Sorevar 200 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sorevar 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg szorafenibet tartalmaz filmtablettánként (tozilát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

A Sorevar 200 mg piros, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán „S” mélynyomású jelöléssel, a másik oldalán sima felülettel. Névleges átmérője: 11,1 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hepatocellularis carcinoma

A Sorevar májsejt carcinoma kezelésére javasolt (lásd 5.1 pont).

Vesesejtes carcinoma

A Sorevar olyan, előrehaladott stádiumban lévő vesesejtes carcinomában szenvedő betegek kezelésére javasolt, akiknél a korábbi interferon-alfa, illetve interleukin-2 alapú terápia hatástalan volt, illetve akik ilyen kezelésre alkalmatlannak tekinthetők.

A Sorevar felnőtteknél történő alkalmazásra javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Sorevar-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell felügyelnie.

Adagolás

A Sorevar javasolt adagja felnőtteknek 400 mg szorafenib (két darab 200 mg-os tabletta) naponta kétszer (amely összesen napi 800 mg adagnak felel meg).

A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikailag kedvező hatású, illetve amíg tűrhetetlen toxicitás nem lép fel.

Az adagolás módosítása

A feltételezett mellékhatások kezelése érdekében szükségessé válhat a szorafenib-terápia átmeneti felfüggesztése vagy az adag csökkentése.

Amennyiben a hepatocellularis carcinoma (HCC) és az előrehaladott vesesejtes carcinoma (RCC) kezelése során dóziscsökkentés szükséges, a Sorevar adagját naponta egyszer adott, két darab 200 mg-os szorafenib tablettára kell csökkenteni (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Sorevar biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Idős populáció

Időskorban (65 év feletti betegeknél) nincs szükség az adagolás módosítására.

Vesekárosodás

Enyhe, közepes és súlyos fokú vesekárosodás esetén nincs szükség az adagolás módosítására. Dialízisre szoruló betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.2 pont).

A renális diszfunkció által veszélyeztetett betegek esetén a folyadék- és elektrolit egyensúly ellenőrzése javasolt.

Májkárosodás

Child-Pugh A vagy B stádiumú (enyhe és közepes) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.4 és 5.2 pontok).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A szorafenibet étkezés nélkül, vagy alacsony vagy közepes zsírtartalmú étkezéssel ajánlott bevenni. Amennyiben a beteg magas zsírtartalmú ételt kíván fogyasztani, a szorafenib tablettákat az étkezés előtt legalább 1 órával vagy az étkezés után 2 órával kell bevenni. A tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Dermatológiai toxicitás

A szorafenib leggyakoribb gyógyszermellékhatása a kéz-láb szindróma (palmaris-plantaris erythrodysaesthesia) és a bőrkiütés. A bőrkiütés és a kéz-láb szindróma általában CTC-szerinti (Common Toxicity Criteria – általános toxicitási kritériumok) 1. és 2. fokú túlérzékenységi reakció, amely rendszerint a szorafenib-kezelés első hat hetében jelentkezik. A dermatológiai toxicitás kezelése magában foglalhatja a tünetek enyhítését célzó helyi kezeléseket, a szorafenib-terápia átmeneti felfüggesztését és/vagy az adag módosítását, vagy súlyos, illetve makacs esetekben a szorafenib-kezelés végleges leállítását (lásd 4.8 pont).

Hypertonia

A szorafenibbel kezelt betegeknél az artériás hypertonia gyakoribb előfordulását figyelték meg. A magas vérnyomás általában enyhe vagy közepesen súlyos mértékű volt, a kezelés korai szakaszában alakult ki, és hagyományos antihypertensiv terápiával kézben tartható volt. A vérnyomást rendszeresen monitorozni kell, illetve szükség esetén az elfogadott protokoll alapján megfelelő kezelést kell biztosítani. Súlyos vagy nem szűnő hypertonia esetén, vagy az antihypertensiv terápia ellenére kialakult hypertoniás crisisben mérlegelni kell a szorafenib-kezelés végleges leállítását (lásd 4.8 pont).

Aneurysma és arteria-dissectio

A VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor) - jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem hypertoniás betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását segítheti elő. A Sorevar-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorok esetén, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Hypoglykaemia

Szorafenib-kezelés alatt beszámoltak vércukorszint-csökkenésről, ami egyes esetekben klinikai tünetekkel járt, és eszméletvesztés miatt kórházi ellátást igényelt. Tünetekkel járó hypoglykaemia esetén a szorafenib-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni. Diabeteses betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a vércukorszintet annak megállapításához, hogy szükséges-e az antidiabetikus gyógyszer dózisának módosítása.

Haemorrhagia

A szorafenib beadása után fokozódhat a vérzés kockázata. Ha orvosi beavatkozást igénylő vérzés lép fel, akkor mérlegelni kell a szorafenib-kezelés végleges leállítását (lásd 4.8 pont).

Cardialis ischaemia és/vagy infarctus

Egy randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban (1. vizsgálat, lásd 5.1 pont) a kezeléssel összefüggésben fellépő cardialis ischaemiás/infarctusos epizódok száma magasabb volt a szorafenib-csoportban (4,9%), mint a placebo-csoportban (0,4%). A 3. vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a kezeléssel összefüggésben fellépő cardialis ischaemiás/infarctusos epizódok száma 2,7% volt a szorafenib-csoportban, míg a placebo-csoportban ez 1,3% volt. Azokat a betegeket, akik instabil coronaria-betegségben szenvedtek, illetve, akik nemrégiben myocardialis infarctuson estek át, kizárták ezekből a vizsgálatokból. Azon betegeknél, ahol cardialis ischaemia/infarctus lépett fel, a szorafenib-kezelés átmeneti vagy végleges felfüggesztését mérlegelni kell (lásd 4.8 pont).

