Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma 50 mg/1000 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma 50 mg/850 mg filmtabletta

Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma 50 mg/1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma 50 mg/850 mg filmtabletta

50 mg szitagliptint (szitagliptin‑hidroklorid‑monohidrát formájában) és 850 mg metformin‑hidrokloridot tartalmaz tablettánként.

Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma 50 mg/1000 mg filmtabletta

50 mg szitagliptint (szitagliptin‑hidroklorid‑monohidrát formájában) és 1000 mg metformin‑hidrokloridot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma 50 mg/850 mg filmtabletta

Rózsaszínű, kapszula alakú, mindkét oldalán domború, kb. 20,2 mm hosszúságú, 9,9 mm szélességű és 7,0 mm vastagságú filmtabletta, egyik oldalán „585” bevéséssel, a másik oldalán bemetszéssel.

Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma 50 mg/1000 mg filmtabletta

Piros, kapszula alakú, mindkét oldalán domború, kb. 21,4 mm hosszúságú, 10,4 mm szélességű és 7,1 mm vastagságú filmtabletta, egyik oldalán „5100” bevéséssel, a másik oldalán bemetszéssel.

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

2‑es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek részére:

A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta diéta és testmozgás mellett kiegészítő terápiaként olyan betegek glykaemiás kontrolljának javítására javallott, akiknél a glykaemiás kontroll az önmagában adott metformin maximális tolerálható dózisa mellett nem megfelelő, vagy akiket már a szitagliptin és metformin kombinációjával kezelnek.

A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta diéta és testmozgás mellett kiegészítő terápiaként szulfonilureával kombinációban alkalmazva (azaz hármas kombinációs terápiában) javallott olyan betegek számára, akik glykaemiás kontrollja a metformin és szulfonilurea maximális tolerálható dózisa mellett nem megfelelő.

A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta diéta és testmozgás mellett egy peroxiszóma proliferátor‑aktiválta-receptor-gamma- (PPARγ) agonistával (azaz egy tiazolidindionnal) hármas kombinációs terápiában alkalmazva javallott olyan betegek számára, akiknél a vércukorszint beállítása a metformin és egy PPARγ‑agonista maximális tolerálható dózisa mellett nem megfelelő.

A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta ezen kívül diéta és testmozgás mellett a glykaemiás kontroll javítására javallott inzulinnal kombinációban adva (azaz hármas kombinációs terápiában), olyan betegek számára, akiknél az inzulin állandó dózisa és a metformin önmagában nem biztosít megfelelő glykaemiás kontrollt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtablettával végzett antihyperglykaemiás terápia dózisát egyénenként kell megállapítani a beteg mindenkori gyógyszerezése, annak hatásossága és tolerálhatósága függvényében akképpen, hogy a szitagliptin maximális javasolt napi 100 mg‑os dózisát ne lépjék túl.

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)

Metformin-monoterápia maximális tolerálható dózisa mellett nem megfelelően kontrollált betegek

Azon betegeknél, akiknél az önmagában adott metformin szedése mellett nem megfelelő a glykaemiás kontroll, a kezdő dózisnak általában napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi dózis 100 mg) kell tartalmaznia a metformin már szedett dózisával együttesen alkalmazva.

Szitagliptint és metformint együtt szedő betegek átállítása

Szitagliptint és metformint együtt szedő betegek esetében a Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtablettát a már szedett szitagliptin és metformin dózisának megfelelő dózisban kell alkalmazni.

Metformin és szulfonilurea maximális tolerálható dózisának kettős kombinációja mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező betegek

A dózisnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi dózis 100 mg) és olyan dózisú metformint kell tartalmaznia, amely hasonló a beteg által szedett dózishoz. Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta és szulfonilurea kombinációjának alkalmazása esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisára lehet szükség (lásd 4.4 pont).

Metformin és egy PPARγ‑agonista maximális tolerálható dózisának kettős kombinációja mellett nem megfelelően kontrollált vércukorszintű betegek

A dózisnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi dózis 100 mg) és olyan dózisú metformint kell tartalmaznia, amely hasonló ahhoz, amit a beteg szed.

Inzulin és maximális tolerálható dózisban alkalmazott metformin kettős kombinációs terápiája mellett nem megfelelően kontrollált vércukorszintű betegek

A dózisnak napi kétszer 50 mg szitagliptint kell biztosítania (100 mg teljes napi dózis) és a metforminból hasonló dózist ahhoz, amit a beteg már kap. Amennyiben a Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta inzulinnal kombinációban kerül alkalmazásra, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében az inzulinból csökkentett dózisra lehet szükség (lásd 4.4 pont).

A metformin eltérő adagolhatósága érdekében a Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta 50 mg szitagliptin és 850 mg metformin‑hidroklorid vagy 1000 mg metformin‑hidroklorid hatáserősségekben kerül forgalomba.

Minden betegnek folytatnia kell az egyenletes napi szénhidrátbevitellel járó ajánlott diétáját.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomerulusfiltrációs ráta [GFR] ≥ 60 ml/perc) a dózist nem szükséges módosítani. A GFR értékét a metformin‑tartalmú készítménnyel végzett kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3‑6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

A metformin maximális napi dózisát lehetőleg naponta 2‑3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) figyelembe kell venni, mielőtt a metformin‑kezelés megkezdése felmerül.

Amennyiben nem áll rendelkezésre a Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta megfelelő hatáserőssége, a fix dózisú kombináció helyett a különálló monokomponenseket kell alkalmazni.

