1. A GYÓGYSZER NEVE
Simvastatin-Teva 10 mg filmtabletta
Simvastatin-Teva 20 mg filmtabletta
Simvastatin-Teva 40 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Simvastatin-Teva 10 mg filmtabletta: 10 mg szimvasztatin filmtablettánként.
Simvastatin-Teva 20 mg filmtabletta: 20 mg szimvasztatin filmtablettánként.
Simvastatin-Teva 40 mg filmtabletta: 40 mg szimvasztatin filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyagok:
Simvastatin-Teva 10 mg filmtabletta: 71,49 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.
Simvastatin-Teva 20 mg filmtabletta: 142,84 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.
Simvastatin-Teva 40 mg filmtabletta: 285,68 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Simvastatin-Teva 10 mg filmtabletta
Világos rózsaszínű, ovális alakú filmtabletta, (kb. 9 mm × 5 mm), bemetszéssel az egyik oldalán.
A tabletta egyenlő adagokra osztható.
Simvastatin-Teva 20 mg filmtabletta
Vörösesbarna, ovális alakú filmtabletta (kb. 11 mm × 6 mm), bemetszéssel az egyik oldalán.
A tabletta egyenlő adagokra osztható.
Simvastatin-Teva 40 mg filmtabletta
Rózsaszínű, ovális alakú filmtabletta (kb. 14 mm × 7 mm), bemetszéssel az egyik oldalán.
A tabletta egyenlő adagokra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Hypercholesterinaemia
Elsődleges hypercholesterinaemia vagy kevert dyslipidaemia kezelésére a diéta kiegészítéseként, ha a diétára és egyéb nem gyógyszeres kezelésekre (például mozgás, testtömeg-csökkentés) adott terápiás válasz nem megfelelő.
Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH) kezelése a diéta és más lipidcsökkentő kezelések (például LDL‑aferézis) kiegészítéseként, vagy akkor, ha ilyen kezelések nem alkalmazhatók.
Cardiovascularis prevenció
A cardiovascularis mortalitás és morbiditás csökkentése manifeszt atheroscleroticus cardiovascularis betegségben, illetve diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, mind normális, mind emelkedett koleszterinszint esetén, az egyéb kockázati tényezők korrekciója és más kardioprotektív kezelés mellé kiegészítésként (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A dózistartomány 5–80 mg/nap szimvasztatin, szájon át, egyetlen adagban, este adva. Ha az adagolás módosítása szükséges, azt nem szabad 4 hétnél rövidebb időn belül megtenni, és maximum 80 mg/nap adható egyetlen adagban, este. A 80 mg-os dózis csak azoknak a súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő, és a cardiovascularis szövődmények kialakulása szempontjából nagy kockázatnak kitett betegeknek ajánlott, akiknél alacsonyabb adagokkal nem lehetett elérni a terápiás célértékeket, valamint az előnyök várhatóan meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Hypercholesterinaemia
A beteget standard koleszterinszint-csökkentő étrendre kell állítani, és ezt a diétát a szimvasztatinnal történő kezelés ideje alatt is folytatni kell. A szokásos kezdő adag 10‑20 mg/nap, egyetlen adagban, este adva. Azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-koleszterinszint nagymértékű (több mint 45%‑os) csökkentése szükséges, a kezelést naponta egyszer, este adott 20‑40 mg/napi adaggal lehet elkezdeni. Szükség esetén a dózist a fent meghatározottak szerint kell módosítani.
Homozygota familiaris hypercholesterinaemia
Egy kontrollos klinikai vizsgálat eredményei alapján a szimvasztatin javasolt kezdő adagja 40 mg/nap este,. A szimvasztatint ezeknél a betegeknél más lipidcsökkentő kezelések (például: LDL‑apheresis) kiegészítéseként, vagy akkor kell alkalmazni, ha ezek a kezelések nem állnak rendelkezésre.
Azoknál a betegeknél, akik lomitapidot szimvasztatinnal együtt szedik, a szimvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 40 mg-ot (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).
Cardiovascularis prevenció
Azoknál a betegeknél, akiknél magas a koszorúér-betegség kockázata (koszorúér-betegség hyperlipidaemiával vagy anélkül) a szimvasztatin szokásos adagja 20 mg – 40 mg/nap, egyetlen adagban, este adva. A gyógyszeres kezelés egyszerre kezdhető a diétával és a mozgással. Szükség esetén a dózist a fent meghatározottak szerint kell módosítani.
Kombinált kezelés
A szimvasztatin monoterápiaként vagy epesav‑szekvesztránsokkal kombinálva is hatékony. A gyógyszert vagy az epesav‑megkötő adása előtt több mint 2 órával, vagy utána több, mint 4 órával kell bevenni.
Szimvasztatint, és - a gemfibrozilt (lásd 4.3 pont) vagy fenofibrátot kivéve - más fibrátokat egyidejűleg szedő betegeknél a szimvasztatin adagja nem haladhatja meg a 10 mg/nap-ot. Az amiodaront, amlodipint, verapamilt, diltiazemet, vagy elbasvirt, illetve grazoprevirt tartalmazó készítményeket szimvasztatinnal egyidejűleg szedő betegeknél a szimvasztatin adagja nem haladhatja meg a 20 mg/nap-ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Vesekárosodás
Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges.
Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegnél a 10 mg/nap feletti adagokat gondosan mérlegelni kell, és ha szükségesnek tartják, csak óvatosan szabad alkalmazni.
Idősek
A dózis módosítása nem szükséges.
Gyermekek és serdülők (10–17 éves kor)
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (a Tanner‑féle II‑es vagy magasabb stádiumba tartozó fiúk és azok a lányok, akiknél legalább egy éve volt az első havi vérzés, 10–17 éves életkor) a javasolt, szokásos kezdő adag naponta egyszer 10 mg, este. A gyermekeket és a serdülőket a szimvasztatin‑kezelés elkezdése előtt standard koleszterinszint‑csökkentő étrendre kell állítani, és ezt a diétát a szimvasztatin‑kezelés ideje alatt is folytatni kell.
A javasolt adagolási tartomány 10‑40 mg/nap. A javasolt maximális adag 40 mg/nap. Az adagokat a gyermekgyógyászati terápiás ajánlásokban javasolt terápiás célértékeknek megfelelően, egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 és 5.1 pont). A dózismódosításokat 4 hetente vagy még ritkábban kell végrehajtani.
Pubertás előtt lévő gyermekeknél a szimvasztatinnal szerzett tapasztalatok korlátozottak.
Az alkalmazás módja
A szimvasztatint szájon át kell szedni. A szimvasztatin alkalmazható napi egyszeri adagban, este bevéve.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;
Aktív májbetegség vagy a szérum transzaminázok aktivitásának tisztázatlan eredetű, tartós emelkedése;
Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont);
Erős CYP3A4-gátlók (az AUC‑érték kb. 5‑szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) egyidejű alkalmazása (például: itrakonazol, ketokonazol, poszakonazol, vorikonazol, HIV‑proteáz‑gátlók [például: nelfinavir], boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon és kobicisztáttartalmú gyógyszerek) együttes alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Gemfibrozil, ciklosporin illetve a danazol egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában (HoFH) szenvedő betegeknél lomitapiddal együtt alkalmazva, 40 mg-nál nagyobb szimvasztatin adag (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Myopathia/Rhabdomyolysis
A szimvasztatin a többi HMG-CoA‑reduktáz‑gátlóhoz hasonlóan esetenként myopathiát okoz, ami izomfájdalom, izomérzékenység vagy izomgyengeség formájában jelentkezik, és a kreatinin‑kináz (CK) normál felső határértékének a tízszeresét meghaladó mértékű emelkedése kíséri.
A myopathia néha rhabdomyolysissé alakul, myoglobinuria okozta következményes akut veseelégtelenséggel vagy anélkül, igen ritka esetekben halálesetek is bekövetkeztek. A myopathia kockázatát fokozza a plazma magas HMG-CoA-reduktáz-gátló aktivitása, azaz, emelkedett szimvasztatin és szimvasztatinsav plazmaszintek), amely részben a szimvasztatin metabolizmusát és/vagy a transzporter‑folyamatokat befolyásoló gyógyszerekkel létrejövő kölcsönhatás következménye (lásd 4.5 pont).
