Sibilla 2 mg/0,03 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sibilla 2 mg/0,03 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2 mg dienogesztet és 0,03 mg etinilösztradiolt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 47,66 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, bikonvex filmtabletta, egyik oldalán „G53” gravírozással, a másik oldalon jelölés nélkül. Átmérője kb. 5,5 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Orális fogamzásgátlás.

A középsúlyos acne kezelése, megfelelő lokális terápiák vagy orális antibiotikumos kezelés sikertelenségét követően olyan nőknél, akik orális fogamzásgátló alkalmazása mellett döntenek.

A Sibilla felírásával kapcsolatos döntés során figyelembe kell venni az adott nő jelenleg fennálló kockázati tényezőit, különösképpen a vénás thromboemboliával (VTE) kapcsolatosakat, továbbá azt, hogy mekkora a Sibilla alkalmazásával járó VTE kockázata más kombinált hormonális fogamzásgátlókéhoz (CHC) képest (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alkalmazás módja

Szájon át

Adagolás

Hogyan kell szedni a Sibilla filmtablettát?

A Sibilla filmtablettát a következőkben leírtak alapján kell szedni mind hormonális fogamzásgátlás, mind középsúlyos acne kezelése esetén. A fogamzásgátló hatás fenntartása érdekében a „Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta?” alfejezetet figyelembe kell venni.

Huszonegy egymást követő napon keresztül naponta egy tablettát kell bevenni. A tablettákat a csomagoláson feltüntetett irányban haladva, minden nap nagyjából ugyanabban az időpontban kell bevenni, szükség szerint egy kevés folyadékkal. A következő csomag megkezdése előtt 7 napos gyógyszerszünetet kell tartani, amelynek során általában megvonásos vérzés lép fel. Ez általában az utolsó tabletta bevétele utáni 2-3. napon jelentkezik, és nem feltétlenül fejeződik be a következő csomag megkezdésének időpontjáig.

Az acne szemmel látható javulásához általában legalább három hónap szükséges és további javulást jelentettek hat hónapnyi kezelést követően. A nőbetegeket a kezelés megkezdésétől számított 3‑6 hónap múlva, ezt követően pedig időszakosan meg kell vizsgálni annak elbírálása céljából, hogy szükséges-e a kezelés folytatása.

Hogyan kell elkezdeni a Sibilla szedését?

A megelőző hónapban hormonális fogamzásgátló készítményt nem szedők esetén:

A filmtabletta szedését a női természetes ciklus első napján kell elkezdeni (azaz a havi vérzés első napján).

Más kombinált orális fogamzásgátló készítményről (COC-ről) való áttérés esetén

Lehetőleg a korábban használt COC utolsó aktív tablettájának (utolsó hatóanyagot tartalmazó tablettájának) bevételét követő napon, de legkésőbb az előzőleg alkalmazott COC tablettamentes időszakát (vagy placebo-időszakát) követő napon kell elkezdeni a Sibilla filmtabletta szedését.

Hüvelygyűrűről, vagy transzdermális tapaszról való áttérés esetén

Hüvelygyűrűről vagy transzdermális tapaszról való áttérés esetében a Sibilla filmtabletta szedését lehetőleg az eltávolítás napján kell elkezdeni, de legkésőbb akkor, amikor a következő felhelyezés esedékes lenne.

Csak progesztogén-tartalmú módszerről (csak progesztogén-tartalmú tabletta, injekció, implantátum) vagy progesztogén-tartalmú intrauterin rendszer (IUS) alkalmazásáról való áttérés esetén:

A korábban progeszteron minitablettát szedők bármikor áttérhetnek (az implantátumot vagy IUS-t használók az implantátum vagy IUS eltávolításának napján, az injekciós készítménnyel kezelt nők a következő injekció esedékessé válásának napján térhetnek át), azonban mind a három esetben a tablettaszedés első 7 napján kiegészítésként egy barrierelvű fogamzásgátló eszközt is használni kell.

Az első trimeszterben elvégzett terhesség-megszakítás után

A Sibilla szedése azonnal elkezdhető. Ebben az esetben nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszereket alkalmazni.

Szülés, vagy a második trimeszterben elvégzett terhességmegszakítás után

A szülést, vagy a második trimeszterben elvégzett terhességmegszakítást követő 21‑28. napon tanácsos elkezdeni a Sibilla szedését. Ha ennél későbbre halasztják, akkor az első 7 napos időszakban kiegészítésként egy barrierelvű fogamzásgátló eszközt is alkalmazni kell. Mindazonáltal, ha ezt megelőzően már sor került nemi együttlétre, ki kell zárni a terhesség lehetőségét a COC alkalmazásának elkezdése előtt, vagy a következő menstruáció idejére kell halasztani a gyógyszer szedésének elkezdését.

A szoptató anyákra vonatkozó útmutatást lásd a 4.6 pontban.

Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta?

Ha a tabletta szokásos bevételének időpontjától számítva kevesebb mint 12 óra telt el, az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell. Az ezt követően esedékes tablettákat a megszokott időpontban kell bevenni. A fogamzásgátló hatás ez esetben nem csökkent.

Ha a tabletta szokásos bevételének időpontjától számítva több mint 12 óra telt el, a fogamzásgátló hatás már nem teljesen biztosított. A kihagyott tablettákra a következő két alapszabály vonatkozik:

1.​ A tablettaszedést 7 napnál tovább nem szabad szüneteltetni.

2. A megfelelő fogamzásgátló hatás eléréséhez (a hipotalamusz-hipofízis-petefészek tengely működésének szuppressziójához) legalább 7 napos folyamatos tablettaszedés szükséges.

A mindennapi gyakorlatban így a következő alkalmazás javasolható:

Első hét

Mielőbb be kell venni a kimaradt tablettát, még abban az esetben is, ha ez két tabletta egyidejű beszedését jelenti. A következőkben esedékes tablettákat a szokásos időpontban kell bevenni. A következő 7 nap folyamán kiegészítő barrier-elvű fogamzásgátlás szükséges (pl. óvszer). Ha a tabletta kihagyását megelőző 7 nap során szexuális együttlétre került sor, a terhesség lehetőségét ki kell zárni. Minél több tabletta maradt ki és minél közelebb esett a kihagyás a tablettaszedési szünethez, annál nagyobb a teherbeesés kockázata.

