Változás

désekor désekor

** −0,21 HbA1c, % 5,8 −0,4 5,7 −0,1 (−0,24; −0,18)

** FPG, mmol/l 5,5 −0,4 5,5 0,04 −0,4 (−0,5; −0,4)

** Systolés vérnyomás, Hgmm 124,8 −3,2 125,0 −0,4 −2,8 (−3,8; −1,8)

Diastolés vérnyomás, Hgmm 79,4 −2,4 79,8 −1,7 −0,6 (−1,3; 0,1)

** Derékkörfogat, cm 116,6 −6,9 116,7 −3,4 −3,5 (−4,2; −2,8) Teljes elemzési adatkészlet. A testtömeg, a HbA1c, az FPG, a vérnyomás és a derékkörfogat a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékei átlagértékek, a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek 160. hétre bekövetkezett változása becsült átlagérték (legkisebb négyzetek), és a 160. héten mért kezelési kontraszt értékek a kezelések becsült különbségei. A testtömegük legalább 5%-át, illetve több mint 10%-át leadó betegek arányára vonatkozóan feltüntették a becsült esélyhányados értékeit. A vizsgálat megkezdése utáni hiányzó értékeket az utolsó rendelkezésre álló érték továbbvitelével ** határozták meg. p < 0,0001. CI = konfidenciaintervallum. FPG = éhomi plazmaglükóz (fasting plasma glucose) SD = szórás.

Kumulatív gyakoriság (%) A testtömeg változása (%)

Idő (hét) Saxenda Placebo Utolsó mért érték továbbvitele (LOCF)

Megfigyelt értékek az összes tervezett viziten részt vevő betegek körében

1. ábra: A vizsgálat megkezdésekor mért testtömeg változása (%) az idő függvényében az

1. vizsgálatban (0–56 hét)

A testtömeg változása (%) Saxenda Placebo

Utolsó mért érték továbbvitele

2. ábra: A testtömegcsökkenés kumulatív %-os megoszlása 56 hetes kezelés után az

1. vizsgálatban

7. táblázat, 2. vizsgálat: A testtömeg, a glykaemia és a kardiometabolikus paraméterek változása

a vizsgálat megkezdésekor mért értékről az 56. hétre

Saxenda (N = 412) Placebo (N = 211) Saxenda vs.

placebo

Testtömeg

A vizsgálat megkezdésekor, kg (SD) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2) -

** Átlagos változás az 56. hétre, % (95%-os CI) −5,9 −2,0 −4,0 (−4,8; −3,1)

** Átlagos változás az 56. hétre, kg (95%-os CI) −6,2 −2,2 −4,1 (−5,0; −3,1)

A testtömegük legalább 5%-át leadó betegek * * 49,8 13,5 6,4 (4,1; 10,0) aránya az 56. héten, % (95%-os CI)

A testtömegük több mint 10%-át leadó * * 22,9 4,2 6,8 (3,4; 13,8) betegek aránya az 56. héten, % (95%-os CI)

Saxenda (N = 412) Placebo (N = 211) Saxenda vs.

placebo

A vizsgálat A vizsgálat

Glykaemia és kardiometabolikus tényezők megkez- Változás megkez- Változás

désekor désekor

** HbA1c, % 7,9 −1,3 7,9 −0,4 −0,9 (−1,1; −0,8)

** FPG, mmol/l 8,8 −1,9 8,6 −0,1 −1,8 (−2,1; −1,4)

* Systolés vérnyomás, Hgmm 128,9 −3,0 129,2 −0,4 −2,6 (−4,6; −0,6)

Diastolés vérnyomás, Hgmm 79,0 −1,0 79,3 −0,6 −0,4 (−1,7; 1,0)

** Derékkörfogat, cm 118,1 −6,0 117,3 −2,8 −3,2 (−4,2; −2,2) Teljes elemzési adatkészlet. A testtömeg, a HbA1c, az FPG, a vérnyomás és a derékkörfogat a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékei átlagértékek, a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek 56. hétre bekövetkezett változása becsült átlagérték (legkisebb négyzetek), és az 56. héten mért kezelési kontraszt értékek a kezelések becsült különbségei. A testtömegük legalább 5%-át, illetve több mint 10%-át leadó betegek arányára vonatkozóan feltüntették a becsült esélyhányados értékeit. A vizsgálat megkezdése utáni hiányzó értékeket az utolsó rendelkezésre álló érték továbbvitelével

• **

határozták meg. p < 0,05. p < 0,0001. CI = konfidenciaintervallum. FPG = éhomi plazma glükóz (fasting plasma glucose) SD = szórás.