Az egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz hasonlóan a myopathia/rhabdomyolysis kockázata dózisfüggő. Egy klinikai vizsgálati adatbázis alapján, amelyben 41 413 szimvasztatinnal kezelt beteg szerepelt, akik közül 24 747 beteget (körülbelül 60%) vontak be legalább 4 éves utánkövetési idejű vizsgálatokba, a myopathia incidenciája körülbelül 0,03% volt a napi 20 mg-mal, 0,08% a napi 40 mg‑mal és 0,61% a napi 80 mg-mal kezeltek csoportjában. E vizsgálatok során a betegeket gondosan ellenőrizték, és néhány gyógyszerkölcsönhatást okozó szer alkalmazását kizárták.
Egy klinikai vizsgálat során, amelyben myocardialis infarctuson átesett betegeket kezeltek napi 80 mg szimvasztatinnal (az átlagos utánkövetési idő 6,7 év volt), a myopathia incidenciája hozzávetőleg 1,0% volt a napi 20 mg-ot szedő betegek 0,02%-os előfordulásához képest. Ezeknek a myopathiás eseteknek körülbelül a fele a kezelés első évében jelentkezett. A myopathia előfordulása a kezelés minden elkövetkező évében körülbelül 0,1% volt (lásd 4.8 és 5.1 pont).
A myopathia kockázata nagyobb a 80 mg szimvasztatint szedő betegeknél, mint más hasonló LDL‑C csökkentő hatékonysággal bíró sztatin alapú terápia esetében. Ezért a szimvasztatin 80 mg‑os dózisa csak azoknál a súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő, valamint a cardiovascularis szövődmények magas kockázatával rendelkező betegeknél ajánlott, akik alacsonyabb dózisok mellett nem érték el a kezelési célkitűzést, és akiknél az előnyök várhatóan felülmúlják a potenciális kockázatokat. Azoknál, a szimvasztatin 80 mg-os dózisát szedő betegeknél, akiknél a gyógyszerrel interakcióba lépő másik gyógyszerre van szükség, a szimvasztatin alacsonyabb dózisára vagy egy potenciálisan kevesebb gyógyszer-gyógyszer interakciót előidéző alternatív, sztatin-alapú kezelésre van szükség (lásd alább az Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatások által kiváltott myopathia kockázatának csökkentése érdekében, és a 4.2, 4.3, és 4.5 pontot).
Egy klinikai vizsgálatban, melyben a cardiovascularis betegségek nagy kockázatának kitett betegeket kezeltek napi 40 mg szimvasztatinnal (követési idő középértéke 3,9 év), a myopathia incidenciája a nem kínai származású betegeknél hozzávetőlegesen 0,05% (n=7367), a kínai származású betegeknél pedig 0,24% (n=5468) volt. Habár az ebben a vizsgálatban értékelt egyetlen ázsiai populáció a kínai volt, óvatossággal kell eljárni, amikor a szimvasztatint ázsiai betegeknek rendelik és a legkisebb szükséges adagot kell alkalmazni.
Csökkent funkciójú transzportfehérjék
A csökkent funkciójú OATP máj-transzportfehérjék növelhetik a szimvasztatin szisztémás expozícióját és ezáltal a myopathia és a rhabdomyolysis kialakulásának kockázatát. A csökkent funkció bekövetkezhet valamely kölcsönhatásba lépő gyógyszer (pl. ciklosporin) gátló hatása miatt, vagy olyan betegeknél, akik az SLCO1B1 c.521T> C genotípus hordozói.
A kevésbé aktív OATP1B1 fehérjék kódolásáért felelős SLCO1B1 c.521T> C gén allélt hordozó betegek megnövekedett szisztémás szimvasztatin-expozíciónak és a myopathia fokozott veszélyének vannak kitéve. A nagy dózisú (80 mg) szimvasztatin-kezeléssel összefüggésbe hozott myopathia általános kockázata körülbelül 1%, genetikai vizsgálatok nélkül. A SEARCH vizsgálat eredményei alapján a 80 mg-mal kezelt homozygota C-allél hordozók (más néven CC-k) esetében 15% a myopathia kialakulásának veszélye egy éven belül, míg a heterozygota C-allél hordozóknál (CT) 1,5%. Ez a kockázat 0,3% azoknál a betegnél, akik a leggyakoribb genotípussal (TT) rendelkeznek (lásd 5.2 pont). Amennyiben van rá lehetőség, a 80 mg-os szimvasztatin-kezelés felírása előtt megfontolandó a C-allél kimutatására irányuló genotípus meghatározás a betegeknél az előny‑kockázat becslés részeként, és kerülni kell a magas dózis adását a bizonyítottan CC genotípust hordozóknál. E gén kimutatásának hiánya a genotípus-meghatározás során azonban még nem zárja ki a myopathia előfordulásának lehetőségét.
A kreatin‑kináz szintjének mérése
A kreatin-kinázt (CK) nem szabad megterhelő fizikai tevékenységet követően mérni, illetve bármely olyan elfogadható alternatív ok jelenlétében, amely hozzájárul a CK-szint emelkedéséhez, mivel az eredmények értelmezését megnehezíti. Amennyiben a CK-értékek már alapszinten jelentősen emelkedettek (normál felső határérték ötszöröse feletti), 5-7 napon belül újra meg kell mérni a szinteket az eredmények megerősítése céljából.
A kezelés megkezdése előtt
Szimvasztatin-kezelés kezdetekor, illetve a szimvasztatin dózisának emelésekor a betegeket fel kell világosítani a myopathia kockázatáról, és arról, hogy minden tisztázatlan eredetű izomfájdalmat, ‑érzékenységet, ill. ‑gyengeséget haladéktalanul jelenteniük kell.
Azon betegek esetében, akiknél a rhabdomyolysis hajlamosító tényezői állnak fenn, körültekintően kell eljárni. A kiindulási referencia érték megállapításához a CK-szintet a kezelés megkezdése előtt meg kell határozni az alábbi esetekben:
Idősek (65 éves vagy idősebb)
Női nem
Vesekárosodás
Kezeletlen hypothyreosis
Örökletes izomrendellenesség a saját vagy a családi anamnézisben
Sztatin vagy fibrát okozta izomtoxicitás az anamnézisben
Alkoholabúzus.
Ezekben az esetekben a kezeléssel járó kockázatot mérlegelni kell a várható haszonnal összefüggésben, és klinikai monitorozás ajánlott. Ha a beteg korábban fibrát vagy sztatin okozta izomrendellenességet tapasztalt, a kezelést a csoport másik tagjával csak óvatosan szabad elkezdeni. Amennyiben a kiindulási CK-szint jelentősen emelkedett (meghaladja a normál tartomány felső határértékének ötszörösét) a kiinduláskor, a kezelést nem szabad elkezdeni.
A kezelés alatt
Amennyiben egy betegnél izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcsök lépnek fel a sztatin-kezelés során, a CK-szintet ellenőrizni kell. Amennyiben azt találják, hogy kimerítő fizikai tevékenység hiányában is jelentősen emelkedettek az értékek (meghaladják a normál felső határérték több mint ötszörösét), a kezelést le kell állítani. Amennyiben az izomtünetek súlyosak, és mindennapos diszkomfortérzéssel járnak, a kezelés felfüggesztését meg kell fontolni még akkor is, ha a CK-szint kevesebb, mint a normál tartomány felső határértékének ötszöröse. Ha bármilyen más okból kifolyólag a myopathia gyanúja merül fel, a kezelést abba kell hagyni.
Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló miopátia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM klinikai jellemzői a tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz értékek, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak (lásd 4.8 pont).
Amennyiben a tünetek elmúlnak, és a CK‑szint normalizálódik, megfontolandó a sztatin újbóli alkalmazása, vagy egy másik sztatin bevezetése alacsonyabb dózissal, szigorú monitorozás mellett.
A myopathia magasabb számú előfordulását figyelték meg a 80 mg‑os dózisra titrált betegek esetében (lásd 5.1 pont). A CK‑szint rendszeres időközönként végzett vizsgálata javasolt, amely segíti a myopathia szubklinikai felfedezését. Mindazonáltal, az efféle monitorozás nem jelent biztosítékot a myopathia megelőzésére.
A szimvasztatin-terápiát időlegesen fel kell függeszteni pár nappal az előre tervezett jelentős műtét előtt, illetve, amennyiben bármilyen jelentős gyógyszeres kezelésre szoruló, vagy műtéttel járó állapot bekövetkezik.
