Sebivo 20 mg/ml belsőleges oldat alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Eredeti dokumentum (EMA)

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sebivo 600 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

600 mg telbivudin filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

t

n

3 ű

. GYÓGYSZERFORMA z

s

Filmtabletta g

e

Fehér vagy enyhén sárgás, ovális filmtabletta, egyik oldalán „LDT” felirattal. m

e

4. KLINIKAI JELLEMZŐK é

4.1 Terápiás javallatok e

g

A n

Sebivo krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőttek kezelésére ejavallott, kompenzált májbetegség, bizonyított vírusreplikáció, tartósan emelkedett szérum alanin-laim inotranszferáz (ALT) szintek, valamint szövettanilag igazolt aktív gyulladás és/vagy fibrózais esetén.

t

A a

Sebivo-kezelés elkezdését csak akkor szabad mérlegzelni, ha nincs a rezisztenciával szemben magasabb genetikai barrierrel rendelkező alternatívo antiretrovirális szer, vagy az nem alkalmazható.

Az 5.1 pontban részletes információk olvashaatóak az ezen indikáció alapjául szolgáló klinikai vizsgálatról, és a betegminta jellemzőiről. b

m

4.2 Adagolás és alkalmazás o

A a

terápiára csak a krónikus hegpatitis B fertőzés kezelésében gyakorlott szakember tehet javaslatot.

Adagolás fo

Felnőttek e

A z

Sebivo ajánlostt adagja 600 mg (egy tabletta) naponta egyszer.

y

A Sebivo bgelsőleges oldat alkalmazása megfontolható azoknál a betegeknél, akiknek a tabletta lenyelésóe nehézséget okoz.

y

K g

e zelés alatti monitorozás A kezelés mellett a 24. héten kialakuló válaszreakcióról kimutatták, hogy előre jelzi a hosszabb távú terápiás választ (lásd 7. táblázat az 5.1 pontban). A kezelés 24. hetében a teljes virális szuppresszió bizonyítása érdekében a HBV DNS-szintet ellenőrizni kell (HBV DNS kevesebb, mint 300 kópia/ml). A 24 hetes kezelés után kimutatható HBV DNS-szintű betegeknél mérlegelni kell a kezelés módosítását. A tartós válaszreakció bizonyítása érdekében a HBV DNS-szintet 6 havonta ellenőrizni kell. Ha a betegek HBV DNS vizsgálati eredménye a kezdeti válaszreakciót követően bármikor pozitív, akkor mérlegelni kell a kezelés módosítását. Az optimális kezelést a rezisztencia vizsgálatnak kell irányítania.

A kezelés időtartama A kezelés optimális időtartama nem ismert. Az alábbi esetekben megfontolandó a kezelés felfüggesztése:  a nem cirrózisos HBeAg-pozitív betegek esetében a kezelést legalább 6-12 hónapon át, a HBeAg szerokonverzió (a HBeAg és a HBV DNS eltűnése, valamint anti-HBe antitest kimutatása) igazolása után vagy a HBsAg szerokonverzióig vagy a hatásosság bizonyított elvesztéséig kell folytatni. Minden késői virológiai relapsus kimutatása érdekében a szérum ALT- és HBV DNS-szintet a kezelés befejezése után is rendszeresen ellenőrizni kell.  a nem cirrózisos HBeAg-negatív betegek esetében a kezelést legalább a HBsAg

é t

szerokonverzióig vagy a hatásosság bizonyított elvesztéséig kell folytatni. A több mint 2 vig n tartó, elhúzódó kezelés esetén rendszeres újbóli értékelés javallt annak megerősítése érdekébenű, hogy a választott kezelés továbbra is megfelelő a beteg számára. z

s

Kihagyott adagok g

a e

Ha egy adag kimaradt, beteg csak a következő tervezett adag bevétele előtt legfeljebb 4 órával veheti be a kimaradt adagot. A következő adagot a szokásos időben kell bevenni. m

e

Idős kor (65 év felett) ly Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek 65 év feletti betegek esetén kéülönleges adagolási ajánlás szükségességét támasztanák alá (lásd 4.4 pont). d

e

V g

esekárosodás n Olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance értéke ≥ 50 ml/perc, neem szükséges módosítani a telbivudin ajánlott dózisát. Amennyiben a beteg kreatinin-clealria nce-e < 50 ml/perc, beleértve a hemodializált végstádiumú vesebetegeket (ESRD), az adagoalást módosítani kell. A napi adag csökkentése ajánlott, Sebivo belsőleges oldat alkalmazásávtal, az 1. táblázat szerint. Ha a belsőleges

o a

ldat alkalmazása nem lehetséges, akkor alternatív mezgoldásként az adagot be lehet állítani a Sebivo filmtabletta adagolási intervallumának növelésével,o az 1. táblázat szerint.

1. táblázat A Sebivo adagolási séma szaükséges módosítása vesekárosodott betegek esetében

Kreatinin-clearance Telbivudine 20m mg/ml belsőleges Telbivudine 600 mg filmtabletta (ml/perc) oldat lo Alternatív** adagolás beállítása az Napi adagaolás beállítása adagolási intervallum növelésével ≥ 50 napontga egyszer 600 mg (30 ml) naponta egyszer 600 mg 30 - 49 naponrta egyszer 400 mg (20 ml) 48 óránként egyszer 600 mg

< o

30 (dialízist nem n faponta egyszer 200 mg (10 ml) 72 óránként egyszer 600 mg igénylő beteg) r ESRD* e naponta egyszer 120 mg (6 ml) 96 óránként egyszer 600 mg

* z

Végstádiumú svesebetegség ** Amennyibyen a belsőleges oldat alkalmazása nem lehetséges.

g

A javasoólt dózismódosítás extrapoláción alapszik, és nem feltétlenül optimális. Az adagolás

m y

ódgosítására vonatkozó ajánlások biztonságosságát és hatékonyságát klinikailag nem értékelték. Ezért ez en betegek esetében szoros klinikai monitorozás szükséges.

A

Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a Sebivo-t a hemodialízis után kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség a Sebivo ajánlott adagolásának módosítására májkárosodás esetén (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők A Sebivo biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Sebivo-t szájon át kell szedni, étellel együtt vagy anélkül. A tablettát nem szabad szétrágni, kettétörni vagy összetörni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni t

t n

úlérzékenység. ű

z

Telbivudin és pegilált vagy standard alfa-interferon kombinációja (lásd 4.4 és 4.5 pont). s

g

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések e

m

A krónikus hepatitis B fertőzés súlyos akut exacerbációi viszonylag gyakoriak, és ezeeket a szérum ALT-szintek átmeneti emelkedése jellemzi. Az antivirális kezelés megkezdése utláyn egyes betegek esetében emelkedhet a szérum ALT-szint a szérum HBV DNS-szint csökkenésée mellett (lásd 4.8 pont). A telbivudinnal kezelt betegek esetében átlagosan 4-5 hét telt el edxacerbáció jelentkezése előtt. Összességében, az ALT-szint emelkedésével járó fellángolások HBeAg-pozitív betegek esetében gyakrabban fordultak elő, mint HBeAg-negatívoknál. Kompenzált májgbetegségben szenvedők esetén a zérum ALT-szint ezen emelkedését általában nem kíséri a szérume bilirubinszint emelkedése vagy hepatikus dekompenzációra utaló egyéb jel. A hepatikus dekomlip enzáció – és a hepatitis következményes exacerbációjának – kockázata fokozottabb alehet májcirrózis fennállása esetén. Az ilyen betegeket ennek megfelelően szorosan monitorozni ktell.

a

B z

eszámoltak továbbá a hepatitis fellángolásáról olyoan betegek esetében is, akiknél befejezték a hepatitis B kezelését. A kezelés utáni ALT-érték hgyors emelkedéséhez általában a HBV DNS szérumszint emelkedése társul, és az ilyen eseatek többsége spontán rendeződik. Beszámoltak azonban súlyos – esetenként halálos kimenetű – a bbetegség kezelése utáni exacerbációkról is. Ennek megfelelően a hepatitis B kezelés abbamhagyása után még legalább 6 hónapon keresztül rendszeres időközönként klinikai és laboratóriuomi vizsgálatokkal monitorozni kell a májfunkciókat.

T a

ejsavas acidózis g

A telbivudinnal összefügfgoésben a forgalomba hozatalt követően ritkán tejsavas acidózis

e

lőfordulásáról számolrtak be. Az esetek gyakrabban fordultak elő másodlagosan más súlyos kórállapotok (pl. rhaebdomyolysis), és/vagy az izmokkal összefüggő események (pl. myopathia, myositis) kialakulzása után. A más kórállapotok mellett másodlagosan kialakuló eseményekhez néhány

e s

setben pancryeatitis, májelégtelenség/zsírmáj és veseelégtelenség is társult. Néhány esetben halálos kimenetelrgől számoltak be, amikor a tejsavas acidózis rhabdomyolysishez társulva másodlagosan alakult kói. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani.

y

Ag

telbivudinnal történő kezelést ismeretlen eredetű metabolikus- / tejsavas acidózis jelentkezése Aesetén fel kell függeszteni. Benignus emésztőrendszeri tünetek, pl. émelygés, hányás és hasfájás, a tejsavas acidózis kialakulására utalhatnak.

Izomzatra gyakorolt hatások A telbivudin-kezelés megkezdése után több héttel - hónappal beszámoltak myopathia és myalgia kialakulásáról (lásd 4.8 pont). A telbivudin forgalomba hozatalt követő alkalmazása során rhabdomyolysist jelentettek (lásd 4.8 pont). A myopathia (a meghatározás szerint tartós, tisztázatlan eredetű izomfájdalom és/vagy izomgyengeség, tekintet nélkül a kreatinin-kináz-szint növekedésének fokától) lehetőségére minden, diffúz, tisztázatlan eredetű izomfájdalomra, az izmok érzékenységére, izomgyengeségre vagy myositisre (meghatározása szerint olyan myopathia, amely izomkárosodásra utaló szövettani lelettel jár) panaszkodó beteg esetén gondolni kell. A betegekkel tudatni kell, hogy az izmok bármely t

p n

erzisztens, ismeretlen eredetű fájdalmát, érzékenységét vagy gyengeségét haladéktalanul közölniük ű kell kezelőorvosukkal. Ha a betegek a fenti tünetek valamelyikét is említik, akkor az izomműködész tisztázása érdekében részletes izomerővizsgálatot kell végezni. Myopathia diagnózisa esetén a s telbivudin-kezelést fel kell függeszteni. g

e

Nem ismert, hogy a telbivudin alkalmazása esetén a myopathia kockázatát fokozza-e o lyman gyógyszerek egyidejű alkalmazása, melyek myopathiát okozhatnak (pl. sztatinok, fiberátok vagy ciklosporin). Amennyiben a kezelést végző szakember a myopathia kialakulásánlayk kockázatát növelő más gyógyszer egyidejű alkalmazását tervezi, körültekintően mérlegelnie kell éaz előnyöket és a kockázatokat, és a betegnél figyelni kell minden, myopathiára utaló panasztd vagy tünetet.

e

Perifériás neuropathia g

n

perifériás neuropathiát nem gyakorinak jelentették a telbivuldii nnal kezelt betegeknél. Ha perifériás neuropathiára van gyanú, akkor a telbivudin-kezelés alkalmaazását újra át kell gondolni (lásd 4.8 pont).

t

A perifériás neuropathia kialakulásának fokozott kockzázatát figyelték meg, ha a telbivudint és a pegilált alfa-2a-interferont egyidejűleg alkalmaztáko (lásd 4.5 pont). Az ilyen, fokozott kockázat nem zárható ki más (pegilált vagy standard) alfa-inte rhferon esetén sem. Ráadásul a telbivudin (pegilált vagy standard) alfa-interferonnal történő komabinációjának előnyét jelenleg még nem állapították meg. Ezért a telbivudin pegilált vagy standard albfa-interferonnal történő kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). m

o

Vesefunkció l

a

A g

telbivudin elsősorban a vesréken keresztül ürül, ezért az adagolási intervallum módosítása javasolt, ha a betegek kreatinin-clefaorance-e < 50 ml/perc, beleértve a hemodializált betegeket is. Az adagolási

i

ntervallum módosításrának hatékonysága klinikailag nem bizonyított. Így hosszabb adagolási intervallum esetén ae virológiai választ szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).

z

C s

irrózisos beytegek, dekompenzáció nélkül

g

Mivel csóak korlátozott számú adat áll rendelkezésre (a bevont betegek kb. 3%-ának volt májcirrózisa), a telbiyvudint különösen óvatosan kell alkalmazni cirrózisos betegeknél. Ezeknél a betegeknél

g g

o ndosan ellenőrizni kell a hepatitis B-vel összefüggésbe hozható klinikai, biokémiai és virológiai Aparamétereket, mind a kezelés alatt, mind a kezelés felfüggesztését követően. Cirrózisos betegek, dekompenzációval Dekompenzált májcirrózisban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre megfelelő hatásossági és biztonságossági adatok.

