Sclefic 50 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sclefic 50 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg riluzolt tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta mélynyomású „RL50” jelöléssel az egyik oldalán.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Sclefic az amyotrophias lateralis sclerosisban (ALS) szenvedő betegek életének meghosszabbítására vagy a mechanikai lélegeztetés nélküli időtartam megnyújtására javallott.

Klinikai vizsgálatok szerint a riluzol meghosszabbítja az ALS‑ben szenvedő betegek túlélési idejét (lásd az 5.1 pont). A meghatározás szerint a túlélés olyan életben lévő betegekre vonatkozik, akiket nem kell mechanikai lélegeztetéshez intubálni és nem estek át tracheotomián.

Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a riluzol terápiás hatással lenne a motoros funkcióra, a tüdőfunkcióra, a fasciculatiora, az izomerőre és a motoros tünetekre. A riluzolról nem mutatták ki, hogy az ALS késői stádiumában is hatásos.

A riluzol biztonságosságát és hatásosságát kizárólag ALS‑ben vizsgálták. Ezért a riluzol nem alkalmazható egyéb motoros neuronbetegségben szenvedő betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Sclefic‑kezelést kizárólag a motoros neuronbetegségek terápiájában jártas szakorvos kezdeményezhet.

A felnőttek vagy idősek számára javasolt napi dózis 100 mg (12 óránként 50 mg). Magasabb napi adagok alkalmazásától nem várható jelentős mértékben fokozódó javulás.

Adagolás

Felnőttek és idősek számára az ajánlott napi adag 100 mg (12 óránként 50 mg). A magasabb napi dózisoktól nem várható jelentősen nagyobb előnyös hatás.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A riluzol nem javasolt vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésére, mivel ismételt dózisokkal nem végeztek vizsgálatokat ennél a betegpopulációnál (lásd a 4.4 pont).

Idősek

Farmakokinetikai adatok alapján ennél a betegpopulációnál nincsenek különleges utasítások a riluzol alkalmazására vonatkozóan.

Májkárosodás

Lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont.

Gyermekek és serdülők

A riluzol nem javasolt gyermekek és serdülők számára, mivel a gyermekeknél vagy serdülőknél előforduló bármilyen neurodegeneratív megbetegedésben alkalmazott riluzol biztonságosságára és a hatásosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Májbetegség vagy a normál értéktartomány felső határát több mint háromszorosan meghaladó kiindulási transzamináz‑szint.

Nem alkalmazható terhes vagy szoptató betegeknél.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májkárosodás:

A riluzol csak kellő körültekintés mellett rendelhető olyan betegeknek, akiknek kórtörténetében kóros májfunkció szerepel, illetve azoknak, akiknek enyhén emelkedettek a szérum transzamináz értékeik (a normál érték felső határának [ULN] akár háromszorosát is meghaladó ALT/SGPT; AST/SGOT), illetve a bilirubin és/vagy gamma‑glutamil‑transzferáz (GGT) szintjeik. Bizonyos májfunkció értékek emelkedett kiindulási szintje (főként az emelkedett bilirubin) kizárja a riluzol alkalmazását (lásd 4.8 pont).

A hepatitis kockázata miatt a riluzol‑kezelés előtt és alatt mérni kell a szérum transzamináz‑szinteket, beleértve az ALT‑szintet is. Az ALT értékét a kezelés első három hónapjában havonta, az első év hátralévő részében háromhavonta, a továbbiakban pedig időszakosan kell ellenőrizni. Az ALT‑szintet gyakrabban kell mérni azoknál a betegeknél, akiknél kialakul az emelkedett ALT érték.

A riluzol alkalmazását fel kell függeszteni, ha az ALT‑szint a normál érték felső határának (ULN) ötszörösére emelkedik. A dózisok csökkentésével vagy a felfüggesztést követő ismételt alkalmazással kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegekre vonatkozóan, akiknél a normál érték felső határát (ULN) ötszörösen meghaladó ALT‑szint emelkedés következett be. A riluzol ismételt alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolható.

Neutropenia:

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy bármilyen lázas állapot előfordulásáról számoljanak be orvosuknak. Lázas állapot jelzésekor az orvosnak ellenőriznie kell a fehérvérsejtszámot és amennyiben neutropeniat tapasztal, le kell állítania a riluzol‑kezelést (lásd 4.8 pont).

Intersticiális tüdőbetegség:

Intersticiális tüdőbetegségről, köztük néhány súlyos esetről számoltak be a riluzollal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Amennyiben olyan respiratorikus tünetek alakulnak ki, mint a száraz köhögés és/vagy dyspnoea, mellkasröntgen vizsgálatot kell elvégezni, és azokban az esetekben, amikor az eredmények intersticiális tüdőbetegségre utalnak (pl. bilaterális diffúz tüdőopacitás), a riluzolt azonnal le kell állítani. A jelentett esetek többségében a tünetek megszűntek a gyógyszeradagolás leállítása és tüneti kezelés alkalmazása után.