Második hét

Mielőbb be kell venni a kimaradt tablettát, még abban az esetben is, ha ez két tabletta egyidejű beszedését jelenti. A következőkben esedékes tablettákat a szokásos időpontban kell bevenni. Ha az első tabletta kihagyását megelőző 7 napon pontosan szedte a készítményt, akkor nincs szükség kiegészítő fogamzásgátlásra. Ellenkező esetben, vagy ha egynél több tabletta bevételét mulasztotta el, akkor azt kell javasolni, hogy az elkövetkező 7 napban kiegészítő fogamzásgátló módszert is alkalmazzon.

Harmadik hét

A 7 napos tablettaszedési szünet közelsége miatt, a teljes fogamzásgátló hatás már nem biztos. A szedési rendet megváltoztatva elkerülhető a fogamzásgátló hatás csökkenése.

A következő két lehetőség valamelyikét választva nincs szükség kiegészítő fogamzásgátló módszer alkalmazására, feltéve, hogy az első tabletta kihagyását megelőző 7 napban pontosan szedte a készítményt. Ha ez nem így van, akkor az első módszert kell választani, továbbá a következő 7 napon kiegészítő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.

1.​ Mielőbb be kell venni a kimaradt tablettát, még abban az esetben is, ha ez két tabletta egyidejű beszedését jelenti. A többi tablettát a szokásos időben kell bevenni. A következő csomag szedését azonnal el kell kezdeni, ahogyan az előzőt befejezték, azaz nem kell szedési szünetet tartani. A második csomagban lévő tabletták szedésének befejezéséig megvonásos vérzés jelentkezése nem valószínű, azonban a tablettaszedés ideje alatt pecsételő, vagy áttöréses vérzés előfordulhat

2. Ajánlott a megkezdett csomagban lévő tabletták szedését abbahagyni, amelyet legfeljebb 7 napos tablettamentes időszak követhet, beleértve azokat a napokat is, amikor a tabletta szedése kimaradt, majd új csomagot megkezdve folytatja a tabletták szedését.

Abban az esetben, ha a tabletták szedése kimaradt és ezután nem következik be megvonásos vérzés a következő tablettamentes időszakban, figyelembe kell venni a terhesség lehetőségét.

Mi a teendő emésztőszervi problémák esetén?

Súlyos emésztőrendszeri zavarok esetén csökkenhet a hatóanyagok felszívódása a tápcsatornából, ezért kiegészítő fogamzásgátló módszert szükséges alkalmazni. A tabletta bevételét követő 3-4 órán belül jelentkező hányás esetén egy újabb tablettát kell bevenni, amilyen gyorsan csak lehet. Ha több, mit 12 óra telt el, akkor a 4.2 pontban ismertetett, az elmulasztott tabletták pótlására vonatkozó útmutatásokat kell követni. Ha a nő nem kívánja megváltoztatni a már megkezdett csomagban lévő tabletták szedésének rendjét, egy másik csomagból kell pótlólag a tablettá(ka)t bevennie.

A menstruáció késleltetése

A vérzés késleltetésének céljából a csomag befejezése után a szedést szünet nélkül kell folytatni egy újabb csomag Sibilla tablettával. A tablettaszedést a kívánt időtartamig folytathatjuk, de legtovább addig, amíg a második buborékcsomagolás befejeződik. A második csomag szedésének ideje alatt áttöréses vagy pecsételő vérzés jelentkezhet. A szokásos 7 napos tablettaszünet után a Sibilla alkalmazása a szabályos módon tovább folytatható.

Abban az esetben, ha az illető a hét más napjára kívánja időzíteni a menstruáció kezdetét, tetszés szerinti számú nappal lerövidítheti a gyógyszerszünet hosszúságát. Minél rövidebb azonban a gyógyszerszünet, annál nagyobb az esélye, hogy elmarad a megvonásos vérzés, és a második csomag tabletta szedésének ideje alatt áttöréses, ill. pecsételő vérzés jelentkezik (éppúgy, mint a menstruáció késleltetése esetén).

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A Sibilla csak az első menstruáció után javallt.

Idősek

Nem értelmezhető. A Sibilla nem javallt a menopauza után.

Májkárosodás

A Sibilla ellenjavallt azoknál a nőknél, akiknek súlyos májkárosodásuk van (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

A Sibillát csökkent vesefunkcióval rendelkező betegeknél nem vizsgálták. A rendelkezésre álló adatok szerint ebben a betegcsoportban nem szükséges a kezelés módosítása.

4.3 Ellenjavallatok

A kombinált hormonális fogamzásgátlók (CHC-k) nem alkalmazhatók a következő állapotok fennállása esetén. Abban az esetben, ha a fogamzásgátló szedésének ideje alatt jelentkezik valamelyik felsorolt állapot, haladéktalanul abba kell hagyni a készítmény alkalmazását.

-​ Jelenleg fennálló vénás thromboembolia (VTE), illetve ennek kockázata

-​ Vénás thromboembolia – jelenleg fennálló (antikoaguláns mellett) vagy kórtörténetben szereplő (pl. mélyvénás thrombosis [MVT] vagy tüdőembólia [TE]).

-​ A vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatosan ismert öröklődő vagy szerzett hajlam, mint például APC-rezisztencia (ideértve az V. véralvadási faktor Leiden-mutációját), antithrombin III‑hiány, protein C‑hiány, protein S‑hiány.

-​ Nagy műtéti beavatkozás, ami hosszú ideig tartó immobilizációval jár (lásd 4.4 pont).

-​ Magas kockázat a vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatban, több kockázati tényező fennállása miatt (lásd 4.4 pont).

-​ Jelenleg fennálló artériás thromboembolia (ATE), illetve ennek kockázata

-​ Artériás thromboembolia – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő artériás thromboembolia (pl. myocardialis infarctus), illetve prodromalis állapot (pl. angina pectoris).

-​ Cerebrovascularis betegség – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő stroke vagy prodromalis állapot (pl. tranziens ischaemiás attak, TIA).

-​ Ismert öröklődő vagy szerzett hajlam az artériás thromboembolia kialakulására, mint például a hyperhomocysteinaemia és antifoszfolipid antitestek (antikardiolipin antitestek, lupus anticoagulans).

-​ Fokális neurológiai tünetekkel járó migrén a kórtörténetben.

-​ Az artériás thromboembolia magas kockázata több kockázati tényező (lásd 4.4 pont) vagy egy súlyos kockázati tényező fennállása miatt, mint például:

-​ értünetekkel járó diabetes mellitus

-​ súlyos hypertonia

-​ súlyos dyslipoproteinaemia

-​ Fennálló, vagy a kórelőzményben szereplő pancreatitis, mely súlyos hypertriglyceridaemiával szövődött.

-​ Fennálló, vagy a kórelőzményben szereplő súlyos májbetegség, amíg a májfunkció-értékek nem normazilálódnak.