Korábban nukleozid / nukleotid analógokat kapó betegek In vitro a telbivudin nem volt hatékony az rtM204V/rtL180M vagy rtM204I mutációkat hordozó HBV törzsekre (lásd 5.1 pont). Bizonyítottan lamivudin-rezisztens hepatitis B vírusfertőzésben szenvedő betegek számára a telbivudin monoterápia nem megfelelő. Nem valószínű, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a több mint 24 héten át tartó lamivudin-kezelés után nem alakult ki virológiai válasz, a telbivudin monoterápia hasznos lenne. Jelenleg nincs olyan klinikai adat, amellyel a lamivudinnal komplett vírus-szuppressziót elérő betegeknél megfelelően fel lehet mérni a lamivudinról telbivudinra történő átváltás előnyét és kockázatát. Az adefovirre bizonyítottan rezisztens, egyszeri rtN236T vagy A181V mutációt hordozó hepatitis B t írusfertőzésben szenvedő betegek telbivudin-kezelésével kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre ű adatok. Sejt-alapú vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy az adefovir rezisztenciával járó A181zV szubsztitúció 1,5–től kb. 4-szeresére csökkentette a telbivudin-érzékenységet. s

g

Májtranszplantált betegek e

m

Nem ismert a telbivudin biztonságossága és hatásossága májtranszplantált betegek eesetében.

Idős korúak é

A telbivudinnal végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be kellő számúe 65 éves vagy idősebb beteget ahhoz, hogy megállapítsák, hogy ezen korosztály tagjai másképgpen reagálnak-e a kezelésre,

m n

int a fiatalabb betegek. Általában idős betegek számára történő eSebivo rendeléskor körültekintően kell eljárni, mivel az egyidejűleg fennálló más betegségek vaglyi a z egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek következtében gyakoribb a beszűkült vesefunkació.

t

E a

gyéb speciális betegcsoportok z

o

A Sebivo-t nem vizsgálták olyan betegek esetéb ehn, akiknél a hepatitis B vírus mellett egyidejűleg más vírusfertőzés (pl. egyidejű humán immundefiaciencia vírus [HIV], hepatitis C vírus [HCV] vagy hepatitis D vírus [HDV] fertőzés) is fennálblt.

m

Általános o

A a

betegeket fel kell világosítangi arról, hogy a Sebivo-kezelés nem csökkenti a HBV fertőzés nemi érintkezés vagy vér útján törtrénő átadásának kockázatát.

A

telbivudint nem javarsolt lamivudinnal együtt adni, mivel egy fázis II vizsgálatban a telbivudin és lamivudin kombinálet kezelés során megfigyelt terápiás válasz kisebb volt, mint a telbivudin monoterápia esetézn.

s

J y

elenleg mgás vírusellenes gyógyszer telbivudinnal történő kombinációjára vonatkozó hatásossági és biztonsáógossági adatok nem állnak rendelkezésre.

y

4 g

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A

Mivel a telbivudin elsősorban a veséken keresztül választódik ki, a Sebivo egyidejű alkalmazása a vesefunkciókat befolyásoló készítményekkel (mint például aminoglikozidok, kacs-diuretikumok, platina vegyületek, vankomicin, amfotericin B) befolyásolhatja a telbivudin és/vagy az egyidejűleg alkalmazott vegyület plazmakoncentrációját. A telbivudin ezen gyógyszerekkel való együttes alkalmazása során körültekintően kell eljárni. A telbivudin steady-state farmakokinetikája nem változott meg lamivudinnal, adefovir-dipivoxillal, tenofovir-dizoproxil-fumaráttal, ciklosporinnal vagy pegilált alfa-2a-interferonnal kombinációban történő ismételt adagolást követően. Ezenkívül a telbivudin nem változtatja meg a lamivudin, az adefovir-dipivoxil, a tenofovir-dizoproxil-fumarát vagy a ciklosporin farmakokinetikáját. A telbivudin által a pegilált interferon farmakokinetikájára

gyakorolt hatásról nem lehetett egyértelmű következtetéseket levonni, mivel a pegilált alfa-2a-interferon koncentrációi nagy egyéni variabilitást mutatnak. Egy, a napi 600 mg telbivudin és hetente egyszer, subcutan adott 180 mikrogramm pegilált alfa-2a-interferon kombinációt értékelő klinikai vizsgálat azt mutatja, hogy ez a kombináció a perifériás neuropathia fokozott kockázatával jár. Az ezen események hátterében álló mechanizmus nem ismert (lásd 4.4 pont). A telbivudin bármilyen, alfa-interferont tartalmazó készítménnyel történő kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A telbivudin nem szubsztrátja, inhibitora vagy induktora a citokróm P450 (CYP450) enzimrendszernek (lásd 5.2 pont). Ebből adódóan a Sebivo alkalmazása kapcsán kicsi a valószínűsége a CYP-450-nel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának.

t

4 n

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás ű

z

Terhesség s

g

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagye a szülés utáni fejlődést közvetlenül károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Vemhes patkán ymokon és nyulakon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a telbivudin átjut a méhlepényen. Veemhes nyulakon végzett vizsgálatokban az anyai toxicitás folytán fellépő koraszülést és/vagy vetéllyést mutattak ki.

A terhesség első trimesztere alatt telbivudinnal történő expozíció után rendedlkezésre álló korlátozott mennyiségű klinikai adat (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmeény) nem utal fejlődési rendellenességet okozó toxicitásra, és a terhesség második és harmadikg trimesztere alatt történő

e n

xpozíció után rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több, meint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem utal foetalis/neonatalis toxicitásra. li

a

Terhesség alatt a Sebivo csak akkor alkalmazandó, ha az atnya számára nyújtott előny meghaladja a

m a

agzat szempontjából fennálló potenciális kockázatotz.

o

Szakirodalom szerint a terhesség második és/va ghy harmadik trimesztere alatti telbivudin-expozícióról kimutatták, hogy csökkenti az anyáról a csecsaemőre történő HBV-transzmisszió kockázatát, ha a telbivudint hepatitis B immunglobulin és hbepatitis B vakcina mellé adják.

m

Szoptatás o

A a

telbivudin kiválasztódik a pagtkányok tejébe. Nem ismert, hogy a telbivudin átjut-e a humán anyatejbe. Sebivo-kezelés alartt álló nők nem szoptathatnak.

T

ermékenység r

e

Nincsenek klinikazi adatok a Sebivo hím vagy női fertilitásra gyakorolt hatásairól. Felnőtt állatokon

v s

égzett reproyduktív toxikológiai vizsgálatokban a fertilitás valamelyest csökkent, ha a hím és a nőstény pagtkányok is egyaránt kaptak telbivudint. A fertilitásra gyakorolt mellékhatások egy fiatal állatokoón végzett, különálló vizsgálatban fokozottabbak voltak, ha mindkét nem kapott telbivudint (lásd 5y.3 pont).

g

A4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

A Sebivo kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A mellékhatások értékelése elsősorban két vizsgálaton, az NV-02B-007 (GLOBE) és az NV-02B-015 vizsgálaton alapul, melyekben 1699, krónikus hepatitis B fertőzésben szenvedő beteg legfeljebb 104 héten keresztül kapott kettős-vak kezelésben napi 600 mg telbivudint (n = 847) vagy lamivudint (n = 852). A 104 hétig tartó klinikai vizsgálatokban a jelentett mellékhatások általában enyhe vagy középsúlyos besorolást kaptak. A legtöbb gyakori mellékhatás a 3-as vagy 4-es fokú kreatin-kináz-szint emelkedés t

( n

6,8%), a fáradtság (4,4%), a fejfájás (3,0%) és a hányinger (2,6%) volt. ű

z

A mellékhatások táblázatos felsorolása s

g

A 2. táblázat a mellékhatásokat MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint e csoportosítva sorolja fel, az alábbi megállapodásnak megfelelően: nagyon gyakori (≥ 1 /m10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - <1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); enagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Alyz egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megaédásra.

2. táblázat Mellékhatások e

g

n

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és e

tünetek li

Ritka* Tejsavaas acidosis

Idegrendszeri betegségek és tünetek t

a

Gyakori Szzédülés, fejfájás Nem gyakori oPerifériás neuropathia, dysgeusia, hypaesthesia, h paraesthesia, ischias

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis a

betegségek és tünetek b

Gyakori m Köhögés

Emésztőrendszeri betegségek és tlüonetek

Gyakori a Hasmenés, a vér lipázszint emelkedése, émelygés, rg hasi fájdalom

A bőr és a bőr alatti szövoet betegségei és

tünetei f

Gyakori r Bőrkiütés

e

A csont- és izomrzendszer, valamint a

kötőszövet betesgségei és tünetei

Nem gyakori Myopathia/myositis, arthralgia, myalgia,

g v

ó égtagfájdalom, hátfájás, izomspazmus, y nyakfájás, lágyéktáji fájdalom gRitka* Rhabdomyolysis

A

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

fellépő reakciók

Gyakori Fáradékonyság Nem gyakori Rossz közérzet

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

eredményei

Gyakori A vér kreatin-foszfokináz-szint emelkedése, a vér alanin-aminotranszferáz-szint emelkedése, a vér amilázszint emelkedése t Nem gyakori Az aszpartát-aminotranszferáz-szint emelkedése n

Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították, de a ű

kontrollos klinikai vizsgálatokban nem észlelték. A statisztikai számításból származó z gyakorisági kategória a klinikai vizsgálatokban telbivudin-expozíciónak kitett betegek s

ö g

sszesített számán (n = 8914) alapul. e Egyes kiválasztott mellékhatások leírása m

e

Kreatin-kináz emelkedés ly Az NV-02B-007 (GLOBE) és NV-02B-015 vizsgálatból származó összesített éelemzésben, a kezelés 104 hete alatt a kreatin-kináz-szint 3-as vagy 4-es fokú (a normálérték felsőd határát legalább 7-szeresen meghaladó) emelkedése fordult elő a telbivudinnal kezelt bgetegek (n = 847) 12,6%-ában, és a lamivudinnal kezelt betegek (n = 846) 4,0%-ában. A kreatinkinánz-szint emelkedéseinek többsége tünetmentes volt, és a kezelés folytatása mellett a következő kontreollvizsgálatra jellemző módon

c

sökkentek. li

ALT-fellángolások a A két kezelési karon észlelt, kezelés melletti alanin-amzinotranszferáz-fellángolások (ALT-fellángolások) AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definíciója szerinti (ALT-emelkedés > a kiindulási érték 2- szherese és > a normálérték felső határának 10-szerese) incidenciájának további ismertetése a 3. tábláazatban látható.

3. táblázat A kezelés mellett fellémpő ALT-ellángolások összefoglalása – az NV-02B-007

(GLOBE) és az NVlo-02B-015 vizsgálatok összesítése

a

ALT-fellángolás: g Lamivudin Telbivudin

A r

LT-emelkedés > a kiinduloási érték n/N (%) n/N (%) 2-szerese és > a normálér téfk felső határának 10-szerese r

Ö e

sszes z 67/852 (7,9) 41/847 (4,8) A vizsgálat megksezdésétől a 24. hétig 25/852 (2,9) 25/847 (3,0)

héttőlg a vizsgálat befejezéséig 44/837 (5,3) 17/834 (2,0)

A kezyelés alatt javasolt a májfunkciók időnkénti ismételt ellenőrzése (lásd 4.4 pont).

g

A

A hepatitis B exacerbációja a kezelés befejezése után A hepatitis B súlyos akut exacerbációjáról számoltak be olyan betegek esetén, akiknél felfüggesztették a hepatitis B elleni terápiát, beleértve a telbivudint is (lásd 4.4 pont). A két kezelési karon észlelt, kezelés utáni alanin-aminotranszferáz-fellángolások (ALT-fellángolások) incidenciájának további ismertetése a 4. táblázatban látható.