Májkárosodás

A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtablettát májkárosodásban szenvedő betegeknél tilos alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Idősek

Mivel a metformin és a szitagliptin a vesén keresztül választódik ki, a Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtablettát az életkor előrehaladtával körültekintően kell alkalmazni. A vesefunkció monitorozása a főként idős betegek körében előforduló és metforminnal összefüggésbe hozható tejsavas acidózis megelőzése érdekében szükséges (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta az elégtelen hatásosságra való tekintettel 10 – betöltött 18 éves korú gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtablettát nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

Az alkalmazás módja

A metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében a Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtablettát naponta kétszer, étkezés közben kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta ellenjavallt a következők fennállása esetén:

a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 4.8 pont);

akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidosis);

diabeteses kómát megelőző állapot;

súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont);

a vesefunkciót potenciálisan befolyásoló akut állapotok, például:

dehidráció,

súlyos fertőzés,

sokk,

jódtartalmú kontrasztanyag intravaszkuláris alkalmazása (lásd 4.4 pont);

olyan akut vagy krónikus betegség, mely szöveti hypoxiát okozhat, például:

szív‑ vagy légzési elégtelenség,

közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus,

sokk;

májkárosodás;

akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus;

szoptatás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános megfontolások

A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta nem alkalmazható 1‑es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében és tilos diabeteses ketoacidózis kezelésére alkalmazni.

Akut pancreatitis

A DPP‑4-gátlók alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tünetéről, vagyis a tartós, erős hasi fájdalomról. A szitagliptin szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, a Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta és más potenciálisan gyanús gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben akut pancreatitis igazolódik, a Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel.

Laktátacidózis

A laktátacidózis egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív‑ és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hányás, hasmenés, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg le kell állítani, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem‑szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID‑ok]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hypotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Veseműködés

A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és a gyógyszert átmenetileg le kell állítani olyan állapotokban, amelyek megváltoztathatják a veseműködést (lásd 4.3 pont).

Hypoglykaemia

A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtablettát szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban szedő betegek a hypoglykaemia kockázatának lehetnek kitéve, ezért szükségessé válhat náluk a szulfonilurea vagy inzulin dózisának csökkentése.

Túlérzékenységi reakciók

Szitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek. Ezen reakciók közé tartoznak az anafilaxia, angiooedema és exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát. Ezek a reakciók a szitagliptinnel végzett kezelés megkezdését követő első 3 hónapon belül – egyes jelentések szerint az első dózist követően – alakultak ki. Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta szedését abba kell hagyni, meg kell állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell alkalmazni (lásd 4.8 pont).

Bullosus pemphigoid

A DPP‑4‑gátlókat, többek között szitagliptint szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta szedését abba kell hagyni.

Sebészeti beavatkozások

A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtablettát az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére le kell állítani. A terápia leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után kezdhető újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést ismét ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag‑indukálta nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta adását le kell állítani a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést ismét ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Előzőleg már kontrollált 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegek klinikai státuszának változása Azon, Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtablettát szedő, előzőleg jól kontrollált 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegeket, akiknél laboratóriumi rendellenességek vagy klinikai megbetegedés (főként tisztázatlan eredetű vagy nehezen azonosítható betegség) lépnek fel, azonnal ki kell vizsgálni a ketoacidózis vagy laktátacidózis jelenlétének megállapítása céljából. A kivizsgálásnak ki kell terjednie a szérum‑elektrolitok és ketonok, a vércukorszint, valamint szükség esetén a vér pH, laktát‑, piruvát‑ és metformin-szintjének megállapítására. Az acidózis bármilyen formájának kialakulása esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.

Nátrium

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szitagliptin (napi kétszer 50 mg) és a metformin (napi kétszer 1000 mg) többszörös dózisának együttes alkalmazása 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem változtatta meg jelentős mértékben sem a szitagliptin, sem a metformin farmakokinetikáját.

A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtablettával nem végeztek farmakokinetikai gyógyszerinterakciós vizsgálatokat, azonban különálló hatóanyagaival, a szitagliptinnel és metforminnal folytattak ilyen jellegű vizsgálatokat.

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta adását le kell állítani a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Elővigyázatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például a NSAID‑ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz- (COX) 2‑inhibitorok, az ACE‑gátlók, az angiotenzin‑II‑receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

A metformin renalis eliminációjában szerepet játszó általános renalis tubularis transzportrendszerekkel interakcióba lépő gyógyszerek (pl.: szerves kationtranszporter‑2 [OCT2]/multidrug és toxin extrúziós transzporter [MATE] gátlók, mint például a ranolazin, vandetanib, dolutegravir, cimetidin) együttes alkalmazása emelheti a metformin szisztémás expozícióját, és növelheti a laktátacidózis kockázatát. Az együttes alkalmazás előnyeit és kockázatait mérlegelni kell. Az ilyen gyógyszerek együttes alkalmazása esetén fontolóra kell venni a glykaemiás kontroll szoros monitorozását, a javasolt adagolás keretein belüli dózismódosítást, és a diabetes‑kezelés megváltoztatását.

A szisztémásan és helyileg alkalmazott glükokortikoidok, a béta‑2‑agonisták és a vízhajtók intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A betegeket tájékoztatni kell erről, és vércukorszintjüket gyakrabban kell monitorozni, főként az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdeti szakaszában. Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell.

Az ACE‑gátlók csökkenthetik a vércukorszintet. Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell.

Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre

Az alábbiakban ismertetett, in vitro és klinikai adatok arra utalnak, hogy az együttesen alkalmazott egyéb gyógyszerekkel létrejövő, klinikailag jelentős kölcsönhatás kockázata kicsi.

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normál veseműködésű betegek esetében a metabolizmus – beleértve a CYP3A4‑en keresztüli metabolizmust is – csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség (ESRD, End stage renal disease) esetén a metabolizmus jelentősebb szerepet játszhat a szitagliptin kiválasztásában. Ezen oknál fogva lehetséges tehát, hogy az erős CYP3A4‑inhibitorok (pl.: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD‑ben szenvedő betegeknél megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4‑inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.