-​ Fennálló, vagy a kórelőzményben szereplő (jó-, vagy rosszindulatú) májdaganat.

-​ Kórismézett vagy feltételezett szexuálszteroid-dependens malignomák (pl. a nemi szervek vagy az emlő rosszindulatú daganatai).

-​ Tisztázatlan eredetű hüvelyvérzés.

-​ A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.

A Sibilla egyidejű alkalmazása ellenjavallt ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirt, dazabuvirt, glekaprevir/pibrentaszvirt vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirt tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

Ha az alábbiakban felsorolt állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike fennáll, a Sibilla alkalmazhatóságát meg kell beszélni a pácienssel.

Ha ezen állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike súlyosbodik vagy először alakul ki, a nőnek azt kell tanácsolni, hogy keresse fel kezelőorvosát, aki a továbbiakban eldönti, hogy abba kell-e hagyni a Sibilla alkalmazását.

Feltételezett vagy igazolt thrombosis esetén a CHC használatát abba kell hagyni. Amennyiben az antikoaguláns-terápia megkezdődött, megfelelő alternatív fogamzásgátlást kell választani az antikoaguláns-terápia (kumarinok) teratogenitása miatt.

Keringési betegségek

A vénás thrombembolia (VTE) kockázata

Bármelyik kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazása növeli a vénás thromboembolia (VTE) kockázatát ahhoz képest, mint ha a készítményt nem alkalmaznák. A levonorgesztrelt, norgesztimátot vagy noretiszteront tartalmazó készítmények alkalmazása jár a VTE legalacsonyabb kockázatával. Egyéb készítmények, mint például a Sibilla esetében, akár 1,6-szer nagyobb lehet a kockázat. A VTE legalacsonyabb kockázatával járó készítménytől eltérő bármely más készítmény alkalmazásával kapcsolatos döntést csak a pácienssel történő megbeszélést követően szabad meghozni, így gondoskodva arról, hogy a nő megértette

-​ a Sibilla alkalmazásával járó VTE kockázatát, továbbá azt,

-​ hogy a fennálló kockázati tényezői miképpen befolyásolják ezt a kockázatot, illetve,

-​ hogy a VTE kockázata a legelső alkalmazás első évében a legmagasabb. Kevés bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a kockázat fokozott, ha a kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazását 4 hétig vagy tovább tartó szünet után újrakezdik.

Kombinált hormonális fogamzásgátlót nem alkalmazó és nem terhes 10 000 nő közül 2 nőnél fog VTE kialakulni egy egyéves időszak alatt. Ugyanakkor a háttérben álló kockázati tényezők függvényében ez a kockázat egyénenként sokkal magasabb is lehet (lásd alább).

Alacsony dózisú, kombinált, orális fogamzásgátlókat (<0.05 mg etinilösztradiol) szedő nőkkel végzett epidemiológiai vizsgálatok során azt találták, hogy 10 000 nő közül körülbelül 6‑12 nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt.

Levonorgesztrelt tartalmazó alacsony dózisú kombinált hormonális fogamzásgátlót szedő 10 000 nő közül a becslések szerint 61 nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt.

Dienogesztet és etinilösztradiolt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlót szedő 10 000 nő közül a becslések szerint 8‑112 nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt.

A VTE-k száma évente kevesebb, mint a terhesség alatt vagy a szülés utáni időszakban várható.

VTE az esetek 1‑2%‑ában halálos kimenetelű lehet.

A VTE-események 10 000 nőre vonatkoztatott száma, egy év alatt

VTE események

száma

Kombinált hormonális fogamzásgátlót nem alkalmazók (2 esemény)

Levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlók (5‑7 esemény)

Dienogesztet és etinilösztradiolt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlók (8‑11 esemény)

Kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazók körében rendkívül ritkán más ereket, pl. hepaticus, mesenterialis, renalis és retinalis vénákat és artériákat érintő thrombosisról számoltak be.

A VTE kockázati tényezői

A kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazók körében a vénás thromboemboliás szövődmények kockázata jelentősen emelkedhet olyan nőknél, akiknek további kockázati tényezői vannak, különösen akkor, ha ezekből több is jelen van (lásd táblázat).

A Sibilla alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében a vénás thrombosis kialakulásának kockázata magas (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők összege, ezért ilyen esetben a VTE teljes kockázatát kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont).

Táblázat: A VTE kockázati tényezői

Kockázati tényező	Megjegyzés
Elhízás (a testtömegindex – „body mass index”, BMI) nagyobb mint 30 kg/m2).	A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen nő. Különösen fontos figyelembe venni akkor, ha más kockázati tényezők is jelen vannak.
Hosszú ideig tartó immobilizáció, nagy műtéti beavatkozás, az alsó végtagon vagy a medencén végzett bármilyen műtét, idegsebészeti beavatkozás vagy jelentős trauma. Megjegyzés: ideiglenes immobilizáció, ideértve a >4 órás repülőutat is, szintén a VTE kockázati tényezője lehet, különösen más kockázati tényezőkkel rendelkező nőknél.	Ilyen helyzetekben javasolt a tapasz/tabletta/gyűrű alkalmazásának felfüggesztése (elektív műtétet megelőzően legalább 4 héttel), és az alkalmazást csak a teljes mobilizációt követő két hét elteltével javasolt folytatni. A nem kívánt terhesség elkerülésére másik fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Thrombosis elleni kezelés alkalmazása mérlegelendő, ha a Sibilla alkalmazását előzetesen nem függesztették fel.
Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló vénás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett).	Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne.
VTE-vel összefüggő más egészségi probléma.	Rák, szisztémás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn‑betegség vagy colitis ulcerosa) és sarlósejtes anaemia.
Előrehaladott életkor.	Különösen 35 éves kor felett.

A visszértágulatoknak (varicositas) és a felszínes thrombophlebitisnek a vénás thrombosisok kialakulásában vagy progressziójában betöltött szerepével kapcsolatban nincs egyetértés.

Tekintettel kell lenni a thromboembolia emelkedett kockázatára a terhesség és különösképpen a gyermekágy 6 hetes időszaka során (a „Termékenység, terhesség és szoptatás”-sal kapcsolatos információkért lásd a 4.6 pontot).

A VTE (mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) tünetei

Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

A mélyvénás thrombosis (MVT) tünetei közé tartozhatnak:

- egyoldali vagy valamely lábszárvéna mentén tapasztalható lábszár- és/vagy lábduzzanat;

- a lábszár fájdalma vagy érzékenysége, amit lehet, hogy csak állás vagy járás közben észlel a beteg;

- az érintett lábszár fokozott melegsége; a lábszár bőrének vörössége vagy elszíneződése.