QT-intervallum megnyúlás

Kimutatták, hogy a szorafenib megnyújtja a QT/QTc-intervallumot (lásd 5.1 pont), ami a kamrai arrhythmiák megnövekedett kockázatához vezethet. A szorafenib körültekintően alkalmazható olyan betegeknél, akiknél megnyúlt a QTc-távolság, vagy akiknél a megnyúlás kialakulhat, mint például a veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek, továbbá olyan betegeknél, akik nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülnek, illetve olyan betegeknél, akik bizonyos antiarrhytmiás gyógyszereket vagy egyéb olyan gyógyszereket szednek, amelyek a QT-megnyúlásához vezetnek, és azoknál, akiknek elektrolitzavaraik vannak, például hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia. Ezeknél a betegeknél a szorafenib alkalmazásakor mérlegelni kell a kezelés alatti elektrokardiogramm és az elektrolitok (magnézium, kálium, kalcium) időszakos monitorozását.

Gastrointestinalis perforáció

A gastrointestinalis perforáció egy nem gyakori mellékhatás, amiről a szorafenibet szedő betegek kevesebb mint 1%-ánál számoltak be. Néhány esetben ez nem volt összefüggésbe hozható a nyilvánvaló intraabdominalis tumorral. A szorafenib-kezelést ilyenkor fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont).

Tumorlízis-szindróma (TLS)

A szorafenibbel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően TLS eseteiről számoltak be, néhány esetben halálos kimenetellel. A TLS kockázati tényezői közé tartozik a nagy tumorterhelés, a már meglévő krónikus vesekárosodás, az oliguria, a dehidráció, a hypotonia és a savas vizelet. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell, és amennyiben klinikailag indokolt, a kezelést azonnal meg kell kezdeni, valamint fontolóra kell venni a profilaktikus folyadékpótlást.

Májkárosodás

A Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Mivel a szorafenib főként a májon keresztül ürül ki a szervezetből, a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott gyógyszer-expozíció lehetséges (lásd 4.2 és 5.2 pontok).

Egyidejű warfarin-kezelés

Ritkán vérzéses epizódokról, illetve emelkedett INR-értékekről (nemzetközi normalizált arány: International Normalised Ratio – INR) számoltak be olyan betegeknél, akik a szorafenib-terápia idején egyidejűleg warfarint szedtek. Az egyidejű warfarin- vagy fenprokumon-kezelésben részesülő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a protrombinidő, illetve az INR változásait, illetve figyelni kell a klinikai vérzéses epizódokat (lásd 4.5. és 4.8 pontok).

Sebgyógyulási szövődmények

Nem végeztek hivatalos vizsgálatokat a szorafenib sebgyógyulásra kifejtett hatásával kapcsolatban. Nagyobb sebészeti beavatkozások előtt, elővigyázatossági intézkedésként javasolt átmenetileg felfüggeszteni a szorafenib-kezelést. Korlátozottak a klinikai tapasztalatok azt illetően, hogy a sebészeti beavatkozás után mennyi idő múlva célszerű a kezelést folytatni. Ezért nagyobb műtétet követően a megfelelő sebgyógyulás függvényében, klinikai mérlegelés alapján kell dönteni a szorafenib-kezelés folytatásáról.

Idős populáció

Veseelégtelenség előfordulásáról számoltak be. Mérlegelni kell a vesefunkció monitorozását.

Gyógyszerkölcsönhatás

A szorafenib óvatosan adható együtt olyan készítményekkel, amelyek fő lebomlási/kiürülési útja az UGT1A1 (például irinotekán) vagy az UGT1A9 útvonal (lásd 4.5 pont).

Óvatosság ajánlott, amikor a szorafenibet docetaxellel adják együtt (lásd 4.5 pont).

A neomicin vagy más – a gastrointestinális mikroflóra jelentős ökológiai zavarát előidéző – antibiotikum egyidejű alkalmazása a szorafenib csökkent biohasznosulásához vezethet (lásd 4.5 pont). A szorafenib csökkent plazmakoncentrációja által okozott kockázatot figyelembe kell venni az antibiotikum-kezelés megkezdése előtt.

A laphámsejtes tüdőrákban szenvedő betegek esetén magasabb halálozást jelentettek a szorafenib és a platina-alapú kemoterápia kombinációban történő alkalmazásakor. Két randomizált, nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő, laphámsejtes karcinomás betegek alcsoportját értékelő klinikai vizsgálat alapján azt találták, hogy a karboplatin/paklitaxel-kezelésben részesülő, hozzáadott terápiaként szorafenibbel kezelt betegek esetén a teljes túlélés relatív hazárdja 1,81 (95%-os CI 1,19–2,74), míg a gemcitabin/ciszplatin-kezelésben részesülő, hozzáadott terápiaként szorafenibbel kezelt betegek esetén a teljes túlélés relatív hazárdja 1,22 (95%-os CI 0,82–1,80) volt. Egyetlen halálok sem dominált, de nagyobb gyakorisággal jelentkezett légzési elégtelenség, vérzés és fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos esemény a szorafenib platina-alapú kemoterápiához történő hozzáadásakor.

