Sinoxal 5 mg/ml por oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sinoxal 5 mg/ml por oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg oxaliplatin 1 ml elkészített oldatos infúzióban.

50 mg‑os injekciós üveg: 50 mg oxaliplatin injekciós üvegenként, amely 10 ml oldószerben oldandó.

100 mg‑os injekciós üveg: 100 mg oxaliplatin injekciós üvegenként, amely 20 ml oldószerben oldandó.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.​ GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz.

Fehér vagy csaknem fehér színű por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az oxaliplatin 5‑fluorouracillal (5‑FU) és folinsavval (FA) kombinálva a következő állapotok kezelésére javallt:

-​ III stádiumú (Duke C) colon carcinoma adjuváns kezelése a primer daganat teljes eltávolítását követően.

-​ Metasztatikus colorectalis carcinoma kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A citotoxikus szerek injekciós oldatainak elkészítését a felhasználandó gyógyszerkészítményt ismerő, megfelelően képzett szakszemélyzetnek kell elvégeznie, olyan körülmények között, amelyek a kórházi előírásoknak megfelelően szavatolják a gyógyszerkészítmény sérülésmentességét, illetve a környezet védelmét, különös tekintettel a gyógyszerkészítmények kezelését végző személyzet védelmére. Az elkészítéshez ki kell alakítani egy kifejezetten erre a célra fenntartott területet, ahol tilos a dohányzás, illetve étel, ital fogyasztása.

Adagolás

Kizárólag felnőttek részére.

Adjuváns terápiában az oxaliplatin ajánlott dózisa 85 mg/m2 intravénásan, kéthetenként megismételve, 12 cikluson keresztül (összesen 6 hónap).

Az oxaliplatin metasztatikus colorectalis carcinoma kezelésében ajánlott dózisa 85 mg/m2 intravénásan, kéthetenként ismételve.

Az alkalmazott dózist a beteg tűrőképességének megfelelően kell beállítani (lásd a 4.4 pont).

Az oxaliplatint mindig a fluoropirimidinek, pl. az 5-fluorouracil (5‑FU) előtt kell beadni.

Az oxaliplatin 250‑500 ml 5%‑os (50 mg/ml) glükóz oldatban feloldva, 2‑6 órás intravénás infúzióban alkalmazható. Az elkészített oldat koncentrációja 0,2 mg/ml és 0,70 mg/ml között legyen. A klinikai gyakorlatban a 85 mg/m2 oxaliplatin dózis eléréséhez alkalmazható legmagasabb koncentráció 0,70 mg/ml.

Az oxaliplatint főként az 5‑fluorouracil (5‑FU) folyamatos infúziójával kombinált adagolási sémában használják. Kéthetes cikluson alapuló kezelésben az 5‑fluorouracil dózisokat bólus injekció, és folyamatos infúzió kombinációjaként alkalmazzák.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Az oxaliplatin hatását súlyosan károsodott veseműködésű betegnél eddig nem vizsgálták (lásd a 4.3 pont).

Közepesen súlyos vesekárosodásban a kezelést a szokásos ajánlott dózissal lehet elkezdeni (lásd a 4.4 pont). Enyhe veseműködési zavarban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.

Májkárosodás

Egy különböző fokú májelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett fázis I. vizsgálatban a hepatobiliaris betegség előfordulási gyakorisága és súlyossága a betegség progressziójával és a vizsgálat kezdetén mért májenzim-eltérésekkel mutatott összefüggést. A klinikai vizsgálat során nem dolgoztak ki külön adagolási sémát a kóros májfunkciójú betegek számára.

Idős betegek

A 65 éves kor feletti betegek esetében nem figyelték meg a súlyos toxicitás fokozódását sem oxaliplatin-monoterápiában, sem 5‑fluorouracillal (5‑FU) kombinált alkalmazás során. Következésképpen idős betegeknél nincs szükség specifikus dózismódosítására.

Az alkalmazás módja

Az oxaliplatin intravénás infúzióként alkalmazható.

Az oxaliplatin alkalmazásához nincs szükség hyperhydratióra.

Az oxaliplatint 250‑500 ml 5%‑os (50 mg/ml) glükóz oldatban hígítva (az oldat koncentrációja nem lehet kevesebb, mint 0,2 mg/ml), perifériás vénába vagy centrális vénás kanülön keresztül kell beadni, 2‑6 óra időtartam alatt. Az oxaliplatin infúziónak mindig meg kell előznie az 5‑fluorouracil (5‑FU) alkalmazását.

Extravasatio esetén az infúzió adását azonnal fel kell függeszteni.

Alkalmazási útmutató

Az oxaliplatint a használat előtt fel kell oldani, majd tovább kell hígítani. Kizárólag az ajánlott oldó- és hígítószerek alkalmazhatók a fagyasztva szárított gyógyszerkészítmény feloldásához és további hígításához (lásd 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Szoptatás.

- Az első kezelési ciklus megkezdése előtt fennálló, a kiindulási neutrophil granulocytaszám < 2×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 100×109/l által igazolt myelosuppressio.

- Az első kezelési ciklus megkezdése előtt fennálló, funkcionális károsodással szövődő perifériás szenzoros neuropathia.

- Súlyosan károsodott veseműködés (kreatinin‑clearance kisebb, mint 30 ml/perc).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az oxaliplatin kizárólag onkológiai osztályokon, gyakorlott onkológus felügyelete mellett alkalmazható.

Vesekárosodás

Miután közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő információ az oxaliplatin biztonságos alkalmazásáról, a készítményt kizárólag az adott beteget érintő előny/kockázat megfelelő mérlegelése után szabad adni.

Ilyen esetekben a vesefunkció szoros ellenőrzése, illetve szükség esetén a dózis - toxicitástól függő - módosítása ajánlott.

Túlérzékenységi reakciók

Különleges monitorozást kell biztosítani azon betegek számára, akiknek anamnézisében más, platinatartalmú készítményekkel szembeni allergiás manifesztációk szerepelnek. Anaphylaxiás reakciók jelentkezésekor a perfúziót azonnal le kell állítani és megfelelő tüneti kezelést kell elindítani. Ezeknél a betegeknél az oxaliplatin ismételt alkalmazása ellenjavallt. Minden platinatartalmú gyógyszerrel kapcsolatosan beszámoltak keresztreakciókról, esetenként fatális kimenetellel.

Oxaliplatin extravasatiója esetén az infúziót azonnal le kell állítani és a szokásos helyi tüneti terápiát kell elkezdeni.

Neurológiai tünetek

Az oxaliplatin által előidézett neurológiai toxicitásra fokozott figyelmet kell fordítani, különösen akkor, ha olyan gyógyszerkészítménnyel adják együtt, amelynek specifikus mellékhatása a neurológiai toxicitás. Az oxaliplatin minden egyes alkalmazása előtt és a kezelés befejezése után is rendszeres neurológiai vizsgálat elvégzése javasolt.

Azoknak a betegeknek, akiknél a kétórás oxaliplatin infúzió adása alatt, vagy az azt követő órákban akut laryngopharyngealis dysaesthesia alakul ki (lásd a 4.8 pont), a következő oxaliplatin-kezelést 6 órás infúzióban kell adni.