A tüdőembólia (TE) tünetei közé tartozhatnak:

- hirtelen fellépő, megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés;

- hirtelen fellépő köhögés, amihez vérköpés társulhat;

- éles mellkasi fájdalom;

- súlyos szédülékenység vagy szédülés;

- szapora vagy rendszertelen szívverés.

E tünetek némelyike (pl. „légszomj”, „köhögés”) nem specifikusak, és összekeverhetők gyakoribb vagy kevésbé súlyos események tüneteivel (pl. légúti fertőzés).

Az érelzáródás egyéb jelei közé tartozhatnak: hirtelen fájdalom, duzzanat és a végtag enyhén kékes elszíneződése.

Ha az elzáródás a szemben alakul ki, akkor a tünetek a fájdalmatlanul kialakuló homályos látástól a látásvesztésig súlyosbodó tünetekig terjedhetnek. Néha a látásvesztés szinte azonnal kialakul.

Az arteriás thromboembolia (ATE) kockázata

Az epidemiológiai vizsgálatok összefüggésbe hozták a kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazását az artériás thromboembolia vagy a cerebrovascularis események (pl. átmeneti ischaemiás attak, stroke) emelkedett kockázatával. Az artériás thromboemboliás események akár halálos kimenetelűek is lehetnek.

Az ATE kockázati tényezői

Az arteriás thromboemboliás szövődmények vagy a cerebrovascularis események kockázata emelkedik a kockázati tényezőkkel rendelkező, kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nők körében (lásd táblázat). A Sibilla alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek egy súlyos vagy több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében magas az artériás thrombosis kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők összege, ezért ilyen esetben a teljes kockázatot kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont).

Táblázat: Az ATE kockázati tényezői

Kockázati tényező	Megjegyzés
Előrehaladott életkor.	Különösen 35 éves kor felett.
Dohányzás.	A nőket figyelmeztetni kell a dohányzás kerülésére, amennyiben kombinált hormonális fogamzásgátlót kívánnak alkalmazni. Nyomatékosan javasolni kell más fogamzásgátló módszer alkalmazását azon 35 év feletti nők számára, akik folytatják a dohányzást.
Hypertonia.
Elhízás (a testtömegindex nagyobb mint 30 kg/m2).	A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen emelkedik. Ez különösen további kockázati tényezővel rendelkező nőknél fontos.
Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló artériás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett).	Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne.
Migrén.	A kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során a migrén gyakorisága és súlyossága fokozódhat (ami a cerebrovascularis esemény előrejelzője lehet), így ez indokolhatja a készítmény alkalmazásának azonnali abbahagyását.
Nemkívánatos vascularis eseményekkel járó más egészségügyi probléma.	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinaemia, szívbillentyű-betegség és pitvarfibrilláció, dyslipoproteinaemia és szisztémás lupus erythematosus.

Az ATE tünetei

Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

A cerebrovascularis események tünetei közé tartozhatnak:

- az arc, kar vagy lábszár, különösen a test egyik felén hirtelen kialakuló zsibbadása vagy gyengesége;

- hirtelen kialakuló járásprobléma, szédülés, egyensúly- vagy koordinációs zavar;

- hirtelen kialakuló zavartság, beszéd- vagy beszédértési zavar;

- az egyik vagy mindkét szemet érintő hirtelen látászavar;

- hirtelen jelentkező, súlyos vagy elhúzódó, ismeretlen okból fennálló fejfájás;

- eszméletvesztés vagy ájulás, görcsrohammal vagy a nélkül.

Az ideiglenes tünetek tranziens ischaemiás attakra (TIA) utalnak.

A myocardiális infarctus (MI) tünetei közé tartozhatnak:

- mellkasi, kar- vagy a szegycsont alatti fájdalom, diszkomfort, nyomás, nehézségérzés, összenyomás érzése vagy teltségérzés;

- a hátba, az állba, torokba, karba vagy hasba sugárzó diszkomfort;

- teltségérzés, emésztési zavarra utaló érzés vagy fulladásérzés;

- verejtékezés, émelygés, hányás vagy szédülés;

- rendkívüli gyengeség, nyugtalanság vagy légszomj;

- szapora vagy rendszertelen szívverés.

Daganatok

Egyes epidemiológiai vizsgálatok azt találták, hogy a tartós COC-szedés (több mint 5 év) fokozza a méhnyakrák kialakulásának kockázatát, de továbbra is ellentmondások vannak arra vonatkozóan, hogy ez az eredmény milyen mértékben tulajdonítható a szexuális magatartásnak és egyéb tényezőknek, mint például a humán papilloma vírusnak (HPV).

Egy 54 klinikai vizsgálat eredményeit elemző meta-analízis során megállapították, hogy a kombinált orális fogamzásgátló készítményeket szedő nőkön kismértékben emelkedett (relatív kockázat RR=1,24) az emlőrák kockázata. A fogamzásgátló-szedés befejezése után az emelkedett kockázat 10 év alatt fokozatosan visszatér az életkorból adódó kockázat szintjére. Mivel 40 évesnél fiatalabb nőknél ritka az emlőrák, ezért a jelenleg vagy korábban COC-t szedő nőknél diagnosztizált esetek többletszáma az emlőrák általános kockázatához viszonyítva csekély.

Kombinált orális fogamzásgátló készítményeket szedőkön szórványosan észlelték benignus, illetve még ritkábban malignus májdaganatok kialakulását. Egyes elszigetelt esetekben ezek az elváltozások életveszélyes hasűri vérzéshez vezettek. Fogamzásgátlót szedő nőkön jelentkező heves, a has felső részét érintő fájdalom, májnagyobbodás, vagy hasüregi vérzés tünetei esetén a hepatoma lehetőségét is számításba kell venni.

A rosszindulatú daganatok életveszélyesek vagy végzetesek lehetnek.

Egyéb betegségek

A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 pont). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kockázati tényezőt jelent. A nőknek tanácsolni kell, hogy hangulatváltozások és depresszív, akár közvetlenül a kezelés megkezdését követően jelentkező tünetek esetén vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal.

Fennálló, vagy a családi kórelőzményben szereplő hypertriglyceridaemia esetén a kombinált orális fogamzásgátlók használata fokozhatja a pancreatitis kialakulásának kockázatát.