Betegségspecifikus figyelmeztetések

Vesesejtes carcinoma

Az MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognosztikai csoport szerinti magas kockázatú betegeket nem vonták be a vesesejtes carcinoma III. fázisú klinikai vizsgálatába (lásd az 1. vizsgálatot az 5.1 pontban), így ezen betegek előny-kockázat profilját nem értékelték.

Információ az egyes segédanyagokról

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Metabolikus enzimek induktorai

Egyszeri szorafenib adag beadását megelőző 5 napban, a rifampicin alkalmazása átlagosan 37%-kal csökkentette a szorafenib AUC-értékét. Egyéb, a CYP3A4 izoenzim aktivitását és/vagy a glükuronidációt serkentő induktorok (például Hypericum perforatum, azaz közönséges orbáncfű, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, dexametazon) ugyancsak fokozhatják a szorafenib lebomlását, ezzel csökkentve a szorafenib koncentrációját.

CYP3A4 inhibitorok

7 napon át, napi egyszer adott ketokonazol – a CYP3A4 hatékony inhibitora – egészséges férfi önkéntesekben nem okozott változást az egyszeri 50 mg szorafenib, az átlagos AUC-ben. Ezen adatok alapján feltételezhető, hogy a szorafenib és a CYP3A4 inhibitorok között nem alakul ki farmakokinetikai kölcsönhatás.

CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9 szubsztrátok

A szorafenib in vitro hasonló potenciállal gátolta a CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimeket. Mindemellett klinikai farmakokinetikai vizsgálatokban napi kétszer 400 mg szorafenib és ciklofoszfamid (CYP2B6 szubsztrát) vagy paklitaxel (CYP2C8 szubsztrát) egyidejű alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős gátlást. Ezek az adatok arra engednek következtetni, hogy a napi kétszeri 400 mg javasolt dózisban adott szorafenib in vivo valószínűleg nem inhibitora a CYP2B6 vagy CYP2C8 izoenzimeknek.

Továbbá a szorafenibbel és warfarinnal (CYP2C9 szubsztrát) történő egyidejű kezelés a placebóhoz viszonyítva nem eredményezett változásokat az átlagos PT-INR-ben. Így a szorafenib klinikailag releváns in vivo CYP2C9-gátlásának kockázata is várhatóan alacsony. Ettől függetlenül, a warfarinnal vagy fenprokumonnal kezelt betegek INR-értékét rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

CYP3A4, CYP2D6 és CYP2C19 szubsztrátok

A szorafenib és midazolám (citokróm CYP3A4 szubsztrát), dextrometorfán (citokróm CYP2D6 szubsztrát) vagy omeprazol (citokróm CYP2C19 szubsztrát) együttes alkalmazása nem módosította ezen hatóanyagok koncentrációját. Ez azt jelzi, hogy a szorafenib nem inhibitora és nem induktora ezeknek a citokróm P450 izoenzimeknek. Ezért nem várható klinikai farmakokinetikai interakció a szorafenib és ezen enzimek szubsztrátjai között.

UGT1A1 és UGT1A9 szubsztrátok

In vitro, a szorafenib az UGT1A1-en és az UGT1A9-en keresztül gátolta a glükuronidációt. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd alább és 4.4 pont).

In vitro CYP-enzimindukciós vizsgálatok

A CYP1A2 és a CYP3A4 aktivitása nem változott, amikor emberi hepatocytákat szorafenibbel kezeltek, amely azt jelzi, hogy a szorafenib feltehetőleg nem induktora a CYP1A2 és a CYP3A4 izoenzimeknek.

P-gp-szubsztrátok

A szorafenib in vitro gátló hatást mutatott a p-glikoprotein (P-gp) transzportfehérjére. Nem zárható ki, hogy a P-gp szubsztrátjainak, például a digoxinnak a plazmakoncentrációja emelkedni fog, ha szorafenibbel egyidejűleg alkalmazzák.

Egyéb daganatellenes készítménnyel való együttes alkalmazás

A klinikai vizsgálatok során a szorafenibet többféle daganatellenes készítménnyel együtt adva próbálták ki, így például gemcitabinnal, ciszplatinnal, oxaliplatinnal, paklitaxellel, karboplatinnal, kapecitabinnal, doxorubicinnal, irinotekánnal és docetaxellel és ciklofoszfamiddal, utóbbiakat szokásos adagolásban alkalmazva. A szorafenibnek nem volt klinikailag releváns hatása a gemcitabin, a ciszplatin, a karboplatin, az oxaliplatin és a ciklofoszfamid farmakokinetikájára.

Paklitaxel/karboplatin

Paklitaxel (225 mg/m2) és karboplatin (AUC = 6) szorafenibbel (naponta kétszer ≤ 400 mg) történő együttes adása, a szorafenib adagolásában tartott 3 napos szünettel adva (a paklitaxel és a karboplatin adása napján és az azt megelőző két napon), nem gyakorolt jelentős hatást a paklitaxel farmakokinetikájára.

A paklitaxel (225 mg/m2, 3 hetente egyszer) és a karboplatin (AUC = 6) szorafenibbel (naponta kétszer 400 mg, a szorafenib adagolásában tartott szünet nélkül) történő együttes adása a szorafenib-expozíció 47%-os emelkedését, a paklitaxel-expozíció 29%-os emelkedését és a 6-OH paklitaxel-expozíció 50%-os emelkedését eredményezte. A karboplatin farmakokinetikája változatlan maradt.