4. táblázat A kezelés után fellépő ALT-fellángolások összefoglalása – az NV-02B-007

(GLOBE) és az NV-02B-015 vizsgálatok összesítése

Lamivudin Telbivudin t

n

LT-fellángolás n/N (%) n/N (%) z ALT-emelkedés > a kiindulási érték 2-szerese és 1 s 0/180 (5,6) 9/154 (5,8) > a normálérték felső határának 10-szerese g

e

Eredmények a 208. héten m

e

Száznégy hetes telbivudin-kezelés után az NV-02B-007 (GLOBE) vizsgálat betelgyeinek 78%-át (530/680) és az NV-02B-015 vizsgálat betegeinek 82%-át (137/167) vonták beé a CLDT600A2303 kiterjesztett vizsgálatba (lásd 5.1 pont), hogy legfeljebb 208 hétig folytassákd a kezelést. A hosszú távú biztonságossági populáció 655 betegből állt, beleértve az NV-02B-007 (GeLOBE) vizsgálat 518 betegét és az NV-02B-015 vizsgálat 137 betegét. A legfeljebb 104g és 208 hetes összesített nalízisből származó általános biztonságossági profil hasonló volte. A telbivudinnal 208 hétig kezelt betegeknél 3-as vagy 4-es fokozatú kreatin-kináz-szint emelkeldié s újonnan alakult ki a betegek 15,9%-ánál. A legtöbb 3-as vagy 4-es fokozatú kreatin-kináza-szint emelkedés tünetmentes és átmeneti jellegű volt. t

a

F z

eltételezett mellékhatások bejelentése o

A gyógyszer engedélyezését követően lényegaes a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer elbőny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakemberekemt kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben taolálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4 a

.9 Túladagolás g

Nem áll rendelkezésre infformáció a telbivudin szándékos túladagolásáról, de egy beteg, aki véletlenül

t

úladagolásban részesürlt, tünetmentes volt. A vizsgált dózisok napi 1800 mg-ig (az ajánlott napi adag háromszorosa) jól toelerálhatók voltak. Nem határozták meg a telbivudin maximális tolerált dózisát. Túladagolás esetézn a Sebivo alkalmazását fel kell függeszteni, és szükség esetén a megfelelő általános

s s

zupportív keyzelés nyújtandó.

g

y

g

A

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Systemás fertőzésellenes szerek, nucleosid és nucleotid reverse transcriptase-gátlók, ATC kód: J05AF11 Hatásmechanizmus A telbivudin egy a HBV DNS-polimeráz ellenes aktivitással bíró szintetikus timidin nukleozid analóg. A celluláris kinázok hatékonyan foszforilálják aktív trifoszfát formává, melynek intracelluláris t

f n

elezési ideje 14 óra. A telbivudin-5'-trifoszfát a HBV DNS-polimerázt (reverz transzkriptáz) gátoljaű, annak természetes szubsztrátjával, a timidin-5'-trifoszfáttal versengve. A telbivudin-5'-trifoszfát z beépülése a vírus DNS-be a DNS-lánc terminációját okozva a HBV replikációjának gátlását s eredményezi. g

e

Farmakodinámiás hatások m

e

A telbivudin gátolja a HBV első szálának (EC50 = 0,4-1,3 M) és második szálánlayk (EC50 = 0,12-0,24 M) szintézisét, és határozott preferenciát mutat a második észál szintézisének gátlása iránt. Ezzel szemben a telbivudin-5'-trifoszfát 100 M-ig terjedő kondcentrációban nem gátolta a celluláris DNS-polimeráz -t, -t vagy -t. A mitokondriális szerkezegtre, funkcióra és DNS tartalomra vonatkozó vizsgálatokban a telbivudin10 M-ig terjedő andagokban nem mutatott értékelhető toxikus hatást, és in vitro nem fokozta a tejsav terme lőedését.

A telbivudin in vitro antivirális aktivitását a 2.2.15, HBV-tt eaxpresszáló humán hepatoma sejtvonalakban vizsgálták. A telbivudin virális szintézista 50%-ban hatékonyan gátló koncentrációja (EC50), megközelítőleg 0,2 M volt. A telbivudin antizvirális aktivitása a hepatitis B vírusra és az azzal rokon hepadnavírusokra specifikus. A telbivudin ino vitro hatástalan volt a HIV vírus ellen. A telbivudin HIV-ellenes hatástalanságát klinikai vhizsgálatokban nem értékelték. Antiretrovirális kezelés hiányában a betegek kis számánál átmeneti HaIV-1 RNS csökkenést jelentettek telbivudin adását követően. Ezeknek a csökkenéseknek a klibnikai jelentőségét még nem határozták meg.

m

Klinikai tapasztalat lo

a

A hosszútávú (104 hét) Sebivrog-kezelés biztonságosságát és hatásosságát két aktív-kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amoelyekbe 1699, krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteget vontak be (NV-02B-007 (GLOBE) fés NV-2B-015).

N e

V-02B-007 (GLOzBE) vizsgálat Az NV-02B-00s7 (GLOBE) vizsgálat egy randomizált, kettős-vak, multinacionális, fázis III. vizsgálat, amelyben a teylbivudin- és a lamivudin-kezelést hasonlították össze 104-hetes vizsgálati idő során, 1367 krónigkus hepatitis B fertőzésben szenvedő, HBeAg-pozitív, illetve HBeAg-negatív olyan

b ó

HBeAg-pozitív betegek: A betegek átlagos életkora 32 év volt, 74%-uk férfi, 82%-uk ázsiai, 12%-uk kaukázusi volt, és 6%-uk kapott már korábban alfa-interferon-kezelést. HBeAg-negatív betegek: A betegek átlagos életkora 43 év volt, 79%-uk férfi, 65%-uk ázsiai, 23%-uk kaukázusi volt, és 11%-uk kapott már korábban alfa-interferon-kezelést. Klinikai eredmények az 52. héten A klinikai és virológiai végpontokat a HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív betegmintákban külön értékelték. A terápiás válasz elsődleges végpontja egy összetett szerológiai végpont volt, amely megkívánta a HBV DNS szuppresszióját < 5 log10 kópia/ml értékre, valamint vagy a szérum HBeAg csökkenését vagy az ALT-szint normalizálódását. A másodlagos végpontok közé tartozott a szövettani t álasz, az ALT-szint rendeződése és az antivirális hatékonyság különböző mutatói. ű

z

A kiindulási jellemzőktől függetlenül, a Sebivo-kezelésben részesülő betegek többségénél szövesttani, virológiai, biokémiai és szerológiai terápiás válasz volt megfigyelhető. HBeAg-pozitív betegegk esetében a HBeAg szerokonverzió magasabb arányban fordult elő olyan betegeknél, akiknéel a kiindulási ALT > 2-szerese volt a normálérték felső határának, és a HBV DNS kiindul ámsi értéke < 9 log10 kópia/ml volt. Azoknál a betegeknél volt optimális válasz, akiknél a HBV eDNS-szint a

hétre < 3 log10 kópia/ml-re csökkent, ezzel szemben azon betegeknél, akiknéll ya 24. héten a

HBV/DNS-szint > 4 log10 kópia/ml volt, az 52. héten kevésbé kedvező hatás véolt igazolható.

HBeAg-pozitív betegeknél a terápiás válasz szempontjából a telbivudin előnyösebb volt, mint a lamivudin (a terápiás választ mutató betegek aránya: 75,3% vs. 67,0%;g p = 0,0047). HBeAg-negatív

b n

etegeknél a telbivudin nem volt rosszabb (non-inferioritás), minte a lamivudin (a terápiás választ mutató betegek aránya: 75,2% vs. 77,2%; p = 0,6187). A kaukláiz usi etnikumhoz tartozó betegek a NV-02B-007 (GLOBE) vizsgálatban használt mindkét vírusaellenes szerre kisebb terápiás választ adtak, azonban a kaukázusi betegpopuláció nagyon limitált volt (n = 98).

a

A z

héten 203 HBeAg-pozitív és 177 HBeAg-negoatív betegnél nem volt kimutatható HBV DNS.

Ezen HBeAg-pozitív betegek közül, az 52. héte nh a betegek 95%-ánál nem volt kimutatható HBV DNS, 39%-ánál következett be HBeAg szeroakonverzió, és 90%-ánál rendeződött az ALT-szint, míg a

hétre a betegek 0,5%-ánál alakult ki rezbisztencia. Hasonlóképpen, ezen HBeAg-negatív betegek

közül, az 52. héten a betegek 96%-ánálm nem volt kimutatható HBV DNS, 79%-ánál rendeződött az ALT-szint, és a 48. hétre a betegek 0o%-ánál alakult ki rezisztencia.

a

e

z

s

y

g

y

g

A

Az 5. táblázatban láthatóak egyes virológiai, biokémiai és szerológiai végpontok értékei, míg a

táblázat a szövettani válaszra vonatkozó adatokat tartalmazza.

5. táblázat Virológiai, biokémiai és szerológiai végpontok az 52. héten az NV-02B-007

(GLOBE) vizsgálatban

HBeAg-pozitív (n = 921) HBeAg-negatív (n = 446)

Terápiás válasz mutatója Telbivudin Lamivudin Telbivudin Lamivudin

600 mg 100 mg 600 mg 100 mg

(n = 458) (n = 463) (n = 222) (n = 224)

A t HBV DNS átlagos -6,45 (0,11)* -5,54 (0,11) -5,23 (0,13)* -4,40 (0,13) n csökkenése a vizsgálat ű megkezdéséhez képest 1 z ( ,2,3 s log10 kópia/ml) ± SEM

B g

etegek %-ában PCR 60%* 40% 88%* e71% módszerrel a HBV DNS nem kimutatható m 4 Az ALT normalizálódás4a 77% 75% 74% e 79% H y BeAg szerokon5verzió 23% 22% - l - H é BeAg eltűnése 26% 23% - - 1 d 2SEM: Az átlag szórása e . ® 3Roche COBAS Amplicor PCR Assay (a mérhetőség alsó határa ≤ 30g0 kópia/ml). HBeAg-pozitív n = 443 és 444, HBeAg-negatív n = 219 és 219, a tnelbivudin, illetve lamivudin csoportban egyaránt. A betegminták különbözősége a vizsgálatb óel történő betegkivonásból, és az

5 i

héten hiányzó HBV DNS értékelésből adódik. l

HBeAg-pozitív n = 440 és 446, HBeAg-negatív n = 203 étsa 207, a telbivudin, illetve a lamivudin csoportokban. Az ALT normalizálódását csak azoknál aa betegeknél értékelték, akiknél a vizsgálat m5 egkezdésekor az ALT-szint meghaladta a normálértézk felső határát. n = 432 és 442, a telbivudin, illetve a lamivudin csooportokban. A HBeAg szerokonverziót, és a HBeAg

e h

ltűnését csak azokban a betegekben vizsgálták, akiknél a vizsgálat megkezdésekor kimutatható HBeAg szinteket mértek. a *p < 0,0001 b

m

a

e

z

s

y

g

y

g

A

6. táblázat Szövettani javulás és az Ishak-féle fibrózis-pontszám változása az 52. hétre az

NV-02B-007 (GLOBE) vizsgálatban

HBeAg-pozitív (n = 921) HBeAg-negatív (n = 446)

Telbivudin Lamivudin Telbivudin Lamivudin

600 mg 100 mg 600 mg 100 mg

1 1 1 1

(n = 384) (n = 386) (n = 199) (n = 207)

Szövettani válasz

Javulás 71%* 61% 71% 70% Nincs javulás 3 17% 24% 21% 24% t

Ishak-féle fibrózis score n

Javulás 42% 47% 49% 45% ű Változatlan 39% 32% 34% 43% z

R s

omlás 8% 7% 9% 5% g

Nem történt biopszia az 12% 15% 9% 7%e

512. héten m

Olyan betegek, akik a vizsgálati gyógyszerből legalább egy adagot kaptak, a vizsgála t

m e

egkezdésekor volt értékelhető májbiopsziás leletük, és a Knodell Histological Ayctivity Index

( l

HAI – szövettani aktivitási index) pontszám > 3 volt. 2 é A szövettani válasz meghatározása: a Knodell Necroinflammatory (nekro-dinflammatorikus) score ≥ 2 pontos csökkenése a vizsgálat megkezdésekor észlelthez viszoneyítva, a Knodell-féle f3ibrózis score romlása nélkül. g Az Ishak-féle fibrózis score terén javulásnak minősült az Ishak-félen fibrózis score-nak a vizsgálat megkezdése és az 52. hét között észlelt, legalább 1 pontos csökk eenése.