Bár a kombinált orális fogamzásgátlót szedő nőknél gyakran észlelhető enyhe vérnyomás-emelkedés, a klinikailag jelentős növekedés ritka. Ha azonban a kombinált orális fogamzásgátló alkalmazása során tartósan fennmaradó és klinikailag jelentős hypertonia alakul ki, akkor a tabletta szedését abba kell hagyni, és a magas vérnyomást kezelni kell. Ha szükségesnek ítélik, a COC-kezelés folytatható, ha a vérnyomás normalizálódott a megfelelő antihypertensiv terápia mellett. Ha azonban a COC alkalmazása során, a korábban fennálló magas vérnyomásban szenvedő páciens vérnyomása

a vérnyomáscsökkentő kezelés mellett újra tartósan magas lesz, vagy jelentősen megemelkedik, akkor a COC alkalmazását le kell állítani.

Bár nem bizonyítottak egyértelmű ok-okozati összefüggést, a következő betegségek/állapotok a kombinált orális fogamzásgátlók szedése, illetve a terhesség ideje alatt egyaránt kialakulhatnak, illetve súlyosbodnak: sárgaság és/vagy pruritus cholestasissal összefüggésben; cholelithiasis; porfíria; szisztémás lupus erythematosus; hemolyticus uraemiás szindróma; Sydenham-chorea; herpes gestationis; otosclerosis okozta halláscsökkenés.

Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

A májműködés heveny, vagy idült zavara esetén a májfunkciós próbák eredményeinek normalizálódásáig ajánlatos felfüggeszteni a kombinált orális fogamzásgátlók szedését. A korábban terhesség alatt vagy korábbi nemihormonszedés során jelentkező cholestaticus sárgaság és/vagy cholestasissal kapcsolatos pruritus kiújulása szükségessé teszi a COC-szedés leállítását.

Habár a kombinált orális fogamzásgátlók befolyásolhatják a perifériás szövetek inzulinrezisztenciáját és a glükóztoleranciát, nincs bizonyíték, amely miatt szükséges lenne módosítani az alacsony dózisú (<0,05 mg etinilösztradiol) orális fogamzásgátlókat szedő cukorbetegek antidiabeticus kezelését. Mindazonáltal a fogamzásgátlók szedésének ideje alatt, különösen a COC-szedés korai időszakában gondosan monitorozni kell a cukorbeteg nők állapotát.

Az endogén depresszió, az epilepszia, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa rosszabbodását jelentették COC-szedés alatt.

Esetenként előfordulhat chloasma, különösen azoknál a nőknél, akiknek az anamnézisében chloasma gravidarum szerepel. Chloasmára hajlamos nőknek kerülniük kell a napsugárzást vagy ultraibolya sugárzást a COC-szedés alatt.

Orvosi vizsgálat

A Sibilla alkalmazásának megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes kórtörténetet (beleértve a családi kórtörténetet is), és ki kell zárni a terhességet. Meg kell mérni a vérnyomást, továbbá az ellenjavallatok (lásd 4.3 pont) és a figyelmeztetések (lásd 4.4 pont) szerinti fizikális vizsgálatot kell végezni. Fontos, hogy felhívják a nő figyelmét a vénás és arteriás thrombosissal kapcsolatos információkra, ideértve a Sibilla más kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz képesti kockázataira, a VTE és ATE tüneteire, az ismert kockázati tényezőkre és a teendőkre thrombosis gyanúja esetén.

A nőnek el kell mondani, hogy alaposan olvassa el a betegtájékoztatót, és tartsa be a kapott tanácsokat. A vizsgálatok gyakoriságának és típusának az elfogadott gyakorlati irányelvekben foglaltakon kell alapulnia, és ezeket egyedileg, személyre szabottan kell végezni.

Fel kell hívni a nőknek a figyelmét, hogy az orális fogamzásgátlók nem védenek a HIV‑fertőzéssel (AIDS) és más nemi úton terjedő betegségekkel szemben.

A fogamzásgátlás hatékonyságának csökkenése

A kombinált orális fogamzásgátlók hatékonyságát a tabletták szedésének elmulasztása (lásd 4.2 pont), emésztőszervi zavarok (lásd 4.2 pont), és egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek (lásd 4.5 pont) is csökkenthetik.

Szabálytalan menstruációs vérzés

Minden COC okozhat rendszertelen (pecsételő vagy áttöréses) vérzést, különösen a kezelés első hónapjaiban. Ennek megfelelően, a rendszertelen vérzések klinikai kivizsgálásával célszerű megvárni a hormonális egyensúly stabilizálódását, ehhez általában 3 ciklus szükséges.

Perzisztáló vagy szabályos ciklusok után jelentkező rendszertelen vérzés esetén elsősorban a nem hormonális okokat, vagyis a terhesség, és a malignus daganat lehetőségét kell kizárni a megfelelő diagnosztikai vizsgálatok elvégzésével. Ezek közé tartozhat a kürettázs is.

Egyes nőknél nem jelentkezik megvonásos vérzés a gyógyszerszünet ideje alatt. Abban az esetben, ha az illető a 4.2 pont útmutatásainak megfelelően szedte a COC-t, nem valószínű a terhesség.

Abban az esetben viszont, ha az első megvonásos vérzés esedékes időpontját megelőzően nem tartotta be ezeket az útmutatásokat, vagy két alkalommal maradt ki a megvonásos vérzés, a terhesség lehetőségét ki kell zárni a COC szedésének folytatása előtt.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer 47,66 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Megjegyzés: Egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelés esetén az esetleges interakciók felismerése érdekében meg kell nézni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer alkalmazási előírását.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

A klinikai vizsgálatok során, az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirrel és dazabuvirrel (ribavirinnel együtt vagy a nélkül) kezelt hepatitis C-fertőzötteknél a normálérték ötszörösét meghaladó GPT‑ (ALAT) szint-emelkedés szignifikánsan gyakrabban fordult elő azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedtek. Ezenkívül a glekaprevir/pibrentaszvirrel vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirrel kezelt betegeknél is a GPT-szint emelkedését figyelték meg azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedtek (lásd 4.3 pont).

Ezért a Sibilla filmtablettát szedőknek a fogamzásgátlás más módjára kell váltaniuk (például csak progesztogént tartalmazó fogamzásgátlóra vagy nem hormonális módszerre) a gyógyszer-kombinációval történő kezelés kezdete előtt. A Sibilla filmtabletta szedése a kezelés befejezése után 2 héttel újra elkezdhető.

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Más gyógyszerek hatása a Sibilla filmtablettára

Kölcsönhatások léphetnek fel a mikroszómális enzimeket indukáló gyógyszerekkel. Ez a nemi hormonok fokozott kiürülését eredményezheti, amely áttöréses vérzést okozhat és/vagy a fogamzásgátlás elégtelenségét eredményezheti.