Ezek az adatok arra utalnak, hogy nem szükséges a dózis módosítása, ha a paklitaxelt és karboplatint szorafenibbel, a szorafenib adagolásában tartott 3 napos szünettel (a paklitaxel és a karboplatin adása napján és az azt megelőző két napon) együtt adagolják. A szorafenib adagolásában tartott szünet nélküli együttes adagolás esetén a szorafenib- és a paklitaxel-expozíció emelkedésének klinikai jelentősége nem ismert.

Kapecitabin

A kapecitabin (naponta kétszer 750 – 1050 mg/m2, minden 21 nap 1 – 14 napján) és a szorafenib (naponta kétszer 200 vagy 400 mg, folyamatos, megszakítás nélküli adása) együttes alkalmazása nem okozott jelentős változást a szorafenib expozíciójában, de 15 - 50%-kal növelte a kapecitabin expozícióját, és 0 - 52%-kal növelte az 5-FU expozícióját. Ezeknek, a kapecitabin és az 5-FU expozíciójában a szorafenibbel történő együttes adásakor bekövetkező kicsi, közepes mértékű emelkedéseknek a klinikai jelentősége nem ismert.

Doxorubicin/irinotekán

Szorafenib és doxorubicin együttes alkalmazása az utóbbi hatóanyag esetében az AUC 21%-os emelkedését eredményezte. Irinotekánnal együtt alkalmazva, melynek aktív metabolitja, az SN-38 ugyancsak az UGT1A1 útvonalon bomlik tovább, az SN-38-AUC 67-120%, az irinotekán-AUC 26‑42% növekedést mutatott. A fenti eredmények klinikai jelentősége nem ismert (lásd 4.4 pont).

Docetaxel

A docetaxelt (21 naponta egyszer 75 vagy 100 mg/m2-t adva) szorafenibbel együtt adva (naponta kétszer 200 mg vagy kétszer 400 mg-ot beadva, a docetaxel 21 napos ciklus 2. napjától a 19. napjáig, 3 napos szünettel a docetaxel adagolás környékén) 36 - 80%-kal emelte meg a docetaxel AUC-értékét és 16 - 32%-kal növelte a docetaxel Cmax-értékét. A szorafenib óvatosan adható együtt docetaxellel (lásd 4.4 pont).

Kombináció egyéb hatóanyagokkal

Neomicin

A neomicin – a gastrointestionalis flóra eradikálására alkalmazott nem-szisztémás antimikrobiális szer – egyidejű alkalmazása befolyásolja a szorafenib enterohepatikus körforgását (lásd 5.2 pont, Biotranszformáció és elimináció, ami csökkent szorafenib expozícióhoz vezet. Öt napos neomicin-kezelésben részesülő egészséges önkéntesekben a szorafenib átlagos expozíciója 54%-kal csökkent. Más antibiotikumok hatását nem vizsgálták, de az valószínűleg a glükuronidáz aktivitással rendelkező mikroorganizmusokat gátló képességüktől függhet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs adat a szorafenib tekintetében. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak, ideértve a malformációkat is (lásd 5.3 pont). Patkányoknál kimutatták, hogy a szorafenib és metabolitjai átjutnak a placentán, és várhatóan magzati károsodást okoznak. A szorafenibet a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak ha arra egyértelműen szükség van, gondosan mérlegelve az anya állapotát és a magzati kockázatot.

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szorafenib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekben a szorafenib és metabolitjai kiválasztódtak az állatok tejébe. Tekintettel arra, hogy a szorafenib károsíthatja a csecsemő növekedését és fejlődését (lásd 5.3 pont), a szorafenib-kezelés idején a nők nem szoptathatnak.

Termékenység

Állatkísérletek eredményei továbbá arra utalnak, hogy a szorafenib csökkenti a férfiak nemzőképességét, illetve a nők fogamzóképességét (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nincs arra bizonyíték, hogy a szorafenib befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A legfontosabb súlyos mellékhatások a myocardialis infarctus/ischaemia, gastrointestinalis perforatio, gyógyszer indukálta hepatitis, haemorrhagia és a hypertonia/hypertoniás krízis voltak.

A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, kimerültség, alopecia, fertőzés, a kéz-láb szindróma (a MedDRA terminológia szerint palmo-plantaris erythrodysaesthesia) és a kiütés voltak.

Az összetett klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat tartalmazza (a MedDRA) szervrendszer és gyakoriság szerinti csoportosításában. A gyakorisági csoportok a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10 000-<1/1000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Az összetett klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél jelentett és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatások

* A mellékhatások életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek lehetnek. Ezek az eseményeknek nem gyakoriak vagy a nem gyakorinál is ritkábban fordulnak elő.

** A kéz-láb szindróma a palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindrómának felel meg a MedDRA terminológia szerint.

° Az eseteket a forgalomba hozatalt követően jelentették.

További információk egyes mellékhatásokkal kapcsolatban

Pangásos szívelégtelenség

Cég által szponzorált klinikai vizsgálatok során a pangásos szívelégtelenséget a szorafenibbel kezelt betegek (N = 2276) 1,9%-ánál jelentették nemkívánatos eseményként. A 11213. számú (RCC) vizsgálatban a pangásos szívelégtelenséget a szorafenibbel kezelt betegek 1,7%-ánál és a placebót kapó betegek 0,7%-ánál jelentették mellékhatásként. A 100554. számú (HCC) vizsgálatban a szorafenibbel kezelt betegek 0,99%-ánál és a placebót kapó betegek 1,1%-ánál jelentettek ilyen mellékhatást.