* li

p = 0,0024

Klinikai eredmények a 104. héten a Összességében a telbivudinnal kezelt betegeknél a 104z. héten észlelt klinikai eredmények azonosak az

5 o

héten tapasztaltakkal, ami a telbivudinnal folhyamatosan kezelt betegeknél a hatékonysági válaszok

állandóságát igazolják.

a

A b

HBeAg-pozitív betegek között a terápiás válasz (63%, ill 48%; p < 0,0001) és a fontos másodlagos végpontok (átlagos log HBV DNS-csmökkenés: -5,74, ill. -4,42; p < 0,0001, nem kimutatható HBV 10 o DNS: 56%, ill. 39%; p < 0,0001; vallamint az ALT 70%-os, ill. 62%-os normalizálódása) a 104. héten a különbség növekedését igazoltáak a telbivudin és a lamivudin között. A telbivudin esetén egy, a

H g

BeAg-eltűnés (35%, ill. 29%r) és a szerokonverzió (30%, ill. 25%) magasabb rátájára irányuló tendenciát is megfigyeltefko. Ezenkívül, a betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kiindulási ALT-szint a normálértrék felső határának legalább 2-szerese (320), a 104. hétre a telbivudinnal kezelt betegek lényegesen emagasabb hányada (36%) ért el HBeAg szerokonverziót, mint a lamivudinnal kezelt betegek (28z%).

s

HBeAg-gnegatív betegek között a terápiás válaszban (78%, ill. 66%) és a fontos másodlagos végpontóokban (átlagos log10 HBV DNS-csökkenés: -5,00, ill. -4,17, valamint nem kimutatható HBV DNS: y82%, ill. 57%; p < 0,0001) mutatkozó különbségek a telbivudin esetén legfeljebb a 104. hétig ma gasabbak maradtak. Az ALT-normalizációs arányok (78%, ill. 70%) továbbra is magasabbak a A104. héten.

Előrejelezhetőség a 24. héten A 24. héten 203 HBeAg-pozitív (44%) és 177 HBeAg-negatív (80%) telbivudinnal kezelt beteg ért el nem kimutatható HBV DNS-szintet. Mind a HBeAg-pozitív, mind a HBeAg-negatív betegeknél a 24. hét HBV DNS eredményei előre jelezték a hosszútávú kedvező kimenetelt. Azoknál a telbivudinnal kezelt betegeknél, akiknél PCR módszerrel nem kimutatható HBV DNS-szintet értek el a 24. hétre, volt a legmagasabb a nem kimutatható HBV DNS és a HBeAg-szerokonverzió aránya (a HBeAg-pozitív betegeknél), és a 104. héten náluk volt a legalacsonyabb a virológiai áttörés összaránya. A 104. hét 24. heti HBV DNS-szinteken alapuló végeredményeit a HBeAg-pozitív és a t

H n

BeAg-negatív betegeknél a 7. táblázat mutatja. ű

z

7. táblázat A legfontosabb hatékonysági végpontok a 104. héten, a 24. heti HBV s

DNS-szintek alapján, a telbivudinnal kezelt betegeknél az NV-02B-007 (GgLOBE)

vizsgálatban e

m

A legfontosabb hatékonysági végpontok eredményei a 10e4. héten, a 24. heti

eredmények alapján ly

HBV DNS a Terápiás válasz HBV DNS HBeAg AéLT Virológiai

24. héten n/N (%) nem szerokonverzió normdalizálódás áttörés*

kimutatható n/N (%) en/N (%) n/N (%)

n g

/N (%) n

HBeAg-pozitív e

< 300 kópia/ml 172/203 (85) 166/203 (82) 84/18l3i (46) 160/194 (82) 22/203 (11)

3 a

00 kópia/ml – 36/57 (63) 35/57 (61) 2t1/54 (39) 40/54 (74) 18/57 (32) < 3 log kópia/ml a 10 z ≥ 3 log10 kópia/ml 82/190 (43) 54/190 (28)o 23/188 (12) 106/184 (58) 90/190 (47)

HBeAg-negatív

< a

300 kópia/ml 146/177 (82) 156b/177 (88) N/A 131/159 (82) 11/177 (6)

300 kópia/ml – 13/18 (72) m14/18 (78) N/A 13/17 (76) 4/18 (22) < 3 log10 kópia/ml lo ≥ 3 log10 kópia/ml 13/26 (50a) 12/26 (46) N/A 14/26 (54) 12/26 (46) N/A = nem értelmezhető rg

Virológiai áttörés: az „1f olog a minimális érték felett” definíciót a 104. héten értékelték

NV-02B-015 vizsgáleat Az NV-02B-007 (zGLOBE) vizsgálat hatékonysági és biztonságossági eredményeit az NV-02B-015 vizsgálat megersősítette. Ez a fázis-III, randomizált, kettős-vak vizsgálat, ami napi egyszeri 600 mg

t y

elbivudintg napi egyszeri 100 mg lamivudinnal hasonlított össze egy 104-hetes kezelési időszak alatt, 332 nukóleozid-naiv, krónikus hepatitis B HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív kínai betegeknél.

y

g

A

CLDT600A2303-vizsgálat - Klinikai eredmények 208 hét alatt A CLDT600A2303-vizsgálat egy nyílt elrendezésű, 104 hetes kiterjesztéses vizsgálat volt, amit olyan, kompenzált krónikus hepatitis B-ben szenvedő szenvedő betegekkel végeztek, akiket korábban 2 évig telbivudinnal kezeltek, beleértve az NV-02B-007 (GLOBE) és az NV-02B-015 vizsgálat betegeit is, amely 156 és 208 hetes folyamatos telbivudin-kezelés után hatásossági és biztonságossági adatokat szolgáltat. A 24. héten nem kimutatható HBV DNS-szintű betegeknél jobbak voltak a 156. és 208. heti eredmények (8. táblázat).

8. táblázat Az NV-02B-007 (GLOBE), NV-02B-015 és CLDT600A2303-vizsgálatok

összesített adatainak hatásossági analízise

t

n

hét 104. hét 156. hét 208. héűt

HBeAg-pozitív betegek (n = 293*) z

Tartósan nem kimutatható HBV DNS 70,3% 77,3% 75,0% 76s,2% (< 300 kópia/ml) (206/293) (218/282) (198/264) (1g63/214)

T e

artósan nem kimutatható HBV DNS 99,4% 94,9% 86,7% 87,9% (< 300 kópia/ml), a 24. héten nem (161/162) (150/158) (130/150) m (109/124) kimutatható HBV DNS-sel e Kumulatív HBeAg szerokonverziós 27,6% 41,6% 48l,5y% 53,2% arányok (%) (81/293) (122/293) (1é42/293) (156/293) Kumulatív HBeAg szerokonverziós 40,1% 52,5% d59,3% 65,4% arányok a 24. héten nem kimutatható (65/162) (85/162) e (96/162) (106/162)

H g

BV DNS-szintű betegeknél (%) n Tartós ALT normalizálódás 81,4% 87e,5% 82,9% 86,4%

(

228/280) (2li37/271) (209/252) (178/106)

HBeAg-negatív betegek (n = 209*) ta

Tartósan nem kimutatható HBV DNS 95,2% a 96,5% 84,7% 86,0% (< 300 kópia/ml) (199/209z) (195/202) (160/189) (141/164) Tartósan nem kimutatható HBV DNS 97,8o% 96,5% 86,7% 87,5% (< 300 kópia/ml), a 24. héten nem (17 5h/179) (166/172) (143/165) (126/144) kimutatható HBV DNS-sel a Tartós ALT normalizálódás b 80,3% 89,0% 83,5% 89,6% m (151/188) (161/181) (142/170) (129/144)

A CLDT600A2303-vizsgálatba valloó belépéskor virális rezisztencia nélküli populáció 502 betegből

állt (293 HBeAg-pozitív és 209 HaBeAg-negatív).

CLDT600ACN04E1-vizsgáolat - A kezelés hatása a máj hisztológiájára A CLDT600ACN04E1- vfizsgálatban 57 olyan betegnél, aki a vizsgálat megkezdésekor és 260,8 hetes átlagos kezelés után kért májbiopszia eredménnyel rendelkezett, értékelték a máj szövettanában

b e

ekövetkező változzásokat (38 HBeAg-pozitív és 19 HBeAg-negatív beteg).  A vizsgálsat megkezdésekor 7,6-es (SD 2,9) Knodell-féle nekro-inflammatorikus átlagpontszám 1,4-re jyavult (SD 0,9) (p < 0,0001), és az átlagos változás -6,3 (SD 2,8) volt. A betegek

9 g

8ó,2%-ánál (56/57) ≤ 3 Knodell-féle nekro-inflammatorikus pontszámot észleltek (nincs vagy yminimális nekro-inflammáció).  gA vizsgálat megkezdésekor 2,2-es (SD 1,1) Ishak-féle átlagpontszám 0,9-re javult (SD 1,0) A (p < 0,0001), és az átlagos változás -1,3 (SD 1,3) volt. A betegek 84,2%-ánál (48/57) ≤ 1 Ishak-féle fibrosis pontszámot észleltek (nincs vagy minimális fibrosis). A Knodell-féle nekro-inflammatorikus és Ishak-féle pontszámokban bekövetkező változások a HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív betegeknél hasonlóak voltak.

CLDT600A2303 - A HBeAg válaszreakciók kezelés utáni tartóssága A CLDT600A2303-vizsgálatban a kezelés utáni követés céljából az NV-02B-007 (GLOBE) vagy NV-02B-015 vizsgálatokban résztvevő, HBeAg-pozitív betegeket vontak be. Ezek a betegek ≥ 52 hetes telbivudin-kezelést kaptak, és ≥ 24 hétig a HBeAg eltűnését mutatták, a kezelés alatti időszak utolsó kontrollvizsgálata alkalmával mért HBV DNS < 5 log10 kópia/ml értékkel. A kezelés medián időtartama 104 hét volt. Egy, a kezelés utáni 120 hetes medián követési idővel a HBeAg-pozitív, telbivudinnal kezelt betegek többségénél tartós HBeAg eltűnést (83,3%; 25/30), és tartós HBeAg szerokonverziót mutattak ki (79,2%; 19/24). Azoknál a betegeknél, akiknél tartós HBeAg szerokonverziót észleltek, az átlagos HBV DNS 3,3 log10 kópia/ml volt, és a 73,7%-uknál a HBV DNS < 4 log10 kópia/ml volt.

t

K n

linikai rezisztencia ű

z

A NV-02B-007 (GLOBE; n = 680) vizsgálatban résztvevő olyan betegeknél, akiknél virológiai s reboundot igazoltak, genotípusos rezisztencia vizsgálatot végeztek (igazolt ≥ 1 log1 kópia/ml gHBV DNS-növekedés a legalacsonyabb értékhez viszonyítva).

m

A 48. héten a HBeAg-pozitív betegek 5%-ában (23/458), és a HBeAg-negatív betegeek 2%-ában (5/222) jelentkezett kimutatható HBV rezisztencia mutációval járó virológiai rebloyund.