8. táblázat, 3. vizsgálat: A testtömeg és az apnoe–hypopnoe index változása a vizsgálat

megkezdésekor mért értékről a 32. hétre

Saxenda (N = 180) Placebo (N = 179) Saxenda vs.

placebo

Testtömeg

A vizsgálat megkezdésekor, kg (SD) 116,5 (23,0) 118,7 (25,4) -

** −4,2 Átlagos változás a 32. hétre, % (95%-os CI) −5,7 −1,6 (−5,2; −3,1)

** −4,9 Átlagos változás a 32. hétre, kg (95%-os CI) −6,8 −1,8 (−6,2; −3,7)

A testtömegük legalább 5%-át leadó betegek * * 46,4 18,1 3,9 (2,4; 6,4) aránya a 32. héten, % (95%-os CI)

A testtömegük több mint 10%-át leadó * * 22,4 1,5 19,0 (5,7; 63,1) betegek aránya a 32. héten, % (95%-os CI)

A vizsgálat A vizsgálat megkez- Változás megkez- Változás désekor désekor

* −6,1

Apnoe–hypopnoe index, esemény/óra 49,0 −12,2 49,3 −6,1

(−11,0; −1,2) Teljes elemzési adatkészlet. A vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek átlagértékek, a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek 32. hétre bekövetkezett változása becsült átlagérték (legkisebb négyzetek), és a 32. héten mért kezelési kontraszt értékek a kezelések becsült különbségei (95%-os CI). A testtömegük legalább 5%-át, illetve több mint 10%-át leadó betegek arányára vonatkozóan feltüntették a becsült esélyhányados értékeit. A vizsgálat megkezdése utáni hiányzó értékeket az utolsó

• **

rendelkezésre álló érték továbbvitelével határozták meg. p < 0,05. p < 0,0001. CI = konfidenciaintervallum. SD = szórás.

9. táblázat, 4. vizsgálat: A vizsgálat megkezdésekor mért testtömeg változása az 56. hétre

Saxenda (N = 207) Placebo (N = 206A) teSstatöxmeeng dváal tovzsá.s ap (l%ac) ebo

A vizsgálat megkezdésekor, kg (SD) 100,7 (20,8) 98,9 (21,2) -

Átlagos változás az 56. hétre, % * * −6,3 −0,2 −6,1 (−7,5; −4,6) (95%-os CI)

Átlagos változás az 56. hétre, kg * * −6,0 −0,2 −5,9 (−7,3; −4,4) (95%-os CI)

A testtömegük legalább 5%-át leadó ** betegek aránya az 56. héten, % 50,7 21,3 3,8 (2,4; 6,0) (95%-os CI)

A testtömegük több mint 10%-át leadó ** betegek aránya az 56. héten, % 27,4 6,8 5,1 (2,7; 9,7) (95%-os CI) Teljes elemzési adatkészlet. A vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek átlagértékek, a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek 56. hétre bekövetkezett változása becsült átlagérték (legkisebb négyzetek), és az 56. héten mért kezelési kontraszt értékek a kezelések becsült különbségei. A testtömegük legalább 5%-át, illetve több mint 10%-át leadó betegek arányára vonatkozóan feltüntették a becsült esélyhányados értékeit. A vizsgálat megkezdése utáni hiányzó értékeket az utolsó ** rendelkezésre álló érték továbbvitelével határozták meg. p < 0,0001. CI = konfidenciaintervallum. SD = szórás.