A speciális betegcsoportokkal kapcsolatos további információk

A klinikai vizsgálatok során bizonyos gyógyszermellékhatások, úgymint a kéz-láb szindróma, hasmenés, alopecia, testsúlycsökkenés, hypertonia, hypocalcaemia és keratoacanthoma/a bőr laphámsejtes carcinomája, lényegesen nagyobb gyakorisággal fordultak elő differenciált pajzsmirigy carcinomában szenvedő betegeknél, mint a vesesejtes vagy hepatocellularis carcinomás betegekkel végzett vizsgálatokban.

Laboratóriumi vizsgálatok eltérései HCC-s (3. vizsgálat) és RCC-s (1. vizsgálat) betegek körében

Gyakran számoltak be emelkedett lipáz- és amilázértékekről. A nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) szerinti 3. és 4. fokú lipázaktivitás emelkedés fordult elő a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 11%-ánál az 1. vizsgálatban (RCC) ill 9%-ánál a 3. vizsgálatban (HCC) szemben a placebo-csoportban megfigyelt 7%-kal, ill 9%-kal. CTCAE 3. és 4. fokú amilázaktivitás emelkedésről számoltak be a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 1%-ánál az 1. vizsgálatban, ill. 2%-ánál a 3. vizsgálatban, szemben a mindkét placebo-csoportban megfigyelt 3%-kal. Az 1. vizsgálatban klinikai pancreatitis megjelenéséről számoltak be a 451 szorafenib-kezelésben részesülő beteg közül 2 esetben (CTCAE 4. fokú), míg a 3. vizsgálatban 297 szorafenib-kezelésben részesülő beteg közül 1 esetben (CTCAE 2. fokú), illetve az 1. vizsgálat placebo-csoportjában 451 beteg közül 1 esetben (CTCAE 2. fokú).

A hypophosphataemia nagyon gyakran volt megfigyelhető a laboratóriumi vizsgálatok során, a szorafenibbel kezelt betegek 45%-ánál, ill. 35%-ánál fordult elő az 1. és a 3. vizsgálatban, szemben a placebót kapó csoport 12%-ával, ill. 11%-ával az 1. és a 3. vizsgálatban. CTCAE 3. fokú hypophosphataemia (1-2 mg/dl) az 1. vizsgálatban a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 13%‑ánál, illetve a placebocsoportban lévő betegek 3%-ánál fordult elő, míg a 3. vizsgálatban a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 11%-ánál, illetve a placebocsoportban lévő betegek 2%-ánál fordult elő. CTCAE 4. fokú hypophosphataemiáról (<1 mg/dl) az 1. vizsgálatban sem a szorafenibbel kezelt csoportban, sem a placebocsoportban nem számoltak be, míg a 3. vizsgálatban a placebocsoportban 1 eset fordult elő. A szorafenib-kezelés alatt fellépő hypophosphataemia eredete ismeretlen.

CTCAE 3. és 4. fokú laboratóriumi eltérések a szorafenibbel kezelt betegek ≥ 5%-ánál fordultak elő, beleértve a lymphopeniát és a neutropeniát.

Hypocalcaemiáról az 1. és 3. vizsgálatok során a szorafenibbel kezelt betegek 12%-ánál és 26,5%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 7,5%-ánál, illetve 14,8%-ánál számoltak be. A jelentett hypocalcaemia többnyire enyhe fokú volt (CTCAE 1. és 2. fokú). CTCAE 3. fokú hypocalcaemia az 1. és 3. vizsgálatok során (6,0 - 7,0 mg/dl) a szorafenibbel kezelt betegek 1,1%-ánál és 1,8%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,2%-ánál és 1,1%-ánál, míg 4. fokú hypocalcaemia (<6,0 mg/dl) a szorafenibbel kezelt betegek 1,1%-ánál és 0,4%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,5%-ánál és 0%-ánál fordult elő. A szorafenibbel kapcsolatos hypocalcaemia etiológiája nem ismert.

Az 1. és 3. vizsgálatban csökkent káliumszintet figyeltek meg a szorafenibbel kezelt betegek 5,4, illetve 9,5%-ánál, míg a placebót kapottaknál ez az érték sorrendben 0,7 és 5,9% volt. A jelentett hypokalaemiás esetek többnyire enyhe fokúak voltak (CTCAE 1. fokú). Ezekben a vizsgálatokban CTCAE 3. fokú hypokalaemia a szorafenibbel kezelt betegek 1,1 és 0,4%-ánál, míg a placebo-csoportban a betegek 0,2 és 0,7%-ánál lépett fel. CTCAE 4. fokú hypokalaemiáról nem számoltak be.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A szorafenib túladagolás esetén nincs specifikus kezelés. A szorafenib klinikailag vizsgált napi maximális adagja kétszer 800 mg. Az ennél az adagnál megfigyelt mellékhatások főként a hasmenés és a bőrtünetek voltak. Túladagolás gyanúja esetén a szorafenib-kezelést abba kell hagyni, és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein kináz inhibitorok. ATC kód: L01EX02

A szorafenib egy multikináz inhibitor, amely in vitro és in vivo körülmények között is antiproliferatív és antiangiogén hatásúnak bizonyult.