NV-02B-007 (GLOBE) és CLDT600A2303-vizsgálat - kumulatív genotípusods rezisztencia arányok A kumulatív genotípusos rezisztencia-arányok 104. és 208. héten végzett eredeti analízise az ITT (intention to treat = kezelni szándékozott) populáción alapult, és mindegn olyan beteg részt vett benne, kik 4 évig folytatták a kezelést, tekintet nélkül a HBV DNS-szinetre. A pivotális vizsgálatba NV-02B-007 (GLOBE) kezdetben bevont 680 telbivudinnal kelzi elt betegből, 517-et (76%) vontak be a CLDT600A2303-vizsgálatba, a telbivudin-kezelés legfeljebab 208 hétig tartó folytatására. Ebből az 517 betegből 159 betegnek (HBeAg-pozitív = 135, HBeAgt-negatív = 24) volt kimutatható HBV NS-e. z

o

A 104. héten a kumulatív genotípus arány 25,1% h (115/458) volt a HBeAg-pozitív és 10,8% (24/222) volt a HBeAg-negatív betegek esetén. a

A teljes ITT populációban a 4. évben am kumulatív rezisztencia arány a HBeAg-pozitív betegeknél 40,8% (131/321), a HBeAg-negatív obetegeknél 18,9% (37/196) volt.

A a

kumulatív genotípusos rezgisztencia-arányokat egy matematikai modell alkalmazásával is értékelték, ahol csak olyanr betegeket vettek figyelembe, akiknél az adott év kezdetén a HBV

D o

NS nem volt kimuta thfató. Ebben az analízisben a 4. évben a kumulatív rezisztencia-arány a HBeAg-pozitív betegreknél 22,3%, a HBeAg-negatív betegeknél 16,0% volt.

e

A z

z NV-02B-00s7 (GLOBE) vizsgálatban a 104. hétre virológiai áttörést mutató betegek vizsgálatakor a rezisztencia-ayrány alacsonyabb volt a 24. héten a HBV DNS < 300 kópia/ml-szintű betegeknél, mint a

héten ag HBV DNS ≥ 300 kópia/ml-szintű betegeknél. Amíg azoknál a HBeAg-pozitív betegeknél,

a ó

kiknéyl a 24. hétre a HBV DNS < 300 kópia/ml volt, a rezisztencia a 48. héten 1%-os (3/203) és a 104g. héten 9%-os (18/203) volt, addig a HBV DNS ≥ 300 kópia/ml-szintű betegeknél a rezisztencia a

4

héten 8%-os (20/247) és a 104. héten 39%-os (97/247) volt. Amíg azoknál a HBeAg-negatív

Ab

etegeknél, akiknél a 24. hétre a HBV DNS < 300 kópia/ml volt, a rezisztencia a 48. héten 0%-os (0/177) és a 104. héten 5%-os (9/177) volt, addig a HBV DNS ≥ 300 kópia/ml-szintű betegeknél a rezisztencia a 48. héten 11%-os (5/44) és a 104. héten 34%-os (15/44) volt.

Genotípusos mutációs minta és kereszt-rezisztencia A 104. héten 203, HBV DNS ≥ 1000 kópia/ml-szintű értékelhető mintapár genotípus analízise (NV-02B-007 (GLOBE)) igazolta, hogy a telbivudin-rezisztenciával járó primer mutáció az rtM204I volt, ami gyakran rtL180M és rtL80I/V mutációkkal, és ritkán rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I és rtA200V mutációkkal társult. A genotípusos gyógyszerrezisztencia kialakulásával járó kiindulási tényezők közé tartoznak a lamivudin-kezelés, a magasabb HBV DNS kiindulásiszint, az alacsonyabb kiindulási szérum-ALT-szint, valamint a magasabb testtömeg/BMI. Az a terápiára adott válaszparaméter, amely a 24. héten előre jelezte a gyógyszerrezisztens vírus felbukkanását a 104. hétre, a HBV DNS > 300 kópia/ml és a szérum-ALT-szint emelkedése volt.

t

A telbivudinnal (CLDT600A2303) kezelt betegektől a 208. éten vett 50, HBV izolátum genotípus ű analízise a 104. héten jelentetthez hasonló rezisztencia-profilt mutatott. A genotípusos rezisztenciázért felelős M204I-mutációnak helyt adó szekvenciákban a 80-as, 180-as pozícióban konverziót és 91s-es, 229-es polimorfiás pozíciókat mindig kimutattak. Az a legvalószínűbb, hogy ezek a mutációk g kompenzatórikus mutációk. Azoknál a betegeknél, akiknél legfeljebb a 208. hétig virális átteörés volt észlelhető, egy izolált rtM204V-mutációról és két rtM204I/V/M-mutációról számoltak bme. Új mutációt nem jelentettek. e

Megfigyeltek kereszt-rezisztenciát a HBV nukleozid analógok között (lásd 4.4é pont). Sejt-alapú vizsgálatokban megfigyelték, hogy azon lamivudin-rezisztens HBV törzsek,d amelyek vagy az rtM204I mutációt vagy az rtL180M/rtM204V kettős mutációt hordozzák, ≥ 1000-sezeresen csökkent érzékenységet mutattak a telbivudinra. Az adefovir rezisztenciához társguló rtN236T vagy rtA181V zubsztitúciót hordozó HBV törzseknél sejttenyészetekben sorrenedben kb. 0,3-szorosára és 4-szeresére változott a telbivudin-érzékenység (lásd 4.4 pont). li

a

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok t

a

A z

telbivudin egyszeri és ismételt adagolás melletti foarmakokinetikáját egészséges személyekben és krónikus hepatitis B fertőzésben szenvedő beteg ehk esetében tanulmányozták. A telbivudin farmakokinetikáját nem értékelték az ajánlotta 600 mg dózist kapó, krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél. Mindamellett a telbivudin farmbakokinetikája mindkét mintában hasonló volt.

m

Felszívódás o

A a

telbivudin egyetlen 600 mg-gos adagjának orális bevitelét követően egészséges egyénekben (n = 42), a telbivudin plazma csúcskonrcentrációja (Cmax) 3,2  1,1 g/ml (átlag  SD) volt, mely a beadás után mediánértékben 3,0 órávaflo alakult ki. A telbivudin plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe

(

AUC0-∞) 28,0  8,5 gróra/ml (átlag  SD) volt. A szisztémás expozíció paramétereinek (Cmax, AUC) egyének közötti varieabilitása (CV%) jellemzően megközelítőleg 30% volt.

z

A s

z étkezés haytása az orális bevitelt követő felszívódásra A telbivudgin felszívódását nem befolyásolta, ha az egyszeri 600 mg-os adagot étellel együtt adták be.

E y

logszlás AIn vitro a telbivudin kismértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez (3,3%). Biotranszformáció 14 A C-telbivudin adagolását követően emberben nem mutatták ki a telbivudin metabolitjait. A telbivudin nem szubsztrátja, inhibitora vagy induktora a citokróm P450 (CYP450) enzimrendszernek.

Elimináció A csúcskoncentráció elérése után a telbivudin plazma diszpozíciója bi-exponenciális módon, 41,8 ± 11,8 óra terminális felezési idővel (t1/2) csökkent. A telbivudin – változatlan formában – elsősorban a vizeletbe választódik ki. A telbivudin renális clearance-e megközelíti a glomeruláris filtrációs ráta normálértékét, ami arra utal, hogy a kiválasztás elsődleges módja a filtráció. A telbivudin egyetlen, 600 mg-os, orális beadását követően a dózis megközelítőleg 42%-a nyerhető vissza a vizeletből 7 nap alatt. Mivel az elimináció elsődleges útvonala a veséken keresztüli kiválasztás, a közepesen – súlyos mértékben beszűkült vesefunkciójú, valamint a hemodialízis alatt álló betegek esetében az adagolási intervallumot módosítani kell (lásd 4.2 pont).

t

L n

inearitás / nem-linearitás ű

z

A telbivudin farmakokinetikája a 25-1800 mg dózistartományban dózisarányos. Az egyensúlyi ásllapot 5-7 napos, napi egyszeri adagolás után alakul ki, a szisztémás expozíció megközelítőleg 1,5-szgeres növekedésével járó akkumuláció mellett, ami alapján az effektív akkumulációs felezési idő ekörülbelül 15 óra. A 600 mg telbivudin napi egyszeri adagolása után a steady-state plazmakoncen tmráció megközelítőleg 0,2-0,3 g/ml volt. e

Speciális betegcsoportok é

Nem e A telbivudin farmakokinetikájában nincs számottevő különbség a nemgek között.

n

E e

tnikai csoport li A telbivudin farmakokinetikájában nincs számottevő különbaség az etnikai csoportok között.

t

G a

yermekgyógyászat és idős korúak (65 évesek és időszebbek) Gyermekeknél és idős korúak esetében nem végezteok farmakokinetikai vizsgálatokat.

Beszűkült veseműködés a A telbivudin egyszeri adagolás (200, 400 ébs 600 mg) melletti farmakokinetikáját különböző fokban beszűkült veseműködésű (kreatinin-clemarance alapján), krónikus hepatitis B fertőzésben nem szenvedő betegek esetében vizsgálták. A 9. tábolázatban szereplő eredmények alapján a telbivudin adagolási

i l

ntervallumának módosítása javaasolt, amennyiben a beteg kreatinin-clearance-e < 50 ml/perc (lásd 4.2 és 4.4 pont). g

9 o

. táblázat A telbiv ufdin farmakokinetikai paraméterei (átlag  SD) különböző fokban

beszűkrült veseműködésű egyéneknél

e

z

s Vesefunkció (kreatinin-clearance [ml/perc]) y Egészséges Enyhe (50-80) Közepes fokú Súlyos (< 30) ESRD/ g (> 80) (n = 8) (30-49) (n = 6) Hemodialízis ó (n = 8) 600 mg (n = 8) 200 mg (n = 6)

y 6

g 00 mg 400 mg 200 mg C (g/ml) 3,4 ± 0,9 3,2 ± 0,9 2,8 ± 1,3 1,6 ± 0,8 2,1 ± 0,9 max AUC0-∞ 28,5 ± 9,6 32,5 ± 10,1 36,0 ± 13,2 32,5 ± 13,2 67,4 ± 36,9 (g•óra/ml) CLVESE 126,7 ± 48,3 83,3 ± 20,0 43,3 ± 20,0 11,7 ± 6,7 - (ml/perc)

Vesekárosodásban szenvedő, hemodializált betegek A hemodialízis (4 óráig terjedő időtartam mellett) megközelítőleg 23%-kal csökkenti a szisztémás telbivudin-expozíciót. A kreatinin-clearance adagolási intervallum függvényében végrehajtott módosítását követően a szokásos hemodialízis során nincs szükség az adag további módosítására (lásd 4.2 pont). A telbivudint hemodialízis után kell beadni. Májkárosodás A telbivudin farmakokinetikáját különböző fokú májkárosodásban szenvedő (krónikus hepatitis B fertőzésben nem szenvedő) és néhány dekompenzált májbetegségben szenvedő beteg esetében vizsgálták. A telbivudin farmakokinetikája a májkárosodott betegek esetében nem mutatott jelentős különbséget a nem májkárosodott betegekéhez viszonyítva. E vizsgálatok eredményei arra utalnak, t ogy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges módosítani a telbivudin adagját ű (lásd 4.2 pont). z

s

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei g

e

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és mgenotoxicitási

vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmeény

alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A telbilvyudin nem mutatott semmilyen karcinogén potenciált. A standard reprodukciós toxikológiai vizsgáélatokban nem láttak a telbivudin közvetlen toxikus hatására utaló bizonyítékot. Nyulakban a terápdiás humán adag (600 mg) 37-szeresét jelentő adagok alkalmazásához a vetélés és a koraszülés magaesabb incidenciája társult. Ezt a hatást másodlagosnak, az anyai toxicitás következményének tekintettgék.

n

fertilitást felnőtt patkányokon végzett hagyományos vizsgálalito k során, valamint egy fiatal állatokon folytatott toxikológiai vizsgálat részeként értékelték. a

t

F a

elnőtt patkányoknál a fertilitás csökkent, ha a hím ész a nőstény patkányokat is egyaránt kezelték telbivudinnal, 500 mg/kg/nap vagy 1000 mg/kg/napo adagban (egyidejű kontrollokhoz viszonyított alacsonyabb fertilitási index). A spermiumok m ohrfológiájában vagy funkciójában nem észleltek rendellenességet, és a testisek és az ovariumoak nem mutattak szövettani eltérést.

