A GYÓGYSZER NEVE
Sunitinib MSN 12,5 mg kemény kapszula
Sunitinib MSN 25 mg kemény kapszula
Sunitinib MSN 37,5 mg kemény kapszula
Sunitinib MSN 50 mg kemény kapszula
MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
12,5 mg kemény kapszula
12,5 mg szunitinibet tartalmaz (szunitinib-malát formájában) kemény kapszulánként.
25 mg kemény kapszula
25 mg szunitinibet tartalmaz (szunitinib-malát formájában) kemény kapszulánként.
37,5 mg kemény kapszula
37,5 mg szunitinibet tartalmaz (szunitinib-malát formájában) kemény kapszulánként.
50 mg kemény kapszula
50 mg szunitinibet tartalmaz (szunitinib-malát formájában) kemény kapszulánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula.
Sunitinib MSN 12,5 mg kemény kapszula
4-es méretű (kb. 15 mm hosszú) kemény zselatin kapszula, átlátszatlan narancssárga alsó és felső résszel, alsó részén fehér jelölőfestékkel nyomtatott „6” jelzéssel, felső részén fehér jelölőfestékkel nyomtatott „MS” jelzéssel. A kapszula sárga granulált port tartalmaz.
Sunitinib MSN 25 mg kemény kapszula
3-as méretű (kb. 16 mm hosszú) kemény zselatin kapszula, átlátszatlan narancssárga alsó résszel és világosbarna felső résszel, alsó részén fehér jelölőfestékkel nyomtatott „7” jelzéssel, felső részén fehér jelölőfestékkel nyomtatott „MS” jelzéssel. A kapszula sárga granulált port tartalmaz.
Sunitinib MSN 37,5 mg kemény kapszula
3-as méretű (kb. 16 mm hosszú) kemény zselatin kapszula, átlátszatlan sárga alsó és felső résszel, alsó részén fekete jelölőfestékkel nyomtatott „8” jelzéssel, felső részén fekete jelölőfestékkel nyomtatott „MS” jelzéssel. A kapszula sárga granulált port tartalmaz.
Sunitinib MSN 50 mg kemény kapszula
2-es méretű (kb. 18 mm hosszú) kemény zselatin kapszula, átlátszatlan világosbarna alsó és felső résszel, alsó részén fehér jelölőfestékkel nyomtatott „9” jelzéssel, felső részén fehér jelölőfestékkel nyomtatott „MS” jelzéssel. A kapszula sárga granulált port tartalmaz.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Gastrointestinalis stroma tumor (GIST)
A szunitinib a gastrointestinalis stromából kiinduló nem reszekálható és/vagy metasztatizáló, malignus tumorok (GIST) kezelésére javallott felnőtteknél, rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelen imatinib-kezelést követően.
Metasztatizáló vesesejtes carcinoma (MRCC)
A szunitinib előrehaladott/metasztatizáló vesesejtes karcinóma (metastatic renal cell carcinoma, MRCC) kezelésére javallott felnőtteknél.
A pancreas neuroendokrin tumorai (pNET)
A szunitinib a pancreas nem reszekálható vagy metasztatizáló, jól differenciált, progrediáló neuroendokrin tumorainak (pancreatic neuroendocrine tumour, pNET) kezelésére javallott felnőtteknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A szunitinibbel végzett terápiát daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie.
Adagolás
GIST-ben és MRCC-ben a szunitinib ajánlott adagja naponta egyszer 50 mg per os, négy egymást követő héten keresztül, majd két hét szünet (4/2-es adagolási rend), ami egy teljes hathetes kezelési ciklusnak felel meg.
PNET-ben a szunitinib ajánlott adagja naponta egyszer 37,5 mg per os, előre meghatározott gyógyszermentes időszak nélkül.
Dózismódosítások
Biztonságosság és tolerabilitás
GIST-ben és MRCC-ben a dózismódosításokat 12,5 mg-os lépésenként lehet végrehajtani, az egyéni biztonságosság és a tolerabilitás alapján. A napi dózis nem haladhatja meg a 75 mg-ot, és nem csökkenthető 25 mg alá.
PNET-ben a dózismódosításokat 12,5 mg-os lépésenként lehet végrehajtani, az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján. A III. fázisú pNET vizsgálatban alkalmazott legnagyobb dózis naponta 50 mg volt.
Az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján szükség lehet az adagolás megszakítására.
CYP3A4-inhibitorok/-induktorok
Erős CYP3A4-enziminduktorok, pl. a rifampicin, és a szunitinib egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, a szunitinib dózisának emelése válhat szükségessé 12,5 mg-os lépésekben (GIST-ben és MRCC-ben legfeljebb 87,5 mg/nap dózisig, pNET-ben pedig 62,5 mg/nap dózisig) a tolerabilitás körültekintő monitirozása mellett.
Erős CYP3A4-gátlók, pl. a ketokonazol, és a szunitinib egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib dózisának csökkentésére GIST-ben és MRCC-ben a minimális napi 37,5 mg-os dózisig, pNET-ben pedig napi 25 mg-os dózisig, a tolerabilitás körültekintő monitorozása mellett.
Egyidejű alkalmazásra olyan alternatív gyógyszer választását kell fontolóra venni, amely nem, illetve alig indukálja vagy gátolja a CYP3A4-et.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A szunitinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták.
A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban található, de adagolási javaslat nem adható.
Idősek
Klinikai vizsgálatokban a szunitinibet kapó betegek kb. egyharmada volt 65 éves vagy annál idősebb. Nem észleltek jelentős különbséget a biztonságosság és a hatásosság vonatkozásában a fiatalabb és az idősebb betegek között.
Májkárosodás
Enyhe és közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh A és B stádium) szenvedő betegeknél a szunitinib kezdő dózisának módosítása nem javasolt. A szunitinibet nem vizsgálták súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő egyéneknél, ezért a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása nem javasolható (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban (enyhe-súlyos) vagy haemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESDR) szenvedő betegeknél nincs szükség a szunitinib kezdő dózisának módosítására. A későbbi dózismódosításoknak az egyéni biztonságosságon és tolerabilitáson kell alapulniuk (lásd 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
A szunitinib szájon át alkalmazandó. Étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.
Ha a beteg kihagy egy adagot, soron kívül ne vegyen be másikat, csak a következő napon, a szokásos előírt adagot.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A szunitinib erős CYP3A4-enziminduktorokkal történő egyidejű alkalmazása kerülendő, mert ezek csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).
A szunitinib erős CYP3A4-gátlókkal történő egyidejű alkalmazása kerülendő, mert ezek megnövelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a szunitinib-kezelés alatt előfordulhat a haj vagy bőr depigmentálódása. Egyéb lehetséges bőrgyógyászati hatások a bőrszárazság, a bőr megvastagodása vagy berepedezése, hólyagok képződése, vagy kiütések a tenyéren és a talpon.