Perifériás neuropathia

Amennyiben neurológiai tünetek (paraesthesia, dysaesthesia) alakulnak ki, a tünetek fennállásának időtartama és súlyossága alapján az oxaliplatin dózisát az alábbiak szerint javasolt módosítani:

-​ Hét napnál tovább tartó, zavaró tünetek esetén a következő oxaliplatin dózist 85 mg/m2-ről 65 mg/m2-re (áttétek kezelésekor), illetve 75 mg/m2-re (adjuváns kezelésben) kell csökkenteni.

-​ Ha a funkcionális károsodás nélküli paraesthesia a következő ciklusig fennáll, az esedékes oxaliplatin adagot 85 mg/m2-ről 65 mg/m2-re (áttétek kezelésekor), illetve 75 mg/m2-re (adjuváns kezelésben) kell csökkenteni.

-​ Ha a funkcionális károsodással járó paraesthesia a következő ciklusig fennáll, az oxaliplatin‑kezelést fel kell függeszteni.

-​ Amennyiben a panaszok az oxaliplatin-terápia felfüggesztése után javulnak, megfontolható a gyógyszer ismételt alkalmazása.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a perifériás szenzoros neuropathia tünetei a kezelés befejezését követően is fennmaradhatnak. Adjuváns kezelésben az alkalmazás befejezését követően akár 3 évig is fennmaradhat mérsékelt lokalizált paraesthesia vagy funkcionális aktivitást akadályozó paraesthesia.

Reversibilis Posterior Leucoencephalopathia Szindróma (RPLS)

Reversibilis Posterior Leukoencephalopathia Szindróma (RPLS) eseteiről számoltak be azoknál a betegeknél, akik az oxaliplatint kombinált kemoterápia részeként kapták. Az RPLS egy ritka, reverzibilis, gyorsan kialakuló neurológiai elváltozás, amelynek tünetei között szerepelhet a görcsroham, hypertonia, fejfájás, zavartság, vakság és egyéb látás‑, valamint neurológiai zavarok (lásd 4.8 pont). Az RPLS diagnózisát agyi képalkotó eljárásokkal, lehetőleg MRI‑vel (Magnetic Resonance Imaging) kell igazolni.

Hányinger, hányás, hasmenés és dehydratió

Hányingerrel és hányással jelentkező gastrointestinalis toxicitásban profilaktikus és/vagy terápiás antiemetikum adása javasolt (lásd a 4.8 pont).

A főként az 5‑fluorouracillal (5 FU) kombinált kezelés során fellépő súlyos hasmenés, illetve hányás dehydratiót, paralitikus ileust, intestinalis obstructiót, hypokalaemiát, metabolikus acidosist és vesekárosodást okozhat.

Hematológiai toxicitás bekövetkeztekor (neutrophilszám < 1,5×09/l és/vagy thrombocytaszám < 50×109/l), a következő kezelést el kell halasztani és csak a megfelelő hematológiai értékek normalizálódása után szabad folytatni. A terápia megkezdése előtt, majd ezt követően minden újabb kezelést megelőzően a differenciált fehérvérsejtszámot is magában foglaló, minőségi vérképet kell készíteni.

Az oxaliplatin és az 5‑fluorouracil kombinációjával kezelt betegeket megfelelő felvilágosításban kell részesíteni a hasmenés/hányás, mucositis/stomatitis és neutropenia kockázatáról annak érdekében, hogy panaszok esetén a betegek a lehető leghamarabb felkeressék kezelőorvosukat, és megfelelő kezelésben részesüljenek. Neutropeniával vagy anélkül jelentkező mucositisben/stomatitisben a következő kezelést legalább a mucositis/stomatitis 1‑es fokozatú normalizálódásáig és/vagy a > 1,5×109/l neutrophilszám eléréséig el kell halasztani.

Oxaliplatin és 5‑fluorouracil (folinsavval [FA] vagy anélkül alkalmazott) kombinációjában az 5‑fluorouracil‑kezeléssel kapcsolatos toxicitás esetén az ilyenkor szokásos dóziskorrekciót kell alkalmazni.

4‑es fokozatú hasmenés, 3‑4‑es fokozatú neutropenia (neutrophilszám < 1,0×109/l), 3‑4‑es fokozatú thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50×109/l) jelentkezésekor - az 5‑fluorouracil (5 FU) szükséges adagcsökkentésén kívül - az oxaliplatin dózisát 85 mg/m2‑ről 65 mg/m2‑re (áttétek kezelésekor), illetve 75 mg/m2‑re (adjuváns kezelésben) kell csökkenteni.

Látszólag ok nélkül jelentkező légzőszervi panaszok, mint pl. száraz köhögés, dyspnoe, crepitatio vagy röntgenvizsgálattal kimutatható tüdőbeszűrődések esetén az oxaliplatin-kezelést addig fel kell függeszteni, amíg a további tüdőgyógyászati vizsgálatokkal kizárható az interstitialis tüdőbetegség vagy tüdőfibrózis jelenléte (lásd 4.8 pont).

Májeltérések

Kóros májfunkciós értékek, vagy a májmetasztázisokkal nem magyarázható portalis hypertonia kialakulásakor gondolni kell a nagyon ritkán megjelenő, gyógyszer okozta hepatovascularis elváltozásra.

Terhesség

Terhes nőknél történő alkalmazásról lásd a 4.6 pontot.

Termékenység

Preklinikai vizsgálatokban az oxaliplatin genotoxikus hatását figyelték meg. Ebből következően az oxaliplatin-kezelésben részesülő férfibetegeknek a kezelés befejezését követő 6 hónapon belül tartózkodniuk kell a gyermeknemzéstől. Ezen túlmenően a beteget tanáccsal kell ellátni a kezelést megelőző spermakonzerválás lehetőségeivel kapcsolatban, ugyanis az oxaliplatin akár irreverzibilis módon is károsíthatja a fertilitást.

Az oxaliplatin-kezelés alatt álló nők nem eshetnek teherbe, ezért hatékony fogamzásgátló módszerről kell gondoskodniuk (lásd 4.6 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem figyeltek meg változást az 5‑fluorouracil‑ (5 FU) expozíció szintjében azon betegeknél, akik közvetlenül az 5‑fluorouracil (5 FU) alkalmazása előtt 85 mg/m2 egyszeri oxaliplatin dózist kaptak.

In vitro vizsgálatok szerint a következő hatóanyagok nem szorították ki számottevően az oxaliplatint a plazmafehérjekötésből: eritromicin, szalicilátok, granizetron, paklitaxel és nátrium‑valproát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőknél történő biztonságos alkalmazásról jelenleg nem állnak rendelkezésre megfelelő információk. Állatkísérletekben reproduktív toxicitást tapasztaltak. Ebből következően oxaliplatin alkalmazása nem javasolt a terhesség ideje alatt és fogamzásgátlást nem alkalmazó fertilis korban levő nőknél.