Az in vitro transzportvizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p‑glikoprotein és az organikus aniontranszporter‑3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3‑mediált transzportját a probenecid in vitro gátolta, ugyanakkor a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. Az OAT3‑inhibitorok együttes alkalmazását in vivo nem értékelték.

Ciklosporin: Egy vizsgálatot végeztek, hogy megállapítsák az erős p‑glikoprotein‑inhibitornak minősülő ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, orálisan adott 100 mg‑os dózisának együttes alkalmazása egyszeri, orálisan adott 600 mg ciklosporinnal hozzávetőleg 29%‑kal emelte meg a szitagliptin AUC‑értékét, és 68%‑kal a Cmax‑értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásait nem tekintették klinikailag jelentősnek. A szitagliptin vese clearance‑e nem módosult jelentős mértékben. Más p‑glikoprotein‑inhibitorokkal ezért nem várható jelentős interakció.

A szitagliptin más gyógyszerekre gyakorolt hatásai

Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin koncentrációját. Napi 0,25 mg digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma AUC‑szintjét átlagosan 11%‑kal, míg a plazma Cmax-szintjét átlagosan 18%‑kal emelte meg. A digoxin dózismódosítása nem javasolt. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor.

Az in vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, glibenklamid, szimvasztatin, roziglitazon, warfarin, vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, amely in vivo bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kationtranszporter (OCT, organic cationic transporter) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. A szitagliptin in vivo kismértékben gátolhatja a p‑glikoproteint.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A szitagliptin terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Állatkísérletek során nagy dózisok alkalmazása mellett reprodukcióra gyakorolt toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű adat szerint a metformin alkalmazása terhes nőknél nem jár a congenitalis malformációk kockázatának növekedésével. A metforminnal végzett állatkísérletek nem mutattak ki káros hatást a terhesség, embrionális vagy magzati fejlődés, a szülés vagy a születést követő fejlődés során (lásd még 5.3 pont).

A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtablettát terhesség alatt nem szabad alkalmazni. Ha a beteg gyermeket szeretne, vagy teherbe esik, a kezelést abba kell hagyni és a beteget minél előbb át kell állítani inzulin-kezelésre.

Szoptatás

Laktáló állatokkal nem végeztek vizsgálatokat a gyógyszer hatóanyagainak kombinációjával. A különálló hatóanyagokkal végzett vizsgálatokban mind a szitagliptin, mind a metformin kiválasztódott a laktáló patkányok tejébe. A metformin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem ismert, hogy a szitagliptin kiválasztódik‑e a humán anyatejbe. A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtablettát ezért tilos szoptató nőknél alkalmazni (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Az állatkísérletek során nyert eredmények nem utalnak arra, hogy a szitagliptin-terápia hatással lenne a férfi vagy női termékenységre. Humán adatok nem állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy szitagliptin szedése mellett beszámoltak szédülésről és álmosságról.

Továbbá, Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta és egy szulfonilurea vagy inzulin együttes alkalmazásakor a betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia kockázatára.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A szitagliptin/metformin‑hidroklorid kombinált tablettákkal nem végeztek terápiás célú klinikai vizsgálatokat, de szitagliptin és metformin együttes alkalmazásával a szitagliptin/metformin‑hidroklorid bioekvivalenciáját mutatták ki (lásd 5.2 pont).

Beszámoltak súlyos mellékhatásokról, többek között pancreatitisről és túlérzékenységi reakciókról. Hypoglykaemiát jelentettek szulfonilureával (13,8%) és inzulinnal (10,9%) kombinációban.

Szitagliptin és metformin

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az 1. táblázatban szervrendszerek és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra a MedDRA által javasolt kifejezések szerint. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A szitagliptin és metformin kombinációt önmagában alkalmazó placebokontrollos vizsgálatokban és a kombináció forgalomba hozatalát követően felismert mellékhatások gyakorisága

⃰⃰* A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosították.

† Lásd 4.4 pont.

‡ Lásd alább, a TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A más antidiabetikumokkal együtt adott szitagliptin és metformin kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint az önmagában adott szitagliptint és metformint alkalmazó klinikai vizsgálatokban. Ezek közé tartoztak a hypoglykaemia (szulfonilurea vagy inzulin mellett gyakorisága „nagyon gyakori”), székrekedés (szulfonilurea mellett „gyakori”), perifériás oedema (pioglitazon mellett „gyakori”), valamint a fejfájás és szájszárazság (inzulin mellett „nem gyakori”).

Szitagliptin

Napi egyszer 100 mg szitagliptint a placebóval összehasonlító monoterápiás vizsgálatok során a jelentett mellékhatások a fejfájás, a hypoglykaemia, a székrekedés és a szédülés voltak.

Ezeknél a betegeknél a gyógyszerrel összefüggő ok‑okozati viszony feltüntetése nélkül jelentett mellékhatások legalább 5%‑ában szerepel felső légúti fertőzés és nasopharyngitis. Továbbá, „nem gyakori” besorolással osteoarthritist és végtagfájdalmat jelentettek (a szitagliptinnel kezelt csoportban a kontrollcsoporthoz képest 0,5%‑kal gyakrabban).