A fenti reakciók nem voltak kumulatívak, jellemzően reverzibilisek voltak, és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. Pyoderma gangrenosum eseteiről számoltak be, amely általában reverzibilisek voltak a szunitinib-kezelés leállítását követően. Súlyos bőrreakciókról, köztük erythema multiforméról (EM) és Stevens–Johnson-szindrómára (SJS), valamint toxicus epidermalis necrolysisre (TEN) utaló esetekről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha az SJS, TEN vagy EM jelei vagy tünetei (pl. progrediáló, gyakran hólyagokkal vagy nyálkahártya-léziókkal járó bőrkiütések) jelen vannak, a szunitinib-kezelést le kell állítani. Ha az SJS vagy TEN diagnózisa beigazolódott, a kezelést tilos újrakezdeni. Néhány feltételezett EM esetében a reakció megszűnése után a betegek – alacsonyabb dózis mellett – tolerálták a szunitinib-kezelés újrakezdését. Néhány ilyen beteg egyidejűleg kortikoszteroid- vagy antihisztamin-kezelést is kapott (lásd 4.8 pont).
Vérzés és tumorvérzés
A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követő felügyelet során vérzéses eseteket, köztük gastrointestinalis, légzőrendszeri, húgyúti és agyvérzést jelentettek, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).
A vérzéses események rutin kivizsgálásának tartalmaznia kell a teljes vérkép-, valamint a fizikális vizsgálatot is.
Az orrvérzés volt a leggyakoribb vérzéses mellékhatás, amelyet a vérzéses eseményt tapasztaló, szolid tumorokban szenvedő betegek kb. felénél jelentettek. Ezen orrvérzéses események közül néhány súlyos volt, de csak nagyon ritkán volt halálos kimenetelű.
Tumorvérzéses eseményeket jelentettek, olykor tumornekrózissal összefüggésben, az ilyen vérzéses események közül néhány halálos kimenetelű volt.
A tumorvérzés hirtelen léphet fel és tüdőtumorok esetén súlyos, életveszélyes haemoptysishez vagy tüdővérzéshez vezethet. Szunitinibbel kezelt, MRCC-ben, GIST-ben és tüdőtumorban szenvedő betegeknél tüdővérzéses eseteket figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban, valamint jelentettek a forgalomba hozatalt követően, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A szunitinib alkalmazása tüdőkarcinóma kezelésére nem engedélyezett.
Az antikoagulánsokkal (pl. warfarinnal, acenokumarollal) egyidejűleg kezelt betegeknél rendszeres időközönként teljes vérkép- (vérlemezke), alvadási paraméter- (PT/INR) és fizikális vizsgálatot lehet végezni.
Gastrointestinalis betegségek
A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis mellékhatás a hasmenés, a hányinger/hányás, a hasi fájdalom, a dyspepsia és a stomatitis/szájfájdalom volt. Oesophagitis eseteiről ugyancsak beszámoltak (lásd 4.8 pont).
Kezelést igénylő gastrointestinalis mellékhatások tüneti ellátása esetén hányingert csökkentő, hasmenés elleni gyógyszerek vagy antacidumok adására lehet szükség.
Súlyos, esetenként halálos kimenetelű gastrointestinalis szövődmények, köztük gastrointestinalis perforáció léptek fel szunitinib-kezelésben részesülő, hasi tumorban szenvedő betegeknél.
Hypertonia
A szunitinib alkalmazásával összefüggésben hypertoniát, többek között súlyos hypertoniát (200 Hgmm feletti szisztolés vagy 110 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás) jelentettek. A betegeknél szűrni kell a magasvérnyomás-betegséget, amit megfelelően kezelni kell. A gyógyszerszedés átmeneti szüneteltetése javasolt súlyos, gyógyszerrel nem kontrollált hypertoniában szenvedő betegeknél. A kezelést újra lehet indítani, ha a hypertoniát megfelelően sikerül kontrollálni (lásd 4.8 pont).
Haematológiai betegségek
A szunitinib alkalmazásával összefüggésben csökkent abszolút neutrofilszámot és csökkent vérlemezkeszámot jelentettek (lásd 4.8 pont). A fenti események nem kumulatívak, jellemzően reverzibilisek voltak, és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. A III. fázisú vizsgálatokban egyik esemény sem volt halálos kimenetelű, de a forgalomba hozatalt követő felügyelet során ritkán fatális haematológiai eseményekről, köztük thrombocytopeniával összefüggő vérzésről és neutropeniás fertőzésekről számoltak be.
Anaemia előfordulását figyelték meg a szunitinib-kezelés korai és késői szakaszában egyaránt.
A szunitinib-kezelésben részesülő betegek minden egyes kezelési ciklusának elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni (lásd 4.8 pont).
Szívbetegségek
Szunitinibbel kezelt betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük szívelégtelenséget, cardiomyopathiát, a balkamrai ejekciós frakciónak (left ventricular ejection fraction, LVEF) a normálérték alsó határa alá történő csökkenését, myocarditist, myocardialis ischaemiát és myocardialis infarctust jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a szunitinib fokozza a cardiomyopathia kockázatát. A kezelt betegeknél a gyógyszerspecifikus hatáson kívül nem azonosítottak a szunitinib okozta cardiomyopathia vonatkozásában további specifikus kockázati tényezőt. A szunitinibet körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél fennáll az ilyen események kockázata, vagy akiknek a kórtörténetében ilyen esemény szerepel (lásd 4.8 pont).
A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatok mindegyikéből kizárták azokat a betegeket, akiknél a szunitinib-kezelést megelőző 12 hónapban cardialis esemény, például myocardialis infarctus (beleértve a súlyos/instabil anginát), koronária/perifériás artéria bypass graft műtét, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (congestive heart failure, CHF), cerebrovascularis történés vagy átmeneti ischaemiás roham (tranziens ischaemiás attack, TIA), vagy tüdőembólia fordult elő. Nem ismert, hogy azoknál a betegeknél, akiknél ezek az állapotok egyidejűleg fennállnak, magasabb-e a szunitinibbel összefüggő balkamrai diszfunkció kialakulásának a kockázata.
A kezelőorvosnak tanácsos mérlegelnie ezt a kockázatot a szunitinib-kezelés potenciális előnyeivel szemben. A szunitinib-kezelés alatt a betegeknél gondosan monitorozni kell a pangásos szívelégtelenség klinikai jeleit és tüneteit, különösen azoknál, akiknél cardialis kockázati tényezők vannak jelen, és/vagy kórtörténetükben koszorúér-betegség szerepel. Megfontolandó az LVEF ellenőrzése a kezelés elkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként, amíg a beteg szunitinibet kap. Azoknál a betegeknél is megfontolandó a kezelés megkezdése előtt megmérni az ejekciós frakciót, akiknél nincsenek jelen cardialis rizikófaktorok.
A pangásos szívelégtelenség klinikai tüneteinek megjelenése esetén a szunitinib-kezelés leállítása ajánlott. Azoknál a betegeknél, akiknél a pangásos szívelégtelenség klinikai tünetei nem észlelhetők, de az ejekciós frakció a kiindulási értékhez képest 20–50%-kal csökken, a szunitinib alkalmazásának megszakítása és/vagy a dózis csökkentése javasolt.