A gyógyszerkölcsönhatások okozta myopathia kockázatának csökkentésére irányuló intézkedések (lásd még 4.5 pont)
A myopathia és a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata jelentősen növekszik a szimvasztatin CYP3A4 erős inhibitoraival (pl. itrakonazol, ketokonazol, poszakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV‑proteáz‑gátlók [például: nelfinavir], boceprevir, telaprevir, nefazodon kobicisztáttartalmú gyógyszerek) történő egyidejű alkalmazása, valamint gemfibrozillel, ciklosporinnal vagy danazollal történő együttes adagolása esetén. Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A myopathia és a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata szintén növekszik amiodaron és verapamil vagy diltiazem, valamint a szimvasztatin bizonyos dózisaival történő együttadása során (lásd 4.2 és 4.5 pont). A HoFH-ban szenvedő betegeknél ez a kockázat lomitapid és szimvasztatin együttadásakor fokozódhat.
Következésképpen, a CYP3A4-inhibitorok vonatkozásában a szimvasztatin együttes alkalmazása itrakonazollal, ketokonazollal, poszakonazollal, vorikonazollal, HIV‑proteáz‑gátlókkal [például: nelfinavir], boceprevirrel, telaprevirrel, eritromicinnel, klaritromicinnel, telitromicinnel, nefazodonnal, valamint kobicisztáttartalmú gyógyszerekkel ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Amennyiben az erős CYP3A4 gátlókkal (az AUC‑érték kb. 5‑szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) végzett kezelés elkerülhetetlen, a kezelés idejére a szimvasztatin-kezelést fel kell függeszteni (és meg kell fontolni egyéb sztatin alkalmazását). Ezen felül, óvatosan kell eljárni, amennyiben a szimvasztatint valamely kevésbé erős CYP3A4‑inhibitorral (flukonazol, verapamil, diltiazem) kombinálják (lásd 4.2 és 4.5 pont).
A szimvasztatin grépfrúttlével történő egyidejű alkalmazását kerülni kell.
A szimvasztatin egyidejű szedése gemfibrozillel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A myopathia és a rhabdomyolysis megnövekedett kockázata miatt a szimvasztatin napi dózisa nem haladhatja meg a 10 mg-ot, azoknál a betegeknél, akik a szimvasztatint, a fenofibrátot kivéve, egyéb fibrátokkal szedik (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Fokozott óvatossággal kell eljárni fenofibrát és szimvasztatin egyidejű rendelésekor, mivel önmagában adva mindkét készítmény okozhat myopathiát.
A szimvasztatint tilos együtt alkalmazni a szisztémásan alkalmazott fuzidinsavval egyidejűleg vagy a fuzidinsav-kezelés abbahagyását követő 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása elengedhetetlen, a sztatin-kezelést abba kell hagyni a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) olyan betegeknél, akiknél a szimvasztatint és a fuzidinsavat egyidejűleg alkalmazták (lásd 4.5 pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal, haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát.
A sztatin-kezelést az utolsó fuzidinsav adag után 7 nappal lehet újra elkezdeni.
Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav‑kezelés hosszú távú alkalmazása szükséges, például súlyos fertőzések kezelése esetén, a szimvasztatin és a fuzidinsav egyidejű alkalmazásának szükségességét esetenként kell mérlegelni, és a beteget szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani
A szimvasztatin napi 20 mg-nál magasabb dózisainak amiodaronnal, amlodipinnel, verapamillal vagy diltiazemmel egyidejű alkalmazása kerülendő. HoFH-ban szenvedő betegeknél a napi 40 mg‑nál nagyobb adagban adott szimvasztatin és lomitapid együttes alkalmazását mindenképpen kerülni kell (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).
Megnövekedhet a myopathia kockázata azoknál a betegnél, akik a szimvasztatinnal egyidejűleg – különösen a szimvasztatin magasabb dózisai mellett – a CYP3A4-et igazoltan és közepes mértékben gátló gyógyszereket szednek. A szimvasztatin és a CYP3A4 közepes mértékű gátlószereinek (az AUC‑érték kb. 2‑5-szörös emelkedését okozó szerek) együttadásakor dózismódosításra lehet szükség. Bizonyos, közepes mértékű CYP3A4 gátlószerek esetében pl. diltiazem, az ajánlott legnagyobb adag 20 mg szimvasztatin (lásd 4.2 pont).
A szimvasztatin az efflux transzporter emlőkarcinóma rezisztencia fehérje (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) szubsztrátja. Olyan gyógyszerek együttadása, amelyek a BCPR gátlószerei (pl. elbasvir és grazoprevir) a szimvasztatin plazmakoncentrációinak emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Ezért megfontolandó a szimvasztatin adagjának módosítása az előírt adagtól függően. Elbasvir és grazoprevir együttadását szimvasztatinnal nem vizsgálták. Azonban a szimvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg‑ot az egyidejűleg elbasvir vagy grazoprevirtartalmú gyógyszereket kapó betegeknél (lásd 4.5 pont).
HMG‑CoA reduktáz inhibitorok és niacin (nikotinsav) lipidmódosító adagjának (napi ≥ 1 g) együttes alkalmazása ritkán myopathia/rhabdomyolysis eseteivel volt összefüggésbe hozható. Ezen két hatóanyag önmagában alkalmazva is okozhat myopathiát.
Egy klinikai vizsgálatban (követési idő középértéke 3,9 év), melyben cardiovascularis betegségek nagy kockázatának kitett, jól beállított LDL-C szintű betegeket kezeltek napi 40 mg szimvasztatinnal és együttadott 10 mg ezetimibbel vagy anélkül, a cardiovascularis kimenetelt tekintve nem volt járulékos előnye a lipidmódosító adagban (≥ 1 g/nap) hozzáadott niacinnak (nikotinsav). Ezért a szimvasztatin és niacin (nikotinsav) vagy niacintartalmú készítmények lipidmódosító adagjának (napi ≥ 1 g) együttes alkalmazását tervező orvosoknak alaposan fel kell mérniük a potenciális előnyöket és kockázatokat, valamint a betegeknél szorosan monitorozni kell az izomfájdalom, ‑érzékenység vagy ‑gyengeség bármilyen jelét és tünetét, főként a kezelés első hónapjai során, illetve bármelyik készítmény dózisának megemelésekor.
Továbbá, ebben a vizsgálatban a myopathia incidenciája hozzávetőlegesen 0,24% volt a 40 mg szimvasztatint vagy 10 mg/40 mg ezetimib/szimvasztatint kapó kínai betegeknél, és 1,24% azoknál a kínai betegeknél, akik 40 mg szimvasztatint vagy 10 mg/40 mg ezetimib/szimvasztatint 2000 mg/40 mg módosított hatóanyag‑leadású nikotinsav/laropiprant kombinációjával együtt kaptak.
Habár az ebben a vizsgálatban értékelt egyetlen ázsiai populáció a kínai volt, mert a myopathia incidenciája nagyobb a kínai, mint a nem kínai származású betegeknél; a szimvasztatin együttadása a niacin (nikotinsav) lipidmódosító adagjaival (≥ 1 g/nap) nem ajánlott ázsiai származású betegek esetében.
Az acipimox szerkezete rokon a niacinéval. Habár az acipimoxot nem vizsgálták, az izommal összefüggő toxikus hatások kockázata hasonló lehet a niacinéhoz.
Daptomicin
HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok (pl. szimvasztatin) és daptomicin együttes alkalmazásakor myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteket jelentettek. Óvatosan kell eljárni HMG‑CoA-reduktáz-gátlók daptomicinnel történő együttes felírásakor, mivel ezen hatóanyagok bármelyike, önmagában adva is, myopathiát és/vagy rhabdomyolysist okozhat. A daptomicin-kezelésben részesülő betegeknél fontolóra kell venni a Zocor szedésének ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnye meghaladja a kockázatot. Olvassa el a daptomicin alkalmazási előírását, hogy további információhoz jusson a HMG‑CoA-reduktáz-gátlókkal (pl. szimvasztatin) való lehetséges kölcsönhatásokról és további iránymutatást kapjon a monitorozással kapcsolatban (lásd 4.5 pont).
Májra kifejtett hatások
Klinikai vizsgálatokban a szérum transzaminázszint (a normál tartomány felső határértékének a háromszorosát meghaladó) tartós emelkedése fordult elő néhány szimvasztatint kapó felnőtt betegnél. Ha ezeknél a betegeknél a szimvasztatin-kezelést megszakították vagy leállították, akkor általában a szérum transzaminázszint lassan a kezelés előtti szintre esett vissza.
Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a kezelés megkezdése előtt és később is, ha az klinikailag indokolt. Azoknál a betegeknél, akiket 80 mg‑os dózisra kell állítani, a dózis 80 mg‑ra történő emelése előtt, illetve azt követően három hónappal, majd utána a kezelés első évében rendszeres időközönként (például félévente) kiegészítő vizsgálatokat kell végezni. Különösen figyelni kell azokra a betegekre, akiknél a szérum transzaminázszint megemelkedett; esetükben a vizsgálatot azonnal meg kell ismételni, és azt a későbbiekben gyakrabban kell elvégezni. Ha a transzaminázszint további emelkedést mutat, főként, ha eléri a normál tartomány felső határértékének a háromszorosát és tartósan ott is marad, a szimvasztatin adását abba kell hagyni. Megjegyzendő, hogy az ALAT izomból is eredhet, ezért a CK-szinttel együtt növekvő ALAT-szint myopathiát jelezhet (lásd fent Myopathia/Rhabdomyolysis).
A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek halálos és nem halálos kimenetelű májelégtelenséget, a sztatint (beleértve a szimvasztatint is) szedő betegek esetében. Ha a szimvasztatin-kezelés alatt klinikai tünetekkel járó súlyos májkárosodás és/vagy hyperbilirinaemia vagy sárgaság fordul elő, a kezelést azonnal meg kell szakítani. Alternatív etiológia hiányában a szimvasztatin szedését nem szabad újrakezdeni.
A készítményt jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél csak óvatosan szabad alkalmazni.
Más lipidcsökkentő szerekhez hasonlóan, a szérum transzaminázszint közepes mértékű (a normál tartomány felső határértéke háromszorosánál kisebb) emelkedéséről számoltak be a szimvasztatin‑kezelést követően. Ezek a változások a szimvasztatin‑kezelés megkezdése után hamar megjelentek, gyakran átmenetiek voltak, nem okoztak semmilyen tünetet, és nem igényelték a kezelés megszakítását.
Diabetes mellitus
A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azokban a betegekben, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.
Interstitialis tüdőbetegség
Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal összefüggésben, különösen hosszú távú terápia során (lásd 4.8 pont). A megjelenő tünetek között szerepelhet a dyspnoea, inproduktív köhögés és az általános állapot romlása (fáradtság, fogyás és láz). Ha a betegnél gyaníthatóan interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni.
Gyermekek és serdülők (10–17 éves életkor)
A szimvasztatin biztonságosságát és hatásosságát 10–17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, Tanner‑féle II‑es vagy magasabb stádiumú serdülő fiúknál és legalább egy évvel az első havi vérzés után lévő serdülő lányoknál értékelték egy kontrollos klinikai vizsgálatban. A szimvasztatinnal kezelt betegeknél észlelt mellékhatásprofil általánosságban hasonló volt a placebóval kezelteknél tapasztalthoz. Negyven milligrammnál magasabb dózisokat nem vizsgáltak ebben a populációban. Ebben a korlátozott, kontrollos vizsgálatban a serdülő fiúknál és lányoknál nem volt kimutatható semmilyen, a növekedésre vagy a nemi érésre, illetve lányoknál a menstruációs ciklus hosszára gyakorolt hatás (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont). Serdülő lányoknak azt kell tanácsolni, hogy a szimvasztatin-kezelés ideje alatt alkalmazzanak megfelelő fogamzásgátló módszert (lásd 4.3 és 4.6 pont). Tizennyolc évesnél fiatalabb betegeknél a 48 hétnél hosszabb kezelési időszak hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták, és a testi, szellemi és nemi érésre gyakorolt hosszú távú hatások nem ismertek. A szimvasztatint nem vizsgálták 10 évnél fiatalabb vagy prepubertás korban lévő gyermekeknél, illetve olyan lányoknál, akiknek még nem volt meg az első menstruációjuk.
Segédanyagok
Laktóz
Ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Többféle mechanizmus járulhat hozzá a HMG Co-A reduktáz gátlókkal létrejövő lehetséges interakciókhoz. Bizonyos enzim- (pl.: CYP3A4) és/vagy transzporter-folyamatokat (pl.: OATP1B) gátló gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények növelhetik az szimvasztatin és a szimvasztatinsav plazmakoncentrációit, ami a myopathia/rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet.
További információkért kérjük, olvassa el minden együtt alkalmazott gyógyszer alkalmazási előírását, hogy további információkat kaphasson ezen gyógyszerek és a szimvasztatin lehetséges gyógyszerkölcsönhatásairól, és/vagy az enzimek vagy transzporterek működését megváltoztató hatásairól, valamint az adagolásban és az adagolási sémában esetleg szükséges változtatásokról!
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Farmakodinámiás kölcsönhatások
Gyógyszerkölcsönhatások olyan lipidszint‑csökkentő gyógyszerekkel, amelyek önmagukban adva is okozhatnak myopathiát
A myopathia, köztük a rhabdomyolysis kockázata is fokozott a fibrátokkal történő egyidejű alkalmazás esetén. Ezen kívül farmakokinetikai kölcsönhatás van a gemfibrozillal, ami emelkedett szimvasztatin plazmaszintet eredményez (lásd alább a Farmakokinetikai interakciók részt, illetve a 4.2 és 4.4 pontot). A szimvasztatin és a fenofibrát egyidejű adása kapcsán nincs bizonyíték arra, hogy a myopathia kockázata meghaladja az egyes szerekkel járó egyedi kockázatok összességét. Más fibrátokra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre megfelelő farmakovigilancia- és farmakokinetikai adatok.
A szimvasztatinnal és a niacin lipidmódosító dózisaival (≥ 1 g/nap) végzett kombinációs kezelést myopathia/rhabdomyolysis ritka eseteivel hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont).
Farmakokinetikai interakciók
A kölcsönhatásba lépő szerekre vonatkozó rendelési javaslatokat az alábbi táblázat foglalja össze (további részletek találhatók a szövegben, lásd még a 4.2, 4.3 és 4.4 pontot).
|
A myopathya/rhabdomyolysis fokozott kockázatával járó gyógyszerkölcsönhatások |
|
|---|---|
|
Kölcsönhatásba lépő hatóanyagok |
Rendelésre vonatkozó ajánlások |
|
Erős CYP3A4‑inhibitorok, pl.: Itrakonazol Ketokonazol Poszakonazol Vorikonazol Eritromicin Klaritromicin Telitromicin HIV‑proteáz‑gátlók (pl.: nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodon Kobicisztát Ciklosporin Danazol Gemfibrozil |
A szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásuk ellenjavallt. |
|
Egyéb fibrátok (a fenofibrát kivételével) |
A szimvasztatin dózisa ne haladja meg a napi 10 mg‑ot. |
|
Fuzidinsav |
Alkalmazása szimvasztatinnal nem ajánlott. |
|
Niacin (nikotinsav (≥ 1 g/nap) |
Ázsiai származású betegeknél szimvasztatinnal egyidejű alkalamzása nem ajánlott. |
|
Amiodaron Amlodipin Verapamil Diltiazem Elbasvir Grazoprevir |
A szimvasztatin dózisa ne haladja meg a napi 20 mg‑ot. |
|
Lomitapid |
HoFH-ban szenvedő betegeknél a szimvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 40 mg-ot. |
|
Daptomicin |
A daptomicin-kezelésben részesülő betegek esetében fontolóra kell venni a szimvasztatinszedés ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnye meghaladja a kockázatot (lásd 4.4 pont). |
|
Grépfrútlé |
Szimvasztatin bevételekor a grépfrútlé fogyasztását kerülni kell. |
Más gyógyszerek szimvasztatinra gyakorolt hatásai
A CYP3A4‑inhibitorokat érintő interakciók:
A szimvasztatin a citokróm P450 3A4 szubsztrátja. A citokróm P450 3A4 erős inhibitorai a szimvasztatin‑kezelés ideje alatt, a plazma HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitásának növelésével fokozzák a myopathia és a rhabdomyolysis kockázatát. Ezen inhibitorok közé tartozik az itrakonazol, a ketokonazol, a poszakonazol, a vorikonazol, az eritromicin, a klaritromicin, a telitromicin, a HIV‑proteáz‑gátlók (pl.: nelfinavir), a boceprevir, a telaprevir, a nefazodon és a kobicisztáttartalmú gyógyszerek. Az itrakonazol egyidejű alkalmazása a szimvasztatinsav- (az aktív béta-hidroxisav metabolit) expozíció több mint tízszeres növekedésével járt. A telitromicin 11‑szeres szimvasztatinsav‑expozíciót okozott.