Metformin

Nagyon gyakran jelentettek emésztőrendszeri tüneteket a metforminnal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során. Az emésztőrendszeri tünetek, mint pl. a hányinger, hányás, hasmenés, hasfájás és étvágycsökkenés leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben önmaguktól elmúlnak. A metforminnal összefüggő további mellékhatások közé tartozik a fémes íz érzete (gyakori); tejsavas acidózis, májfunkciós rendellenességek, hepatitis, csalánkiütés, erythema és pruritus (nagyon ritka). A metforminnal történő hosszú távú kezelés a B12‑vitamin csökkent felszívódásával jár, amely nagyon ritkán klinikailag jelentős B12‑vitamin-hiányt okozhat (pl.: megaloblastos anaemia).

A gyakorisági kategóriák az EU területén a metforminról elérhető alkalmazási előírásokban szereplő információkon alapulnak.

Gyermekek és serdülők

A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtablettával végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő 10 – betöltött 18 éves korú gyermekek és serdülők vettek részt, a mellékhatásprofil általában hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. Gyermekeknél és serdülőknél a szitagliptin alkalmazását a hypoglykaemia előfordulásának emelkedett kockázatával hozták összefüggésbe függetlenül attól, hogy bázis inzulin-kezelésben részesültek vagy sem.

TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat

A szitagliptin mellett megfigyelt cardiovascularis végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) 7332, napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel, valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt a beválasztás szerinti populációban. Mindkét kezelést a HbA1c és cardiovascularis (CV) kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos mellékhatások összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebót kapóknál megfigyelthez.

A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A kontrollos klinikai vizsgálatok során egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptin dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg‑os dózisa mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-megnyúlást figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal kapcsolatban nincs tapasztalat. I. fázisú, többszöri adagolású vizsgálatokban legfeljebb 10 napon át adott maximum napi 600 mg szitagliptin, illetve legfeljebb 28 napon át adott napi 400 mg szitagliptin alkalmazása mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat.

Metformin nagymértékű túladagolása (vagy a tejsavas acidózis kockázati tényezőinek együttes fennállása) tejsavas acidózishoz vezethet, mely vészhelyzetnek minősül és kórházi kezelést igényel. A laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis.

A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%‑a volt eltávolítható egy 3‑4 órás hemodialízis kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismert, hogy a szitagliptin dializálható-e peritoneális dialízissel.

Túladagolás esetén helyénvaló az általános szupportív eljárások alkalmazása pl.: a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai megfigyelés (elektrokardiogram készítését is beleértve) valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése.

5 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Diabetesben alkalmazott gyógyszerek, orális vércukorcsökkentő gyógyszerek kombinációi, ATC kód: A10BD07

A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú, 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegek glykaemiás kontrolljának javítására szolgáló antihyperglykaemiás gyógyszer, a dipeptidil‑peptidáz‑4- (DPP‑4) gátlók csoportjába tartozó szitagliptin és a biguanidok osztályába sorolható metformin‑hidroklorid kombinációja.

Szitagliptin

Hatásmechanizmus

A szitagliptin‑hidroklorid egy orálisan aktív, hatékony és igen szelektív dipeptidil-peptidáz‑4 (DPP‑4) enzimgátló szer, amelyet a 2‑es típusú diabetes kezelésére alkalmaznak. A DPP‑4‑gátlók az inkretinszint‑növelők osztályába tartoznak. A DPP‑4 enzim gátlásával a szitagliptin emeli a két ismert aktív inkretin hormon, a glükagonszerű peptid 1 (glucagon-like peptide-1, GLP‑1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptid (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) szintjét. Az inkretinek a glükózhomeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normál vagy emelkedett vércukor‑koncentráció esetén a GLP‑1 és a GIP fokozzák a pancreas béta‑sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP‑1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa‑sejtjeinek glükagonelválasztását, mely a máj glükóztermelésének visszaeséséhez vezet. Alacsony vércukorszint esetén nem stimulálja az inzulinfelszabadulást és nem szupprimálja a glükagonelválasztást. A szitagliptin a DPP‑4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP‑8 és DPP‑9 enzimeket. A szitagliptin és a GLP‑1-analógok, az inzulin, a szulfonilureák vagy meglitinidek, biguanidok, peroxiszóma proliferátor-aktiválta-receptor-gamma- (PPARγ) agonisták, alfa‑glükozidáz-gátlók és amilin-analógok kémiai szerkezete és farmakológiai hatásmechanizmusa eltér egymástól.

Egy, egészséges alanyokkal folytatott, kétnapos vizsgálat során, az önmagában adagolt szitagliptin növelte az aktív GLP‑1 koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind a teljes, mind pedig az aktív GLP‑1-koncentrációkat. A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP‑1 koncentrációkra.

Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Összességében véve, a szitagliptin monoterápiában vagy kombinációs terápiában történő alkalmazása javította a glykaemiás kontrollt a 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőttek esetében.

Klinikai vizsgálatokban a monoterápiában adott szitagliptin javította a glykaemiás kontrollt a hemoglobin A1c (HbA1c), az éhomi és az étkezés utáni glükóz szintjének szignifikáns csökkentésével. Az éhomi plazma glükózszint (fasting plasma glucose, FPG) csökkenését három hét után figyelték meg, ez volt az első időpont, amikor az FPG-t mérték. A szitagliptinnel kezelt betegek között előforduló hypoglykaemiás esetek száma hasonló volt a placebóval kezeltek közt megfigyelthez. Szitagliptin-terápia mellett a vizsgálat elején megfigyelthez képest nem nőtt a testtömeg. Javulást figyeltek meg a béta-sejt funkció egyéb markerei terén, beleértve a HOMA-β-t (Homeostasis Model Assessment-β), proinzulin‑inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel járó étkezési toleranciateszttel mért béta-sejt válaszkészség értékeit.