QT-szakasz megnyúlás
A szunitinib-kezelésben részesült betegeknél a QT-szakasz megnyúlását és torsade de pointes-et figyeltek meg. A QT-szakasz megnyúlása ventricularis arrhythmiák – köztük a torsade de pointes – kialakulásának fokozott kockázatához vezethet.
A szunitinib óvatossággal alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében ismerten QT‑szakasz-megnyúlás szerepel, illetve akik antiarrhythmiás gyógyszereket vagy a QT-távolságot esetleg megnyújtó gyógyszereket szednek, valamint akik jelentősebb szívbetegségben vagy bradycardiában szenvednek, vagy elektrolitzavaruk van. A szunitinib erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazását korlátozni kell a szunitinib plazmakoncentrációjának lehetséges megnövekedése miatt (lásd 4.2, 4.5 és 4.8 pont).
Vénás thromboemboliás események
Szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél a kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket, köztük mélyvénás thrombosist és tüdőembóliát jelentettek (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő felügyelet során halálos kimenetelű tüdőembóliás eseteket figyeltek meg.
Artériás thromboemboliás események
Szunitinibbel kezelt betegeknél artériás thromboemboliás eseményeket (ATE) jelentettek, amelyek esetenként halálos kimenetelűek voltak. A leggyakoribb események közé a cerebrovascularis történések, az átmeneti ischaemiás roham és a cerebralis infarctus tartoztak. A fennálló malignus betegség és a 65 éves vagy annál idősebb életkor mellett az artériás thromboemboliás események kockázati tényezői közé tartozott a hypertonia, a diabetes mellitus és a korábbi thromboemboliás betegség.
Aneurysma és arteria-dissectio
A vascularis endothelialis növekedési faktor- (vascular endothelial growth factor, VEGF) jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem hypertoniás betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteria-dissectiók kialakulását segítheti elő. A szunitinib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél a következő kockázati tényezők állnak fenn: hypertonia vagy kórtörténetben szereplő aneurysma.
Thromboticus microangiopathia (TMA)
Haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, fáradtság, fluktuáló neurológiai manifesztáció, vesekárosodás és láz előfordulása esetén felmerül a TMA diagnózisa, beleértve az esetenként veseelégtelenséghez vagy halálhoz vezető thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP) és haemolyticus uraemiás szindrómát (HUS) is. TMA kialakulása esetén a szunitinib-kezelést le kell állítani, és azonnali kezelést kell kezdeni. A kezelés leállítása után a TMA hatásainak megszűnését figyelték meg (lásd 4.8 pont).
Pajzsmirigy-diszfunkció
A kezelés előtt minden betegnél javasolt a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi vizsgálata. A már fennálló hypothyreosisban vagy hyperthyreosisban szenvedő betegeket a szunitinib-kezelés megkezdése előtt a terápiás protokollnak megfelelő kezelésben kell részesíteni. A szunitinib-kezelés ideje alatt a pajzsmirigyfunkció ellenőrzését 3 havonta rutinszerűen el kell végezni. Továbbá, a kezelés alatt a betegeknél szorosan monitorozni kell a pajzsmirigyfunkció zavarainak jeleit és tüneteit, és a pajzsmirigy-diszfunkcióra utaló bármilyen jel és/vagy tünet megjelenésekor, klinikailag indokolt esetben a betegeknél a pajzsmirigyfunkciót ellenőrző laboratóriumi vizsgálatot kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél a pajzsmirigy-diszfunkció alakul ki, a terápiás protokoll szerinti kezelést kell alkalmazni.
A szunitinib-kezelés korai és késői szakaszában is megfigyelték hypothyreosis kialakulását (lásd 4.8 pont).
Pancreatitis
A szérum lipáz- és amiláz-aktivitás fokozódását figyelték meg különböző szolid tumorokban szenvedő, szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél. A különböző szolid tumorokban szenvedő egyéneknél a lipáz-aktivitás fokozódása átmeneti volt, és általában nem kísérték a pancreatitis klinikai jelei vagy tünetei (lásd 4.8 pont).
Súlyos, esetenként halálos kimenetelű pancreatitises eseteket is jelentettek. Ha pancreatitis tünetei jelentkeznek, a szunitinib adását abba kell hagyni, és a beteget megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.
Hepatotoxicitás
Szunitinibbel kezelt betegeknél hepatotoxicitást figyeltek meg. A szunitinibbel kezelt, szolid tumoros betegek kevesebb mint 1%-ánál figyeltek meg májelégtelenség eseteket, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A májfunkciós értékeket (glutamát-piruvát-transzamináz- [GPT], glutamát-oxálacetát-transzamináz- [GOT], bilirubinszint) monitorozni kell a kezelés megkezdése előtt, minden kezelési ciklus alatt és minden esetben, amikor az klinikailag indokolt. Májelégtelenség jeleinek vagy tüneteinek jelentkezésekor a szunitinib-kezelést le kell állítani, és megfelelő szupportív kezelést kell biztosítani (lásd 4.8 pont).
Vesefunkció
Vesekárosodás, veseelégtelenség és/vagy akut veseelégtelenség eseteit jelentették, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).
A szunitinibet kapó betegeknél a fennálló vesesejtes karcinóma (renal cell carcinoma, RCC) mellett a vesekárosodás/veseelégtelenség kockázati tényezői közé tartoztak az idős kor, a diabetes mellitus, fennálló vesekárosodás, szívelégtelenség, hypertonia, sepsis, dehydratio/hypovolaemia és a rhabdomyolysis.
A folyamatos szunitinib-kezelés biztonságosságát közepesen súlyos és súlyos proteinuriában szenvedő betegeknél nem vizsgálták módszeresen.
Proteinuria, és ritkán nephrosis-szindróma eseteiről számoltak be. A kezelés megkezdésekor vizeletvizsgálat javasolt végezni, és a betegeknél monitorozni kell a proteinuria kialakulását vagy súlyosbodását. Nephrosis-szindrómában szenvedő betegeknél a szunitinib-kezelést le kell állítani.
Fisztula
Fisztulaképződés esetén a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni. Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a szunitinib-kezelés folytatására vonatkozóan olyan betegeknél, akiknél fisztula alakult ki (lásd 4.8 pont).
Sebgyógyulási zavar
A szunitinib-kezelés alatt sebgyógyulási zavarral járó eseteket jelentettek.
A szunitinib sebgyógyulásra kifejtett hatását vizsgáló, szabályszerű klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Jelentős sebészeti beavatkozás előtt álló betegeknél elővigyázatosságból javasolt a szunitinib-kezelés átmeneti megszakítása. A kezelés nagyobb sebészeti beavatkozást követő újrakezdésének időpontjára vonatkozóan csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Ezért nagyobb sebészeti beavatkozást követően a szunitinib-kezelés újraindítására vonatkozó döntésnek a műtét utáni felépülés klinikai megítélésén kell alapulnia.