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A szorafenib egy multikináz inhibitor, amely in vivo csökkentette a daganatos sejtek proliferációját. A szorafenib gátolja a daganat növekedését számos humán xenograft esetén csecsemőmirigy nélküli egerekben, amely hatás a daganat angiogenezisének csökkenésével társul. A szorafenib gátolja a tumorsejtekben lévő célpontok aktivitását (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT és FLT-3), illetve a daganat érellátásában lévőket (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 és PDGFR-ß). A RAF kinázok szerin/treonin kinázok, míg a c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 és a PDGFR-ß receptor tirozin kinázok.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A szorafenib klinikai biztonságosságát és hatásosságát májsejt carcinomában (HCC) és előrehaladott stádiumban lévő vesesejtes carcinomában (RCC) szenvedő betegek esetében vizsgálták.

Hepatocelluláris carcinoma

A 3. vizsgálat (100554 - es vizsgálat) egy III. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 602 májsejt carcinomában szenvedő beteggel elvégzett vizsgálat volt. A szorafenibbel kezelt betegek és a placebocsoportba tartozó betegek demográfiai és a betegségre vonatkozó kiindulási adatai az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status (status 0: 54% vs. 54%, status 1: 38% vs. 39%,

status 2: 8% vs. 7%), a TNM-stádium (I. stádium < 1% vs. < 1%, II. stádium: 10,4% vs. 8,3%, III. stádium: 37,8% vs. 43,6%, IV. stádium 50,8% vs. 46,9%), valamint a BCLC-stádium (B stádium: 18,1% vs. 16,8%, C stádium: 81,6% vs. 83,2%, D stádium: < 1% vs. 0%) tekintetében hasonlóak voltak.

A vizsgálatot a teljes túlélés (overall survival – OS) egy előre tervezett interim analízisét követően fejezték be, amikor az OS-érték átlépte az előre meghatározott hatékonysági küszöböt. Ez az OS-analízis a szorafenib statisztikailag szignifikáns előnyét mutatta ki a placebóval szemben (relatív hazárd: 0,69, p = 0,00058, lásd 2. táblázat).

Ebben a vizsgálatban csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre Child-Pugh B stádiumú májkárosodásban szenvedő betegek esetében, míg csupán egyetlen, Child-Pugh C stádiumú májkárosodásban szenvedő beteg került bevonásra.

2. táblázat: A 3. vizsgálat (100554.) hatékonysági eredményei májsejt carcinomában

CI=konfidencia intervallum, HR=relatív hazárd (szorafenib placebóval szemben)

* statisztikailag szignifikáns ahol a p-érték az előre meghatározott 0,0077 O’Brien Fleming határérték alatt maradt

** független radiológiai értékelés

Egy második, III. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálat (a 4 - es, 11849 sz. vizsgálat) során értékelték a szorafenib klinikai hatékonyságát 226 előrehaladott májsejt carcinomában szenvedő beteg esetében. Ez a vizsgálat – amit Kínában, Koreában és Tajvanon végeztek - megerősítette a 3. vizsgálat eredményeit a szorafenib kedvező előny-kockázat profiljára vonatkozóan (HR (OS) 0,68, p = 0,01414).

Az előre meghatározott rétegződési faktorok (ECOG status, a makroszkópikus vaszkuláris invázió jelenléte vagy hiánya, és/vagy extrahepatikus tumor terjedés) vonatkozásában a HR a 3. és a 4. vizsgálatban egyaránt következetesen a szorafenib esetében volt kedvezőbb a placebóhoz képest. A felderítő alcsoport analízisek azt mutatták, hogy a kiinduláskor távoli metasztázissal rendelkező betegek esetében a kezelés hatékonysága kevésbé volt kifejezett.

Vesesejtes carcinoma

A szorafenib biztonságosságát és hatásosságát előrehaladott stádiumú vesesejtes carcinomában (RCC) szenvedő betegeknél 2 klinikai vizsgálatban vizsgálták:

Az 1. vizsgálat (11213. sz. vizsgálat) egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 903 beteggel elvégzett vizsgálat volt. Kizárólag olyan betegeket vontak be, akik egyértelműen vesesejtes carcinomában szenvedtek, és akik alacsony vagy közepes MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognosztikai csoportba tartoztak. Az elsődleges végpont a teljes túlélés és a progressziómentes túlélés (PFS) voltak.

A betegeknek körülbelül a felénél az ECOG teljesítmény státusz 0 volt, a másik fele pedig alacsony MSKCC prognosztikai csoportba tartozott.

A PFS kiértékelését egy független radiológusokból álló csoport végezte a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - Terápiás válasz értékelési kritériumok, szolid tumorok esetén) kritériumok alapján, akik a betegek kezelési módját nem ismerték.

A PFS elemzést 769 betegnél 342 alkalommal végezték el. Az átlagos PFS azoknál a betegeknél, akiket a szorafenib-csoportba randomizáltak 167 nap volt, míg a placebocsoportban 84 nap

(HR = 0,44; 95% CI: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Az életkor, az MSKCC prognosztikai csoport státusz, az ECOG pontszám és a korábbi kezelés nem befolyásolták a kezelés hatásának mértékét.