Kezelés

Az enzimindukció már pár napig tartó kezelést követően észlelhető. A maximális enzimindukció általában pár héten belül megfigyelhető. A gyógyszeres kezelés befejezését követően az enzimindukció nagyjából 4 hétig még fennmaradhat.

Rövid távú kezelés

A májenzimek indukcióját okozó gyógyszerrel kezelt nők átmenetileg barrierelvű vagy más fogamzásgátló módszert kell, hogy alkalmazzanak a COC mellett. A barrierelvű módszert az együttes gyógyszerszedés alatt, illetve a kezelés megszakítását követő 28 napban végig alkalmazni kell.

Amennyiben a gyógyszeres kezelés tovább tart, mint a tabletták a COC‑t tartalmazó buborékcsomagolásban, a következő csomag COC‑t közvetlenül az előző csomag után kell elkezdeni szedni, a szokásos tablettamentes időszak nélkül.

Hosszú távú kezelés

Májenzim-indukáló gyógyszerek hosszantartó szedése esetén egyéb megbízható, nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt.

A COC‑k clearance-értékét növelő hatóanyagok (a COC‑k csökkent hatékonysága enzimindukció miatt), mint:

Barbiturátok, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin, és esetlegesen oxkarbazepin, topiramát, felbamát, grizeofulvin és közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények.

A COC-k clearance-értékét változó módon befolyásoló hatóanyagok

COC-készítményekkel együtt alkalmazva, több HIV/HCV-proteáz-inhibitor, nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátló, illetve ezek kombinációja csökkentheti vagy növelheti az ösztrogén vagy a progesztogének plazmakoncentrációját. Néhány esetben ezen változások összesített hatása klinikailag jelentős lehet.

Ezért az együttesen szedett HIV/HCV elleni készítmények felírási útmutatóját át kell tekinteni, a lehetséges interakciók és bármely vonatkozó ajánlás beazonosításához. Amennyiben kétség merül fel, kiegészítő, barrierelvű fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni a proteázinhibitorral vagy a nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlóval kezelt nők esetén.

A COC‑k clearance-értékét csökkentő hatóanyagok (enzimgátlók)

Az enziminhibitorokkal fellépő lehetséges interakciók klinikai jelentősége továbbra is tisztázatlan. A CYP3A4-enzim erős gátlószereivel történő együttes alkalmazás esetén az ösztrogén, a progesztogén vagy mindkettő hatóanyag plazmakoncentrációja megnövekedhet.

Etorikoxib 60‑tól 120 mg/nap dózisig terjedő adagjai 1,4-1,6-szorosára megemelték az etinilösztradiol plazmakoncentrációit, amennyiben olyan kombinált orális fogamzásgátlóval együtt alkalmazták, ami 0,035 mg etinilösztradiolt tartalmazott.

A Sibilla filmtabletta hatása más gyógyszerekre

A kombinált orális fogamzásgátlók befolyásolhatják más gyógyszerek metabolizmusát, következésképpen azok vér- és szöveti koncentrációja vagy emelkedhet (pl. ciklosporin) vagy csökkenhet (pl. lamotrigin).

In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a dienogeszt terápiás dózisban adva valószínűleg nem gátolja a CYP-enzimeket.

A klinikai adatok arra utalnak, hogy az etinilösztradiol gátolja a CYP1A2 szubsztrátjainak kiürülését, ami kis (például teofillin), vagy közepes fokú (pl. tizanidin) növekedést idéz elő a plazmakoncentrációban.

Laboratóriumi vizsgálatok

A szteroid típusú fogamzásgátló szerek alkalmazásának ideje alatt módosulhatnak bizonyos laboratóriumi vizsgálatok (pl. a máj-, pajzsmirigy-, mellékvese-, és vesefunkciós vizsgálatok) eredményei; megváltozhat a plazmafehérjék (pl. a kortikoszteroid-kötő globulin) vérszintje, a lipid/lipoprotein frakciók részaránya; valamint a szénhidrát anyagcsere, a véralvadás és a fibrinolízis paraméterei. A változás mértéke rendszerint nem haladja meg a normál tartományt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Sibilla alkalmazása terhesség alatt nem javallott.

Ha a Sibilla szedése alatt terhesség jön létre, a gyógyszer alkalmazását azonnal fel kell függeszteni. Kiterjedt epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint a terhességük előtt fogamzásgátlókat szedő nők utódait nem fenyegeti a veleszületett rendellenességek fokozott kockázata, illetve a terhesség során nem szándékosan szedett kombinált orális fogamzásgátló készítmények sem fejtenek ki teratogén hatást.

Az állatkísérletek nemkívánatos hatásokat mutattak ki a terhesség és a szoptatás során (lásd 5.3 pont). Ezen állatkísérletes adatok alapján nem zárhatók ki a hatóanyagok hormonhatása miatt fellépő mellékhatások. Azonban a COC-k terhesség alatti szedésével kapcsolatos általános tapasztalat nem igazolta a tényleges nemkívánatos hatások jelentkezését embernél.

Postpartum időszakban a Sibilla újrakezdése esetén számításba kell venni a VTE (vénás thromboembolia) fokozott kockázatát (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Szoptatás

A szoptatást befolyásolhatják a COC-k, mivel csökkenthetik az anyatej mennyiségét és megváltoztathatják az összetételét. A kombinált orális fogamzásgátló készítmény szteroid hatóanyagának és/vagy metabolitjainak kis mennyisége átjuthat az anyatejbe, így hatást gyakorolhat az újszülöttre. Ezért a Sibilla nem alkalmazható, amíg a szoptató anya nem választotta el teljesen a gyermekét.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A COC-t szedők körében a készítmény gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatását eddig nem figyelték meg.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi táblázatban részletezett nemkívánatos hatások, illetve mellékhatások előfordulásáról számoltak be a {2 mg dienogeszt és 0,03 mg etinilösztradiol} kombináció alkalmazásával kapcsolatban klinikai vizsgálatok (n=4.942) során, fogamzásgátlás, illetve középsúlyos acne indikációban (ideértve azokat, akiknél a COC nem ellenjavallott, valamint a topikális kezelés nem vezetett eredményre). Az egyes gyakorisági kategóriákban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.

A mellékhatások gyakoriságának meghatározása: gyakori ( 1/100‑< 1/10), nem gyakori ( 1/1000‑< 1/100), ritka ( 1/10 000‑< 1/1000). További nemkívánatos hatások, amelyek csak a forgalomba hozatalt követő vizsgálatokban jelentkeztek, és amelyek gyakorisága nem becsülhető meg, a „nem ismert” (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) kategóriában vannak felsorolva.