Oxaliplatin alkalmazása kizárólag akkor fontolható meg, ha a beteget tájékoztatják a magzatot érintő kockázatokról és a beteg beleegyezik a kezelésbe.

A kezelés befejezését követően a nőknek 4, a férfiaknak pedig még 6 hónapon keresztül megfelelő hatékonyságú fogamzásgátlásról kell gondoskodniuk.

Szoptatás

Nem vizsgálták, hogy az oxaliplatin kiválasztódik‑e az anyatejbe. Az oxaliplatin-kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt.

Termékenység

Az oxaliplatinnak lehetnek termékenységet gátló hatásai (lásd a 4.4 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítmény gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az oxaliplatin-kezelés ideje alatt azonban fokozott a szédülés, a hányinger és a hányás, valamint egyéb olyan neurológiai tünetek kialakulásának veszélye, amelyek hatással vannak a járás és egyensúlyérzés fenntartására és kis-, vagy közepes mértékben befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A látászavarok, különösen az átmeneti látásvesztés (ami a kezelés befejezését követően reverzibilis) befolyásolhatják a betegek gépjárműverzetéshez, illetve gépek kezeléséhez szükséges képességeit. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell az ilyen lehetséges események gépjárművezetéshez, illetve gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló esetleges hatásairól.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az 5‑fluorouracillal/folinsavval (5‑FU/FA) kombinált oxaliplatin‑kezelés leggyakrabban emésztőrendszeri (hasmenés, émelygés, hányás, mucositis), hematológiai (neutropenia, thrombocytopenia), és neurológiai (akut és dózis‑kumulatív perifériás szenzoros neuropathia) mellékhatásokat idéz elő. Általánosságban ezek a mellékhatások gyakoribbak és súlyosabbak az 5‑FU/FA és oxaliplatin kombinációban, mint az egyedül alkalmazott 5‑FU/FA‑kezelés esetén.

Az alábbi táblázatban szereplő gyakorisági adatok áttéteket adó colorectalis carcinoma és adjuváns kezelést alkalmazó klinikai vizsgálatokból (melynek során 416, illetve 1108 beteget vizsgáltak az oxaliplatin + 5‑FU/FA kezelési karon), valamint a forgalomba kerülést követő tapasztalatokból származnak.

A táblázatban feltüntetett gyakoriságok a következő konvenció alapján kerültek meghatározásra: Nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (> 1/100 - < 1/10), nem gyakori (> 1/1000 - < 1/100), ritka (> 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg).

További részletek a táblázat után találhatók.

MedDRA szerinti, szervrendszer osztály	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzé-sek*	- Fertőzések	- Rhinitis - Felső légúti fertőzések - Neutropeniás sepsis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek*	- Anaemia - Neutropenia - Thrombocyto-penia - Leukopenia - Lymphopenia	- Lázas neutropenia		- Autoimmun thrombo-cytopenia - Hemoliticus anaemia	- Autoimmun pancytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek*	- Allergia/ allergiás reakció+
Anyagcsere-, és táplálkozási betegségek és tünetek	- Anorexia - Hyperglykaemia - Hypokalaemia - Hyponatraemia -​ Hypernatraemia	- Dehydratio	- Metabolikus acidosis
Pszichiátriai kórképek		- Depresszió - Insomnia	- Idegesség
Idegrendszeri betegségek és tünetek	- Perifériás szenzoros neuropathia - Érzékelési zavarok - Ízérzés zavara - Fejfájás	- Szédülés - Motoros neuritis - Meningismus		- Dysarthria - Reversibilis Posterior Leukoence-phalopathia szindróma (RPLS) (lásd 4.4 pont)
Szembetegségek és szemészeti tünetek		- Conjuctivitis - Látászavarok		- Látásélesség átmeneti csökkenése - Látótér-kiesés Látóideg-gyulladás - Átmeneti látásvesztés, ami reverzibilis a terápia leállítását követően
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			- Ototoxicitás	- Süketség
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek					Akut coronaria szindróma, beleértve a myocardialis infarctust, a coronaria-spasmust és az angina pectorist, az oxaliplatint 5‑FU-val és bevacizumabbal kombinációban kapó betegeknél.
Érbetegségek és tünetek		- Haemorrhagia - Bőrpír - Mélyvénás trombózis -​ Hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	- Dyspnoea - Köhögés - Epistaxis	-​ Csuklás -​ Tüdőembólia		- Interstitialis tüdőbeteg-ség, esetenként fatális kimenetellel - Tüdőfibró-zis**
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	- Hányinger - Hasmenés - Hányás - Stomatitis/ mucositis - Abdominalis fájdalom - Constipatio	- Dyspepsia - Gastro-esophagealis reflux -​ Gastrointestinalis vérzés -​ Rectalis haemorrhagia	- Ileus - Bélelzáródás	- Colitis ideértve a Clostridium difficile által okozott hasmenést is - Pancreatitis	- Oesophagitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	- Bőrbetegségek - Alopecia	- Bőr-exfoliatio (vagyis kéz-láb szindróma), - Erythemás kiütés, - Kiütés, - Fokozott verejtékezés, - Köröm-rendellenessé-gek			Túlérzékeny-ség okozta vasculitis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	- Hátfájás	- Arthralgia - Csontfájdalom
Vese és húgyúti betegségek és tünetek		- Hematuria - Dysuria - Kóros vizelési gyakoriság
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	- Kimerültség - Láz++ - Asthenia - Fájdalom - Az injekció beadásának helyén kialakuló reakció+++	- Mellkasi fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	- Emelkedett májenzimszintek - Emelkedett alkalikus foszfatázszint - Emelkedett bilirubinszint - Emelkedett laktát-dehidrogenázszint - Testtömeg-növekedés (adjuváns kezelésnél)	- Emelkedett kreatininszint - Testtömeg-csökkenés (áttétek kezelésekor)
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények		Elesés

* Lásd az alábbi részletes ismertetést tartalmazó részt

** Lásd 4.4 pont.

+ Nagyon gyakori: allergiák/allergiás reakciók, amelyek az infúzió alatt következnek be és esetenként fatális kimenetelűek A gyakori allergiás reakciók többek között a bőrkiütés, különösen az urticaria, conjuctivitis és rhinitis).

A gyakori anaphylaxiás vagy anaphylactoid reakciók közé tartoznak a bronchospasmus, az angiooedema, a hypotonia, mellkasi fájdalom érzése és az anaphylaxiás shock. Az oxaliplatinnal összefüggésben beszámoltak késleltetett túlérzékenységről, ami órákkal vagy akár napokkal az infúzió alkalmazása után jelentkezett.

++ Nagyon gyakoriak a lázas állapotok, az izommerevség (tremor), amelyek vagy (lázas neutropeniával, illetve anélkül jelentkező) fertőzés, vagy izolált, feltehetően immunológiai mechanizmusú láz miatt alakulnak ki.