Idő (hét) Saxenda Placebo Utolsó mért érték továbbvitele (LOCF)

Megfigyelt értékek az összes tervezett viziten részt vevő betegek körében

3. ábra: A testtömeg %-os változása az idő függvényében a randomizáláskori (0. heti) értékhez

képest a 4. vizsgálatban

A 0. hét előtt a betegeknél kizárólag alacsony kalóriatartalmú diétát és testmozgást alkalmaztak kezelésként. A 0. héten a betegeket vagy a Saxenda vagy a placebocsoportba randomizálták. Immunogenitás A fehérje vagy peptid szerkezetű gyógyszerek potenciálisan immunogén tulajdonságaival összhangban a liraglutid-kezelést követően a betegeknél anti-liraglutid antitestek fejlődhetnek ki. Klinikai vizsgálatokban a liraglutiddal kezelt betegek 2,5%-ánál alakultak ki anti-liraglutid antitestek. Az antitestek képződése nem járt a liraglutid csökkent hatásosságával. A cardiovascularis eredmények értékelése A súlyos nemkívánatos cardiovascularis eseményeket (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events) egy külső, független szakértői bizottság ítélte meg az alábbi meghatározás alapján: nem fatális myocardialis infarctus, nem fatális stroke és cardiovascularis elhalálozás. Az összes, Saxenda injekcióval végzett, hosszú távú klinikai vizsgálat során a liraglutiddal kezelt betegeknél 6, a placebocsoport betegeinél 10 súlyos nemkívánatos cardiovascularis esemény (MACE) fordult elő. A relatív hazárd 95%-os CI értékkel 0,33 [0,12; 0,90] a liraglutid esetén a placebóval szemben. A liraglutiddal végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban megfigyelték a szívfrekvencia emelkedését a kezdeti értékhez képest átlagosan 2,5 ütés/perccel (a vizsgálatokban a tartomány 1,6–3,6 ütés/perc

között változott). A legmagasabb szívfrekvencia körülbelül a 6. hét után jelentkezett. Az átlagos szívfrekvencia-emelkedésnek a hosszú távú klinikai hatásait eddig nem határozták meg. A Eseménnyel rendelkező betegek (%) szívfrekvencia változása a liraglutid-kezelés leállítása után reverzibilisnek bizonyult (lásd 4.4 pont). A LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results) vizsgálatban 9340, nem kielégítően kontrollált, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt. Túlnyomó többségüknek fennálló cardiovascularis betegsége volt. A betegeket random módon vagy legfeljebb 1,8 mg napi adag liraglutidra (4668) vagy placebóra (4672) randomizálták, mindkét esetben a standard ellátáson felül. Az expozíció időtartama 3,5 és 5 év között volt. Az átlagéletkor 64 év, és a testtömegindex átlaga 2 (BMI) 32,5 kg/m volt. A vizsgálat megkezdésekor 8,7% volt a HbA1c átlaga és ez 3 év elteltével a liraglutidon lévő betegeknél 1,2%-kal javult és 0,8%-kal javult a placebót kapó betegeknél. Az elsődleges végpont a randomizálás óta az első jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig (MACE – major adverse cardiovascular events), cardiovascularis elhalálozásig, nem fatalis myocardialis infarctusig vagy nem fatalis stroke-ig eltelt idő volt. 13%-os kockázatcsökkenéssel – HR 0,87, [0,78, 0,97] [95%-os CI] (p = 0,005) (lásd 4. ábra) – A liraglutid szignifikánsan csökkentette a jelentős nemkívánatos cardiovascularis események (elsődleges végpont események, MACE – major adverse cardiovascular events) gyakoriságát a placebóhoz viszonyítva (megfigyelt 100 betegévre vetítve a liraglutid- és a placebocsoportban sorrendben 3,41 vs. 3,90) placebo

liraglutid

HR: 0,87

95% CI 0,78; 0,97 p<0,001 a non-inferioritáshoz p=0,005 a superioritáshoz

A randomizáció óta eltelt idő (hónap)

Kockázattal rendelkező betegek

placebo 4672 4587 4473 4352 4237 4123 4010 3914 1543 407 liraglutid 4668 4593 4496 4400 4280 4172 4072 3982 1562 424

Teljes elemzési csoport (FAS – Full Analysis set)