Az állkapocs osteonecrosisa (ONJ)
Szunitinibbel kezelt betegeknél az állkapocs osteonecrosisának (osteonecrosis of the jaw, ONJ) eseteiről számoltak be. Az esetek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akik korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát-kezelésben részesültek, amely igazoltan az ONJ kockázatával jár együtt. Ezért szunitinib és intravénás biszfoszfonátok egyidejű vagy egymást követő alkalmazása körültekintést igényel.
Az invazív fogászati beavatkozás szintén azonosított kockázati tényező. A szunitinib-kezelés előtt mérlegelni kell a fogászati vizsgálat és a megfelelő preventív fogászati beavatkozás elvégzését. Azoknál a betegeknél, akik korábban intravénás biszfoszfonátokat kaptak vagy kapnak jelenleg, az invazív fogászati beavatkozásokat lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.8 pont).
Túlérzékenység/angioödéma
Ha túlérzékenység miatt angioödéma alakul ki, akkor a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni és gondoskodni kell a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelő kezelésről (lásd 4.8 pont).
Görcsrohamok
A szunitinib klinikai vizsgálataiban és a forgalomba hozatal utáni felügyelet során görcsrohamok előfordulásáról számoltak be. Azokat a betegeket, akiknél görcsrohamok és reverzibilis posterior leukoencephalopathia-szindróma (RPLS) jelei/tünetei, úgymint hypertonia, fejfájás, csökkent éberségi szint, mentális zavarok, és látásvesztés (beleértve a corticalis vakságot is) jelentkeznek, megfelelő kezelésben kell részesíteni, beleértve a hypertonia kezelését is. A szunitinib-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt, majd a tünetek megszűnése után a kezelést a kezelőorvos döntése alapján lehet újraindítani (lásd 4.8 pont).
Tumorlízis-szindróma (TLS)
Szunitinibbel kezelt betegeknél ritkán TLS – néhány esetben halálos kimenetelű – eseteit figyelték meg a klinikai vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatal utáni felügyelet során is jelentettek ilyen eseteket. A TLS kockázati tényezői közé tartozik a magas tumorterhelés, a korábbról fennálló krónikus veseelégtelenség, az oliguria, a dehydratio, a hypotonia és a savas kémhatású vizelet. Ezeket a betegeket szoros monitorozás mellett a klinikai állapotnak megfelelő kezelésben kell részesíteni, valamint meg kell fontolni a profilaktikus hidrálást.
Infekciók
Súlyos, neutropeniával vagy anélkül jelentkező infekciókat jelentettek, köztük néhány esetben halálos kimenetelűeket is. Fasciitis necrotisans (ideértve a perineum érintettségét is) eseteit jelentették „nem gyakori” előfordulással, amelyek esetenként halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).
Azoknál a betegeknél, akiknél fasciitis necrotisans jelentkezik, a szunitinib-kezelést le kell állítani, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni.
Hypoglykaemia
A szunitinib-kezelés alatt beszámoltak a vércukorszint csökkenéséről, amely néhány esetben klinikai tüneteket okozott, és eszméletvesztés miatt hospitalizációt igényelt. Tüneteket okozó hypoglykaemia esetén a szunitinib-kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni. A diabetesben szenvedő betegek vércukorszintjét rendszeresen ellenőrizni kell annak megállapítására, hogy a hypoglykaemia kockázatának minimalizálása érdekében szükséges-e módosítani az antidiabetikus gyógyszer adagolását (lásd 4.8 pont).
Hyperammóniás encephalopathia
A szunitinib alkalmazásakor hyperammóniás encephalopathiát figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Ha a betegnél megmagyarázhatatlan eredetű levertség, vagy a mentális állapotában változások alakulnak ki, akkor az ammóniaszintet meg kell mérni és megfelelő kezelés megkezdése szükséges.
A Sunitinib MSN nátriumot tartalmaz
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Gyógyszerek, amelyek megemelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját
A CYP3A4-gátlók hatása
Egészséges önkénteseknél a szunitinib egyszeri dózisának egyidejű alkalmazása az erős CYP3A4-gátló ketokonazollal, az összetett [szunitinib + fő metabolit] maximális koncentráció (Cmax) értékének 49%-os, a görbe alatti terület (AUC0-∞) értékének pedig 51%-os emelkedését eredményezte.
A szunitinib és erős CYP3A4-gátlók (pl. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grapefruitlé) egyidejű alkalmazása megemelheti a szunitinib koncentrációját.
Ezért a CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása kerülendő, vagy olyan gyógyszereket kell választani, amelyeknek nincs vagy alig van CYP3A4-enzimet gátló hatásuk.
Ha ez nem lehetséges, a szunitinib dózisát GIST-ben és MRCC-ben a 37,5 mg/nap minimális dózisra, pNET-ben pedig 25 mg/nap dózisra kell csökkenteni a tolerabilitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 pont).
Az emlőrák-rezisztencia-fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) inhibitorainak hatása
A szunitinib és a BCRP-inhibitorok közötti interakciókról korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre, így a szunitinib és a BCRP-inhibitorok közötti interakciókat nem lehet kizárni (lásd 5.2 pont).
Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját
A CYP3A4-induktorok hatása
Egészséges önkénteseknél az egyszeri szunitinib-dózis és a CYP3A4 enziminduktor hatású rifampicin egyidejű alkalmazása az egyesített [szunitinib + fő metabolit] Cmax-érték 23%-os, az AUC0-∞-értéknek pedig 46%-os csökkenéséhez vezetett.
A szunitinib és az erős CYP3A4-induktorok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy a közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum] tartalmú gyógynövény-készítmények) egyidejű alkalmazása csökkentheti a szunitinib koncentrációját. Ezért a CYP3A4-enziminduktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, vagy olyan gyógyszereket kell választani, amelyek nem vagy alig indukálják a CYP3A4-enzimet. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib dózisának 12,5 mg-os léptékekben történő emelésére (GIST-ben és MRCC-ben legfeljebb 87,5 mg/nap dózisig, pNET-ben pedig 62,5 mg/nap dózisig), a tolerabilitás gondos ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A fogamzóképes korú nőknek azt kell tanácsolni, hogy a szunitinib-kezelés alatt alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert és kerüljék a teherbeesést.
Terhesség
Szunininibbel kezelt terhes nőknél nem végeztek vizsgálatokat. Állatkísérletekben reprodukcióra kifejtett toxicitást észleltek, beleértve a magzati fejlődési rendellenességeket is (lásd 5.3 pont). A szunitinib nem alkalmazható terhesség alatt, vagy olyan nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást, kivéve, ha a várható előny meghaladja a magzati károsodás kockázatát. Ha a szunitinibet terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a szunitinibbel végzett kezelés alatt esik teherbe, a beteget tájékoztatni kell a magzati károsodás potenciális kockázatáról.
Szoptatás
A szunitinib és/vagy metabolitjai patkányoknál kiválasztódnak az anyatejbe. Nem ismert, hogy a szunitinib vagy a fő aktív metabolitja kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel a gyógyszerhatóanyagok széles köre kiválasztódik az emberi anyatejbe, és mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a súlyos mellékhatások kockázata, a szunitinib-kezelés alatt nem szabad szoptatni.