+++ Az injekció beadásának helyén beszámoltak helyi fájdalom, bőrpír, duzzanat és thrombosis jelentkezéséről. Az extravasatio helyi fájdalmat és akár szövődményekhez vezető, súlyos gyulladást is előidézhet, különösen akkor, ha az oxaliplatint perifériás vénán keresztül adják be (lásd 4.4 pont)

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon ritka (< 1/10 000):

A májszinuszoidok obstrukciós szindrómája, más néven a máj venoocclusiv megbetegedése, vagy ezzel a májbetegséggel összefüggő olyan patológiás tünetek, mint például a peliosis hepatis, nodularis regeneratív hyperplasia és a szinuszoidok körüli fibrosis. Klinikai tünetként jelentkezhet a portalis hypertonia és/vagy a transzaminázok emelkedése.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nagyon ritka (< 1/10 000):

Akut tubularis necrosis, akut interstitialis nephritis és akut veseelégtelenség.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

A betegeknél tapasztalt incidencia (%) és a fokozat szerinti előfordulási gyakoriság

Oxaliplatin és 5‑FU/FA 85 mg/m²	Metasztatikus állapot kezelési sémája			Adjuváns kezelési séma
kéthetente	Minden fokozat	3. fokozat	4. fokozat	Minden fokozat	3. fokozat	4. fokozat
Anaemia	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Thrombocytopenia	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Febrilis neutropenia	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Neutropeniás sepsis	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

A forgalomba hozatalt követő tapasztalat alapján, gyakoriság nem ismert

Haemolyticus uraemiás szindróma,

Másodlagos leukaemia,

Pancytopenia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

A forgalomba hozatalt követő tapasztalat alapján, gyakoriság nem ismert

Pneumonia és bronchopneumonia, esetenként fatális kimenetellel

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

A betegeknél előforduló incidencia (%) és a fokozat szerinti előfordulási gyakoriság

Oxaliplatin és 5-FU/FA 85 mg/m²	Metasztatikus állapot kezelési sémája			Adjuváns kezelési séma
kéthetente	Minden fokozat	3. fokozat	4. fokozat	Minden fokozat	3. fokozat	4. fokozat
Hányinger	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Hasmenés	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Hányás	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucositis/Stomatitis	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Hatásos antiemetikumokkal végzett profilaxis és/vagy kezelés javallott.

A súlyos hasmenés, illetve hányás dehydratiót, paralitikus ileust, intestinalis obstructiót, hypokalaemiát, metabolikus acidosist és vesekárosodást okozhat, különösen, ha az oxaliplatint 5‑fluorouracillal (5 FU) kombinálják (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Az oxaliplatin esetében a neurotoxicitás jelenti a dózislimitáló toxicitást, ami jelentkezhet szenzoros neuropathiával, amelyet a végtagok görcsével, illetve anélkül kialakuló dysaesthesia és/vagy paraesthesia jellemez, és amelyet gyakran a hideg vált ki.Ezek a tünetek a kezelt betegek akár 95%‑ánál is előfordulhatnak. E tünetek fennállásának időtartama - amely a kezelési ciklusok közti szünetekben rendszerint javuló tendenciát mutat - a terápiás ciklusok számával együtt növekszik.

A fájdalom és/vagy funkciózavar megjelenése - a tünetek fennállásának időtartamától függően - a gyógyszer adagjának csökkentését, sőt a gyógyszer elhagyását tehetik szükségessé (lásd a 4.4 pont).

Ez a funkciózavar a finom mozdulatok kivitelezésének nehezítettségében nyilvánul meg, és feltehetően a szenzoros károsodás következménye. A 850 mg/m2-es kumulatív dózis (10 ciklus) mellett jelentkező permanens károsodások előfordulási rizikója mintegy 10%, míg 1020 mg/m2‑es kumulatív dózis (12 ciklus) esetében ugyanez az érték kb. 20%.

Az esetek többségében a neurológiai tünetek javulnak, illetve teljesen megszűnnek a gyógyszer elhagyását követően. Vastagbél-karcinóma adjuváns kezelése során, a kezelés befejezését követő 6 hónap múlva a betegek 87%‑ánál nem, vagy csak enyhe tünetek jelentkeztek. A 3 éves utánkövetést követően a betegek 3%‑nál jelentkezett mérsékelt intenzitású perzisztáló lokalizált paraesthesia (2,3%), vagy funkcionális aktivitást befolyásoló paraesthesia (0,5%).

Akut szenzoros idegrendszeri manifesztációról (lásd 5.3 pont) is beszámoltak, amelyek az oxaliplatin infúzió megkezdését követő órákban, gyakran hideghatás nyomán következnek be. A betegség rendszerint átmeneti paraesthesia, dysaesthesia vagy hypaesthesia formájában jelentkezhet. Az akut pharyngolarygealis dysaesthesiának nevezett szindróma a kezelt betegek 1‑2%‑ánál lép fel. Jellemző tünetei a szubjektív módon megélt dysphagia vagy objektív jelek (cyanosis, hypoxia) nélküli nehézlégzés/fulladásérzet, továbbá laryngo- vagy bronchospasmus (ziháló, sípoló légzés nélkül). Bár ilyen esetekben többféle gyógyszer, így antihisztaminok vagy brochodilatátorok is alkalmazhatók, a tünetek rendszerint maguktól is gyorsan elmúlnak. Az infúzió beadási idejének megnyújtása segít csökkenteni a szindróma megjelenésének gyakoriságát (lásd a 4.4 pont). Esetenként egyéb tünetekről, így az állkapocs/izmokban jelentkező spasmus/izomkontrakciók - akaratlan izommozgás/izomrángás/myoclonus, koordinációs zavarok/abnormális testtartás/ataxia/egyensúlyzavarok, torok vagy mellkasi szorítás/nyomásérzés/diszkomfortérzés/fájdalom kialakulásáról is beszámoltak. Emellett az agyidegek működészavara által előidézett vagy izolált esetként megjelenő ptosis, diplopia, időnkét hangszalag‑bénulásként leírt aphonia/dysphonia/rekedtség, kóros ízérzés a nyelven, vagy esetenként aphasiaként leírt dysarthria, trigeminus neuralgia/facialis fájdalom/szemfájdalom, látásélesség‑csökkenés, valamint látótérzavarok is felléphetnek.

Az oxaliplatin‑terápia alatt egyéb neurológiai tünetekről, így dysarthriáról, a mély ínreflexek kieséséről, Lhermitte‑tünet fellépéséről is beszámoltak, továbbá neuritis optica izolált eseteit is leírták.

Nem ismert gyakorisággal előforduló, forgalomba hozatalt követő tapasztalatok

Convulsio

Ischaemiás és haemorrhagiás eredetű cerebrovascularis zavarok

Immunrendszeri betegségek és tünetek

A betegeknél előforduló incidencia (%) és a fokozat szerinti előfordulási gyakoriság

Oxaliplatin és 5‑FU/FA 85 mg/m²	Metasztatikus állapot kezelési sémája			Adjuváns kezelési séma
kéthetente	Minden fokozat	3. fokozat	4. fokozat	Minden fokozat	3. fokozat	4. fokozat
Allergiás reakciók / allergia	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az oxaliplatinnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén az ismert mellékhatások exacerbatiója várható. A hematológiai paraméterek fokozott ellenőrzése mellett tüneti kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb platinatartalmú daganatellenes szerek; ATC kód : L01X A03

Az oxaliplatin a platinaalapú vegyületek olyan új osztályába tartozó antineoplasztikus szer, amelyben a platina atom 1,2‑diamino‑ciklohexánnal (“DACH") és egy oxalát-csoporttal alkot komplexet.