Vizsgálatok szitagliptin és metformin kombinációjával

Egy 24 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben a folyamatosan szedett metformin mellé naponta egyszer adott 100 mg szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták, a szitagliptin szignifikáns glykaemiás javulást eredményezett a placebóhoz képest. A vizsgálat elején megfigyelttel összehasonlítva elért testtömegváltozás a szitagliptinnel és a placebóval kezelt betegek esetében hasonló volt. Ezekben a vizsgálatokban a szitagliptinnel vagy placebóval kezelt betegek között jelentett hypoglykaemiás esetek előfordulási aránya hasonló volt.

A kezdő kezelés egy 24 hetes, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálata során a metforminnal (napi kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban adott napi kétszer 50 mg szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glykaemiás paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testtömegcsökkenés hasonló volt a csak metformin vagy placebo alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában történő alkalmazásakor az alapértékekben nem mutatkozott változás. A hypoglykaemia az egyes kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő.

Vizsgálatok szitagliptinhez adott metformin és szulfonilurea kombinációjával

Elvégeztek egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot az (önmagában vagy metforminnal kombinációban alkalmazott) glimepiridhez hozzáadott (naponta egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére. A szitagliptin hozzáadása a glimepiridhez és metforminhoz szignifikáns glykaemiás javulást eredményezett.

A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege kissé emelkedett (+1,1 ttkg) a placebóval kezelt betegekéhez képest.

Vizsgálatok a szitagliptinhez adott metformin és egy PPARγ‑agonista kombinációjával

Pioglitazon és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatot terveztek. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glykaemiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A kiindulási testtömegértékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt és a placebót kapó betegek esetében. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt és a placebót kapó betegek esetében.

Vizsgálatok a metformin és inzulin kombinációjához adott szitagliptinnel

Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot terveztek (legalább 10 hete állandó adagolású) inzulin mellett és (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott szitagliptin (100 mg naponta egyszer) hatásosságának és biztonságosságának megállapítása céljából. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 70,9 E volt. A nem előkevert (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 44,3 E volt. A betegek 73%‑a metformint is szedett, a rájuk vonatkozó adatokat a 2. táblázat foglalja össze. Szitagliptin inzulinhoz történő hozzáadása a glykaemiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte. A vizsgálat megkezdésekor mért testtömegben egyik csoportban sem következett be jelentős változás.

2. táblázat: A placebokontrollos, szitagliptin és metformin kombinációs terápiát alkalmazó vizsgálatokban mért HbA1c eredmények*

* A populáció minden betege kezelést kapott (beválasztás szerinti analízis)

† Az előzőleg adott antihyperglykaemiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere

‡ p<0,001 a placebóval vagy placebo + kombinációs kezeléssel összehasonlítva

ǁ A 24. héten mért HbA1c (%)

¶ A 26. héten mért HbA1c (%)

§ Az első kontrollvizsgálatkor (előkevert vs. nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), illetve a vizsgálatba történő belépéskor alkalmazott inzulinmennyiségre korrigált legkisebb négyzetek átlaga.

Egy 52 hetes vizsgálatban, mely a hozzáadott napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (egy szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a metformin‑monoterápia mellett nem kielégítő glykaemiás kontrollal rendelkező betegeknél, a szitagliptin hasonló volt a glipizidhez a HbA1c csökkentése terén (az 52. héten mindkét csoportban -0,7% átlagos eltérés a vizsgálat elején mért hozzávetőleg 7,5% HbA1c értékekhez képest). A komparátor csoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10 mg volt, a vizsgálat alatt a betegek kb. 40%-ának naponta ≤ 5 mg glipizid dózisra volt szüksége. A szitagliptin-csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid-csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege a kiindulási állapothoz képest jelentős mértékű átlagos csökkenést (-1,5 ttkg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős testtömeg‑növekedésével (+1,1 ttkg) szemben. E vizsgálatban a proinzulin-inzulin arány, mely az inzulinszintézis és ‑felszabadulás hatásosságának markere, a szitagliptin-kezelés hatására javult, míg a glipizid‑kezelés hatására romlott. A hypoglykaemiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban (4,9%) jelentősen alacsonyabb volt, mint a glipizid-csoportban (32,0%).

Egy 24 hetes, placebokontrollos, 660 beteg bevonásával végzett vizsgálatot arra terveztek, hogy értékelje a glargin inzulinhoz metforminnal (legalább 1500 mg) vagy anélkül adott szitagliptin (napi egyszer 100 mg) inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát az inzulin-terápia intenzifikálása idején. A metformint szedő betegek között a HbA1c kiindulási értéke 8,70%, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra utasították, hogy glargin inzulin dózisukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A metformint szedő betegek között a 24. héten az inzulindózis növekedése a szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA1c csökkenése a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél -1,35% volt, összehasonlítva a placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél megfigyelt -0,90%‑kal, mely -0,45%‑os különbséget (95%-os CI: -0,62, -0,29) mutat. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 24,9%, míg a placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 37,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a placebocsoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak 3 vagy ennél több hypoglykaemiás epizódot (9,1 vs. 19,8%). A súlyos hypoglykaemia gyakoriságát illetően nem mutatkozott különbség.

Metformin

Hatásmechanizmus

A metformin egy antihyperglykaemiás hatással bíró biguanid, amely csökkenti a bazális és posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát.

A metformin három úton fejtheti ki a hatását:

csökkenti a máj glükóztermelését gátolva a glükoneogenezist és a glükogenolízist,

az izomban enyhén növeli az inzulinérzékenységet, elősegítve a perifériás glükózfelvételt és -felhasználást,

késlelteti a glükóz belekből történő felszívódását.

A metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist a glikogén-szintetáz hatásán keresztül. A metformin emeli bizonyos típusú membrán glükóztranszporterek (GLUT‑1 és GLUT‑4) szállítókapacitását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Embereknél, a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül, a metforminnak kedvező hatása van a lipidmetabolizmusra. Terápiás dózissal végzett kontrollos, közép- és hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDL‑koleszterin- és trigliceridszinteket.