Termékenység
Nem klinikai vizsgálatok eredményei alapján a szunitinib-kezelés káros hatással lehet a férfi és női termékenységre (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A szunitinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy szunitinib-kezelés alatt szédülést tapasztalhatnak.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A szunitinibbel összefüggő legsúlyosabb, olykor halált okozó mellékhatások a veseelégtelenség, a szívelégtelenség, a tüdőembólia, gastrointestinalis perforáció és vérzések (pl. légzőrendszeri, gastrointestinalis-, tumor-, húgyúti- és agyvérzések). A leggyakoribb (az RCC-ben, GIST-ben és pNET-ben szenvedő betegek bevonásával végzett, a gyógyszer engedélyezéséhez szükséges vizsgálatokban), bármilyen súlyosságú mellékhatások a következők voltak: étvágycsökkenés, ízérzés zavara, hypertonia, fáradtság, gastrointestinalis zavarok (pl. hasmenés, hányinger, stomatitis, dyspepsia és hányás), bőrelszíneződés és palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma voltak. Ezek a tünetek a kezelés előrehaladtával csökkenhetnek. A kezelés alatt hypothyreosis alakulhat ki. A leggyakoribb mellékhatások közé tartoznak a haematológiai rendellenességek (pl. neutropenia, thrombocytopenia és anaemia).
A fenti 4.4 és az alábbi 4.8 pontban felsorolt halálos kimenetelű eseményeken kívül a szunitinibbel valószínűleg összefüggésben álló események a következők voltak: sokszervi elégtelenség, disszeminált intravascularis coagulatio, peritonealis haemorrhagia, mellékvese-elégtelenség, pneumothorax, sokk és hirtelen halál.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A GIST-ben, MRCC-ben és pNET-ben szenvedő 7115 beteg összesített adataiból származó mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek, gyakoriság és súlyossági fokozat szerint kerülnek felsorolásra (NCI-CTCAE). A klinikai vizsgálatok során azonosított, a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások is felsorolásra kerültek. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
A gyakorisági kategóriák meghatározásai a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100‑< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat A klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások
beleértve a halálos kimenetelű eseményeket is
A következő fogalmak összevonásra kerültek:
a nasopharyngitis és herpes labialis
b bronchitis, alsó légúti fertőzés, pneumonia és légúti fertőzés
c abscessus, végtagi tályog, analis abscessus, gingivalis abscessus, májtályog, pancreastályog, perinealis tályog, perirectalis abscessus, rectalis abscessus, subcutan tályog és fogtályog
d oesophagealis candidiasis és oralis candidiasis
e cellulitis és bőrfertőzés
f szepszis és szeptikus sokk
g abdominalis abscessus, abdominalis sepsis, diverticulitis és osteomyelitis
h thromboticus microangiopathia, thromboticus thrombocytopeniás purpura, haemolyticus uraemiás szindróma
i étvágycsökkenés és anorexia
j dysgeusia, ageusia és ízérzészavar
k akut coronaria szindróma, angina pectoris, instabil angina, arteria coronaria elzáródás, myocardialis ischaemia
l csökkent/kóros ejekciós frakció
m akut myocardialis infarctus, myocardialis infarctus, silent myocardialis infarctus
n oropharyngealis fájdalom és pharyngolaryngealis fájdalom
o stomatitis és stomatitis aphtosa
p hasi fájdalom, alhasi fájdalom és felhasi fájdalom
q gastrointestinalis perforáció és bélperforáció
r colitis és ischaemiás colitis
s cholecystitis és cholecystitis acalculosa
t sárga bőr, bőrelszíneződés és pigmentációs zavar
u psoriasiform dermatitis, exfoliatív bőrkiütés, bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, follicularis bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, maculosus bőrkiütés, maculo-papulosus bőrkiütés, papulosus bőrkiütés és viszkető bőrkiütés
v bőrreakció és bőrlézió
w köröm-rendellenességek és -elszíneződés
x fáradtság és asthenia
y arcödéma, ödéma, perifériás ödéma
z emelkedett amilázaktivitás
Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Súlyos fertőzéses (neutropeniás vagy nem neutropeniás) esetekről, köztük halálos kimenetelűekről is beszámoltak. Fasciitis necrotisanst (beleértve a perineumét) jelentettek, néhány esetben halálos kimenetellel (lásd még 4.4 pont).
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Hármas és 4-es fokozatú abszolút neutrofilszám-csökkenésről számoltak be a III. fázisú GIST vizsgálatban résztvevő betegek 10%-ánál és 1,7%-ánál, a III. fázisú MRCC vizsgálatban résztvevő betegek 16%-ánál és 1,6%-ánál, valamint a III. fázisú pNET vizsgálatban résztvevő betegek 13%‑ánál és 2,4%-ánál. Hármas és 4-es fokozatú thrombocytaszám-csökkenésről számoltak be a III. fázisú GIST vizsgálatban résztvevő betegek 3,7%-ánál és 0,4%-ánál, a III. fázisú MRCC vizsgálatban résztvevő betegek 8,2%-ánál és 1,1%-ánál, valamint a III. fázisú pNET vizsgálatban résztvevő betegek 3,7%‑ánál és 1,2%-ánál (lásd 4.4 pont).
A III. fázisú GIST vizsgálatban a szunitinib-kezelésben részesülő betegek 18%-ánál, míg a placebocsoportban a betegek 17%-ánál fordult elő vérzéses esemény. A szunitinib-kezelésben részesült, előzőleg nem kezelt MRCC-s betegek 39%-ánál, míg az alfa-interferon-kezelést kapott betegek 11%-ánál fordult elő vérzéses esemény. A szunitinib-csoportban 17 betegnél (4,5%), az alfa-interferon-kezelésben részesülő csoportban pedig 5 betegnél (1,7%) tapasztaltak 3-as vagy nagyobb fokozatú vérzéses eseményt. A szunitinib-kezelés alatt álló citokin-refrakter MRCC-s betegek 26%-ánál tapasztaltak vérzéses eseményt. A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 21,7%-ánál, a placebót kapó betegek 9,85%-ánál jelentkezett vérzéses esemény (az orrvérzéses eseteket nem számítva) (lásd 4.4 pont).
A klinikai vizsgálatokban a GIST-ben szenvedő betegek mintegy 2%-ánál számoltak be tumorvérzésről.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, köztük angioödéma eseteiről is (lásd 4.4 pont).
Endokrin betegségek és tünetek
A két citokin-refrakter MRCC vizsgálatban 7 (4%) szunitinibet kapó betegnél, míg a kezelésben korábban nem részesült betegekkel végzett MRCC vizsgálatban a szunitinib-karon 61 betegnél (16%), az alfa–interferon-karon pedig 3 betegnél (< 1%) számoltak be mellékhatásként hypothyreosisról.