Más vizsgálatokban, ahol vagy a hím vmagy a nőstény patkányokat legfeljebb 2000 mg/kg/nap dózissal kezelték (a szisztémás expozíciós sziont az embereknél elértnél kb. 6-14-szer magasabb), és azok nem kezelt patkányokkal párosodtak, nelm találtak a fertilitás csökkenésére utaló bizonyítékot.

a

A g

juvenilis toxikológiai vizsgrálatban a patkányokat a születésük utáni 14. naptól a 70. napig kezelték, majd egy másik alomból fszoármazó, ugyanilyen kezelést kapó patkányokkal pároztatták (a testvérek

n

em párosodhattak). Arz ≥ 1000 mg/kg/nap dózist kapó pároknál a fertilitás csökkent, amint azt a fertilitási és a párzásei-index csökkenése és a csökkent fogamzási-ráta mutatja. Mindazonáltal a sikeresen párosodzó nőstényeknél az ovarium- és az uterus-paraméterek nem változtak.

s

fertilitásgt és a párzási paramétereket befolyásoló hatások tekintetében az a szint, amely mellett ez a mellékhaótás nem észlelhető (no observed adverse effect level - NOAEL), elérte a 250 mg/kg/nap adagoyt, ami 2,5-2,8-szer magasabb expozíciós szintet jelentett, mint amekkora a normál vesefunkciójú m bereknél a terápiás dózis esetén kialakul.

A

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz Povidon Karboximetil-keményítő-nátrium Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát t

n

T ű

abletta filmbevonat z

s

Titán-dioxid (E171) g Makrogol e Talkum m Hipromellóz e

6.2 Inkompatibilitások é

Nem értelmezhető. e

g

6 n

.3 Felhasználhatósági időtartam e

3 év a

t

6 a

.4 Különleges tárolási előírások z

o

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást . h

a

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése b

m

PVC/alumínium buborékcsomagoláso

K a

iszerelés: 28 vagy 98 filmtabgletta

Nem feltétlenül mindegyifko kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmiesítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

z

A s

megsemmiysítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

g

7. yA FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

g

ANovartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/388/001 EU/1/07/388/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. április 24. t

d n

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. ecember 16. ű

z

s

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA g

e

m

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honelapján (http://www.ema.europa.eu) található. ly

e

g

n

e

a

z

o

a

m

a

e

z

s

y

g

y

g

A

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sebivo 20 mg/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg telbivudin milliliterenként. Ismert hatású segédanyag: A belsőleges oldat 600 mg-os adagja (30 ml) kb. 47 mg nátriumot tartalmaz. t

n

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. z

s

g

3. GYÓGYSZERFORMA e

m

Belsőleges oldat e

Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás oldat. é

e

4 g

. KLINIKAI JELLEMZŐK n

e

4.1 Terápiás javallatok li

a

A Sebivo krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőttek kezetlésére javallott, kompenzált májbetegség,

b a

izonyított vírusreplikáció, tartósan emelkedett szérumz alanin-aminotranszferáz (ALT) szintek, valamint szövettanilag igazolt aktív gyulladás és/vaogy fibrózis esetén.

A Sebivo-kezelés elkezdését csak akkor szabaad mérlegelni, ha nincs a rezisztenciával szemben magasabb genetikai barrierrel rendelkező ablternatív antiretrovirális szer, vagy az nem alkalmazható.

m

Az 5.1 pontban részletes információok olvashatóak az ezen indikáció alapjául szolgáló klinikai

v l

izsgálatról, és a betegminta jelleamzőiről.

g

4.2 Adagolás és alkalmazrás

A

terápiára csak a krónrikus hepatitis B fertőzés kezelésében gyakorlott szakember tehet javaslatot.

e

A z

dagolás s

y

Felnőttek g A Sebivóo ajánlott adagja 30 ml - ami 600 mg-os adagnak felel meg - naponta egyszer.

y

K g

é t

s

K g

ihagyott adagok e Ha egy adag kimaradt, a beteg csak a következő tervezett adag bevétele előtt legfeljebb 4 órával veheti be a kimaradt adagot. A következő adagot a szokásos időben kell bevenni. m

e

V g

esekárosodás n Olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance értéke ≥ 50 ml/perc, neem szükséges módosítani a

t

elbivudin ajánlott dózisát. Amennyiben a beteg kreatinin-clealriance-e < 50 ml/perc, beleértve a hemodializált végstádiumú vesebetegeket (ESRD), az adagoalást módosítani kell. A napi adag

c t

sökkentése ajánlott, Sebivo belsőleges oldat alkalmazásaával, az 1. táblázat szerint. Ha a belsőleges oldat alkalmazása nem lehetséges, akkor alternatív mezgoldásként az adagot be lehet állítani a Sebivo filmtabletta adagolási intervallumának növelésével,o az 1. táblázat szerint.

1. táblázat A Sebivo adagolási séma szaükséges módosítása vesekárosodott betegek esetében

Kreatinin-clearance Telbivudine 20m mg/ml belsőleges Telbivudine 600 mg filmtabletta (ml/perc) oldat lo Alternatív** adagolás beállítása az Napi adagaolás beállítása adagolási intervallum növelésével  50 napontga egyszer 600 mg (30 ml) naponta egyszer 600 mg

3 r

0 - 49 napoonta egyszer 400 mg (20 ml) 48 óránként egyszer 600 mg < 30 (dialízist nem n faponta egyszer 200 mg (10 ml) 72 óránként egyszer 600 mg igénylő beteg) r

E e

SRD* z naponta egyszer 120 mg (6 ml) 96 óránként egyszer 600 mg (6 ml)

Végstádiumú svesebetegség

** Amennyibyen a belsőleges oldat alkalmazása nem lehetséges.

g

A ó

javaysolt dózismódosítás extrapoláción alapszik, és nem feltétlenül optimális. Az adagolás módgosítására vonatkozó ajánlások biztonságosságát és hatékonyságát klinikailag nem értékelték. Ezért

e

zen betegek esetében szoros klinikai monitorozás szükséges.

A

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. t

n

T ű

elbivudin és pegilált vagy standard alfa-interferon kombinációja (lásd 4.4 és 4.5 pont). z

s

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések g

e

A krónikus hepatitis B fertőzés súlyos akut exacerbációi viszonylag gyakoriak, és ezek emt a szérum ALT-szintek átmeneti emelkedése jellemzi. Az antivirális kezelés megkezdése után eegyes betegek esetében emelkedhet a szérum ALT-szint a szérum HBV DNS-szint csökkenése lmyellett (lásd 4.8 pont). A telbivudinnal kezelt betegek esetében átlagosan 4-5 hét telt el exaécerbáció jelentkezése előtt. Összességében, az ALT-szint emelkedésével járó fellángolások HBeAdg-pozitív betegek esetében gyakrabban fordultak elő, mint HBeAg-negatívoknál. Kompenzált májbeetegségben szenvedők esetén a szérum ALT-szint ezen emelkedését általában nem kíséri a szérum biligrubinszint emelkedése vagy

n

hepatikus dekompenzációra utaló egyéb jel. A hepatikus dekompeenzáció –és a hepatitis következményes exacerbációjának – kockázata fokozottabb lehlie t májcirrózis fennállása esetén. Az ilyen betegeket ennek megfelelően szorosan monitorozni keall.

t

B a

eszámoltak továbbá a hepatitis fellángolásáról olyanz betegek esetében is, akiknél befejezték a hepatitis B kezelését. A kezelés utáni ALT-érték gyoors emelkedéséhez általában a HBV DNS szérumszint emelkedése társul, és az ilyen esete kh többsége spontán rendeződik. Beszámoltak azonban súlyos – esetenként halálos kimenetű – a beteagség kezelése utáni exacerbációkról is. Ennek megfelelően a hepatitis B kezelés abbahagbyása után még legalább 6 hónapon keresztül rendszeres időközönként klinikai és laboratóriumim vizsgálatokkal monitorozni kell a májfunkciókat.

o

Tejsavas acidózis l

a

A g

telbivudinnal összefüggésbren a forgalomba hozatalt követően ritkán tejsavas acidózis előfordulásáról számoltakf obe. Az esetek gyakrabban fordultak elő másodlagosan más súlyos

k

órállapotok (pl. rhabdromyolysis), és/vagy az izmokkal összefüggő események (pl. myopathia, myositis) kialakulásea után. A más kórállapotok mellett másodlagosan kialakuló eseményekhez néhány esetben pancreatitzis, májelégtelenség/zsírmáj és veseelégtelenség is társult. Néhány esetben halálos

k s

imenetelről yszámoltak be, amikor a tejsavas acidózis rhabdomyolysishez társulva másodlagosan alakult ki. gA betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani.

A telbyivudinnal történő kezelést ismeretlen eredetű metabolikus- / tejsavas acidózis jelentkezése s etén fel kell függeszteni. Benignus emésztőrendszeri tünetek, pl. émelygés, hányás és hasfájás, a Atejsavas acidózis kialakulására utalhatnak. Izomzatra gyakorolt hatások A telbivudin-kezelés megkezdése után több héttel - hónappal beszámoltak myopathia és myalgia kialakulásáról (lásd 4.8 pont). A telbivudin forgalomba hozatalt követő alkalmazása során rhabdomyolysist jelentettek (lásd 4.8 pont).

A myopathia (a meghatározás szerint tartós, tisztázatlan eredetű izomfájdalom és/vagy izomgyengeség, tekintet nélkül a kreatinin-kináz-szint növekedésének fokától) lehetőségére minden, diffúz, tisztázatlan eredetű izomfájdalomra, az izmok érzékenységére, izomgyengeségre vagy myositisre (meghatározása szerint olyan myopathia, amely izomkárosodásra utaló szövettani lelettel jár) panaszkodó beteg esetén gondolni kell. A betegekkel tudatni kell, hogy az izmok bármely perzisztens, ismeretlen eredetű fájdalmát, érzékenységét vagy gyengeségét haladéktalanul közölniük kell kezelőorvosukkal. Ha a betegek a fenti tünetek valamelyikét is említik, akkor az izomműködés tisztázása érdekében részletes izomerővizsgálatot kell végezni. Myopathia diagnózisa esetén a telbivudin-kezelést fel kell függeszteni. Nem ismert, hogy a telbivudin alkalmazása esetén a myopathia kockázatát fokozza-e olyan t

g n

yógyszerek egyidejű alkalmazása, melyek myopathiát okozhatnak (pl. sztatinok, fibrátok vagy ű ciklosporin). Amennyiben a kezelést végző szakember a myopathia kialakulásának kockázatát növzelő más gyógyszer egyidejű alkalmazását tervezi, körültekintően mérlegelnie kell az előnyöket és a s kockázatokat, és a betegnél figyelni kell minden, myopathiára utaló panaszt vagy tünetet. g

e

Perifériás neuropathia m

e

A perifériás neuropathiát nem gyakorinak jelentették a telbivudinnal kezelt betegleyknél. Ha perifériás neuropathiára van gyanú, akkor a telbivudin-kezelés alkalmazását újra át kell géondolni (lásd 4.8 pont).

A perifériás neuropathia kialakulásának fokozott kockázatát figyelték meg, ha a telbivudint és a

p g

pegilált alfa-2a-interferont egyidejűleg alkalmazták (lásd 4.5 ont). nAz ilyen, fokozott kockázat nem zárható ki más (pegilált vagy standard) alfa-interferon esetén seme. Ráadásul a telbivudin (pegilált vagy standard) alfa-interferonnal történő kombinációjának előlniy ét jelenleg még nem állapították meg. Ezért a telbivudin pegilált vagy standard alfa-interferonnal taörténő kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). t

a

V z

esefunkció o

A telbivudin elsősorban a veséken keresztül üarül, ezért az adagolási intervallum módosítása javasolt, ha a betegek kreatinin-clearance-e < 50 mlb/perc, beleértve a hemodializált betegeket is. Az adagolási intervallum módosításának hatékonysámga klinikailag nem bizonyított. Így hosszabb adagolási intervallum esetén a virológiai válasozt szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).