Az oxaliplatin egyszeres enantiomer - cisz‑[oxalato‑(transz‑l‑1,2-‑DACH)‑platina].

Az oxaliplatinnak széles spektrumban van mind in vitro citotoxicitása, mind in vivo daganatellenes hatása a különféle daganatmodell-rendszerekben, így az emberi colorectalis carcinoma modelljeiben is. Az oxaliplatin bizonyítottan hatásos in vitro és in vivo a különféle ciszplatin-rezisztens modellekben.

5‑fluorouracillal kombinálva szinergista citotoxikus hatást figyeltek meg mind in vitro, mind in vivo körülmények között.

Az oxaliplatin hatásmechanizmusának vizsgálatai során, nem teljes bizonyossággal ugyan, de kimutatható volt, hogy az oxaliplatin biológiai átalakulásának eredményeképpen létrejövő aqua‑származékok kölcsönhatásba lépnek a DNS-sel - mind a szálak közötti, mind szálon belüli keresztkötéseket képezve – aminek következményeként károsodik a DNS szintézise, és ez vezet a citotoxikus és daganatellenes hatáshoz.

Az 5‑fluorouracil/folinsav (5‑FU/FA) együttessel kombinált oxaliplatin (85 mg/m2 kéthetenként ismételve) áttétes colorectalis carcinomában szenvedő betegnél mutatott hatásosságáról három klinikai vizsgálatban számoltak be:

- Első vonalbeli kezelésként egy összehasonlító, kétkarú, fázis III., EFC2962 vizsgálatban 420 beteget randomizáltak és részesítettek vagy 5‑FU/FA-monoterápiában (LV5FU2, N= 210) vagy oxaliplatin és 5‑FU/FA kombinált (FOLFOX4, N= 210) kezelésben.

- Előzetesen már kezelt betegek bevonásával végzett összehasonlító, háromkarú, fázis III., EFC4584 vizsgálatban 821, irinotekán (CPT‑11) + 5‑FU/FA kombinációra nem reagáló beteget vagy 5‑FU/FA (LV5FU2, N= 275) vagy oxaliplatin-monoterápiával (N= 275), illetve 5‑FU/FA és oxaliplatin kombinációjával (FOLFOX4, N= 271) kezelt csoportokba randomizáltak.

- Végül egy nem-kontrollos, fázis II., EFC2964 vizsgálatban az 5‑FU/FA‑kezelésre nem reagáló betegeket oxaliplatin és 5‑FU/FA kombinációjával (FOLFOX4, N= 57) kezelték.

A két randomizált klinikai vizsgálat, - az EFC2962 első vonalbeli terápiában, és az EFC4584 az előzetesen kezelt betegek esetében - szignifikánsan magasabb válaszarányt, és hosszabb progressziómentes túlélést (PFS) illetve progresszióig eltelt időtartamot mutatott (TTP), mint az önmagában adott 5‑FU/FA‑kezelés. Az előzetesen kezelt, refrakter betegekkel végzett EFC4584 vizsgálatban, a medián össztúlélésben (OS) nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget az oxaliplatin és az 5‑FU/FA kombináció között.

A FOLFOX4 vs. LV5FU2 válaszarány összehasonlítása

Válaszarány, % (95% CI) független radiológiai áttekintés, ITT analízis	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin-monoterápia
Első vonalbeli kezelés EFC2962	22 (16-27)	49 (42-46)	NA*
Válaszértékelés 8 hetente	P-érték = 0,0001
Előzetesen kezelt betegek EFC4584 (akik nem reagáltak a CPT-11 + 5-FU/FA kezelésre)	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)
Válaszértékelés 6 hetente	P-érték < 0,0001
Előzetesen kezelt betegek EFC2964 (akik nem reagáltak az 5-FU/FA kezelésre) Válaszértékelés 12 hetente	NA*	23 (13-36)	NA*

* NA: Nem értelmezhető

Medián progressziómentes túlélés (PFS) / a progresszióig átlagosan eltelt idő (TTP)

FOLFOX4 vs. LV5FU2

Medián PFS/TTP, hónapokban (95% CI) független radiológiai áttekintés, ITT analízis	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin-monoterápia
Első vonalbeli kezelés EFC2962 (PFS)	6.0 (5,5-6,5)	8.2 (7,2-8,8)	NA*
	Log‑rank P-érték = 0,0003
Előzetesen kezelt betegek EFC4584 (TTP) (akik nem reagáltak a CPT-11 + 5‑FU/FA‑kezelésre)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
	Log‑rank P-érték < 0,0001
Előzetesen kezelt betegek EFC2964 (akik nem reagáltak az 5‑FU/FA‑kezelésre)	NA*	5,1 (3,1-5,7)	NA*

*NA: Nem értelmezhető

Átlagos össztúlélés (OS) FOLFOX4 vs. LV5FU2 alatt

Medián OS, hónapokban (95% CI) ITT analízis	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin-monoterápia
Első vonalbeli kezelés EFC2962	14,7 (13,0‑18,2)	16,2 (14,7‑18,2)	NA*
	Log-rank P érték = 0,12
Előzetesen kezelt betegek EFC4584 (akik nem reagáltak a CPT-11 + 5‑FU/FA kezelésre)	8,8 (7,3 – 9,3)	9,9 (9,1‑10,5)	8,1 (7,2‑8,7)
	Log-rank P érték = 0,09
Előzetesen kezelt betegek EFC2964 (akik nem reagáltak a 5‑FU/FA‑kezelésre)	NA*	10.8 (9.3‑12.8)	NA*

*NA: Nem értelmezhető

Az előzetesen kezelt, a kezelés megkezdése előtt tüneteket mutató betegek esetében (EFC4584) az oxaliplatin és 5‑FU/FA kombinációjával kezelt betegek körében szignifikánsan nagyobb mértékű javulás következett be a betegség tüneteiben, mint a csak 5‑FU/FA‑terápiában részesülő betegeknél (27,7% szemben 14,6%‑kal, p = 0,0033).

Az előkezelésben nem részesült betegek esetében (EFC2962) az életminőség tekintetében nem volt felfedezhető statisztikailag szignifikáns különbség a két kezelési csoport között. Mindamellett az életminőségi pontszámok általában jobbak voltak a kontroll-karon az általános egészségi állapotra és fájdalomra vonatkozóan, és rosszabbak az oxaliplatin-karon az émelygésre és hányásra vonatkozóan.