Továbbá, a pajzsmirigyserkentő-hormon- (TSH) szint emelkedéséről számoltak be 4 citokin-refrakter MRCC-s betegnél (2%). Összességében az MRCC betegpopuláció 7%-ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Szerzett hypothyreosist a GIST tumoros, szunitinib-kezelésben részesülő betegek 6,2%-ánál észleltek, szemben a placebo-kezelést kapó betegek 1%-ával. A III. fázisú pNET vizsgálatban hypothyreosist 6 (7,2%) szunitinibet kapó betegnél, és 1 (1,2%) placebót kapó betegnél jelentettek.
Emlőrákos betegeknél két vizsgálatban prospektív pajzsmirigyfunkció-monitorozást végeztek. A szunitinib emlőrák kezelésére nem engedélyezett. Az egyik vizsgálatban 15 (13,6%) szunitinibbel kezelt betegnél, valamint 3 (2,9%) standard kezelésben részesülő betegnél jelentettek hypothyreosist. Emelkedett TSH-szintet 1 (0,9%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem számoltak be emelkedett TSH-szintről a standard terápián lévő betegeknél. Szunitinibbel kezelt betegeknél nem jelentettek hyperthyreosist, ugyanakkor a standard kezelésben részesülő betegek közül 1 (1,0%) betegnél jelentették. A másik vizsgálatban hypothyreosist összesen 31 (13%) szunitinibbel kezelt betegnél, és 2 (0,8%) kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. A vér emelkedett TSH-szintjéről 12 (5%) szunitinibbel kezelt betegnél, valamint 2 (0,8%) kapecitabinnal kezelt betegnél számoltak be. Hyperthyreosist 4 (1,7%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, a kapecitabinnal kezelt betegeknél pedig nem jelentettek hyperthyreosist. Csökkent TSH-szintet 3 (1,3%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek csökkent TSH-szintet a kapecitabinnal kezelt betegeknél. Emelkedett T4-szintről 2 (0,8%) szunitinibbel kezelt, és 1 (0,4%) kapecitabinnal kezelt betegnél számoltak be. Emelkedett T3-szintről 1 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél számoltak be, míg a kapecitabinnal kezelt betegeknél nem fordult elő emelkedett T3-szint. Minden pajzsmiriggyel kapcsolatos esemény 1-es vagy 2-es fokozatú volt (lásd 4.4 pont).
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek
A hypoglykaemia magasabb előfordulási arányáról számoltak be pNET-ben szenvedő betegeknél, összehasonlítva az MRCC-ben és GIST-ben szenvedő betegekkel. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt ezen mellékhatások nagy része azonban a vizsgálati kezeléssel nem volt összefüggésbe hozható (lásd 4.4 pont).
Idegrendszeri betegségek és tünetek
A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni felügyelet során néhány esetben (< 1%), olykor halálos kimenetelű görcsrohamokról és képalkotó módszerekkel igazolt RPLS-ről számoltak be. Görcsrohamokat agyi áttétekre utaló radiológiai bizonyítékkal rendelkező és nem rendelkező betegeknél is észleltek (lásd 4.4 pont).
Szívbetegségek és tünetek
Klinikai vizsgálatokban a balkamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 20%-os, illetve a normálérték alsó határa alá történő csökkenése fordult elő a szunitinibbel kezelt, GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál, a citokin-refrakter MRCC-ben szenvedő betegek 4%-ánál, és a placebóval kezelt, GIST-ben szenvedő betegek 2%-ánál. Ezek az LVEF csökkenések nem tűntek progresszívnek, és gyakran a kezelés folytatása során javultak. Az előzőleg nem kezelt, metasztatizáló vesesejtes karcinómás betegekkel végzett vizsgálatban a szunitinib-kezelés alatt álló betegek 27%-ánál, az alfa-interferon-kezelés alatt álló betegek 15%‑ánál észlelték az LVEF normálérték alsó határa alá történő csökkenését. Két szunitinib-kezelésben részesülő betegnél (< 1%) diagnosztizáltak pangásos szívelégtelenséget (CHF).
„Szívelégtelenségről”, „pangásos szívelégtelenségről” vagy „balkamrai elégtelenségről” a GIST-ben szenvedő betegek 1,2%-ánál számoltak be, míg a placebóval kezelteknél ez az arány 1% volt. A pivotális (kulcsfontosságú) III. fázisú GIST-vizsgálatban (n = 312) mindkét karon (azaz a szunitinib-, és a placebokaron) a betegek 1%-ánál jelentettek a kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű cardialis eseményeket. Egy II. fázisú vizsgálatban a citokin-refrakter metasztatizáló vesesejtes karcinómás betegek 0,9%-ánál fordult elő a kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű myocardialis infarctus. Az előzőleg kezelésben nem részesült, metasztatizáló vesesejtes karcinómás betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban az alfa-interferon-karon a betegek 0,6%-ánál, a szunitinib-karon pedig a betegek 0%-ánál tapasztaltak halálos kimenetelű cardialis eseményeket. A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek közül 1 (1%) betegnél következett be a kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű szívelégtelenség.
Érbetegségek és tünetek
Hypertonia
A hypertoniát nagyon gyakori mellékhatásként jelentették a klinikai vizsgálatok során. A hypertoniát tapasztaló betegek kb. 2,7%-ánál a szunitinib dózisát csökkentették, vagy az alkalmazását átmenetileg szüneteltették. Egyik betegnél sem kellett a szunitinib alkalmazását végleg abbahagyni. Súlyos hypertonia (200 Hgmm feletti szisztolés vagy 110 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás) a szolid tumorokban szenvedő betegek 4,7%-ánál fordult elő. Hypertoniát az előzőleg nem kezelt MRCC-s betegek kb. 33,9%-ánál jelentettek a szunitinib-csoportban, szemben az alfa-interferon-kezelés alatt álló betegek 3,6%-ával. Súlyos hypertonia az előzőleg kezelésben nem részesült, szunitinibet kapó betegek 12%-ánál, míg az alfa-interferon-kezelést kapó betegek < 1%-ánál fordult elő. Egy III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 26,5%-ánál, míg a placebót kapó betegek 4,9%-ánál jelentettek hypertoniát. Súlyos hypertonia a szunitinibbel kezelt betegek 10%-ánál, míg a placebót kapó betegek 3%-ánál jelentkezett.
Vénás thromboemboliás események
A klinikai vizsgálatok, köztük a GIST és az RCC vizsgálatai során a szunitinib-kezelésben részesülő, szolid tumoros betegek kb. 1,0%-ánál jelentettek a kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket.
A III. fázisú GIST vizsgálatban 7 szunitinib-kezelésben részesülő betegnél (3%) fordult elő vénás thromboemboliás esemény, míg a placebocsoportban egy betegnél sem. A 7 eset közül 5 volt 3-as fokozatú, és 2 volt 1-es vagy 2-es fokozatú mélyvénás trombózis (MVT). A 7 GIST-es beteg közül négyen hagyták abba a kezelést az MVT első észlelésekor.