Az itrakonazollal, ketokonazollal, poszakonazollal, vorikonazollal, HIV-proteáz‑gátlókkal (pl. nelfinavir), boceprevirrel, telaprevirrel, eritromicinnel, klaritromicinnel, telitromicinnel, nefazodonnal, és kobicisztát tartalmú gyógyszerekkel való kombináció ellenjavallt, csakúgy, mint a gemfibrozil, ciklosporin és danazol egyidejű alkalmazása (lásd 4.3 pont). Ha az erős CYP3A4 gátlószerekkel (az AUC‑érték kb. 5‑szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) történő kezelés elkerülhetetlen, akkor a szimvasztatin-kezelést a kúra ideje alatt fel kell függeszteni (és fontolóra kell venni egyéb sztatin alkalmazását).
Elővigyázatosság szükséges, ha a szimvasztatint bizonyos más, kevésbé erős CYP3A4‑inhibitorokkal, például flukonazollal, verapamillal vagy diltiazemmel kombinálják (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Flukonazol
A szimvasztatin és a flukonazol együttes alkalmazásával rhabdomyolysis ritka eseteit hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont).
Ciklosporin
A myopathia/rhabdomyolysis kockázata ciklosporin és szimvasztatin egyidejű alkalmazása esetén fokozott, ezért a ciklosporinnal egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Bár a mechanizmus nem teljesen ismert, kimutatták, hogy a ciklosporin növeli a HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok AUC‑értékét. A szimvasztatinsav AUC‑értékének növekedése, feltehetően, részben a CYP3A4- és/vagy OATP1B1‑gátlás következménye.
Danazol
A danazol és szimvasztatin dózisok egyidejű alkalmazásakor a myopathia és a rhabdomyolysis kockázata fokozott, ezért a danazollal egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Gemfibrozil
A gemfibrozil, valószínűleg a glükuronidizációs és/vagy az OATP1B1 útvonal gátlásával, 1,9-szeresére növeli a szimvasztatinsav AUC‑értékét (lásd 4.3 és 4.4 pont). A gemfibrozillel egyidejű alkalmazás ellenjavallt.
Fuzidinsav
Szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazása megnövelheti a myopathia kockázatát, beleértve a rhabdomyolysisét is. A kölcsönhatás mechanizmusa (farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy mindkettő) még nem ismert. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) az ezen kombinációval kezelt betegeknél.
Ha a szisztémás fuzidinsav‑kezelés nélkülözhetetlen, a szimvasztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még 4.4 pont,
Amiodaron
A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata fokozódik az amiodaron és a szimvasztatin együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Egy klinikai vizsgálatban a szimvasztatint (80 mg) amiodaronnal szedő betegek 6%‑ánál jelentettek myopathiát. Ennélfogva, a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg‑ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg amiodaront tartalmazó kezelésben is részesülnek.
Kalciumcsatorna-blokkolók:
Verapamil
Verapamil 40 mg, illetve 80 mg szimvasztatin együttes alkalmazásakor fokozódik a myopathia és a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatin és a verapamil egyidejű alkalmazása a szimvasztatinsav-expozíció 2,3‑szeres emelkedését eredményezte, feltételezhetően, részben, a CYP3A4 gátlásának következtében. Ezért, a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg‑ot azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg verapamillal is kezelnek.
Diltiazem
Fokozott a myopathia illetve a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata diltiazem és 80 mg szimvasztatin együttes alkalmazásakor (lásd 4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a diltiazem és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása a szimvasztatinsav-expozíció 2,7‑szeres emelkedését eredményezte, feltételezhetően a CYP3A4 gátlásának következtében. Ezért a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg‑ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg diltiazemmel kezelnek.
Amlodipin
Fokozott a myopathia kialakulásának kockázata azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg kezelnek amlodipinnel és szimvasztatinnal. Egy farmakokinetikai vizsgálat során az amlodipin egyidejű alkalmazása 1,6-szeres növekedést okozott a szimvasztatinsav‑expozícióban. Ezért a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg‑ot azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg amlodipinnel is kezelnek.
Lomitapid
Lomitapid és szimvasztatin együttadásakor növekedhet a myopathia és rhabdomyolysis kockázata (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Ezért a HoFH-ban szenvedő betegek esetében a szimvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 40 mg‑ot azoknál, akik egyidejűleg lomitapidot is kapnak.
A CYP3A4 közepes mértékű gátlószerei
Megnövekedhet a myopathia kockázata azoknál a betegeknél, akik a szimvasztatinnal egyidejűleg – különösen a szimvasztatin magasabb dózisai mellett – olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a CYP3A4-et közepes mértékben gátolják. (lásd 4.4 pont).
Az OATP1B1 transzportfehérje gátlószerei
A szimvasztatinsav az OATP1B1 transzportfehérje szubsztrátja. Az OATP1B1 transzportfehérjét gátló gyógyszerek együttadása a szimvasztatinsav emelkedett plazmakoncentrációjához és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Emlőkarcinóma rezisztencia fehérje (Breast Cancer Resistant Protein-BCRP) gátlószerei
Olyan gyógyszerek együttadása, amelyek a BCRP gátlószerei, beleértve az elbasvir- és grazoprevirtartalmú készítményeket, a szimvasztatin plazmakoncentrációinak emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Niacin (nikotinsav)
Szimvasztatin és niacin lipidmódosító adagjának (napi ≥ 1 g) együttes alkalmazása ritkán myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható. Egy farmakokinetikai vizsgálatban 2 g egyszeri adag, nyújtott hatóanyagleadású nikotinsav és 20 mg szimvasztatin együttadása a szimvasztatin és szimvasztatinsav AUC‑értékeinek, valamint a szimvasztatinsav plazma‑koncentrációk Cmax értékeinek közepes mértékű emelkedését eredményezte.
Grépfrútlé
A grépfrútlé gátolja a citokróm P450 3A4 izoenzimet. Nagy mennyiségű (több mint napi 1 liter) grépfrútlé fogyasztása a szimvasztatin-kezelés ideje alatt 7-szeres szimvasztatinsav‑expozíciót eredményezett. Reggelente 240 ml grépfrútlé fogyasztása és a szimvasztatin esténként történő adagolása 1,9-szeres expozíciót eredményezett. A grépfrútlé fogyasztását ezért a szimvasztatin-kezelés ideje alatt kerülni kell.
Kolhicin
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kolhicin és a szimvasztin egyidejű alkalmazása esetén myopathia és rhabdomyolysis előfordulásáról számoltak be. E kombináció alkalmazása esetén szoros klinikai monitorozás szükséges.
Daptomicin
HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok (pl. szimvasztatin) és daptomicin együttes alkalmazásakor megnövekedhet a myopathia és/vagy rhabdomyolysis kockázata (lásd 4.4 pont).
Rifampicin
Mivel a rifampicin a CYP 3A4 induktora, a hosszú időtartamú rifampicin-terápiában részesülő betegek (pl. tuberkulózis kezelése esetén) a szimvasztatin hatásosságának csökkenését tapasztalhatják. Egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatinsav görbe alatti területe (AUC-je), együttadott rifampicin esetén, 93%-os csökkenést mutatott.
A szimvasztatin hatásai egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára
A szimvasztatin nem fejt ki gátló hatást a citokróm P450 3A4 enzimre. Ezért nem várható, hogy a szimvasztatin befolyásolja a citokróm P450 3A4 enzimen keresztül metabolizálódó anyagok plazmakoncentrációját.
Orális antikoagulánsok
Egy egészséges önkénteseken, illetve egy másik, hypercholesterinaemiás betegeken elvégzett klinikai vizsgálat során a 20–40 mg/nap dózisban adagolt szimvasztatin mérsékelten fokozta a kumarin antikoagulánsok hatását: a protrombinidő - INR (Internationational Normalised Ratio) formájában megadva - az önkéntesekkel végzett vizsgálatban 1,7-ről 1,8-re, a hypercholesterinaemiás betegeknél pedig 2,6-ről 3,4-re nőtt. Nagyon ritkán emelkedett INR‑értékről számoltak be. Kumarin‑típusú antikoagulánsokat szedő betegek esetén a protrombinidőt a szimvasztatin‑kezelés megkezdése előtt, illetve a kezelés kezdeti szakaszában is kellő gyakorisággal meg kell határozni az esetlegesen bekövetkező jelentősebb változásainak észlelése érdekében. A protrombinidő stabilizálódása után elegendő csak a kumarin antikoaguláns kezelés esetén szokványos időközönként ellenőrizni a protrombinidőt. A szimvasztatin adagjának módosítása, vagy a kezelés leállítása után ismét gyakoribb ellenőrzés szükséges. Antikoagulánsokat nem szedő betegek esetében a szimvasztatin nem okoz vérzéses szövődményeket, és a protrombinidőt sem befolyásolja.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Terhesség alatt a szimvasztatin alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Terhes nőknél a biztonságosságot nem állapították meg. Terhes nőknél nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat a szimvasztatinnal. Ritkán érkeztek jelentések a HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókkal történt intrauterin expozíció után kialakuló veleszületett fejlődési rendellenességekről. Azonban mintegy 200, prospektíven követett, az első trimeszterben szimvasztatin- vagy más, nagyon hasonló HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló hatásának kitett terhesség analízise szerint a veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága hasonló volt, mint az átlagpopulációban. A terhességek száma statisztikailag elegendő volt ahhoz, hogy a veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulási gyakoriságának a háttér incidenciához viszonyított 2,5-szeres vagy annál nagyobb mértékű emelkedését ki lehessen zárni.