A teljes túlélés időközi elemzését (második időközi elemzés) a 903 betegből 367 elhalálozása után végezték el. A névleges alfa-érték ennél az elemzésnél 0,0094 volt. A medián túlélés 19,3 hónap volt a szorafenib-csoportba randomizált betegek körében és 15,9 hónap a placebo-csoportban (HR = 0,77; 95%-os CI: 0,63 - 0,95; p = 0,015). Az elemzés idején mintegy 200 beteget helyeztek át a placebo-csoportból a szorafenib-csoportba (keresztezett vizsgálat).

A 2. vizsgálat egy II. fázisú, kezelésmegszakításos vizsgálat volt áttétes betegek körében, amelybe a vesesejtes carcinoma (RCC) is beletartozott. Azokat a betegeket, akiknek betegsége stabilnak mutatkozott a szorafenib terápia mellett, placebo, illetve további szorafenib-kezelési csoportba randomizálták. Az RCC-s betegek progressziómentes túlélése szignifikánsan hosszabb volt a szorafenib-kezelési csoportban (163 nap), mint a placebo-csoportban (41 nap)

(p = 0,0001, HR (relatív hazárd) = 0,29).

QT-intervallum megnyúlása

Egy klinikai farmakológiai vizsgálatban 31 betegnél mérték a kiindulási (vizsgálatot megelőző) és a vizsgálatot követő QT/QTc értékeket. Egyetlen 28 napos kezelési ciklust követően, a maximális szorafenib-koncentráció ideje alatt a QTcB meghosszabbodása 4 ± 19 ms, és a QTcF meghosszabbodása 9 ± 18 ms volt a vizsgálatot megelőző placebo-kezeléshez viszonyítva. A vizsgálatot követő EKG-monitorozás alatt (lásd 4.4 pont) egyik betegnél sem mutatkozott 500 ms feletti QTcB- vagy QTcF-érték.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségétől a vese- és vesemedence carcinoma (kivéve nephroblastoma, nephroblastomatosis, világossejtes sarcoma, mesoblasticus nephroma, renalis medullaris carcinoma és a vese rhabdoid tumora), és a máj- és intrahepaticus epeút carcinoma (kivéve hepatoblastoma) (lásd 4.2 pont, Gyermekek és serdülők című részt).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás

A szorafenib tabletta beadását követően az orális oldatához viszonyított átlagos relatív biohasznosulás 38-49%. Az abszolút biohasznosulás nem ismert. Szájon át történő adást követően körülbelül 3 órán belül alakul ki a szorafenib maximális plazmakoncentrációja. Zsíros ételekkel együtt bevéve felszívódása 30%-kal csökken az éhgyomri bevételhez képest.

Az átlagos Cmax és AUC napi 2 × 400 mg adagok felett az arányosnál kisebb mértékben növekszik. A szorafenib humán plazmafehérje kötődése in vitro 99,5%. 7 napon át, napi többszöri szorafenib adag beadását követően az akkumuláció 2,5–7-szerese az egyszeri adag beadását követő akkumulációnak. A szorafenib 7 napon belül éri el a steady state plazmakoncentrációt, ahol az átlagos koncentrációk csúcs- és legalacsonyabb koncentráció aránya kevesebb, mint 2.

A napi kétszer 400 mg-os dózisban alkalmazott szorafenib egyensúlyi koncentrációit, RCC-s és HCC‑s betegeknél értékelték. Az összes daganattípus esetén magas volt a variabilitás.

Biotranszformáció és elimináció

A szorafenib eliminációs felezési ideje körülbelül 25-48 óra. A szorafenib elsődlegesen a májban metabolizálódik CYP3A4 mediálta oxidációval, illetve UGT1A9 mediálta glükuronidizációval.

A szorafenib konjugátumok széthasadhatnak a gastrointestinalis traktusban a bakteriális glükuronidáz aktivitás révén, ami lehetővé teszi a nem konjugált hatóanyag reabszorpcióját. Kimutatták, hogy az egyidejűleg alkalmazott neomicin befolyásolhatja ezt a folyamatot, 54%-kal csökkentve a szorafenib átlagos biohasznosulását.

A dinamikus egyensúlyi állapotban a plazmában keringő, kimutatható hatóanyag 70-85%-a változatlan szorafenib. A szorafenibnek nyolc metabolitját azonosították, amelyek közül ötöt a plazmából mutattak ki. A szorafenib keringésben lévő fő metabolitja a piridin-N-oxid, amely in vitro körülmények között a szorafenibnek megfelelő hatékonyságú. Steady state állapotban ez a metabolit teszi ki a keringésből kimutatható hatóanyag 9-16%-át.

100 mg szorafenib orális oldat formájában történő bevétele esetén az adag 96%-a 14 napon belül visszanyerhető volt, a kiürült mennyiség 77%-a a székletben, 19%-a a vizeletben választódott ki, glükuronid metabolitok formájában. A változatlan formában ürülő szorafenib, amely a bevett adag 51%-a, a székletből volt kimutatható, a vizeletből nem, amely azt jelzi, hogy a változatlan hatóanyag epével történő kiválasztódásának szerepe lehet a szorafenib kiürülésében.

Farmakokinetika speciális betegcsoportokban

A demográfiai adatok alapján nincs összefüggés a gyógyszer farmakokinetikája, illetve az életkor (65 éves korig), a nem, illetve a testsúly között.

Gyermekek és serdülők

Nem végeztek vizsgálatokat a szorafenib farmakokinetikájára vonatkozóan gyermekgyógyászati betegeknél.