Az előzőleg nem kezelt MRCC III. fázisú vizsgálatában 13 szunitinibbel kezelt betegnél (3%), a citokin-refrakter MRCC két vizsgálatában pedig 4 betegnél (2%) észleltek vénás thromboemboliás eseményt. Ezen betegek közül 9-nek volt tüdőembóliája: egynek 2-es, nyolcnak 4-es fokozatú. A betegek közül 8-nak volt mélyvénás trombózisa: egynek 1-es fokozatú, kettőnek 2-es fokozatú, négynek 3-as fokozatú és egynek 4-es fokozatú. A citokin-refrakter MRCC vizsgálatban egy tüdőembóliás betegnél szakították meg az adagolást.
Az alfa-interferon-kezelésben részesülő, előzőleg nem kezelt MRCC-s betegeknél 6 (2%) vénás thromboemboliás esemény fordult elő. Egy betegnek (< 1%) 3-as fokozatú mélyvénás trombózisa, 5 betegnek (1%) pedig tüdőembóliája volt, mindegyik 4-es fokozatú.
A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinib-karon 1 betegnél (1,2%), a placebokaron pedig 5 betegnél (6,1%) jelentettek vénás thromboemboliás eseményt. A placebót kapó betegek közül kettőnél alakult ki mélyvénás trombózis, az egyiknél 2-es, a másiknál 3-as fokozatú.
A gyógyszer engedélyezéséhez szükséges GIST, MRCC és pNET vizsgálatokban nem jelentettek halálos kimenetelű eseteket. Halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatal utáni felügyelet során.
Pulmonalis embolia eseteit figyelték meg a GIST-ben szenvedő betegek kb. 3,1%-ánál, és az MRCC-ben szenvedő betegek kb. 1,2%-ánál, akik a III. fázisú vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesültek. A III. fázisú vizsgálatban a pNET-ben szenvedő, szunitinibet kapó betegeknél nem jelentettek pulmonalis emboliát. Halálos kimenetelű eseteket ritkán figyeltek meg a forgalomba hozatal utáni felügyelet során.
Azokat a betegeket, akiknek az elmúlt 12 hónapban pulmonalis emboliájuk volt, kizárták a szunitinibbal végzett klinikai vizsgálatokból.
A gyógyszer engedélyezéséhez szükséges III. fázisú vizsgálatok során a szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél pulmonalis eseményeket (azaz dyspnoét, pleuralis effusiót, tüdőemboliát vagy tüdőödémát) a GIST-ben szenvedő betegek kb. 17,8%-ánál, az MRCC-ben szenvedő betegek kb. 26,7%-ánál, míg a pNET-ben szenvedő betegek 12%-ánál jelentettek.
A klinikai vizsgálatok során a szunitinib-kezelésben részesülő, szolid tumoros betegségben szenvedő betegek (ideértve a GIST-et és az MRCC-t is) kb. 22,2%-a tapasztalt pulmonalis eseményt.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Pancreatitis nem gyakran (< 1%) volt megfigyelhető a szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben vagy MRCC-ben szenvedő betegeknél. A III. fázisú pNET vizsgálatban nem jelentettek kezeléssel összefüggő pancreatitist (lásd 4.4 pont).
A III. fázisú GIST vizsgálatban a placebocsoport betegeinek 0,98%-ánál fordult elő halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzés.
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek
Májműködési zavarról számoltak be, beleértve a következőket is: kóros májfunkciós vizsgálati eredmény, hepatitis vagy májelégtelenség (lásd 4.4 pont).
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Pyoderma gangrenosum esetekről számoltak be, ami a gyógyszer elhagyását követően általában reverzibilis volt (lásd még 4.4 pont).
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteit jelentették, amelyek némelyike akut veseelégtelenséggel járt. Az izomtoxicitás jeleit és tüneteit mutató betegeket a terápiás protokollnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.4 pont).
Fisztulaképződésről számoltak be, ami esetenként tumornecrosissal és regresszióval járt, és egyes esetekben halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).
A szunitinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették, amelyek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akiknél fennálltak az ONJ ismert kockázati tényezői, különösen az intravénás biszfoszfonát-expozíció és/vagy az invazív fogászati beavatkozást igénylő fogászati betegség az anamnézisben (lásd még 4.4 pont).
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Az ajánlott humán dózisnál magasabb dózisokkal végzett nem klinikai (in vitro és in vivo) vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy a szunitinibnek a cardialis akciós potenciál repolarizációs folyamatát gátló hatása van (pl. a QT-szakasz megnyúlása).
A QTc-szakasz 500 msec-ot meghaladó megnyúlása a 450, szolid tumoros beteg 0,5%-ánál alakult ki, míg 1,1%-uknál a kiindulási érték több mint 60 ms-mal növekedett. Ez mindkét paraméter esetében potenciálisan szignifikáns változást jelent. A szunitinibről kimutatták, hogy a terápiás koncentráció körülbelül kétszeresénél megnyújtja a QTcF-szakaszt (Fridericia szerint korrigált QT-szakasz).
A QTc-távolság megnyúlását egy klinikai vizsgálatban tanulmányozták 24 előrehaladott malignus betegségben szenvedő, 20–87 éves betegnél. A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a szunitinib hatással volt a QTc-szakaszra (meghatározása: a placebóval korrigált változás átlaga > 10 ms, a 90%-os konfidencia intervallummal [CI], a felső határérték > 15 ms) a terápiás koncentráció mellett (a 3. napon) az egy napon belüli kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva, valamint a terápiásnál magasabb koncentrációk mellett (a 9. napon) mindkét kiindulási érték szerinti korrekciós módszert alkalmazva. Egy betegnél sem volt 500 ms-nál hosszabb QTc-érték. Bár a 3. napon, 24 órával az alkalmazást követően (azaz a javasolt 50 mg-os kezdő dózis után várható terápiás plazmakoncentrációnál) a vizsgálat megkezdésétől számított egy napon belüli korrekciós eljárással a QTcF-távolságra kifejtett hatást észleltek, ennek a klinikai jelentősége nem tisztázott.
A mind a terápiás, mind a terápiásnál magasabb dózisoknak megfelelő időben végzett összehasonlító sorozatos EKG-értékelést használva, a kiértékelhető, valamint a beválogatás szerinti (intent-to-treat, ITT) populáció betegei közül egynél sem figyeltek meg „súlyos”-nak ítélt QTc–távolság-megnyúlást (azaz a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE] 3.0 verziója szerinti 3-as fokozatút vagy annál súlyosabbat).
Terápiás plazmakoncentráció esetén, a kiindulási értékhez képest az átlagos maximális QTcF-távolság változása (Fridericia szerinti korrekció) 9 ms volt (90%-os konfidencia intervallum: 15,1 ms). A terápiás dózis körülbelül kétszeresénél a kiindulási értékhez képest a maximális QTcF-távolság változása 15,4 ms volt (90%-os konfidencia intervallum: 22,4 ms). A pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacin (400 mg) a kiindulási értékhez képest 5,6 ms-os átlagos maximális változást eredményezett a QTcF-távolságban. Egyik betegnél sem észleltek a QTc-szakaszra gyakorolt, 2-es fokozatúnál (CTCAE 3.0 verziója szerinti) nagyobb hatást (lásd 4.4 pont).