Bár nincs arra bizonyíték, hogy a szimvasztatint vagy egyéb, nagyon hasonló HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlót szedő betegek utódaiban és az átlagpopulációban megfigyelhető veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága különbözne, az anya szimvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a magzat mevalonát szintjét, amely mevalonát a koleszterin‑bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis egy krónikus folyamat, és a lipidszintet csökkentő gyógyszerek terhesség alatti szokásos elhagyása csekély hatással bír a primaer hypercholesterinaemiával járó hosszú távú kockázatokra. Ezek következtében a szimvasztatin alkalmazása terhes, terhességet tervező vagy olyan nőknél, akiknél a terhesség gyanúja áll fenn, tilos. A szimvasztatin-kezelést a terhesség ideje alatt, illetve mindaddig, amíg be nem bizonyosodik, hogy nincs szó terhességről, fel kell függeszteni (lásd 4.3 és 5.3 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a szimvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Mivel sok gyógyszer választódik ki az emberi anyatejbe, és mivel ezek potenciálisan súlyos mellékhatásokat okozhatnak, a szimvasztatint szedő nőknek tilos a csecsemőjüket szoptatni (lásd 4.3 pont).
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok a szimvasztatin humán termékenységre vonatkozó hatásairól. A szimvasztatin nem volt hatással a hím és nőstény patkányok termékenységére (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A szimvasztatin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetés és gépek kezelése esetén azonban figyelembe kell venni, hogy a forgalomba hozatalt követően ritkán szédülésről számoltak be.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A következő, klinikai vizsgálatok és/vagy a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során tapasztalt nemkívánatos események gyakoriságának besorolása a nagy, hosszú időtartamú, placebokontrollos klinikai vizsgálatok, köztük a 20 536 beteg bevonásával végzett Heart Protection Study (HPS) és a 4444 beteg bevonásával végzett Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) alatt észlelt előfordulási gyakorisági arányok felmérését követően történt (lásd 5.1 pont). A HPS‑vizsgálatban csak a súlyos nemkívánatos események kerültek dokumentálásra, például az izomfájdalom, a szérum transzamináz- és CK-szint‑emelkedés. A 4S vizsgálatban minden, alább felsorolt nemkívánatos eseményt dokumentáltak. Ha ezekben a vizsgálatokban az előfordulási gyakoriság aránya a szimvasztatin szedése mellett kisebb vagy hasonló volt, mint a placebo esetén, és voltak hasonló, feltehetően ok-okozati összefüggésben álló spontán jelentett események, akkor ezeket a nemkívánatos eseményeket a „ritka” csoportba sorolták.
A 20 536 beteg bevonásával végzett HPS‑vizsgálatban (lásd 5.1 pont), amelyben a betegeket 40 mg/nap szimvasztatinnal (n = 10 269) vagy placebóval (n = 10 267) kezelték, a biztonságossági profil a vizsgálat átlagosan 5 éves időszaka alatt a 40 mg szimvasztatinnal és a placebóval kezelt betegek esetén hasonló volt. A kezelés mellékhatások miatti felfüggesztésének aránya hasonló volt (4,8% a 40 mg szimvasztatinnal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegeknél észlelt 5,1%‑kal szemben). A myopathia előfordulási gyakorisága a 40 mg szimvasztatinnal kezelt betegeknél 0,1% alatt volt. Emelkedett (a normál érték felső határának háromszorosát meghaladó, és a vizsgálat megismétlésével megerősített) transzaminázszint a 40 mg szimvasztatinnal kezelt betegek 0,21%‑ánál (n = 21) fordult elő, míg a placebóval kezelt betegeknél ez az arány 0,09% (n = 9) volt.
A nemkívánatos hatások gyakoriságát az alábbiak szerint osztályozták: nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (≥ 1/100;< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000;< 1/100), ritka (≥ 1/10 000;< 1/1000), nagyon ritka (> 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Ritka: anaemia.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka: anaphylaxia.
Pszichiátriai kórképek
Nagyon ritka: insomnia
Nem ismert: depresszió.
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Ritka: fejfájás, paresthesia, szédülés, perifériás neuropathia,
Nagyon ritka: emlékezet-kihagyás.
Szemészeti rendellenességek
Ritka: homályos látás, látáskárosodás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Ritka: székrekedés, hasi fájdalom, flatulentia, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás, pancreatitis.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Ritka: hepatitis/sárgaság.
Nagyon ritka: fatális és nem fatális kimenetelű májelégtelenség.
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Ritka: kiütés, viszketés, alopecia.
Nagyon ritka: lichenoid gyógyszerkiütések
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Ritka: myopathia* (beleértve a myositist is), rhabdomyolysis heveny veseelégtelenséggel vagy anélkül (lásd 4.4 pont), myalgia, izomgörcsök.
* Egy klinikai vizsgálatban a myopathia gyakran fordult elő 80 mg/nap szimvasztatinnal kezelt betegeknél a 20 mg/nap dózissal kezelt betegekhez képest (1,0% vs. 0,02% a megadott sorrendben). (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Nagyon ritka: izomszakadás
Nem ismert: tendinopathia, időnként ínszakadással súlyosbítva; immunmediált nekrotizáló myopathia.
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nagyon ritka: gynecomastia
Nem ismert: szexuális diszfunkció.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Ritka: asthenia.
Ritkán beszámoltak egy nyilvánvaló túlérzékenységi szindrómáról, amely a következő tünetek némelyikét foglalta magába: angiooedema, lupusszerű szindróma, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, thrombocytopenia, eosinophilia, gyorsult vörösvértest-süllyedés, arthritis és arthralgia, urticaria, fényérzékenység, láz, kipirulás, dyspnoe és rossz közérzet.
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Ritka: szérum transzaminázszint-emelkedés (alanin-aminotranszferáz, aszpartát-aminotranszferáz, gamma-glutamil‑transzpeptidáz) (lásd 4.4 pont, Májra kifejtett hatások), emelkedett alkalikus‑foszfatázszint, szérum CK-szint-emelkedés (lásd 4.4 pont).
A HbA1c‑szint és a szérum éhomi glükózszintjének emelkedését jelentették sztatinokkal (beleértve a szimvasztatint) kapcsolatban.
A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek kognitív károsodást (pl. emlékezetkiesést, feledékenységet, amnesiát, emlékezetromlást, zavartságot) sztatin (beleértve a szimvasztatint) alkalmazásával összefüggésben. A jelentések általánosságban nem súlyos, és a sztatin szedésének felfüggesztésekor reverzibilis eseményeket tartalmaznak; a tünetek megjelenésének időpontja (1 naptól évekig) és a tünetek megszűnésének időpontja (átlagosan 3 hét) változó.
A következő egyéb mellékhatásokat jelentették egyes sztatinokkal összefüggésben:
Alvászavarok, köztük rémálmok
Szexuális diszfunkció
Interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, elsősorban hosszú távú terápia során (lásd 4.4 pont)
Diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben).