Adjuváns kezelési sémában a MOSAIC összehasonlító, fázis III. (EFC3313) klinikai vizsgálatban vastagbél-carcinoma elsődleges daganatának teljes eltávolítását követően 2246 betegnél (899 II. stádiumú/Duke B2 és 1347 III. stádiumú/Duke C) alkalmaztak adjuváns kezelést. A betegeket random módon osztották az önmagában alkalmazott 5-FU/FA (LV5FU2 N= 1123, B2/C = 448/675), vagy az oxaliplatin és 5-FU/FA (FOLFOX4 N= 1123, B2/C = 45 1/672) kombinációs kezelési csoportba.

A teljes vizsgálati populáció EFC 3313 3 éves betegségmentes túlélése (ITT analízis)*

Kezelési kar	LV5FU2	FOLFOX4
3 éves betegségmentes túlélés százalékban (95% CI)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2-81,1)
Kockázati arány (95% CI)	0,76 (0,64-0,89)
Rétegezett log-rank teszt	P = 0,0008

* az átlagos utánkövetés 44,2 hónap (minden beteget legalább 3 évig követtek)

A vizsgálat összesítve szignifikáns előnyt mutatott a 3 éves betegségmentes túlélés tekintetében az oxaliplatin és 5FU/FA kombinációs kezelés (FOLFOX4) javára az önmagában alkalmazott 5‑FU/FA‑hoz (LV5FU2) viszonyítva.

EFC 3313 3 éves betegségmentes túlélés (ITT analízis)* a betegség stádiumának függvényében

Beteg állapota	II stádium (Duke B2)		III stádium (Duke C)
Kezelési kar	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
3 éves betegségmentes túlélés százalékban (95% CI)	84,3 (80,9‑87,7)	87,4 (84,3‑90,5)	65,8 (62,2‑69,5)	72,8 (69,4‑76,2)
Kockázati arány (95% CI)	0,79 (0,57‑1,09)		0,75 (0,62‑0,90)
Log‑rank teszt	P = 0,151		P = 0,002

* az átlagos utánkövetés 44,2 hónap (minden beteget legalább 3 évig követtek)

Össztúlélés (ITT analízis)

A MOSAIC vizsgálat elsődleges végpontjaként tekintett 3 éves betegségmentes túlélés értékelésekor a FOLFOX4-karban a betegek 85,1%‑a maradt életben, szemben a LV5FU2-karral, ahol ez az érték 83,8% volt. Ez összességében a mortalitás kockázatának 10%‑os csökkenését jelenti a FOLFOX4 előnyére, amely azonban statisztikailag nem volt szignifikáns (kockázati arány = 0,90).

A II stádiumú (Duke B2) alcsoportban az érték a FOLFOX4-, illetve a LV5FU2-karban 92,2% volt szemben a 92,4%-kal (kockázati arány = 1,01), míg a III stádiumú (Duke C) alcsoportban ez az érték 80,4% volt szemben a 78,1%‑kal (kockázati arány = 0,87).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az egyes aktív komponensek farmakokinetikáját nem határozták meg. Az összes kötésben nem lévő, aktív és inaktív platinavegyület keverékét képviselő ultrafiltrálható platina farmakokinetikája a háromhetenként 1‑5 cikluson át adott oxaliplatin 130 mg/m2 kétórás infúzió és a kéthetenkénti 1‑3 cikluson át adott oxaliplatin 85 mg/m2 dózisának beadása után a következő volt:

A platina becsült farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása az ultrafiltrátumban, ismételten alkalmazott, kéthetenkénti 85 mg//m2, illetve háromhetenkénti 130 mg//m2 oxaliplatin dózisok után

Dózis	Cmax	AUC0-48	AUC	t1/2alfa	t1/2béta	t1/2gamma	Vss	CL
	mcg/ml	mcg.h/ml	mcg.h/ml	h	h	h	l	l/h
85 mg/m2 átlag	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
SD	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m2 átlag	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
SD	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19.0	261	3,07

Az AUC0-48, és Cmax középértékeket a 3. ciklusban (85 mg/m2) illetve az 5. ciklusban (130 mg/m2) határozták meg.

Az AUC, Vss, CL, és CLR0-48 középértékeket az 1 ciklusban határozták meg.

A Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss és CL-értékeket nem-kompartmentális elemzéssel, míg a t1/2alfa-, t1/2béta-, és t1/2gamma-értékeket kompartmentális elemzéssel (az 1.-3. ciklusokat kombinálva) határozták meg.

Kétórás infúzió végén a beadott platina 15%‑a van jelen a szisztémás keringésben, míg a maradék 85% gyorsan eloszlik a szövetekben vagy kiválasztódott a vizeletbe. A vörösvértestekhez és a plazmafehérjékhez való irreverzibilis kötődés azt eredményezi, hogy ezen mátrixok felezési ideje közel áll a vörösvértestek és a szérum albumin természetes cserélődésének idejéhez. A kéthetenkénti 85 mg/m2, illetve a háromhetenkénti 130 mg/m2 oxaliplatin alkalmazását követően nem volt megfigyelhető felhalmozódás a plazma ultrafiltrátumban és a dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotot már az első ciklusban sikerült elérni ebben a mátrixban. Az inter‑ és intraindividuális variabilitás rendszerint nem számottevő.

Az in vitro biotranszformációt nem‑enzimatikus lebomlás eredményének tartják és nincs arra utaló bizonyíték, hogy a diamino‑ciklohexán (DACH) gyűrű a citokróm P450 közvetítésével alakulna át.

A betegekben az oxaliplatin nagymértékű biotranszformáción megy keresztül, ezért a kétórás infúzió végén nem lehet a hatóanyagot a plazma ultrafiltrátumban változatlan formában kimutatni. Későbbi időpontokban számos citotoxikus biotranszformációs terméket, így monoklór-, diklór-, és diaquo‑DACH platinafajtát lehetett azonosítani a szisztémás keringésben, több egyéb inaktív konjugátummal együtt.

A platina túlnyomóan a vizelettel választódik ki, főleg az alkalmazást követő 48 órában.

Az ötödik napra a teljes dózis megközelítőleg 54%‑a volt kimutatható a vizeletben és kevesebb, mint 3%-a a székletben.

A vesekárosodás oxaliplatin diszpozíciójára gyakorolt hatását eltérő vesefunkciójú betegeknél vizsgálták. Az oxaliplatint 85 mg/m2 dózisban adták a normál veseműködésű (Clkr > 80 ml/perc, n= 12) kontroll-csoportban, valamint az enyhe (Clkr = 50‑80 ml/perc, n=13) és közepesen súlyos (Clkr = 30‑49 ml/perc, n= 11) vesekárosodásban szenvedő betegeknek, illetve 65 mg/m2 dózisban a súlyos vesekárosodásban (Clkr < 30 ml/perc, n= 5) szenvedő résztvevőknek. Az expozíció középértéke sorrendben 9, 4, 6, és 3 ciklus volt, az 1. ciklusban a farmakokinetikai adatok sorrendben 11, 13, 10, és 4 betegtől származnak.