4. ábra: A jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig eltelt idő Kaplan-Meier-féle

grafikonja – Teljes elemzési csoport populáció

Gyermekek és serdülők Testtömegcsökkentés tekintetében (melyet a BMI SD értéke alapján értékeltek), a Saxenda szuperiornak bizonyult a placebóval szemben, 56 hetes kezelést követően (10. táblázat), egy olyan kettős vak klinikai vizsgálatban, amelyben elhízásban szenvedő, legalább 12 éves serdülőknél vizsgálták a Saxenda injekció testtömegcsökkenésre vonatkozó hatásosságát és biztonságosságát placebóval összehasonlítva. A liraglutid-csoportban a ≥ 5% és ≥ 10% BMI csökkenést elérő betegek részaránya nagyobb volt, mint a placebocsoportban, továbbá a BMI átlaga és a testtömeg is nagyobb mértékben csökkent (10. táblázat). Abban a 26 hetes utánkövetési időszakban, melyben a betegek vizsgálati készítményt nem kaptak, a liraglutid-csoportban a testtömeg visszaépülését figyelték meg a placebocsoportban lévő betegekhez képest (lásd 10. táblázat).

10. táblázat 4180-as vizsgálat: A vizsgálat megkezdésekor mért testtömeg és a BMI változása az

56. hétre, valalmint a BMI SD értékének változása az 56. hétről a 82. hétre.

Saxenda Placebo

Saxenda vs. placebo

(N = 125) (N = 126)

BMI SD értéke

BMI SD értéke (SD) a vizsgálat megkezdésekor 3,14 (0,65) 3,20 (0,77)

* −0,22 Átlagos változás az 56. hétre (95%-os CI) −0,23 0,00 (−0,37; −0,08)

BMI SD értéke (SD) az 56. héten 2,88 (0,94) 3,14 (0,98)

A BMI SD értékének átlagos változása az * * 0,22 0,07 0,15 (0,07; 0,23)

1. hétről a 82. hétre (95%-os CI)

Testtömeg

A vizsgálat megkezdésekor, kg (SD) 99,3 (19,7) 102,2 (21,6) -

** −5,01 Átlagos változás az 56 hétre, % (95%-os CI) −2,65 2,37 (−7,63; −2,39)

** −4,50 Átlagos változás az 56 hétre, kg (95%-os CI) −2,26 2,25 (−7,17; −1,84)

BMI

2 A vizsgálat megkezdésekor, kg/m (SD) 35,3 (5,1) 35,8 (5,7) -

** 2 −1,58 Átlagos változás az 56 hétre, kg/m (95%-os CI) −1,39 0,19 (−2,47; −0,69)

A vizsgálat megkezdéséhez viszonyítva az **

1. hétre legalább 5%-os BMI csökkenést elérő 43,25 18,73 3,31 (1,78; 6,16)

betegek aránya, % (95%-os CI)

A vizsgálat megkezdéséhez viszonyítva az **

1. hétre legalább 10%-os BMI csökkenést elérő 26,08 8,11 4,00 (1,81; 8,83)

betegek aránya, % (95%-os CI) Teljes elemzési adatkészlet. A BMI SD, a testtömeg és a BMI esetében a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek átlagértékek, a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek 56. hétre bekövetkezett változása becsült átlagérték (legkisebb négyzetek), és az 56. héten mért kezelési kontraszt értékek a kezelések becsült különbségei. A BMI SD értékei esetében az

1. hétre vonatkozó értékek átlagértékek, az 56. hétről a 82. hétre bekövetkezett változások becsült átlagértékek (legkisebb

négyzetek), és a 82. héten mért kezelési kontraszt értékek a kezelések becsült különbségei. A vizsgálat megkezdésekor számított BMI legalább 5%-os, illetve legalább 10%-os csökkenését elérő betegek arányára vonatkozóan feltüntették a becsült esélyhányados értékeit. A hiányzó értékeket a placebo kar adataiból imputálták referencia alapján történő többszörös (×100) imputáció módszere segítségével.