C a

irrózisos betegek, dekompengzáció nélkül

Mivel csak korlátozott szfáomú adat áll rendelkezésre (a bevont betegek kb. 3%-ának volt májcirrózisa),

a

telbivudint különösern óvatosan kell alkalmazni cirrózisos betegeknél. Ezeknél a betegeknél gondosan ellenőriznei kell a hepatitis B-vel összefüggésbe hozható klinikai, biokémiai és virológiai

p z

aramétereket, smind a kezelés alatt, mind a kezelés felfüggesztését követően.

y

Cirrózisos gbetegek, dekompenzációval

D y

ekgompenzált májcirrózisban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre megfelelő ha tásossági és biztonságossági adatok.

A

g

Májtranszplantált betegek e

m

Nem ismert a telbivudin biztonságossága és hatásossága májtranszplantált betegek eesetében.

Idős korúak é

m n

t

E a

gyéb speciális betegcsoportok z

o

m

Általános o

A a

betegeket fel kell világosítangi arról, hogy a Sebivo-kezelés nem csökkenti a HBV fertőzés nemi érintkezés vagy vér útján törtrénő átadásának kockázatát.

A

s

J y

elenleg mgás vírusellenes gyógyszer telbivudinnal történő kombinációjára vonatkozó hatásossági és biztonsáógossági adatok nem állnak rendelkezésre.

y

Se gédanyagok

A

A Sebivo belsőleges oldat 600 mg-os (30 ml) adagonként 47 mg nátriumot tartalmaz, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

g n

yakorolt hatásról nem lehetett egyértelmű következtetéseket levonni, mivel a pegilált ű alfa-2a-interferon koncentrációi nagy egyéni variabilitást mutatnak. Egy, a napi 600 mg telbivudinz és hetente egyszer, subcutan adott 180 mikrogramm pegilált alfa-2a-interferon kombinációt értékelső klinikai vizsgálat azt mutatja, hogy ez a kombináció a perifériás neuropathia fokozott kockázagtával jár. Az ezen események hátterében álló mechanizmus nem ismert (lásd 4.4 pont). A telbivuedin bármilyen, alfa-interferont tartalmazó készítménnyel történő kombinációja ellenjavallt (mlásd 4.3 pont).

e

A telbivudin nem szubsztrátja, inhibitora vagy induktora a citokróm P450 (CYP4l5y0) enzimrendszernek (lásd 5.2 pont). Ebből adódóan a Sebivo alkalmazása kapcséán kicsi a valószínűsége a CYP-450-nel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának. d

e

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás g

n

T e

erhesség li

a

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionálits/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés

u a

táni fejlődést közvetlenül károsan befolyásoló hatásrza (lásd 5.3 pont). Vemhes patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a toelbivudin átjut a méhlepényen. Vemhes nyulakon végzett vizsgálatokban az anyai toxicitás folytán hfellépő koraszülést és/vagy vetélést mutattak ki.

a

A terhesség első trimesztere alatt telbivudibnnal történő expozíció után rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű klinikai adat (kevesebb, mmint 300 terhességi vizsgálati eredmény) nem utal fejlődési rendellenességet okozó toxicitásra, éos a terhesség második és harmadik trimesztere alatt történő expozíció után rendelkezésre álló nlagy mennyiségű adat (több, mint 1000 terhességi vizsgálati

e a

redmény) nem utal foetalis/negonatalis toxicitásra.

Terhesség alatt a Sebivo fcsoak akkor alkalmazandó, ha az anya számára nyújtott előny meghaladja a

m

agzat szempontjábólr fennálló potenciális kockázatot.

e

Szakirodalom szezrint a terhesség második és/vagy harmadik trimesztere alatti telbivudin-expozícióról

k s

imutatták, hyogy csökkenti az anyáról a csecsemőre történő HBV-transzmisszió kockázatát, ha a telbivudintg hepatitis B immunglobulin és hepatitis B vakcina mellé adják.

Szoptaytás

g

A telbivudin kiválasztódik a patkányok tejébe. Nem ismert, hogy a telbivudin átjut-e a humán anyatejbe. Sebivo-kezelés alatt álló nők nem szoptathatnak. Termékenység Nincsenek klinikai adatok a Sebivo hím vagy női fertilitásra gyakorolt hatásairól. Felnőtt állatokon végzett reproduktív toxikológiai vizsgálatokban a fertilitás valamelyest csökkent, ha a hím és a nőstény patkányok is egyaránt kaptak telbivudint. A fertilitásra gyakorolt mellékhatások egy fiatal állatokon végzett, különálló vizsgálatban fokozottabbak voltak, ha mindkét nem kapott telbivudint (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

A Sebivo kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A mellékhatások értékelése elsősorban két vizsgálaton, az NV-02B-007 (GLOBE) és az NV-02B-015 t izsgálaton alapul, melyekben 1699, krónikus hepatitis B fertőzésben szenvedő beteg legfeljebb ű 104 héten keresztül kapott kettős-vak kezelésben napi 600 mg telbivudint (n = 847) vagy lamivudiznt (n = 852). s

g

A 104 hétig tartó klinikai vizsgálatokban a jelentett mellékhatások általában enyhe vagy köezépsúlyos besorolást kaptak. A legtöbb gyakori mellékhatás a 3-as vagy 4-es fokú kreatin-kináz-s zmint emelkedés (6,8%), a fáradtság (4,4%), a fejfájás (3,0%) és a hányinger (2,6%) volt. e

A mellékhatások táblázatos felsorolása é

A 2. táblázat a mellékhatásokat MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyeakoriság szerint csoportosítva sorolja fel, az alábbi megállapodásnak megfelelően: nagygon gyakori (≥ 1/10), gyakori

( n

≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - <1/100); ritka (≥ 1/10e 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem láil lapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szeraint kerülnek megadásra.

t

2 a

. táblázat Mellékhatások z

o

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és h

tünetek a

Ritka* b Tejsavas acidosis

Idegrendszeri betegségek és tünetek m

Gyakori lo Szédülés, fejfájás Nem gyakori a Perifériás neuropathia, dysgeusia, hypaesthesia, g paraesthesia, ischias

Légzőrendszeri, mellkasi ésr mediastinalis

b o

etegségek és tünetek f

Gyakori r Köhögés

e

Emésztőrendszerzi betegségek és tünetek

Gyakori s Hasmenés, a vér lipázszint emelkedése, émelygés, y hasi fájdalom

A bőr és ag bőr alatti szövet betegségei és

t ó

üneteyi

gGyakori Bőrkiütés

AA csont- és izomrendszer, valamint a

kötőszövet betegségei és tünetei

Nem gyakori Myopathia/myositis, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, hátfájás, izomspazmus, nyakfájás, lágyéktáji fájdalom Ritka* Rhabdomyolysis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

fellépő reakciók

Gyakori Fáradékonyság Nem gyakori Rossz közérzet

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

eredményei

Gyakori A vér kreatin-foszfokináz-szint emelkedése, a vér alanin-aminotranszferáz-szint emelkedése, a vér amilázszint emelkedése Nem gyakori Az aszpartát-aminotranszferáz-szint emelkedése t

Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították, de a n

kontrollos klinikai vizsgálatokban nem észlelték. A statisztikai számításból származó ű gyakorisági kategória a klinikai vizsgálatokban telbivudin-expozíciónak kitett betegek z összesített számán (n = 8914) alapul. s

g

E e

gyes kiválasztott mellékhatások leírása

m

Kreatin-kináz emelkedés e Az NV-02B-007 (GLOBE) és NV-02B-015 vizsgálatból származó összesített elelmyzésben, a kezelés 104 hete alatt a kreatin-kináz-szint 3-as vagy 4-es fokú (a normálérték felső haétárát legalább 7-szeresen meghaladó) emelkedése fordult elő a telbivudinnal kezelt betegedk (n = 847) 12,6%-ában,

= e

és a lamivudinnal kezelt betegek (n 846) 4,0%-ában. A kreatinkináz-gszint emelkedéseinek többsége tünetmentes volt, és a kezelés folytatása mellett a következő kontrolnlvizsgálatra jellemző módon csökkentek. e

ALT-fellángolások ta A két kezelési karon észlelt, kezelés melletti alanin-aminaotranszferáz-fellángolások (ALT-fellángolások) AASLD (American Association zfor the Study of Liver Diseases) definíciója szerinti (ALT-emelkedés > a kiindulási érték 2-szeroese és > a normálérték felső határának 10-szerese) incidenciájának további ismertetése a 3. tábláza tbhan látható.

a

3. táblázat A kezelés mellett fellépő bALT-ellángolások összefoglalása – az NV-02B-007

(GLOBE) és az NV-02mB-015 vizsgálatok összesítése

ALT-fellángolás: a Lamivudin Telbivudin ALT-emelkedés > a kiindulási égrték n/N (%) n/N (%)

2 r

-szerese és > a normálértéko felső határának 10-szerese f

Ö r

sszes e 67/852 (7,9) 41/847 (4,8) A vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig 25/852 (2,9) 25/847 (3,0) A 24. héttől a vizssgálat befejezéséig 44/837 (5,3) 17/834 (2,0)

y

A g

kezeléós alatt javasolt a májfunkciók időnkénti ismételt ellenőrzése (lásd 4.4 pont).

y

g

A

4. táblázat A kezelés után fellépő ALT-fellángolások összefoglalása – az NV-02B-007

(GLOBE) és az NV-02B-015 vizsgálatok összesítése

Lamivudin Telbivudin t

n

LT-fellángolás n/N (%) n/N (%) z ALT-emelkedés > a kiindulási érték 2-szerese és 1 s 0/180 (5,6) 9/154 (5,8) > a normálérték felső határának 10-szerese g

e

Eredmények a 208. héten m

e

a

F z

eltételezett mellékhatások bejelentése o

4 a

.9 Túladagolás g

Nem áll rendelkezésre infformáció a telbivudin szándékos túladagolásáról, de egy beteg, aki véletlenül

t

s s

zupportív keyzelés nyújtandó.

g

y

g

A

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

f n

e

Farmakodinámiás hatások m

e

m

Klinikai tapasztalat lo

a

N e

b ó

etegnyél, akik korábban nem részesültek antinukleozid-kezelésben. A vizsgálatba bevont betegek többgsége ázsiai volt. A leggyakoribb HBV genotípusok a B (26%) és a C (51%) voltak. Kevés számú (ö sszesen 98) kaukázusi beteget kezeltek telbivudinnal. Az adatok elsődleges elemzését azt követően Avégezték el, amikor minden beteg elérte a vizsgálat 52. hetét. HBeAg-pozitív betegek: A betegek átlagos életkora 32 év volt, 74%-uk férfi, 82%-uk ázsiai, 12%-uk kaukázusi volt, és 6%-uk kapott már korábban alfa-interferon-kezelést.

HBeAg-negatív betegek: A betegek átlagos életkora 43 év volt, 79%-uk férfi, 65%-uk ázsiai, 23%-uk kaukázusi volt, és 11%-uk kapott már korábban alfa-interferon-kezelést. Klinikai eredmények az 52. héten A klinikai és virológiai végpontokat a HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív betegmintákban külön értékelték. A terápiás válasz elsődleges végpontja egy összetett szerológiai végpont volt, amely megkívánta a HBV DNS szuppresszióját < 5 log10 kópia/ml értékre, valamint vagy a szérum HBeAg csökkenését vagy az ALT-szint normalizálódását. A másodlagos végpontok közé tartozott a szövettani válasz, az ALT-szint rendeződése és az antivirális hatékonyság különböző mutatói. A kiindulási jellemzőktől függetlenül, a Sebivo-kezelésben részesülő betegek többségénél szövettani, t irológiai, biokémiai és szerológiai terápiás válasz volt megfigyelhető. HBeAg-pozitív betegek ű esetében a HBeAg szerokonverzió magasabb arányban fordult elő olyan betegeknél, akiknél a z kiindulási ALT > 2-szerese volt a normálérték felső határának, és a HBV DNS kiindulási értéke s < 9 log1 kópia/ml volt. Azoknál a betegeknél volt optimális válasz, akiknél a HBV DNS-szintg a

hétre < 3 log10 kópia/ml-re csökkent, ezzel szemben azon betegeknél, akiknél a 24. héten a

HBV/DNS-szint > 4 log10 kópia/ml volt, az 52. héten kevésbé kedvező hatás volt igazo lmható.

e

HBeAg-pozitív betegeknél a terápiás válasz szempontjából a telbivudin előnyöselbyb volt, mint a lamivudin (a terápiás választ mutató betegek aránya: 75,3% vs. 67,0%; p = 0,0é047). HBeAg-negatív betegeknél a telbivudin nem volt rosszabb (non-inferioritás), mint a lamivudin (a terápiás választ mutató betegek aránya: 75,2% vs. 77,2%; p = 0,6187). A kaukázusi etnikeumhoz tartozó betegek a NV-02B-007 (GLOBE) vizsgálatban használt mindkét vírusellenes szegrre kisebb terápiás választ dtak, azonban a kaukázusi betegpopuláció nagyon limitált volt (ne = 98).