Gyermekek és serdülők (10–17 éves életkor)
Egy 10–17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel (n= 175) (Tanner‑féle II‑es vagy magasabb stádiumú fiúknál és legalább egy évvel az első havi vérzés után lévő lányoknál) végzett 48 hetes vizsgálatban a szimvasztatinnal kezelt csoport biztonságossági és tolerabilitási profilja általánosságban a placebóval kezelt csoportban észlelthez hasonló volt. A testi, szellemi és nemi érésre gyakorolt hosszú távú hatások nem ismertek. Egy évnél hosszabb kezelésre vonatkozóan jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Ez idáig kevés túladagolási esetről számoltak be. A legnagyobb bevett dózis 3,6 g volt. Az összes beteg következmények nélkül felépült. Túladagolás esetén nincs specifikus kezelés. Ebben az esetben tüneti és szupportív terápiát kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító egyszerű anyagok; HMG‑CoA‑reduktáz-gátlók
ATC kód: C10A A01
Hatásmechanizmus
Szájon át történő alkalmazást követően a szimvasztatin, ami egy inaktív lakton, a májban a megfelelő aktív béta-hidroxisav formává hidrolizálódik, amely hatékonyan gátolja a HMG-CoA-reduktáz (3‑hidroxi-3-metil-glutaril-COA reduktáz) enzimet. Ez az enzim katalizálja a HMG-CoA mevalonsavvá történő átalakulását, a koleszterin‑bioszintézis egyik korai, sebesség-meghatározó lépését.
Kimutatták, hogy a szimvasztatin csökkenti mind a normál, mind pedig az emelkedett LDL‑koleszterin-szintet is. Az LDL a nagyon alacsony denzitású lipoproteinből (VLDL‑ből) képződik, amit elsősorban a nagy affinitású LDL‑receptor katabolizál. A szimvasztatin LDL-szintet csökkentő hatásában valószínűleg szerepet játszik mind a VLDL-koncentráció csökkentése, mind pedig az LDL‑receptor indukciója, ami az LDL-koleszterin csökkent termelését és fokozott katabolizmusát eredményezi. A szimvasztatin-kezelés ideje alatt az apolipoprotein B szintje is nagymértékben csökken. Emellett a szimvasztatin közepes mértékben növeli a HDL‑koleszterin-szintet, és csökkenti a plazma trigliceridszintet. Ezeknek a változásoknak a következtében az össz‑/HDL-koleszterin, valamint az LDL-/HDL-koleszterin arányok értéke csökken.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Koszorúér-betegség magas kockázata vagy már meglévő koszorúér-betegség
A Heart Protection Study (HPS) elnevezésű vizsgálatban a szimvasztatin-kezelés hatását vizsgálták 20 536, olyan hyperlipidaemiás és nem hyperlipidaemiás betegnél (életkor: 40-80 év), akiknek koszorúér-betegségük, egyéb okkluzív verőérbetegségük vagy diabetes mellitusuk volt. Ebben a vizsgálatban 10 269 beteget kezeltek 40 mg/nap szimvasztatinnal, és 10 267 beteget placebóval, átlagosan 5 éven keresztül. A vizsgálat megkezdésekor 6793 betegeknek (33%) volt 116 mg/dl alatti, 5063 betegnek (25%) 116 és 135 mg/dl közötti, és 8680 betegnek (42%) 135 mg/dl feletti az LDL‑koleszterin szintje.
A napi 40 mg szimvasztatinnal történő kezelés, a placebóval összehasonlítva, szignifikánsan csökkentette a bármilyen okból bekövetkező halálozás kockázatát (1328 [12,9%] a szimvasztatinnal kezelt betegeknél, ezzel szemben 1507 [14,7%] a placebót szedő betegeknél; p = 0,0003) a koszorúér‑betegséggel összefüggő halálozások 18%-os csökkentése révén (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%]; p = 0,0005; abszolút kockázatcsökkenés: 1,2%). A nem vascularis eredetű halálozás csökkenése nem érte el a statisztikailag szignifikáns szintet. A szimvasztatin emellett 27%-kal csökkentette a jelentős coronaria események (nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy koszorúér‑betegség eredetű halálozás összetett végpontja) kockázatát (p < 0,0001). A szimvasztatin 30%-kal csökkentette a coronaria-revaszkularizációs beavatkozások (coronaria arteria bypass graft‑beültetés vagy percutan transluminalis coronaria angioplastica) szükségességének mértékét (p < 0,0001) és 16%-kal a perifériás és egyéb, nem a coronariákon végzett revaszkularizációs beavatkozások szükségességének mértékét (p = 0,006). A szimvasztatin 25%-kal (p < 0,0001) csökkentette a stroke kockázatát, ami az ischaemiás stroke előfordulásának 30%-os csökkentésének tulajdonítható (p < 0,0001). Ezen kívül, a diabeteses betegek alcsoportjában, a szimvasztatin 21%-kal csökkentette a macrovascularis szövődmények, például a perifériás revaszkularizációs beavatkozások (műtét vagy angioplastica), az alsó végtagi amputációk, valamint a lábszárfekély kialakulásának kockázatát (p= 0,0293). Az események gyakoriságában bekövetkező csökkenés aránya hasonló volt mindegyik vizsgált alcsoportban, beleértve a nem-koszorúérbeteg, de cerebrovascularis vagy perifériás érbetegségben szenvedő betegeket, férfiakat és nőket, a 70 év alatti, illetve feletti betegeket (a vizsgálatba való belépéskor), hypertoniás és nem-hypertoniás betegeket, és különösen azokat, akiknél a kiindulási LDL-koleszterin-érték 3,0 mmol/l alatt volt.
A Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) vizsgálatban a szimvasztatin-kezelés összmortalitásra gyakorolt hatását vizsgálták 4444, koszorúér-betegségben szenvedő betegnél, akiknek a vizsgálat megkezdésekor az összkoleszterin szintje 212‑309 mg/dl (5,5‑8,0 mmol/l) volt. Ebben a multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban az anginás vagy korábban myocardialis infarctuson (MI) átesett betegeket diétával, standard kezeléssel és vagy napi 20‑40 mg szimvasztatinnal (n = 2221) vagy placebóval (n = 2223) kezelték, amelynek medián időtartama 5,4 év volt. A szimvasztatin 30%-kal csökkentette a halálozás kockázatát (abszolút kockázatcsökkenés: 3,3%). A koszorúér‑betegségből eredő halálozás kockázata 42%-kal csökkent (abszolút kockázatcsökkenés 3,5%). A szimvasztatin 34%-kal csökkentette továbbá a jelentős coronaria‑események (koszorúér‑betegségből eredő halálozás plusz a kórházban igazolt és a néma, nem‑halálos kimenetelű myocardialis infarctus) kialakulásának kockázatát. Ezen kívül a szimvasztatin szignifikánsan, 28%-kal csökkentette a halálos és nem‑halálos kimenetelű cerebrovascularis történések (stroke és tranziens ichaemiás attack) kockázatát. A csoportok között a nem cardiovascularis eredetű halálozás tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns különbség.
A koleszterin- és homociszteinszint további csökkentésének hatásosságával foglalkozó vizsgálat (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine – SEARCH) során 12 064, korábban myocardialis infarctuson átesett beteg esetében értékelték a 80 mg szimvasztatinnal végzett kezelés hatását (medián utánkövetés legfeljebb 6,7 év) a jelentős vascularis eseményekre (major vascular event = MVE, melynek definíciója: fatális cardiovascularis betegség, nem‑fatális myocardialis infarctus, coronaria-revaszkularizációs eljárás, nem‑fatális vagy fatális stroke vagy perifériás revaszkularizációs eljárás) a 20 mg-mal folytatott kezeléshez képest. Nem volt szignifikáns különbség az MVE incidenciájában a két csoport, a 20 mg szimvasztatinnal kezeltek (n = 1553; 25,7%) és a 80 mg szimvasztatinnal kezeltek között (n = 1477; 24,5%); RR: 0,94, 95%-os CI: 0,88-1,01. Az LDL‑koleszterin szintjében az abszolút különbség a két csoport között a vizsgálat folyamán 0,35±0,01 mmol/l volt. A biztonságossági profilok hasonlóak voltak a két kezelési csoport között, kivéve, hogy a myopathia incidenciája körülbelül 1,0% volt a 80 mg szimvasztatinnal kezeltek között, szemben a 20 mg-mal kezeltek 0,02%-os arányával. E myopathiás esetek körülbelül fele a kezelés első évében alakult ki. A myopathia incidenciája a kezelés minden további évében körülbelül 0,1% volt.
Primer hypercholesterinaemia és kombinált hyperlipidaemia
A napi 10, 20, 40 és 80 mg szimvasztatin hatásosságát és biztonságosságát hypercholesterinaemiás betegeken összehasonlító vizsgálatokban az LDL-koleszterin-szint átlagos csökkenése a megadott sorrendben 30, 38, 41, illetve 47% volt. Kombinált (kevert) hyperlipidaemiában szenvedő, 40‑80 mg szimvasztatint kapó betegekkel végzett vizsgálatokban a trigliceridszint-csökkenés medián értéke a megadott sorrendben 28, illetve 33% (placebo: 2%), a HDL-koleszterin-szint átlagos növekedése pedig 13, illetve 16% volt (placebo: 3%).