• **

p < 0,01, p < 0,001. CI = konfidenciaintervallum. SD = szórás. Tolerálhatóság alapján a dózist 103 beteg (82,4%) esetében 3,0 mg-ig, 11 beteg (8,8%) esetében 2,4 mg-ig, 4 beteg (3,2%) esetében 1,8 mg-ig, 4 beteg (3,2%) esetében 1,2 mg-ig emelték majd a kezelést az elért adott dózissal folytatták, míg 3 beteg (2,4%) a 0,6 mg-os dózison maradt. 56 hetes kezelést követően, nem tapasztaltak a növekedésre vagy a nemi érésre vonatkozó hatást. A Saxenda hatásosságának és biztonságosságának értékelésére Prader-Willi-szindrómában és obesitásban szenvedő gyermeknél egy olyan klinikai vizsgálatot végeztek, amely egy 16 hetes kettős vak, és egy 36 hetes nyílt vizsgálati időszakot tartalmazott. A klinikai vizsgálat A részében 32 olyan beteg vett részt, aki 12 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb volt, míg a B részében 24 olyan beteg vett részt, aki 6 éves vagy idősebb, de 12 évesnél fiatalabb volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták a Saxenda injekciót kapó vagy a placebót kapó csoportba. A 45 kg testtömeg alatti betegeknél a dózisemelést alacsonyabb dózisról, 0,6 mg helyett 0,3 mg-ról indították és legfeljebb 2,4 mg-ig emelték. A BMI átlagának SDS (szórási pontszám) értékével számított becsült kezelési különbség a 16. héten (A rész: −0,20 vs. −0,13, B rész: −0,50 vs. −0,44) és az 52. héten (A rész: −0,31 vs. −0,17, B rész: −0,73 vs. −0,67) hasonló volt a Saxenda injekciónál és a placebónál. A klinikai vizsgálat során további biztonságossági aggályt nem azonosítottak.

Egy 56-hetes kettős vak klinikai vizsgálatban 6 éves vagy idősebb, de 12 évesnél fiatalabb 82 gyermeket randomizáltak 2:1 arányban napi egyszeri 3,0 mg liraglutid- vagy placebokezelésre. Mindegyik beteg az egészséges táplálkozással és a testmozgással kapcsolatos tanácsadásban részesült a klinikai vizsgálta során. A liraglutiddal a BMI-értékben elért javulás szuperior és klinikailag jelentős volt a kezelés végére (56. hét), a placebóhoz képest (lásd 11. táblázat). Továbbá, a betegek nagyobb aránya ért el ≥ 5%-os BMI-csökkenést a liraglutiddal, mint a placebóval (lásd 11. táblázat).

11. táblázat, SCALE KIDS 4392-es vizsgálat: 56. heti eredmények

Saxenda Placebo Saxenda vs. placebo

(N = 56) (N = 26)

BMI

A BMI átlaga a vizsgálat megkezdésekor, 30,9 (4,7) 31,3 (7,0) - 2 kg/m (SD)

Átlagos változás a vizsgálat megkezdéséhez −5,80 1,60 −7,40 (−11,56; −3,24) képest, % (95%-os CI)

A vizsgálat megkezdéséhez képest a BMI-értékben legalább 5%-os csökkenést elérő betegek aránya az 46,2% 8,7% 6,27 (1,36; 28,79)

1. héten, esélyhányados (95%-os CI)

Testtömeg

A testtömeg átlaga a vizsgálat megkezdésekor, 69,8 (17,7) 71,0 (23,2) kg (SD)

Átlagos változás a vizsgálat megkezdéséhez 1,59 9,96 −8,37 (−13,39; −3,34) képest, % (95%-os CI) BMI: testtömegindex; SD: szórás; CI: konfidenciaintervallum. A BMI és a testtömeg esetében a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek átlagértékek, a vizsgálat megkezdésére vonatkozó értékek 56. hétre bekövetkezett változása becsült átlagérték (legkisebb négyzetek), és az 56. héten mért kezelési kontraszt értékek a kezelések becsült különbségei. A vizsgálat megkezdésekor számított BMI legalább 5%-os csökkenését elérő betegek arányára vonatkozóan feltüntették a becsült esélyhányados értékeit. ANCOVA: Az 56. heti eredményeket kovariációs modell analízise segítségével elemezték, ahol a randomizált kezelést, a (nem és a vizsgálat megkezdésekor meghatározott Tanner-féle osztályozás alapján képzett) alcsoportokat és az alcsoportok közötti interakciót mint tényezőt, és az adott végpontnak a vizsgálat megkezdésekori értékét mint kovariánst vették figyelembe. RD-MI: A hiányzó értékeket az adott résztvevők korábbi adatából többszörösen (×1000) imputálták, függetlenül a randomizált kezelési kartól.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A subcutan beadást követően a liraglutid felszívódása lassú volt, a maximális koncentrációt körülbelül 11 órával a beadás után érte el. A liraglutid átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációja 2 (AUCτ/24) körülbelül 31 nmol/l elhízott (BMI 30–40 kg/m ) betegeknél 3 mg liraglutid beadása után. A liraglutid expozíciója a dózissal arányosan növekedett. A liraglutid abszolút biohasznosulása subcutan alkalmazás esetén körülbelül 55%. Eloszlás Subcutan beadást követően az átlagos látszólagos eloszlási térfogat 20–25 l (egy körülbelül 100 kg-os ember esetén). A liraglutid nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (> 98%). Biotranszformáció 3 Egyszeri [ H]-liraglutid dózis egészséges személyeknek történő beadását követő 24 órán belül a plazmában lévő fő összetevő az intakt liraglutid volt. Két minor plazma metabolit volt kimutatható (≤ 9% és ≤ 5% a teljes plazma radioaktivitási expozícióhoz képest).