A prospektív, randomizált (UKPDS) vizsgálat igazolta a 2‑es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt betegek intenzív vércukorkontrolljának hosszú távú kedvező hatását. Az eredmények elemzése olyan túlsúlyos betegeknél, akiket metforminnal kezeltek a diéta eredménytelensége esetén, a következőket mutatta:

bármilyen, diabetesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának csökkenése volt megfigyelhető a metformin-csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoportéval (43,3 eset/ 1000 betegév), p = 0,0023; és a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév). p = 0,0034;

szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: metformin-csoportban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p = 0,017;

szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút rizikójában: metformin‑csoportban 13,5 eset/1000 betegév, összehasonlítva a csak diétát tartó csoportban előforduló 20,6 eset/1000 betegévvel (p = 0,011) valamint a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban előforduló 18,9 eset/1000 betegévvel (p = 0,021);

szignifikáns csökkenés volt látható a myocardialis infarctus abszolút rizikójában: metforminnal kezelt csoport 11 eset/1000 betegév, csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p = 0,01).

A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, melynek beválasztás szerinti populációjában 14 671, ≥ 6,5‑8,0% közötti HbA1c értékkel rendelkező, igazolt CV betegségben szenvedő beteg vett részt, akik napi 100 mg (vagy ≥ 30 – < 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptint (7332) vagy placebót (7339) kaptak a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A < 30 ml/perc/1,73 m2 eGFR-értékkel rendelkező betegeket nem vonták be a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004, ≥ 75 éves beteg és 3324, vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2) tartozott.

A vizsgálat folyamán a szitagliptin- és placebocsoportok közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%‑os CI (-0,32, -0,27); p < 0,001 volt.

Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett végpont volt: cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis végpontok közé tartozott a cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció.

A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb cardiovascularis mellékhatások, vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (3. táblázat).

3. táblázat: Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai

A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ≥ 1 eseményt elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával).

† Egy régióra stratifikált Cox modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási vizsgálatnak felelnek meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a relatív hazárdok közötti különbségek vizsgálatának felelnek meg.

‡ A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor a kórelőzményben fennálló szívelégtelenségre korrigálva végezték el.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szitagliptin/metformin‑hidroklorid kombinációs tabletta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 2‑es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).

A szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban, 54 héten át vizsgálták 10 – betöltött 18 éves korú, 2‑es típusú diabetesben szenvedő és inzulinnal vagy anélkül alkalmazott metformin-terápia mellett nem kielégítő glykaemiás kontrollal rendelkező gyermekeknél és serdülőknél. A szitagliptin (szitagliptin + metformin vagy szitagliptin + elhúzódó felszívódású metformin [XR, extended release] formájában) hozzáadását hasonlították placebo metforminhoz vagy metformin XR-hez történő adásához.

Bár a két vizsgálat összesített elemzésében a 20. héten a HbA1c csökkentése terén jobbnak bizonyult a szitagliptin + metformin / szitagliptin + metformin XR, mint a metformin, az egyes vizsgálatokból származó eredmények ellentmondásosak voltak. Továbbá, az 54. héten a szitagliptin + metformin / szitagliptin + metformin XR metforminhoz viszonyított nagyobb hatásosságát nem figyelték meg. Ennélfogva a szitagliptin/metformin kombináció nem alkalmazható 10 – betöltött 18 éves korú gyermekeknél és serdülőknél az elégtelen hatásosság miatt (a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásról lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta

Egy, egészséges önkéntesekkel végzett bioekvivalencia vizsgálat kimutatta, hogy a szitagliptin/metformin‑hidroklorid kombinációs tabletta bioekvivalens a szitagliptin és a metformin‑hidroklorid különálló tabletták együttes alkalmazásával.

Az alábbiak a Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtabletta különálló hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait írják le.

Szitagliptin

Felszívódás

A szitagliptin 100 mg‑os dózisa egészséges alanyoknál az orális alkalmazást követően gyorsan felszívódott és a dózis bevételét követő 1‑4 órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (medián tmax), a szitagliptin átlagos plazma AUC‑értéke 8,52 M×h, a Cmax értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosulása hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin egyidejű bevétele magas zsírtartalmú ételekkel nincs kihatással a farmakokinetikára, a szitagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

A szitagliptin plazma AUC‑értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a Cmax és C24h vonatkozásában nem állapították meg (a Cmax a dózisarányosságnál kissé nagyobb mértékben nőtt és a C24h a dózisarányosságnál enyhén kisebb mértékben nőtt).

Eloszlás

Egészséges alanyoknál a szitagliptin egyszeri 100 mg‑os dózisának intravénás beadását követően az átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%).

Biotranszformáció

A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

Egy dózis 14C‑pal jelölt szitagliptin orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%‑a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP‑4‑gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével.

In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4‑et, valamint a CYP1A2-t.

Elimináció

Egy dózis 14C‑pal jelölt szitagliptin egészséges alanyoknak történő orális beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%‑a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a dózis beadását követő egy héten belül. A szitagliptin 100 mg‑os orális dózisát követő látszólagos terminális t1/2 hozzávetőleg 12,4 óra volt. A szitagliptin többszöri dózisok esetén csak minimális mértékben halmozódik fel. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt.

A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus aniontranszporter‑3 (hOAT‑3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT‑3 szitagliptin transzportban játszott szerepének klinikai jelentőségét még nem állapították meg. A szitagliptin egyben a renális kiválasztódásában esetlegesen közvetítő szerepet játszó p‑glikoprotein szubsztrátja is. A p‑glikoprotein‑inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renális clearance‑ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1, illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50 = 160 M) vagy a p‑glikoprotein (legfeljebb 250 M) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazmakoncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin koncentrációját, mely azt jelzi, hogy a szitagliptin a p‑glikoproteint enyhén gátolhatja.