Vesekárosodás:

Károsodott veseműködésű betegeknél nem végeztek vizsgálatokat ismételt dózisokkal (lásd 4.2 pont).

Segédanyagok

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A riluzol és egyéb gyógyszerek közötti interakciókat célzó kilinikai vizsgálatokat nem végeztek.

Humán máj mikroszóma preparátumokkal végzett in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a riluzol kezdeti oxidatív metabolizmusában szerepet játszó elsődleges izoenzim a CYP 1A2. A CYP 1A2 inhibitorai (pl. a koffein, diklofenák, diazepám, nicergolin, klomipramin, imipramin, fluvoxamin, fenacetin, teofillin, amitriptilin és kinolonok) potenciálisan csökkenthetik, míg a CYP 1A2 induktorok (pl. cigarettafüst, faszén felett sütött ételek, rifampicin és omeprazol) fokozhatják a riluzol‑elimináció sebességét.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Sclefic a terhesség alatt ellenjavallt (lásd a 4.3 és 5.3 pont). Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő klinikai tapasztalat a riluzol tekintetében.

Szoptatás

A Sclefic alkalmazása ellenjavallt szoptató nőknél (lásd 4.3 és 5.3 pont). Nem ismert, hogy a riluzol kiválasztódik‑e az anyatejbe vagy sem.

Termékenység

Patkányokkal végzett fertilitás vizsgálatokban a szaporodási teljesítmény és a termékenység kismértékű károsodását mutatták ki 15 mg/ttkg/nap (a terápiás dózisoknál magasabb) dózisok mellett, ami valószínűleg a szedáció és a letargia következménye.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy szédülés vagy forgó jellegű szédülés bekövetkezhet, továbbá arra, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket, ha ilyen tüneteket észlelnek.

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Riluzollal kezelt ALS betegek bevonásával végzett fázis III klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban jelentett mellékhatások az asthenia, émelygés és a rendellenes májfunkció értékek voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbiakban felsorolt nemkívánatos hatások gyakorisága a következő konvenciók alapján került meghatározásra: nagyon gyakori: (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori: (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka:(≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka: (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Kiválasztott mellékhatások leírása

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett alanin‑aminotranszferáz‑szint, ami rendszerint a riluzol‑kezelés elindítását követő 3 hónapon belül jelentkezett; ezek általában átmeneti változások és az értékek 2‑6 hónapos folyamatos kezelés mellett visszatértek a normál érték felső határának (ULN) kétszerese alatti szintre. Az értékek növekedése sárgasággal együtt is jelentkezhet. A normál érték felső határának (ULN) ötszörösét meghaladó ALT szinttel rendelkező betegek (n = 20) klinikai vizsgálatából származó adatok szerint a kezelés felfüggesztése után az érték legtöbb esetben 2‑4 hónapon belül visszatért a normál érték felső határának (ULN) kétszerese alatti szintre (lásd a 4.4 pont).

A vizsgálati adatok arra utalnak, hogy az ázsiai betegek hajlamosabbak lehetnek a májfunkció rendellenességekre, amelyek az ázsiai betegek 3,2%‑ánál (194/5995), míg a kaukázusi betegek 1,8%‑ánál (100/5641) fordultak elő.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Elszigetelt esetekben neurológiai és pszichiátriai tüneteket, stuporral és kómával jelentkező akut toxikus encephalopathiát és methaemoglobinaemiát tapasztaltak.

Túladagoláskor tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: az idegrendszerre ható egyéb gyógyszerek, ATC kód: N07XX02

Hatásmechanizmus

Habár az ALS pathogenezise nem teljesen feltárt, a glutamát (a központi idegrendszer elsődleges excitatorikus neurotranszmittere) azonban vélhetően szerepet játszik a betegség miatt bekövetkező sejthalálban.

A riluzol a jelek szerint a glutamát‑folyamat gátlásán keresztül hat. A hatásmechanizmus nem tisztázott.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy vizsgálat során 155 beteget randomizáltak 100 mg/nap riluzolra (50 mg naponta kétszer) vagy placebóra, majd 12‑21 hónapig követték őket nyomon. A 4.1 pont második bekezdése szerint meghatározott túlélés jelentős mértékben megnőtt a riluzolt szedő betegek esetében a placébót kapókhoz képest. A túlélési időtartam középértéke 17,7 hónap volt a riluzol és 14,9 hónap a placebo esetében.