A 24. héten 203 HBeAg-pozitív és 177 HBeAg-negatív beteagnél nem volt kimutatható HBV DNS. Ezen HBeAg-pozitív betegek közül, az 52. héten a betegekt 95%-ánál nem volt kimutatható HBV NS, 39%-ánál következett be HBeAg szerokonverzizó, és 90%-ánál rendeződött az ALT-szint, míg a

hétre a betegek 0,5%-ánál alakult ki rezisztenciao. Hasonlóképpen, ezen HBeAg-negatív betegek

közül, az 52. héten a betegek 96%-ánál nem vol t hkimutatható HBV DNS, 79%-ánál rendeződött az ALT-szint, és a 48. hétre a betegek 0%-ánál aalakult ki rezisztencia.

m

a

e

z

s

y

g

y

g

A

Az 5. táblázatban láthatóak egyes virológiai, biokémiai és szerológiai végpontok értékei, míg a

táblázat a szövettani válaszra vonatkozó adatokat tartalmazza.

5. táblázat Virológiai, biokémiai és szerológiai végpontok az 52. héten az NV-02B-007

(GLOBE) vizsgálatban

HBeAg-pozitív (n = 921) HBeAg-negatív (n = 446)

Terápiás válasz mutatója Telbivudin Lamivudin Telbivudin Lamivudin

600 mg 100 mg 600 mg 100 mg

(n = 458) (n = 463) (n = 222) (n = 224)

A t HBV DNS átlagos -6,45 (0,11)* -5,54 (0,11) -5,23 (0,13)* -4,40 (0,13) n csökkenése a vizsgálat ű megkezdéséhez képest 1 z ( ,2,3 s log10 kópia/ml) ± SEM

B g

5 i

héten hiányzó HBV DNS értékelésből adódik. l

e h

ltűnését csak azokban a betegekben vizsgálták, akiknél a vizsgálat megkezdésekor kimutatható HBeAg szinteket mértek. a *p < 0,0001 b

m

a

e

z

s

y

g

y

g

A

6. táblázat Szövettani javulás és az Ishak-féle fibrózis-pontszám változása az 52. hétre az

NV-02B-007 (GLOBE) vizsgálatban

HBeAg-pozitív (n = 921) HBeAg-negatív (n = 446)

Telbivudin Lamivudin Telbivudin Lamivudin

600 mg 100 mg 600 mg 100 mg

1 1 1 1

(n = 384) (n = 386) (n = 199) (n = 207)

Szövettani válasz

Javulás 71%* 61% 71% 70% Nincs javulás 3 17% 24% 21% 24% t

Ishak-féle fibrózis score n

Javulás 42% 47% 49% 45% ű Változatlan 39% 32% 34% 43% z

R s

omlás 8% 7% 9% 5% g

Nem történt biopszia az 12% 15% 9% 7%e

512. héten m

Olyan betegek, akik a vizsgálati gyógyszerből legalább egy adagot kaptak, a vizsgála t

m e

egkezdésekor volt értékelhető májbiopsziás leletük, és a Knodell Histological Ayctivity Index

( l

* li

p = 0,0024

Klinikai eredmények a 104. héten a Összességében a telbivudinnal kezelt betegeknél a 104z. héten észlelt klinikai eredmények azonosak az

5 o

héten tapasztaltakkal, ami a telbivudinnal folhyamatosan kezelt betegeknél a hatékonysági válaszok

állandóságát igazolják.

a

A b

H g

s

H n

BeAg-negatív betegeknél a 7. táblázat mutatja. ű

z

7. táblázat A legfontosabb hatékonysági végpontok a 104. héten, a 24. heti HBV s

DNS-szintek alapján, a telbivudinnal kezelt betegeknél az NV-02B-007 (GgLOBE)

vizsgálatban e

m

A legfontosabb hatékonysági végpontok eredményei a 10e4. héten, a 24. heti

eredmények alapján ly

HBV DNS a Terápiás válasz HBV DNS HBeAg AéLT Virológiai

24. héten n/N (%) nem szerokonverzió normdalizálódás áttörés*

kimutatható n/N (%) en/N (%) n/N (%)

n g

/N (%) n

HBeAg-pozitív e

< 300 kópia/ml 172/203 (85) 166/203 (82) 84/18l3i (46) 160/194 (82) 22/203 (11)

3 a

00 kópia/ml – 36/57 (63) 35/57 (61) 2t1/54 (39) 40/54 (74) 18/57 (32) < 3 log kópia/ml a 10 z ≥ 3 log10 kópia/ml 82/190 (43) 54/190 (28)o 23/188 (12) 106/184 (58) 90/190 (47)

HBeAg-negatív

< a

300 kópia/ml 146/177 (82) 156b/177 (88) N/A 131/159 (82) 11/177 (6)

300 kópia/ml – 13/18 (72) m14/18 (78) N/A 13/17 (76) 4/18 (22) < 3 log10 kópia/ml lo ≥ 3 log10 kópia/ml 13/26 (50a) 12/26 (46) N/A 14/26 (54) 12/26 (46) N/A = nem értelmezhető rg

Virológiai áttörés: az „1f olog a minimális érték felett” definíciót a 104. héten értékelték

t y

y

g

A

8. táblázat Az NV-02B-007 (GLOBE), NV-02B-015 és CLDT600A2303-vizsgálatok

összesített adatainak hatásossági analízise

t

n

hét 104. hét 156. hét 208. héűt

HBeAg-pozitív betegek (n = 293*) z

Tartósan nem kimutatható HBV DNS 70,3% 77,3% 75,0% 76s,2% (< 300 kópia/ml) (206/293) (218/282) (198/264) (1g63/214)

T e

H g

BV DNS-szintű betegeknél (%) n Tartós ALT normalizálódás 81,4% 87e,5% 82,9% 86,4%

(

228/280) (2li37/271) (209/252) (178/106)

HBeAg-negatív betegek (n = 209*) ta

A CLDT600A2303-vizsgálatba valloó belépéskor virális rezisztencia nélküli populáció 502 betegből

állt (293 HBeAg-pozitív és 209 HaBeAg-negatív).

b e

9 g

t

K n

linikai rezisztencia ű

z

m

A 48. héten a HBeAg-pozitív betegek 5%-ában (23/458), és a HBeAg-negatív betegeek 2%-ában (5/222) jelentkezett kimutatható HBV rezisztencia mutációval járó virológiai rebloyund.

o

A 104. héten a kumulatív genotípus arány 25,1% h (115/458) volt a HBeAg-pozitív és 10,8% (24/222) volt a HBeAg-negatív betegek esetén. a

A teljes ITT populációban a 4. évben am kumulatív rezisztencia arány a HBeAg-pozitív betegeknél 40,8% (131/321), a HBeAg-negatív obetegeknél 18,9% (37/196) volt.

A a

kumulatív genotípusos rezgisztencia-arányokat egy matematikai modell alkalmazásával is értékelték, ahol csak olyanr betegeket vettek figyelembe, akiknél az adott év kezdetén a HBV

D o

NS nem volt kimuta thfató. Ebben az analízisben a 4. évben a kumulatív rezisztencia-arány a HBeAg-pozitív betegreknél 22,3%, a HBeAg-negatív betegeknél 16,0% volt.

e

A z

héten ag HBV DNS ≥ 300 kópia/ml-szintű betegeknél. Amíg azoknál a HBeAg-pozitív betegeknél,

a ó

4

héten 8%-os (20/247) és a 104. héten 39%-os (97/247) volt. Amíg azoknál a HBeAg-negatív

Ab

t

a

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok t

a

A z

m

Felszívódás o

A a

(

AUC0-∞) 28,0  8,5 gróra/ml (átlag  SD) volt. A szisztémás expozíció paramétereinek (Cmax, AUC) egyének közötti varieabilitása (CV%) jellemzően megközelítőleg 30% volt. A 600 mg telbivudint

t z

artalmazó filmstabletta 30 ml belsőleges oldattal bioekvivalens (20 mg/ml).

y

Az étkezés ghatása az orális bevitelt követő felszívódásra A telbivóudin felszívódását nem befolyásolta, ha az egyszeri 600 mg-os adagot étellel együtt adták be.

y

E g

l oszlás

A

In vitro a telbivudin kismértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez (3,3%). Biotranszformáció 14 A C-telbivudin adagolását követően emberben nem mutatták ki a telbivudin metabolitjait. A telbivudin nem szubsztrátja, inhibitora vagy induktora a citokróm P450 (CYP450) enzimrendszernek.

t

L n

inearitás / nem-linearitás ű

z

Speciális betegcsoportok é

Nem e A telbivudin farmakokinetikájában nincs számottevő különbség a nemgek között.

n

E e

tnikai csoport li A telbivudin farmakokinetikájában nincs számottevő különbaség az etnikai csoportok között.

t

G a

yermekgyógyászat és idős korúak (65 évesek és időszebbek) Gyermekeknél és idős korúak esetében nem végezteok farmakokinetikai vizsgálatokat.

i l

ntervallumának módosítása javaasolt, amennyiben a beteg kreatinin-clearance-e < 50 ml/perc (lásd 4.2 és 4.4 pont). g

9 o

. táblázat A telbiv ufdin farmakokinetikai paraméterei (átlag  SD) különböző fokban

beszűkrült veseműködésű egyéneknél

e

z

s Vesefunkció (kreatinin-clearance [ml/perc]) y Egészséges Enyhe (50-80) Közepes fokú Súlyos (< 30) ESRD/ g (> 80) (n = 8) (30-49) (n = 6) Hemodialízis ó (n = 8) 600 mg (n = 8) 200 mg (n = 6)

y 6

s

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei g

e

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és mgenotoxicitási

vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmeény

n

fertilitást felnőtt patkányokon végzett hagyományos vizsgálalito k során, valamint egy fiatal állatokon folytatott toxikológiai vizsgálat részeként értékelték. a

t

F a

a

A g

n

s

A

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Benzoesav (E210) Szacharin-nátrium Golgotavirág gyümölcs ízjavító anyag Nátrium-hidroxid Vízmentes citromsav Tisztított víz

t

6 n

.2 Inkompatibilitások ű

z

Nem értelmezhető. s

g

6.3 Felhasználhatósági időtartam e

m

3 év e

A palack felbontás után 2 hónapig használható fel. é

6.4 Különleges tárolási előírások e

g

L n

egfeljebb 30°Con tárolandó. Nem fagyasztható! e

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése a

t

é a

Egy polietilén tömítő korongot s egy garanciazárást bziztosító gyűrűt tartalmazó gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott 300 ml-es barna palack, valamoint egy polipropilén adagolópohár, mely 5 30 ml között 5 ml-enkénti beosztású skálával van ellát vha, és egy polipropilén szájfecskendő, mely 1 10 ml között 0,5 ml-enkénti beosztású skálával van aellátva.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozóm különleges óvintézkedések

o

A megsemmisítésre vonatkozóan nilncsenek különleges előírások.

a

7. A FORGALOMBfAo HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharme Limited Frimley Business zPark

C s

amberley GyU16 7SR Nagy-Britagnnia

y

g

A

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/388/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. április 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. december 16. t

n

ű

1 z

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA s

g

e

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honla pmján (http://www.ema.europa.eu) található. e

e

g

n

e

a

z

o

a

m

a

e

z

s

y

g

y

g

A

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.