Rassz

A kaukázusi és az ázsiai betegek farmakokinetikai paraméterei között nem találtak klinikailag jelentős eltéréseket.

Vesekárosodás

Négy, I. fázisú vizsgálat során a szorafenib dinamikus egyensúlyi koncentrációja hasonló volt az enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál veseműködésű vizsgálati alanyoknál. Egy klinikai farmakológiai vizsgálat során (napi egyszeri 400 mg szorafenib adagolás mellett) nem találtak összefüggést a szorafenib-expozíció és a vesefunkció között normál vesefunkciójú betegek, illetve enyhe, középsúlyos és súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedő betegek között. Dialízisre szoruló betegekről nem állnak rendelkezésre adatok.

Májkárosodás

Child-Pugh A vagy B (enyhe-közepes) stádiumú májkárosodásban és hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő betegek esetén a kialakult expozíció mértéke összehasonlítható volt és ugyanabba a tartományba esett, mint ami a normál májfunkciójú betegeknél mérhető. A szorafenib farmakokinetikája (FK) a hepatocellularis carcinomában nem szenvedő Child-Pugh A és B stádiumú betegek esetén hasonló volt az egészséges önkénteseknél tapasztalt farmakokinetikához. A

Child-Pugh C (súlyos) stádiumú májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Mivel a szorafenib főként a májon keresztül ürül ki a szervezetből, ebben a betegpopulációban fokozott gyógyszer-expozíció lehetséges.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A szorafenib preklinikai biztonságosságát egerekben, patkányokban, kutyákban és nyulakban vizsgálták. Ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a várható klinikai expozíció alatti expozíció (AUC összehasonlítás alapján) esetén elváltozásokat (degeneráció és regeneráció) figyeltek meg a különböző szervekben.

Fiatal és fejlődésben lévő kutyákban ismételt adagolást követően, a klinikai expozíció alatti expozíció esetén, a csontokra és fogakra gyakorolt hatást figyeltek meg. A megfigyelt változások a következők voltak: a combcsont szabálytalan megvastagodása a növekedési zónában, a megváltozott növekedési zóna melletti csontvelő terület hipocellularitása, és a dentin összetételének elváltozása. Nem alakult ki hasonló hatás felnőtt kutyákban.

A standard genotoxicitási vizsgálati programot elvégezték, melyek eredményei pozitívak, mivel az egyik klasztogenitási in vitro emlőssejt vizsgálatban (kínai hörcsög ovárium) a metabolikus aktiválódás jelenlétében emelkedett strukturális kromoszóma-elváltozási arányt figyeltek meg. A szorafenib nem mutatott genotoxicitást az Ames-teszt és az in vivo egér micronucleus teszt során. A gyártási folyamat egyik, a gyógyszer végső hatóanyagában is jelenlévő (<0,15%) intermediere pozitív eredményt adott in vitro baktériumsejteken elvégzett mutagenitás vizsgálatban (Ames-teszt). Ezen felül, a standard genotoxicitási tesztben vizsgált szorafenib sorozat 0,34%-a PAPE volt.

Egy 2 éves, egereken végzett karcinogenitási vizsgálatban súlyos hiperpláziával és gyulladással kísért vastagbél-adenokarcinómás eseteket figyeltek meg, egy 2 éves, patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatban pedig hasnyálmirigy szigetsejtes adenoma esetei fordultak elő. Mindkét karcinogenitási vizsgálatban az elért szisztémás expozíció alacsonyabb volt, mint a javasolt dózis melletti humán klinikai expozíció. A megfigyelt esetek száma kevés volt. Az eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

Nem végeztek állatkísérleteket a szorafenibbel arra vonatkozóan, hogy a hatóanyag milyen hatással van az állatok szaporodóképességére. Várható azonban, hogy a hatóanyag negatívan befolyásolja a szaporodást, mert ismételt adagok esetén állatkísérletekben a hím és női ivarszervek elváltozását figyelték meg a várható klinikai expozíció (AUC alapján) alatti expozíció esetén. A legjellemzőbb ilyen típusú elváltozások patkányokban a herék, mellékherék, a prosztata és az ivarsejtek jól észlelhető degenerációja és retardációja. A nőstény patkányoknál a sárgatest központi elhalása és a petefészkekben lévő tüszők érésének gátlása volt megfigyelhető. Kutyákban a herecsatornácskák degenerációját és oligospermiát észleltek.

A szorafenib patkányoknál és nyulaknál embriotoxikusnak és teratogénnek bizonyult a klinikai expozíció alatti expozíció esetén. A megfigyelt hatások az alábbiak voltak: az anya és a magzat testsúlyának csökkenése, megnövekedett számú magzatfelszívódás, illetve külső és visceralis malformációk.

A környezeti kockázatbecslő vizsgálatok azt mutatták, hogy a szorafenib-tozilát potenciálisan megmarad a környezetben, továbbá biológiailag felhalmozódik és mérgező a környezetre nézve.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag:

hipromellóz 2910 (E464)

mikrokristályos cellulóz (E460)

kroszkarmellóz-nátrium

nátrium-lauril-szulfát

talkum

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Tabletta bevonat:

hipromellóz 2910 (E464)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350 (E1521)

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás.

Kiszerelés: 112 filmtabletta.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Ez a gyógyszer potenciális kockázatot jelenthet a környezetre nézve. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Galenika International Kft.

Baross u. 165/3.

2040 Budaörs

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24624/01           112x              OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban     

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. október 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. október 7.