Szervrendszer (MedDRA)	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		vaginitis, vulvovaginitis, vaginalis candidiasis vagy vulvo-vaginalis gombás fertőzések	salpingo-oophoritis, húgyúti fertőzések, cystitis, mastitis, cervicitis, candidiasisnak nevezett gombás fertőzések, ajakherpesz, influenza, bronchitis, sinusitis, felső légúti fertőzések, vírusfertőzések
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)			leiomyoma uteri, emlő-lipoma
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			hiperszenzitivitás	az örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek exacerbatiója
Endokrin betegségek és tünetek			virilismus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		étvágynövekedés	anorexia
Pszichiátriai kórképek		depresszív hangulat	depresszió, mentális zavarok, insomnia, alvászavarok, agresszív reakciók	hangulat változások, csökkent libido, fokozott libido
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	szédülés, migrén	ischaemiás stroke és cerebrovascularis rendellenességek, dystonia
Szembetegségek és szemészeti tünetek			szemszárazság, szemirritáció, oscillopsia, látásromlás	kontaktlencse-intolerancia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			hirtelen hallásvesztés, tinnitus, vertigo, halláskárosodás
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek			cardiovascularis rendellenességek, tachycardia3
Érbetegségek és tünetek		hypertonia, hypotonia	vénás thrombembolia (VTE), artériás thrombembolia (ATE), tüdőembólia, thrombophlebitis, diasztolés hypertonia, ortostaticus hypotonia, kipirulás, varicosus vénák, véna-diszkomfort, fájdalmas vénák
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			asthma, hyperventilatio
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		hasi fájdalom4, hányinger, hányás, hasmenés	gastritis, enteritis, dyspepsia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		acne, alopecia, bőrkiütés5, pruritus6	allergiás dermatitis, atopiás dermatitis / ekzema, ekzema psoriasis, hyperhidrosis, chloasma, bőrelszíneződés / hyperpigmentatio, seborrhoea, korpásodás, hirsutismus, bőrelváltozások, bőrreakciók, narancsbőr, póknaevus	urticaria, erythema nodosum, erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			hátfájdalom, mozgásszervi panaszok, myalgia, végtagfájdalom
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	emlőfájdalom7,	rendszertelen vérzés8, metrorrhagia9, a mellek megnagyobbo​dása10, emlő‑oedema, dysmenorrhoea, hüvelyi folyás, ovarium-ciszták kialakulása, kismedencei fájdalom	cervicalis dysplasia, méhfüggelék-ciszták, méhfüggelékek fájdalma, emlőciszta, fibrocisztás emlőelváltozások, dyspareunia, galactorrhoea, menstruációs zavarok	emlőmirigy-szekréció
Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek			járulékos emlő manifesztációja
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		fáradtság11	mellkasi fájdalom, perifériás oedema, influenzaszerű tünetek, gyulladás, pyrexia, ingerlékenység	folyadékretenció
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		testtömeg-növekedés	a trigliceridek vérszintjének emelkedése, hypercholesterinaemia, testtömegcsökkenés, testtömeg-ingadozás

3 beleértve a felgyorsult szívverést

4 beleértve a has felső részét érintő, valamint az alhasi fájdalmat, hasi discomfortot, puffadást

5 beleértve a macularis kiütést

6 beleértve a generalizált pruritust

7 beleértve az emlőpanaszokat és emlőérzékenységet

8 beleértve menorrhagiát, hypomenorrhoeát, oligomenorrhoeát és amenorrhoeát

9 beleértve a vaginalis haemorrhagiát és metrorrhagiát

10 beleértve az emlőduzzanatot/duzzanatot

11 beleértve a gyengeséget és az általános rossz közérzetet

A mellékhatások leírására legjobban alkalmas MedDRA kifejezések (12.0 verzió) vannak felsorolva. A szinonimák, vagy társult betegségek nincsenek felsorolva, de szintén számításba veendőek.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A következő súlyos mellékhatásokat jelentették COC-alkalmazóknál, amelyek a 4.4 pontban („Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések”) is meg vannak említve:

Daganatos megbetegedések

-​ COC-t szedőknél kismértékben gyakrabban diagnosztizáltak emlőrákot. Az emlőrák ritka 40 év alatti nőknél, ezért az többletkockázat csekély az általános kockázathoz képest. A COC‑használattal való összefüggés nem ismert.

-​ Májtumorok;

-​ Cervix carcinoma.

Egyéb állapotok

-​ Hypertriglyceridaema (emelkedett a pancreatitis kockázata a COC-t használók körében);

-​ Hypertonia;

-​ Olyan betegségek megjelenése vagy romlása, melyek COC-val való kapcsolata nem megerősített: cholestaticus sárgaság, epekőképződés, porphyria, szisztémás lupus erythematosus, hemolyticus uraemiás szindróma, Sydenham-chorea, herpes gestationis, otosclerosis okozta halláscsökkenés;

-​ Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják;

-​ A májfunkció zavarai;

-​ Változások a glükóztoleranciában, továbbá a perifériás inzulinrezisztenciában;

-​ Crohn-betegség, colitis ulcerosa;

-​ Chloasma.

Interakciók

A készítmény egyéb gyógyszerekkel (enzim induktorokkal) történő együttes alkalmazása során áttöréses vérzés vagy a fogamzásgátlás elégtelensége léphet fel (lásd 4.5 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az etinilösztradiol és a dienogeszt akut, orális toxicitása igen kicsi. Ha például egy gyermek egyszerre több {2 mg dienogeszt és 0,03 mg etinilösztradiol} tablettát is bevesz, csekély a toxikus tünetek kialakulásának valószínűsége. Túladagolás esetén a következő tünetek jelentkezhetnek: hányinger, hányás, és fiatal lányoknál enyhe hüvelyi vérzés. Általában nincs szükség speciális kezelésre, szükség esetén tüneti kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai; Progesztogének és ösztrogének, fix kombinációk, ATC-kód: G03AA16

Minden hormonális fogamzásgátló hibaaránya nagyon alacsony, amennyiben az előírásnak megfelelően szedik. A hibaarány nagyobb lehet, amennyiben nem az előírásoknak megfelelően történik az alkalmazás (pl. kimaradt tabletta).

A {2 mg dienogeszt és 0,03 mg etinilösztradiol} kombinációval klinikai vizsgálatok során a Pearl‑index a következőképpen alakult:

Nem korrigált Pearl‑index: 0,454 (a 95%-os konfidenciaintervallum felső határa: 0,701).