Növekedett a platina plazmaultrafiltrátum (PUF) AUC, és az AUC/dózis értéke, a teljes és renalis Cl és Vss pedig a fokozódó vesekárosodással arányosan csökkent, különösen a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kis) csoportjában. A veseműködés-károsodás vs. normál vesefunkció alapján becsült AUC/dózis átlagarányok pontbecslése (90% CI) sorrendben 1,36 (1,08‑1,71), 2,34 (1,82‑3,01), illetve 4,81 (3,49‑6,64) volt az enyhe, közepes és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Az oxaliplatin eliminációja jelentős mértékben összefügg a kreatinin-clearance‑szel. A teljes platina PUF Cl sorrendben 0,74 (0,59‑0,92), 0,43 (0,33‑0,55) és 0,21 (0,15‑0,29), illetve Vss 0,52 (0,41‑0,65), 0,73 (0,59‑0,91) és 0,27 (0,20‑0,36) volt az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodású betegeknél. A platina PUF teljestest clearance‑e ennek megfelelően enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás esetén sorrendben 26, 57, illetve 79%‑kal csökkent a normál veseműködésű betegekéhez képest.

A platina PUF renalis clearance‑e sorrendben 30, 65, illetve 84%‑kal csökkent az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál veseműködésű betegekhez képest.

A platina PUF béta felezési ideje növekedett a vesekárosodás egyre nagyobb mértékű súlyosbodása szerint, főként a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek csoportjában. Annak ellenére, hogy a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kis létszámban vettek részt a vizsgálatban, a kinyert adatok erre a betegcsoportra is vonatkoznak, amit figyelembe kell venni, ha az oxaliplatint súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára rendelik (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egyszeres és többszörös dózissal végzett preklinikai vizsgálatok során a következő célszerveket vizsgálták (egereken, patkányokon, kutyákon és/vagy majmokon): csontvelő, gyomor-bélrendszer, vesék, herék, idegrendszer, szív. Az állatokon megfigyelt célszervi toxikus hatások megegyeznek az egyéb platinatartalmú hatóanyagok és az emberi rák kezelésére használt más DNS‑károsító, citotoxikus hatóanyagok által okozottakkal, kivéve a szívre gyakorolt hatásokat. Szívvel kapcsolatos tüneteket kizárólag kutyákon figyeltek meg, amelyek között észlelhetők voltak letális kamrafibrillációval járó elektrofiziológiai zavarok. A kardiotoxicitást kutyára specifikus elváltozásnak tekintik, nemcsak azért, mert egyedül kutyákon figyelték meg, hanem azért is, mert a kutyákon letális kardiotoxicitást kiváltó dózishoz közeli (150 mg/m2) dózist az emberek jól tolerálták. Patkány érzőidegeket felhasználó preklinikai vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az oxaliplatinnal kapcsolatos akut neuroszenzoros tünetek a feszültségfüggő Na+‑csatornákkal létrejövő kölcsönhatás miatt alakulhatnak ki.

Az oxaliplatin emlős tesztrendszerekben mutagén és klasztogén, patkányokban pedig embrionális/magzati toxikus hatást fejtett ki. Az oxaliplatint potenciális rákkeltő vegyületnek tekintik, bár karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Laktóz‑monohidrát.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszert kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Oxaliplatint folinsavval (FA) együtt a 6.6 pontban leírtak szerint, Y csatlakozón keresztül lehet alkalmazni.

Ne keverje lúgos kémhatású gyógyszerkészítményekkel, illetve oldatokkal, különösen 5‑fluorouracillal (5‑FU), segédanyagként trometamolt tartalmazó folinsav, és hatóanyagukban trometamolsókat tartalmazó készítményekkel. A lúgos kémhatású gyógyszerkészítmények vagy oldatok rontják az oxaliplatin stabilitását (lásd a 6.6 pont).

Ne oldja, illetve hígítsa az oxaliplatint fiziológiás nátrium‑klorid oldattal, vagy egyéb kloridionokat tartalmazó oldatokkal (ideértve a kalcium‑, kálium- és nátrium‑kloridokat is).

Ne keverje egyéb gyógyszerekkel ugyanabban az infúziós zsákban, illetve szerelékben (lásd a 6.6 pont).

Ne használjon alumíniumot tartalmazó injekciós felszerelést!

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Forgalmazáshoz csomagolt gyógyszerkészítmény esetében

4 év.

Elkészített oldat az eredeti injekciós üvegben:

Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot haladéktalanul fel kell hígítani.

Oldatos infúzió:

A felhasználásra kész oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C és 8 °C között 24 óráig volt igazolható.

Mikrobiológiai szempontokat figyelembe véve az infúzióhoz való oldatot haladéktalanul fel kell használni. Amennyiben a készítmény mégsem kerül azonnal felhasználásra, az oldat felhasználás előtti tárolási ideje és az alkalmazás előtti körülmények a felhasználó felelősségét képezik. Normális esetben a tárolás nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C és 8 °C között, kivéve azokat az eseteket, amikor a hígítás ellenőrzötten és hitelesítetten aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Forgalmazáshoz csomagolt gyógyszerkészítmény esetében

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A feloldott és hígított gyógyszerkészítmény tárolási feltételeit lásd a 6.6 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I‑es típusú injekciós üveg, brómbutil gumidugóval és rollnizott (alumínium) kupakkal, valamint polipropilén koronggal lezárva.

Az injekciós üveg műanyag védőburokkal vagy anélkül kerül csomagolásra.

Kiszerelés:

1×50 mg‑os injekciós üveg

1×100 mg‑os injekciós üveg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Mint minden egyéb potenciálisan toxikus vegyület esetében, az oxaliplatin oldatok készítése és kezelése is kellő óvatosságot igényel.

Kezelési útmutató

Ezen citotoxikus szer kezelésekor az egészségügyi szakembereknek minden elővigyázatossági rendszabályt be kell tartaniuk annak érdekében, hogy biztosítható legyen mind a gyógyszerrel foglalkozó személy, mind környezetének védelme.

A citotoxikus szerek injekciós oldatainak elkészítését a felhasználandó gyógyszerkészítményt ismerő, megfelelően képzett szakszemélyzetnek kell elvégeznie, olyan körülmények között, amelyek a kórházi előírásoknak megfelelően szavatolják a gyógyszerkészítmény sérülésmentességét, illetve a környezet védelmét, különös tekintettel a gyógyszerkészítmények kezelését végző személyzet védelmére.

Az elkészítéshez ki kell alakítani egy kifejezetten erre a célra fenntartott területet, ahol tilos a dohányzás, illetve étel, ital fogyasztása.

A személyzetet el kell látni a készítmény kezeléséhez szükséges minden felszereléssel, úgymint hosszú ujjú köpenyekkel, védőmaszkokkal, sapkákkal, védőszemüvegekkel, steril egyszer használatos kesztyűkkel, a munkaterületet lefedő védőtakarókkal, továbbá a hulladék számára kijelölt konténerekkel és gyűjtőzsákokkal.

Excretumok és hányadék kezelésekor kellő óvatossággal kell eljárni.

A terhes nőket figyelmeztetni kell arra, hogy nem kezelhetnek citotoxikus szereket.