Elimináció A liraglutid endogén metabolizálása a nagyméretű fehérjékéhez hasonló módon történik, és fő 3 eliminációs útként nem azonosítottak egyetlen specifikus szervet sem. [ H]-liraglutid dózis alkalmazását követően intakt liraglutid nem volt kimutatható sem a vizeletben, sem a székletben. Az alkalmazott radioaktivitásnak csak kis része választódott ki liraglutid eredetű metabolit formájában a vizeletben vagy a székletben (sorrendben 6%, illetve 5%). A vizelettel és a széklettel főként az első 6–8 napban történt radioaktivitás-kiválasztás, ami három minor metabolithoz kapcsolódott. A liraglutid subcutan beadását követően az átlagos clearance körülbelül 0,9–1,4 l/h volt körülbelül 13 órás eliminációs felezési idővel. Különleges betegcsoportok Idősek Túlsúlyos és elhízott (18 és 82 év közötti) személyekből álló populáció farmakokinetikai adatainak elemzése alapján az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a liraglutid farmakokinetikájára. Az életkor alapján nincs szükség dózismódosításra. Nem A betegpopuláció farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a nők körében 24%-kal alacsonyabb a liraglutid testtömeggel korrigált clearance-e, mint a férfiak körében. Az expozícióra adott válaszok alapján a nem szerint nincs szükség a dózis módosítására. Rassz Fehér, fekete, ázsiai és latin-amerikai/nem latin-amerikai, elhízott és túlsúlyos egyénekből álló populáció farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a rassznak nincs klinikailag jelentős hatása a liraglutid farmakokinetikájára. Testtömeg A liraglutid expozíciója a vizsgálat megkezdésekor mért testtömeg növekedésének függvényében csökken. Az expozícióra adott választ értékelő klinikai vizsgálatok alapján a napi 3,0 mg-os liraglutid adag megfelelő szisztémás expozíciót jelentett a 60–234 kg-os testtömegtartományban. A liraglutid expozícióját 234 kg-ot meghaladó testtömegű betegek körében nem vizsgálták. Májkárosodás A liraglutid farmakokinetikáját egyszeri (0,75 mg-os) dózissal végzett vizsgálatban különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták. A liraglutid expozíciója 13–23%-kal alacsonyabb volt az enyhétől a közepes fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegek esetében, mint az egészséges személyeknél. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lényegesen alacsonyabb (44%) volt az expozíció (Child–Pugh pontszám > 9). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a liraglutid expozíciója egy egyszeri, 0,75 mg-os dózissal végzett vizsgálatban alacsonyabb volt a normál vesefunkciójú személyekéhez képest. A liraglutid expozíciója sorrendben 33%-kal, 14%-kal, 27%-kal és 26%-kal csökkent az enyhe (kreatinin-clearance, CrCl 50–80 ml/perc), a közepes (CrCl 30–50 ml/perc) és a súlyos fokú (CrCl < 30 ml/perc) vesekárosodás, valamint a dialízist igénylő végstádiumú vesebetegség esetén. Gyermekek és serdülők A 3,0 mg liraglutid farmakokinetikai tulajdonságait, legalább 12 éves, de 18 évesnél fiatalabb (134 beteg, testtömeg 62–178 kg) elhízásban szenvedő gyermek és serdülő betegeknél klinikai vizsgálatokkal értékelték. A liraglutid expozíciója (legalább 12 éves, de 18 évesnél fiatalabb) gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt, mint az elhízott felnőtteknél.