Korrigált Pearl‑index: 0,182 (a 95%-os konfidenciaintervallum felső határa: 0,358).

A Sibilla anti-androgén hatású kombinált orális fogamzásgátló gyógyszer, melynek ösztrogén komponense az etinilösztradiol, gesztagén komponense a dienogeszt.

A Sibilla fogamzásgátló hatása különböző tényezők kölcsönhatásán alapul. Legfontosabb ezek közül az ovuláció gátlása és az cervicalis szekréció változásai.

Az etinilösztradiol és dienogeszt kombinációjának antiandrogén hatása többek között a szérum androgénkoncentrációjának csökkentésén alapul. Egy 2 mg dienogeszt és 0,03 mg etinilösztradiol kombinációjával végzett multicentrikus vizsgálatban az enyhe vagy közepes súlyosságú acne tünetei javultak, illetve a készítmény kedvezően befolyásolta a seborrhoeás tüneteket.

A dienogeszt egy 19-nortesztoszteron-származék, mely más szintetikus gesztagénekhez képest in vitro 10‑30-szor kisebb affinitással kötődik a progeszteron receptorhoz. Állatokban végzett in vivo vizsgálatok erős progesztagén és antiandrogén hatást mutattak. A dienogeszt in vivo nem rendelkezik sem jelentős androgén, sem mineralokortikoid, sem pedig glükokortikoid hatással.

A dienogeszt önállóan, 1 mg/nap dózisban gátolja az ovulációt.

A magasabb dózisú kombinált orális fogamzásgátló készítmények (0.05 mg etinilösztradiol) csökkentik az endometrium- és ovariumcarcinomák kialakulási kockázatát. Nem ismert, hogy a kisebb hormontartalmú kombinált orális fogamzásgátló készítmények is nyújtanak-e hasonló előnyöket.

5.2​ Farmakokinetikai tulajdonságok

Etinilösztradiol

Felszívódás

Az orálisan alkalmazott etinilösztradiol gyorsan és teljes mértékben felszívódik. A készítmény bevételét követően a kb. 67 pg/ml-es maximális szérumkoncentráció 1,5-4 óra alatt alakul ki. Az etinilösztradiol nagymértékű first-pass metabolizmuson megy keresztül. Abszolút biohasznosulása kb. 44%.

​ Eloszlás

Az etinilösztradiol nagymértékben, de nem specifikusan kötődik a szérumalbuminhoz (kb. 98%) és emeli a nemihormonkötő fehérje (SHBG) szérumszintjét. Az etinilösztradiol látszólagos eloszlási térfogata 2,8-8,6 l/kg.

​ Biotranszformáció

Az etinilösztradiol a vékonybél mucosában és a májban konjugálódik. Az etinilösztradiol elsősorban aromatikus hidroxilációval metabolizálódik, de a hidroxilált és metilált származékoknak is széles skálája képződik, melyek szabad, illetve glükuronidált és szulfatált metabolitok formájában vannak jelen.

A clearance kb. 2,3-7 ml/perc/kg.

​ Elimináció

Az etinilösztradiol szérumszintje két fázisban csökken, amelyet kb. 1 órás és 10-20 órás felezési idő jellemez. Az etinilösztradiol változatlan formában nem ürül ki. Metabolitjai a vizelettel, illetve az epével 4:6 arányban ürülnek ki. A metabolitok exkréciós felezési ideje kb. 1 nap.

Egyensúlyi állapot

Az egyensúlyi állapotot a kezelési ciklus második felére akkor éri el, amikor az etinilösztradiol szérumszintje az egyszeri adaghoz képest kb. 2-szeres akkumulálódást mutat.

Dienogeszt

​ Felszívódás

Orális alkalmazás után a dienogeszt gyorsan és csaknem teljes mértékben felszívódik. A készítmény bevételét követően a 51 ng/ml-es maximális szérumszint körülbelül 2,5 óra alatt alakul ki. Etinilösztradiollal való kombinációban adva kb. 96%-os biohasznosulást igazoltak.

​ Eloszlás

A dienogeszt a szérumalbuminhoz kötődik, és nem kötődik az SHBG-hez, vagy a kortikoszteroid-kötő globulinhoz (CBG). 10%-ban van jelen szabad formában a plazmában, míg 90%-a nem specifikusan kötődik az albuminhoz. Az etinilösztradiol által indukált SHBG-kötődés nem befolyásolja a dienogeszt fehérjekötődését. A dienogeszt látszólagos eloszlási térfogata 37 és 45 l között van.

​ Biotranszformáció

A dienogeszt főleg hidroxilációval, valamint konjugáció útján metabolizálódik, nagyrészt endokrinológiailag inaktív metabolitokká. Ezen metabolitok a plazmából gyorsan eliminálódnak, így a változatlan formájú dienogeszt mellett az emberi plazmában nem lehetett jelentősebb mennyiségű metabolitot kimutatni. Egyszeri adás után a teljes clearance (Cl/F) 3,6 l/óra.

​ Elimináció

A dienogeszt felezési ideje körülbelül 9 óra. Csak elhanyagolható mennyiségű dienogeszt ürül változatlan formában a vesén keresztül. A 0,1 mg/ttkg-os adag orális alkalmazása után a renalis és faecalis exkréció aránya 3,2 volt. Orális adagolást követően az alkalmazott dózis kb. 86%-a 6 nap alatt eliminálódik, míg ennek nagy része, kb. 42% az első 24 órában, elsősorban a vizelettel választódik ki.

Egyensúlyi állapot

A dienogeszt farmakokinetikáját a SHBG-fehérjék szérumszintje nem befolyásolja. Napi adagolás esetén a dienogeszt szérumszintje másfélszeresére nő és 4 nap után éri el az egyensúlyi állapotot.

5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei

A preklinikai vizsgálatok etinilösztradiollal és dienogeszttel igazolták azok ösztrogén és progesztogén hatását.

A hagyományos – ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Mindenesetre figyelembe kell venni, hogy a szexuálszteroidok elősegíthetik bizonyos hormonfüggő szövetek és daganatok növekedését.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

kukoricakeményítő

hipromellóz 2910

talkum

polakrilin-kálium

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E 171)

makrogol 3350

talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták fehér PVC/PE/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

A buborékcsomagolás dobozban kerül forgalomba betegtájékoztatóval és egy tárolásra szolgáló etui tokkal.

Kiszerelési egységek:

1 × 21 db filmtabletta

3 × 21 db filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23233/01 1×21 PVC/PE/PVDC//alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-23233/02 3×21 PVC/PE/PVDC//alumínium buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. augusztus 4.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. december 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. december 3.