Egy különböző dózistartományokat analizáló vizsgálatban 959 ALS‑ben szenvedő beteget randomizáltak a következő négy kezelési csoport valamelyikébe: riluzol 50, 100, 200 mg/nap vagy placebo, majd a betegeket 18 hónapon keresztül követték nyomon. A 100 mg/nap dózisú riluzollal kezelt betegek esetében a túlélés szignifikánsan magasabb volt, a placebót kapó csoporthoz képest. Az 50 mg/nap adagban alkalmazott riluzol hatása nem különbözött statisztikailag jelentős mértékben a placebótól, míg a 200 mg/nap dózisé gyakorlatilag a 100 mg/nap adaggal volt összevethető. A túlélési idő középértéke megközelítőleg 16,5 hónap volt a 100 mg/nap riluzol és 13,5 hónap a placebo esetében.

Egy, a riluzol hatásosságát és biztonságosságát a betegség késői stádiumában lévő betegeknél értékelő párhuzamos, csoportos vizsgálatban a riluzol mellett tapasztalt túlélési időtartam és motoros funkció nem különbözött jelentős mértékben a placebo csoportétól. Ebben a vizsgálatban a betegek többségének vitálkapacitása kevesebb, mint 60% volt.

Egy, a riluzol hatásosságát és biztonságosságát japán betegeknél értékelő kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat során 204 beteget randomizáltak 100 mg/nap riluzol kezelésre (50 mg naponta kétszer) vagy placebóra, majd 18 hónapon keresztül követték őket nyomon. Ebben a vizsgálatban az önálló járásra való képtelenség, a felső végtag funkciójának elvesztése, tracheostomia, mesterséges lélegeztetés szükségessége, gyomorszondán keresztüli táplálás vagy a halál bekövetkezte alapján mérték a hatásosságot. A riluzollal kezelt és a placebót kapó betegek tracheostomia‑mentes túlélésében nem volt jelentős különbség. A vizsgálat azonban nem volt eléggé mélyreható ahhoz, hogy különbséget lehessen tenni a kezelési csoportok között. A vizsgálaton belüli meta‑analízis, illetve a fentiekben ismertetettek kevésbé markáns különbséget mutattak a riluzollal és a placebóval kezelt betegek túlélése között, bár az eltérés így is statisztikailag szignifikáns volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A riluzol farmakokinetikáját egészséges férfi önkénteseken vizsgálták, egyszeri per os 25 ‑ 300 mg, illetve többszöri, ugyancsak per os 25 ‑ 100 mg naponta kétszer történő alkalmazását követően. A plazmaszintek az adaggal lineárisan emelkednek, a farmakokinetikai profil dózisfüggetlen. Többszöri dózisok adása után (naponta kétszer 50 mg riluzollal folytatott 10 napos kezelés), a változatlan formájú riluzol körülbelül kétszeres sebességgel akkumulálódik a plazmában és kevesebb, mint 5 nap alatt éri el az egyensúlyi állapotot.

Felszívódás

A riluzol per os beadást követően gyorsan felszívódik, maximális plazmakoncentrációját 60‑90 percen belül éri el (Cmax = 173 ± 72 (sd) ng/ml). A dózis mintegy 90%‑a abszorbeálódik, az abszolút biohasznosulás 60 ± 18%.

Mind az abszorpció sebessége, mind mértéke lelassul, ha a riluzolt magas zsírtartalmú ételek fogyasztása közben veszik be (a Cmax csökkenés mértéke 44%, az AUC értéké pedig 17%).

Eloszlás

A riluzol megoszlása kiterjedt, az egész testben eloszlik és kimutathatóan áthatol a vér‑agy gáton. A riluzol megoszlási volumene megközelítőleg 245 ± 69 l (3,4 l/ttkg). A riluzol mintegy 97%‑ban proteinekhez, főként szérum albuminhoz és lipoproteinekhez kötött.

Biotranszformáció

A plazmában a legfőbb összetevő a változatlan formájú riluzol, amely nagymértékben metabolizálódik a citokróm P450‑en, majd glukuronidizáción keresztül. Humán májpreparátumokat alkalmazó in vitro vizsgálatok bebizonyították, hogy a riluzol metabolizmusában elsődleges szerepet játszó izoenzim a citokróm P450 1A2. A vizeletben azonosított metabolitok: három fenolos‑származék, egy ureido‑származék és a változatlan formájú riluzol.

A riluzol elsődleges metabolikus útvonalának kezdő lépése a citokróm P450 1A2 általi oxidáció, aminek eredményeként N‑hidroxi‑riluzol (RPR112512), a riluzol fő, aktív metabolitja keletkezik. Ez a metabolit konjugáció útján gyorsan O‑ és N‑glukuronidokká glükuronizálódik.

Elimináció

Az eliminációs felezési idő 9 ‑ 15 óra között változik. A riluzol főként a vizelettel választódik ki.