A törött injekciós üvegeket szennyezett hulladéknak kell tekinteni és ugyanolyan elővigyázatossággal kell kezelni. A szennyezett hulladékot megfelelően címkézett, merev falú konténerekben kell elhelyezni. Lásd a "Megsemmisítés" c. fejezet alatt.

Amennyiben oxaliplatin por, feloldott oldat vagy oldatos infúzió jut a bőrre, a szennyeződést azonnal bő vízzel, alaposan le kell mosni.

Amennyiben oxaliplatin por, feloldott oldat vagy oldatos infúzió kerül a nyálkahártyákra, a szennyeződést azonnal, bő vízzel, alaposan le kell mosni.

A beadással kapcsolatos különleges elővigyázatossági intézkedések

- NE használjon alumíniumot tartalmazó injekciós felszerelést.

- NE adjon be hígítatlan készítményt.

- Csak 5%‑os (50 mg/ml) glükóz oldatos infúzió használható hígítószerként. Az infúzió elkészítése során NE oldja, illetve hígítsa a készítményt nátrium‑klorid vagy kloridtartalmú oldatokkal.

- NE keverje az oxaliplatint egyéb gyógyszerkészítményekkel ugyanabban az infúziós zsákban, illetve ne alkalmazza azokkal egyszerre ugyanazon az infúziós szereléken keresztül.

- NE keverje az oxaliplatint lúgos kémhatású gyógyszerekkel, illetve oldatokkal együtt, különösen 5‑fluorouracillal, segédanyagként trometamolt tartalmazó folinsav készítményekkel és hatóanyagukban trometamolsókat tartalmazó szerekkel. A lúgos kémhatású gyógyszerek vagy oldatok rontják az oxaliplatin stabilitását.

Utasítások folinsavval (FA) (kalcium‑folinát vagy dinátrium‑folinát formájában) történő együttes alkalmazáshoz

Az oxaliplatin 250 és 500 ml közötti mennyiségű, 5%‑os (50 mg/ml) glükóz oldatban hígított, 85 mg/m2 dózisú intravénás infúziója és az 5%‑os glükóz oldattal hígított folinsav infúzió közvetlenül az infúzió bemenete előtt elhelyezett Y elosztón keresztül adható egyidejűleg a szokásos 2‑6 óra alatt.

A két gyógyszert azonban nem szabad ugyanabban az infúziós zsákban elegyíteni. A folinsav nem tartalmazhat segédanyagként trometamolt, hígítását pedig kizárólag 5%-os (50 mg/ml) glükóz oldattal lehet elvégezni. A folinsav soha nem hígítható lúgos kémhatású oldatokkal vagy nátrium-kloriddal, ill. kloridtartalmú oldatokkal.

Utasítások 5-fluorouracillal (5-FU) történő együttes alkalmazáshoz

Az oxaliplatint mindig a fluoropirimidenek - pl. 5‑fluorouracil (5‑FU) - alkalmazása előtt kell beadni.

Az oxaliplatin beadása után öblítse át a szereléket, és csak utána alkalmazza az 5‑fluorouracilt (5-FU).

Kombinációs terápiában az együtt adott gyógyszerkészítményekre vonatkozó információk az adott készítmények alkalmazási előírásaiban találhatók.

Tilos felhasználni azt az elkészített oldatot, amelyben a kicsapódás bármilyen jele észlelhető. Az ilyen készítményeket a veszélyes hulladékok megsemmisítésére vonatkozó hatályos rendeletek előírásai szerint kell megsemmisíteni.

Az oldat elkészítése

Az oldat elkészítéséhez injekcióhoz való vizet vagy 5%‑os (50 mg/ml) glükóz oldatot kell használni.

- 50 mg-os injekciós üveg: 10 ml oldószer hozzáadása biztosítja az 5 mg oxaliplatin/ml koncentrációt.

- 100 mg-os injekciós üveg: 20 ml oldószer hozzáadása biztosítja az 5 mg oxaliplatin/ml koncentrációt.

Kizárólag az előírt oldószerek használata megengedett.

A feloldott oldatot azonnal 5%‑os glükóz oldattal kell tovább hígítani.

Felhasználás előtt a kész oldatot szabad szemmel meg kell vizsgálni. Csak szilárd részecskéktől mentes, áttetsző oldat használható fel.

A gyógyszerkészítmény kizárólag egyszeri használatra szolgál. A fel nem használt infúziós oldatot meg kell semmisíteni.

Hígítás intravénás infúzióhoz

Szívja fel az elkészített oldat szükséges mennyiségét az injekciós üvegekből, majd 250‑500 ml 5%‑os (50 mg/ml) glükóz oldattal addig hígítsa az oxaliplatint, amíg a készítmény koncentrációja el nem éri a 0,2‑0,7 mg/ml közötti értéket. Az a koncentrációtartomány, amelyben az oxaliplatin bizonyítottan megőrzi fizikai és kémiai stabilitását, a 0,2‑0,7 mg/ml közötti értéktartományba esik.

A készítményt intravénás infúzióban kell beadni.

A felhasználásra kész oldat kémiai és fizikai stabilitását 2°C és 8°C között igazoltan 24 óráig őrzi meg. Mikrobiológiai szempontokat figyelembe véve az infúzióhoz való oldatot haladéktalanul fel kell használni. Amennyiben a készítmény mégsem kerül azonnal felhasználásra, az oldat felhasználás előtti tárolási ideje és az alkalmazás előtti körülmények a felhasználó felelősségét képezik.

Felhasználás előtt a kész oldatot szabad szemmel meg kell vizsgálni. Csak szilárd részecskéktől mentes, áttetsző oldat használható fel.

A gyógyszerkészítmény csak egyszeri használatra szolgál. A fel nem használt infúziós oldatot meg kell semmisíteni.

SOHA ne használjon nátrium-klorid vagy klorid tartalmú oldatot az elkészítéshez, vagy a hígításhoz!

Az oxaliplatin oldatos infúzió kompatibilitását PVC-alapú szerelékekkel tesztelték.

Az infúzió beadása

Az oxaliplatin alkalmazásához nincs szükség előzetes hidrálásra.

A 250‑500 ml 5%-os (50 mg/ml) glükóz oldattal legalább 0,2 mg/l koncentrációra hígított oxaliplatint centrális vénás kanülön vagy perifériás vénán keresztül, 2‑6 óra alatt kell beadni. Amennyiben az oxaliplatint 5‑fluorouracillal együtt alkalmazzák, az oxaliplatin infúziója mindig meg kell, hogy előzze az 5‑fluorouracil beadását.

Megsemmisítés

A gyógyszerkészítmény maradványait, valamint az elkészítéshez, hígításhoz és alkalmazáshoz használt anyagokat a citotoxikus anyagokkal kapcsolatos általános kórházi eljárás szerint - a veszélyes hulladékok megsemmisítésére vonatkozó hatályos helyi rendeleteket figyelembe véve - kell megsemmisíteni.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group hf.

Reykjavíkurvegur 76-78.

IS-220 Hafnarfjörður

Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20694/01 1×50 mg

OGYI-T-20694/02 1×100 mg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. december 11.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. június 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. május 12.