Gyermekek és serdülők (10–17 éves kor)
Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 175, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában (heFH) szenvedő, 10–17 éves (átlag életkor 14,1 év) beteget (99 fiút, Tanner‑féle II‑es vagy magasabb stádiumban és 76 olyan lányt, akiknek legalább egy éve volt az első havi vérzésük) randomizáltak 24 hetes szimvasztatin‑ vagy placebokezelésre (alapvizsgálat). A vizsgálatba való beválogatás feltétele volt, hogy a kiindulási LDL‑koleszterin-szint 160 és 400 mg/dl között legyen, és legalább az egyik szülő LDL‑koleszterin-szintje > 189 mg/dl legyen. A szimvasztatin adagja az első 8 héten 10 mg, a második 8 héten 20 mg, majd azután 40 mg volt (naponta egyszer, este bevéve). A vizsgálat 24 hetes kiterjesztésébe 144 beteget válogattak be, hogy folytassák a kezelést 40 mg szimvasztatinnal vagy placebóval.
A szimvasztatin szignifikánsan csökkentette a plazma LDL‑koleszterin-, triglicerid- és Apo B-szintjét. A vizsgálat kiterjesztéséből a 48. héten nyert eredmények hasonlóak voltak az alapvizsgálatban kapott eredményekhez. Huszonnégy hétig tartó kezelés után az elért átlagos LDL-koleszterin-szint 124,9 mg/dl (tartomány: 64,0‑289,0 mg/dl) volt a 40 mg szimvasztatinnal kezelt csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 207,8 mg/dl‑es szinttel (tartomány: 128,0‑334,0 mg/dl).
A 24 hétig tartó szimvasztatin-kezelés után (növekvő adagolásban napi 10, 20 és egészen 40 mg‑ig, 8 hetes időközönként) a szimvasztatin az átlagos LDL-koleszterinszintet 36,8%‑kal (placebo: 1,1%‑os emelkedés a kiindulási értékhez képest), az Apo B‑szintet 32,4%‑kal (placebo: 0,5%) és a medián trigliceridszintet 7,9%‑kal csökkentette (placebo: 3,2%), miközben az átlagos HDL‑koleszterin‑szintet 8,3%‑kal emelte (placebo: 3,6%). A szimvasztatin cardiovascularis eseményekre gyakorolt kedvező hatása heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek esetén nem ismert.
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek esetén a napi 40 mg‑nál magasabb dózisok biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A gyermekkori szimvasztatin‑kezelés felnőttkori morbiditás- és mortalitás‑csökkentő hosszú távú hatásosságát nem állapították meg.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A szimvasztatin egy inaktív lakton, ami in vivo körülmények között a megfelelő béta-hidroxisavvá hidrolizálódik, ami a HMG-CoA-reduktáz erős inhibitora. A hidrolízis főként a májban megy végbe, a hidrolízis sebessége az emberi plazmában nagyon lassú.
A farmakokinetikai tulajdonságokat felnőtteknél vizsgálták. Gyermekek és serdülők esetén farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.
Felszívódás
Emberben a szimvasztatin jól szívódik fel, és a májban jelentős first-pass metabolizmuson megy keresztül. A májban zajló metabolizmus a máj vérellátásától függ. Az aktív forma hatásának elsődleges helye a máj. Egy per os szimvasztatin adag után az alkalmazott dózis kevesebb mint 5%-a található meg a szisztémás keringésben, béta-hidroxisav formájában.
Az aktív inhibitorok maximális plazmakoncentrációját a szimvasztatin adagolása után 1‑2 órával érték el. Étel egyidejű fogyasztása nem befolyásolja a felszívódást.
A szimvasztatin egyszeri és többszöri adagjainak farmakokinetikája azt mutatta, hogy ismételt adagolást követően a gyógyszer nem akkumulálódik.
Eloszlás
A szimvasztatin és aktív metabolitjának fehérjekötődése több mint 95%‑os.
Elimináció
A szimvasztatin egy CYP3A4‑szubsztrát (lásd 4.3 és 4.5 pont). A szimvasztatin emberi plazmában jelen lévő fő metabolitja a béta-hidroxisav és négy további aktív metabolit. Emberben az izotóppal jelölt szimvasztatin egyetlen adagjának per os beadását követően a radioaktivitás 13%‑a a vizeletben és 60%-a a székletben választódott ki, 96 órán belül. A székletből visszanyert mennyiség a felszívódott, és az epével kiválasztódott, illetve a fel nem szívódott gyógyszer mennyiségéből tevődik össze. A béta-hidroxisav metabolit intravénás injekciója után annak felezési ideje átlagosan 1,9 óra. Az intravénásan beadott adagnak átlagosan csak 0,3%-a választódott ki a vizeletbe, inhibitorok formájában.
A szimvasztatin hepatocytákba történő felvételét az OATP1B1 transzporter végzi.
A szimvasztatin az efflux transzporter BCRP szubsztrátja.
Különleges betegcsoportok
SLCO1B1 polimorfizmus
Az SLCO1B1 c.521T> C gén allél hordozóknál alacsonyabb az OATP1B1‑aktivitás. A fő aktív metabolit, a szimvasztatinsav átlagos expozíciója (AUC) a C-allél heterozygota hordozóinál (CT) 120%, a homozygota hordozók (CC) esetében 221% a leggyakoribb genotípussal (TT) rendelkező betegek ezen értékéhez viszonyítva. A C-allél 18%-os gyakorisággal fordul elő az európai népesség körében. SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a megnövekedett szimvasztatin‑expozíció kockázata, ami a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakodinámiai, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – állatkísérletek alapján a betegeknek, a farmakológiai mechanizmus alapján várható kockázatokon kívül, egyéb kockázattal nem kell számolniuk. A maximális tolerálható dózisban patkányoknál és nyulaknál a szimvasztatin nem okozott magzati fejlődési rendellenességet, és nem volt hatással a fertilitásra, a reprodukciós képességekre, illetve az újszülöttkori fejlődésre.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag:
Laktóz-monohidrát
Mikrokristályos cellulóz
Részlegesen hidrolizált kukoricakeményítő
Butil-hidroxianizol (E320)
Magnézium-sztearát
Aszkorbinsav
Citromsav-monohidrát
Filmbevonat:
Hipromellóz (E464)
Laktóz-monohidrát
Titán-dioxid (E 171)
Makrogol (PEG 3350)
Triacetin (E 1518)
Vörös vas‑oxid (E 172)
Simvastatin-Teva 10 mg filmtabletta és Simvastatin-Teva 20 mg filmtabletta:
Sárga vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
HDPE tartály: az első felbontást követően 10 nap.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 oC-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Buborékcsomagolás:
Simvastatin-Teva 10 mg filmtabletta:
10, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 és 250 db tabletta – 50×1 db tablettát tartalmazó kórházi csomagolás fehér, nem átlátszó PVC/PE/PVDC/Al buborékcsomagolásban, kartonpapír dobozban.
Simvastatin-Teva 20 mg filmtabletta:
10, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 és 250 db tabletta – 50×1 db tablettát tartalmazó kórházi csomagolás fehér, nem átlátszó PVC/PE/PVDC/Al buborékcsomagolásban, kartonpapír dobozban.
Simvastatin-Teva 40 mg filmtabletta
10, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 és 250 db tabletta – 50×1 db tablettát tartalmazó kórházi csomagolás fehér, nem átlátszó PVC/PE/PVDC/Al buborékcsomagolásban, kartonpapír dobozban.
HDPE tartály:
Simvastatin-Teva 10 mg filmtabletta és Simvastatin-Teva 20 mg filmtabletta:
250 db tabletta 75 ml-es, fehér, átlátszatlan, gyermekbiztos garanciazáras csavaros kupakkal és nedvszívó betéttel ellátott HDPE tablettatartályban és dobozban.
Simvastatin-Teva 40 mg filmtabletta:
250 db tabletta 150 ml-es, fehér, átlátszatlan, gyermekbiztos garanciazáras csavaros kupakkal és nedvszívó betéttel ellátott HDPE tablettatartályban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Teva Gyógyszergyár Zrt.
4042 Debrecen
Pallagi út 13.
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI‑T‑22162/01 30× Simvastatin-Teva 10 mg filmtabletta
OGYI-T-22162/02 30× Simvastatin-Teva 20 mg filmtabletta
OGYI‑T‑22162/03 30× Simvastatin-Teva 40 mg filmtabletta
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. május 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2020. szeptember 26.