Különleges betegcsoportok

A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges alanyok és a 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében.

Vesekárosodás

Egy nyílt elrendezésű, egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatot folytattak a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg) farmakokinetikájának értékelése céljából, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontrollalanyok összehasonlításával. A vizsgálatot enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban, valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegekkel folytatták. Ezen kívül populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték a vesekárosodás szitagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatását 2‑es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (beleértve az ESRD-t is) szenvedő betegeknél.

Az egészséges kontrollalanyokhoz képest az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 60 – < 90 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC‑értéke hozzávetőleg 1,2‑szeresére, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 45 – < 60 ml/perc) hozzávetőleg 1,6‑szeresére emelkedett. Mivel az ilyen mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.

Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 30 – < 45 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC‑értéke hozzávetőleg 2‑szeresére, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 30 ml/perc), beleértve a végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegeket is, hozzávetőleg 4‑szeresére emelkedett. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízis útján eltávolítható (13,5% egy 3‑4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis kezelés során).

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh érték  9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a szitagliptin dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh érték > 9) szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Idősek

Az életkor függvényében nincs szükség dózismódosításra. Az I. és II. fázisú adatokra támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb alanyokkal összehasonlítva, az idős (65‑80 éves) alanyok szitagliptin‑plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%‑kal volt magasabb.

Gyermekek és serdülők

A szitagliptin farmakokinetikáját (50 mg, 100 mg vagy 200 mg egyszeri dózis) 2-es típusú diabetesben szenvedő (10 – betöltött 18 éves korú) gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. Ebben a populációban a szitagliptin dózismódosított AUC-értéke a plazmában hozzávetőleg 18%-kal volt alacsonyabb, mint a 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtteknél – a 100 mg-os dózisra vonatkoztatva. A szitagliptinnel 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat.

Egyéb betegcsoportok

Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömegindex (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással.

Metformin

Felszívódás

A metformin orális dózisának alkalmazását követően a tmax 2,5 órán belül alakul ki. Az 500 mg metformin tabletta abszolút biohasznosulása egészséges embereknél hozzávetőleg 50‑60%. Az orális dózis alkalmazását követően a székletben fellelhető fel nem szívódott rész 20‑30% volt.

Az orális alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezhető, hogy a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási rend esetén a dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) plazmakoncentráció 24‑48 órán belül érhető el és általában kevesebb, mint 1 µg/ml. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) még maximális dózisok esetén sem haladták meg az 5 µg/ml szintet.

A táplálékbevitel késlelteti a metformin felszívódását és csökkenti a felszívódás mértékét. 850 mg‑os dózis alkalmazását követően 40%‑kal alacsonyabb plazma csúcskoncentrációt, 25%‑os AUC‑csökkenést, és a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perccel történő meghosszabbodását figyelték meg. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Eloszlás

A plazmafehérje-kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az erythrocytákba. A vér csúcskoncentrációja alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentráció és hozzávetőleg ugyanabban az időben jelentkezik. A vörösvérsejtek valószínűleg másodlagos eloszlási teret jelentenek. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) 63‑276 l.

Biotranszformáció

A metformin a vizelettel változatlan formában ürül. Emberek esetén metabolitokat nem mutattak ki.

Elimináció

A metformin vese‑clearance értéke > 400 ml/perc, mely jelzi, hogy a metformin glomerulusfiltráció és tubuláris szekréció útján ürül ki. Az orális dózist követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő hozzávetőleg 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a vese‑clearance a kreatininnel arányosan csökken, így meghosszabbodik az eliminációs felezési idő, mely megnövekedett plazma metformin-szintet eredményez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma filmtablettával nem végeztek állatkísérleteket.

16 hetes vizsgálatok során, melyekben kutyáknak adtak metformint önmagában vagy szitagliptinnel együtt, az együttes alkalmazás során további toxicitást nem figyeltek meg. Ezekben a vizsgálatokban a NOEL‑érték szitagliptin esetén a humán expozíciós szint hozzávetőleg 6‑szorosánál, míg metformin esetén a humán expozíciós szint hozzávetőleg 2,5‑szeresénél volt megfigyelhető.

Az alábbi adatok a szitagliptinnel és metforminnal külön‑külön végzett vizsgálatok eredményei.

Szitagliptin

A rágcsálóknál a humán szisztémás expozíciós szint 58‑szorosánál vese‑ és májtoxicitást figyeltek meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19‑szerese volt. A patkányoknál a klinikai expozíciós szint 67‑szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokkal végzett 14 hetes vizsgálat alapján e megfigyelés esetében a hatással nem rendelkező dózisszint 58‑szoros volt. Nem ismert, hogy e megfigyelések milyen mértékben vonatkoznak az emberre. A kutyáknál a klinikai expozíciós szint hozzávetőleg 23‑szorosánál a kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket – például nyitott szájjal történő lélegzést, nyálzást, fehér habszerű hányást, ataxiát, remegést, csökkent aktivitást és/vagy összegömbölyödött testtartást – figyeltek meg, melyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal. Továbbá, olyan dózisok mellett, melyek a humán expozíciós szint hozzávetőleg 23‑szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom‑degenerációt észleltek. Az ilyen hatással már nem rendelkező dózisszint a klinikai expozíciós szint 6‑szorosa volt.