A vizeleten keresztüli teljes kiválasztódással a dózis mintegy 90%‑a távozik. A glukuronidok teszik ki a vizeletben lévő metabolitok több mint 85%‑át. A vizeletből a riluzol csupán 2%‑a volt visszanyerhető változatlan formában.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás: egyszeri, 50 mg per os riluzol beadását követően nem tapasztalható jelentős különbség a közepesen súlyos vagy súlyos krónikus veseelégtelenségben szenvedő (kreatinin‑clearance 10 és 50 ml.perc-1 közötti érték) betegeknél, illetve az egészséges önkénteseknél mért farmakokinetikai paraméterek tekintetében.

Idősek: többszörös dózisok (4,5 napon keresztül folytatott kezelés 50 mg riluzol naponta kétszer történő alkalmazásával) beadása után a riluzol farmakokinetikai paramétereit az életkor nem befolyásolta az idős betegeknél (> 70 év).

Májkárosodás: egyszeri, 50 mg per os dózis beadását követően a riluzol AUC értéke mintegy 1,7-szeresre nőtt az enyhe, krónikus májkárosodásban és körülbelül 3-szorosra a közepesen súlyos vagy súlyos krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Rasszok: egy, a riluzol és N‑hidroxi-riluzol metabolitjának farmakokinetikájának elemzését célzó klinikai vizsgálat – melynek során ismételt adagolásban, per os, 8 napon keresztül, napi kétszer adták a készítményt egészséges felnőtt férfi önkénteseknek, akik közül 16 japán, 16 pedig kaukázusi volt - kimutatta, hogy a japán csoportban alacsonyabb volt a riluzol expozíciója (Cmax 0,85 [90%-os CI 0,68‑1,08] és AUC inf. 0,88 [90%-os CI 0,69‑1,13]), továbbá a metabolit expozíció is hasonlóan alakult. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A riluzol patkányoknál vagy egereknél egyáltalán nem mutatott karcinogén potenciált.

A riluzollal végzett standard genotoxicitási tesztek eredményei negatívak voltak. A riluzol fő metabolitja pozitív teszteredményt adott két in vitro vizsgálatban. Intenzív tesztelés során hét további standard in vitro vagy in vivo vizsgálat nem mutatott semmilyen genotoxikus potenciált a metabolitra vonatkozóan. Ezen adatok alapján, továbbá a riluzollal egereken és patkányokon végzett karcinogenitás vizsgálatok negatív eredményeit figyelembe véve a metabolit emberre gyakorolt genotoxikus hatása nem tekinthető relevánsnak.

Patkányoknál és majmoknál inkonzisztens vörösvérsejtszám csökkenést és/vagy májérték változást figyeltek meg szubakut és krónikus toxicitás vizsgálatok során. Kutyáknál haemolyticus anaemiát írtak le.

Egy egyszeri toxicitás vizsgálat során nagyobb gyakorisággal fordult elő a corpora lutea hiánya a kezelt patkányok ováriumában, mint a kontroll nőstény patkányoknál. Ez az egyedülálló eredmény egyetlen más vizsgálat során vagy egyéb fajnál sem volt észlelhető.

Mindezeket az eredményeket a 100 mg‑os emberi dózist 2‑10 –szeresen meghaladó adagoknál tapasztalták.

Vemhes patkányoknál a 14C‑riluzol áthatolt a placentán és bekerült a magzat szervezetébe. Patkányoknál a klinikai kezelés során alkalmazott emberi szisztémás expozíciót legalább kétszeresen meghaladó expozíciós szint mellett a riluzol csökkentette a vemhességek, illetve a peték beágyazódásának számát. Malformációkat nem figyeltek meg a reprodukciós állatkísérletek során.

Szoptató patkányoknál a 14C‑riluzol kimutatható volt az anyatejben.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

kalcium‑hidrogén‑foszfát

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

kroszkarmellóz‑nátrium

vízmentes kolloid szilícium‑dioxid

magnézium‑sztearát

Tablettabevonat OPADRY AMB fehér 03F28689, ami az alábbiakat tartalmazza:

hipromellóz

makrogol 6000

titán‑dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Buborékcsomagolás (alumínium/alumínium): Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Buborékcsomagolás (alumínium/PVC): A buborékcsomagolást fénytől védve tartsa a dobozában. Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28, 30, 56 és 60 db filmtablettát tartalmazó alumínium/alumínium vagy alumínium/PVC buborékcsomagolás kiszerelés.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

220 Hafnarfjordur,

Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-20837/01 28 × OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-20837/02 28 × PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-20837/03 30 × OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-20837/04 30 × PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-20837/05 56 × OPA/Al/PVC//Al buborékfóliában

OGYI-T-20837/06 56 × PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-20837/07 60 × OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-20837/08 60 × PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. április 10.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. augusztus 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. június 21.