A 3,0 mg liraglutid farmakokinetikai tulajdonságait, 6 éves vagy idősebb, de 12 évesnél fiatalabb (59 beteg, testtömeg 35–114 kg) elhízott gyermekekkel végzett klinikai vizsgálatban is értékelték. A liraglutid expozíciója (6 éves vagy idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél magasabb volt, mint a serdülőknél és a felnőtteknél. A testtömegre korrigált expozíció hasonlónak bizonyult a serdülőkéhez és a felnőttekéhez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási

• vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény

alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Nem letális C-sejtes pajzsmirigytumorokat figyeltek meg egerek és patkányok 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálatai során. Patkányoknál nemkívánatos hatást okozó szintet (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) nem észleltek. 20 hónapig kezelt majmoknál nem észlelték ezeket a tumorokat. Ezeket az elváltozásokat rágcsálóknál egy olyan nem genotoxikus, specifikus GLP-1receptor által közvetített mechanizmus okozza, amelyre a rágcsálók különösen érzékenyek. Ennek jelentősége az emberre vonatkoztatva valószínűleg alacsony, de teljesen nem zárható ki. A kezeléssel összefüggő, egyéb tumorokat nem találtak. Az állatkísérletek nem utalnak a termékenységet károsan befolyásoló közvetlen hatásra, de a legmagasabb dózis esetében kismértékben megemelkedett a korai embriómortalitás. A vemhesség középidejében történt liraglutid-adagolás csökkent maternális testtömeget és a magzat növekedésének elmaradását okozta, továbbá nem egyértelmű hatások mutatkoztak patkányok esetén a bordákon, nyulak esetén pedig a csontvázon. Patkányoknál liraglutid-expozíció esetén neonatális testnövekedés-visszamaradás volt megfigyelhető, ami a magas dózist kapó csoport esetében a szoptatás utáni időszakban is megmaradt. Nem ismert, hogy a patkányutódok visszamaradott testnövekedését a GLP-1 közvetlen hatása miatti csökkent tejfogyasztás, vagy a csökkent kalóriafelvétel miatti csökkent anyatejtermelés okozta. Klinikailag releváns expozíció esetén, mind hím, mind nőstény fiatal patkányoknál a liraglutid a nemi érés késését okozta. Ez a késedelem egyik nem esetében sem volt hatással a termékenységre és a reproduktív kapacitásra, vagy nőstények vemhességet kihordó képességére.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát propilén-glikol fenol sósav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A Saxenda injekcióhoz hozzáadott más anyagok a liraglutid bomlását okozhatják. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap Első használat után: 1 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A hűtőszekrény fagyasztó részétől távol tartandó. Első használat után: legfeljebb 30 °C-on tárolandó vagy hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében a kupakot tartsa az injekciós tollon.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1. típusú üveg patron (brómbutil) dugattyúval, és (brómbutil/poliizoprén) rétegezett gumilap lezárással,

amit egy polipropilénből, poliacetálból, polikarbonátból és akrilnitril-butadién-sztirolból készült előretöltött, többadagos, eldobható injekciós toll tartalmaz. Minden egyes injekciós toll 3 ml oldatot tartalmaz, amellyel 0,6 mg-os, 1,2 mg-os, 1,8 mg-os, 2,4 mg-os vagy 3,0 mg-os adag adható be. Kiszerelési egységek: 1 db, 3 db vagy 5 db előretöltött injekciós toll. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Ha az oldat nem tűnik tisztának és színtelennek vagy csaknem színtelennek, akkor nem szabad felhasználni. A Saxenda injekciót nem szabad felhasználni, ha korábban megfagyott. Az injekciós tollat legfeljebb 8 mm hosszúságú és 32 G vastagságnál nem vékonyabb, NovoFine vagy NovoTwist eldobható injekciós tűvel történő használatra tervezték. A csomagolás nem tartalmaz tűt. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy minden egyes injekció beadása után dobja ki az injekciós tűt, és hozzácsatlakoztatott injekciós tű nélkül tárolja az injekciós tollat. Ez megakadályozza a kontaminációt, a fertőzést és az elfolyást. Ez biztosítja a pontos adagolást is. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novo Nordisk A/S Novo Alle 1 DK-2880 Bagsværd Dánia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/15/992/001-003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. március 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. december 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.