A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egerek esetében nem volt karcinogén. Patkányoknál a humán expozíciós szint 58‑szorosa mellett megnövekedett a májadenoma és -carcinoma előfordulási gyakorisága. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a patkányok esetében korrelációt mutat a máj neoplasiák kialakulásával, a májtumorok ezen megnövekedett előfordulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen magas dózisnál fellépő krónikus hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (ennek a hatással nem rendelkező dózisszintnek a 19‑szerese) miatt e neoplasticus elváltozások emberek vonatkozásában nem tekintendőek relevánsnak.

Nem figyeltek meg a kezeléssel összefüggő, termékenységre gyakorolt hatásokat, ha a hím és nőstény patkányoknak a párzási időszak előtt és közben adtak szitagliptint.

Egy, a patkányok pre‑ és posztnatális fejlődésére irányuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott mellékhatásokat.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati borda‑rendellenességek (hiányzó, hypoplasiás és lengőbordák) előfordulásának enyhe növekedését mutatták patkányok utódaiban, a humán expozíciós szint 29‑szeresét meghaladó szisztémás expozíciós szintnél. Nyulaknál anyai toxicitást figyeltek meg a humán expozíciós szint több mint 29‑szeresénél. A magas biztonságossági határértékek miatt e megfigyelések nem utalnak releváns kockázatra az emberi reprodukció terén. A szitagliptin a laktáló patkányok tejébe jelentős mértékben kiválasztódott (tej/plazma arány: 4:1).

Metformin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

povidon (K‑érték 27‑32)

nátrium‑laurilszulfát

mikrokristályos cellulóz (102‑es típusú)

magnézium‑sztearát

Filmbevonat

Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma 50 mg/850 mg filmtabletta

poli(vinil‑alkohol)

titán‑dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

vörös vas‑oxid (E172)

fekete vas‑oxid (E172)

Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma 50 mg/1000 mg filmtabletta

poli(vinil‑alkohol)

titán‑dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

vörös vas‑oxid (E172)

sárga vas‑oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Átlátszatlan, PVC/PE/PVDC//alumínium buborékcsomagolás

Legfeljebb 30 °C‑on tárolandó.

OPA/Alu/PVC//alumínium buborékcsomagolás

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma 50 mg/850 mg filmtabletta:

Átlátszatlan, PVC/PE/PVDC//alumínium vagy OPA/Alu/PVC//alumínium, perforált vagy nem perforált buborékcsomagolás dobozban.

14, 28, 56, 100, 112, 168, 196 db filmtablettát tartalmazó kiszerelés, 196 (2 × 98 darabos csomag) és 168 (2 × 84 darabos csomag) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.

Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma 50 mg/1000 mg filmtabletta:

Átlátszatlan, PVC/PE/PVDC//alumínium vagy OPA/Alu/PVC//alumínium, perforált vagy nem perforált buborékcsomagolás dobozban.

14, 28, 56, 60, 100, 112, 168, 196 db filmtablettát tartalmazó kiszerelés, 196 (2 × 98 darabos csomag) és 168 (2 × 84 darabos csomag) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

1 A Pharma GmbH

Industriestraße 18

83607 Holzkirchen

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma 50 mg/850 mg filmtabletta

OGYI-T-24032/01 14× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/02 14× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/03 14× OPA/Alu/PVC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/04 14× OPA/Alu/PVC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/05 28× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/06 28× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/07 28× OPA/Alu/PVC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/08 28× OPA/Alu/PVC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/09 56× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/10 56× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/11 56× OPA/Alu/PVC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/12 56× OPA/Alu/PVC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/13 100× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/14 100× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/15 100× OPA/Alu/PVC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/16 100× OPA/Alu/PVC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/17 112× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/18 112× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/19 112× OPA/Alu/PVC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/20 112× OPA/Alu/PVC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/21 168× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/22 168× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/23 168× OPA/Alu/PVC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/24 168× OPA/Alu/PVC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/25 168× (2×84) Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/26 168× (2×84) Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/27 168× (2×84) OPA/Alu/PVC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/28 168× (2×84) OPA/Alu/PVC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/29 196× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/30 196× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/31 196× OPA/Alu/PVC//alumínium, nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/32 196× OPA/Alu/PVC//alumínium, perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/33 196× (2×98) Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/34 196× (2×98) Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/35 196× (2×98) OPA/Alu/PVC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/36 196× (2×98) OPA/Alu/PVC//alumínium perforált buborékcsomagolás

Sitagliptin/Metformin 1 A Pharma 50 mg/1000 mg filmtabletta

OGYI-T-24032/37 14× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/38 14× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/39 14× OPA/Alu/PVC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/40 14× OPA/Alu/PVC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/41 28× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/42 28× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/43 28× OPA/Alu/PVC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/44 28× OPA/Alu/PVC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/45 56× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/46 56× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/47 56× OPA/Alu/PVC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/48 56× OPA/Alu/PVC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/49 100× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/50 100× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/51 100× OPA/Alu/PVC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/52 100× OPA/Alu/PVC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/53 112× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/54 112× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/55 112× OPA/Alu/PVC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/56 112× OPA/Alu/PVC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/57 168× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/58 168× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/59 168× OPA/Alu/PVC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/60 168× OPA/Alu/PVC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/61 168× (2×84) Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/62 168× (2×84) Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/63 168× (2×84) OPA/Alu/PVC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/64 168× (2×84) OPA/Alu/PVC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/65 196× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/66 196× Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/67 196× OPA/Alu/PVC//alumínium, nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/68 196× OPA/Alu/PVC//alumínium, perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/69 196× (2×98) Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/70 196× (2×98) Átlátszatlan PVC/PE/PVDC//alumínium perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/71 196× (2×98) OPA/Alu/PVC//alumínium nem perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-24032/72 196× (2×98) OPA/Alu/PVC//alumínium perforált buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. március 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. november 18.