Hosszú távú biztonságosság MRCC esetén
A szunitinib hosszú távú biztonságosságát MRCC-ben szenvedő betegeknél 9 befejezett klinikai vizsgálaton keresztül elemezték, amelyeket elsővonalbeli bevacizumab-refrakter és citokin-refrakter kezelésekkel végeztek 5739 olyan beteg bevonásával, akik közül 807-et (14%) legalább 2, de legfeljebb 6 évig kezeltek. A hosszú távú szunitinib-kezelésben részesülő 807 betegnél a legtöbb kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény a kezelés kezdeti 6–12 hónapos időszakában jelentkezett először, majd előfordulási gyakoriságuk stabil volt, vagy az idő előrehaladtával gyakoriságuk csökkent, kivéve a hypothyreosist, aminek a gyakorisága az idő előrehaladtával fokozatosan emelkedett, és új esetek jelentkeztek a 6 éves időszak alatt. Úgy tűnik, hogy a tartós szunitinib-kezelés nem jár új típusú, kezeléssel összefüggő mellékhatásokkal.
Gyermekek és serdülők
A szunitinib biztonságossági profilja egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálat, egy II. fázisú nyílt elrendezésű vizsgálat, egy I/II. fázisú egykarú vizsgálat, valamint publikációk adataiból származik, az alábbiak szerint.
Per os alkalmazott szunitinibbel egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatot folytattak le 35, refrakter szolid tumorral rendelkező beteg részvételével, akik közül 30 beteg gyermek és serdülő (3–17 éves), 5 beteg pedig fiatal felnőtt (18–21 éves) volt, és többségüknél az elsődleges diagnózis agydaganat volt. A vizsgálat minden résztvevője tapasztalt gyógyszermellékhatást, amelyek többsége súlyos volt (toxicitási fokozat ≥ 3), és magában foglalta a kardiotoxicitást is. A leggyakoribb gyógyszermellékhatás a gastrointestinalis toxicitás, a neutropenia, a kimerültség és a GPT-érték emelkedése volt. A szívvel kapcsolatos gyógyszermellékhatások kockázata nagyobbnak tűnt a szívbesugárzásnak vagy az antraciklinnek korábban kitett gyermekeknél és serdülőknél az ezen hatásoknak korábban ki nem tett gyermekekhez és serdülőkhöz képest. Az antraciklineknek vagy szívbesugárzásnak korábban ki nem tett gyermeknél és serdülőknél megállapították a maximálisan tolerálható dózist (maximum tolerated dose, MTD) (lásd 5.1 pont).
Egy II. fázisú nyílt vizsgálatot folytattak le 29 recidiváló/progresszív/refrakter magas malignitású gliomával (high grade glioma, HGG) vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, akik közül 27 beteg gyermek és serdülő (3–16 éves), 2 beteg pedig fiatal felnőtt (18–19 éves) volt. Egyik csoportban sem fordult elő 5-ös súlyossági fokozatú mellékhatás. A leggyakoribb (≥ 10%) kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a neutrofilszám-csökkenés (6 beteg [20,7%] esetében) és az intracranialis vérzés (3 beteg [10,3%] esetében) voltak.
Egy I/II. fázisú egykarú vizsgálatot folytattak le 6, előrehaladott, nem reszekálható GIST-ben szenvedő serdülőkorú (13–16 éves korú) beteg részvételével. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, a hányinger, a csökkent fehérvérsejtszám, a neutropenia és a fejfájás voltak, mindegyik 3 beteg (50%) esetében jelentkezett, elsősorban 1-es vagy 2-es súlyossági fokozattal. A 6-ból 4 beteg (66,7%) tapasztalt 3-as és 4-es súlyossági fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt (3-as súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia 1-1 beteg esetében és egy 4-es súlyossági fokozatú neutropenia 1 beteg esetében). A vizsgálat során nem számoltak be súlyos nemkívánatos eseményről vagy 5-ös súlyossági fokozatú gyógyszermellékhatásról. Mind a klinikai vizsgálatban, mind pedig a publikációkban a biztonságossági profil összhangban volt az ismert, felnőttek esetében leírt biztonságossági profillal.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A szunitinib túladagolásának nincs specifikus antidotuma, túladagoláskor általános szupportív kezelést kell alkalmazni. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyagot hánytatással vagy gyomormosással lehet eltávolítani. Beszámoltak túladagolás eseteiről; az esetek egy részében olyan mellékhatások jelentkeztek, amelyek megfelelnek a szunitinib ismert biztonságossági profiljának.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók; ATC kód: L01EX01
Hatásmechanizmus
A szunitinib több, a daganat növekedésében, a neoangiogenezisben és a daganatáttétek progressziójában szerepet játszó receptor-tirozin-kináz (RTK) gátlója. Kimutatták, hogy a szunitinib gátolja a thrombocyta eredetű növekedési faktor receptorokat (PDGFRα és PDGFRβ), a vascularis endothelialis növekedési faktor receptorokat (VEGFR1, VEGFR2 és VEGFR3), az őssejt faktor receptort (KIT); az Fms-szerű tirozin-kináz-3-at (FLT3), a kolóniastimuláló faktor receptort (CSF-1R) és a glia sejtvonalból származó neurotróp faktor receptort (RET). A fő metabolit hatékonysága biokémiai és sejtszintű vizsgáló módszerekkel (assay) vizsgálva a szunitinibéhez hasonló.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A szunitinib klinikai biztonságosságát és hatásosságát imatinib-rezisztens (azaz akiknek az állapota az imatinib-kezelés alatt vagy után romlott), illetve az imatinibet nem toleráló (a kezelés alatt annak folytatását kizáró jelentős toxicitást mutató) GIST-ben szenvedő betegek kezelésében, MRCC-ben szenvedő betegek kezelésében, valamint nem reszekálható pNET-ben szenvedő betegek kezelésében vizsgálták.
A hatásosságot GIST-ben a tumorprogresszióig eltelt időtartam (time-to-tumour progression, TTP), illetve a túlélés javulása, előzőleg nem kezelt és citokin-refrakter MRCC esetekben a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és az objektív válaszarányok (objective response rate, ORR), pNET-ben pedig a progressziómentes túlélés alapján állapították meg.
Gastrointestinalis stroma tumorok
Először egy nyílt elrendezésű, emelkedő gyógyszeradagolású vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST-es betegeken (az imatinib maximális napi adagjának középértéke 800 mg volt). Kilencvenhét (97) beteget vontak be különböző dózisok és adagolási rendek alkalmazásával; 55 beteg kapott napi 50 mg szunitinibet a javasolt adagolási rend szerint, ami 4 hetes kezelésből és az azt követő 2 hetes szünetből áll („4/2-es adagolási rend”).
Ebben a vizsgálatban a TTP középértéke 34,0 hét volt (95%-os CI: 22,0; 46,0).
A szunitinibbel egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST-es betegeken (az imatinib maximális napi adagjának középértéke 800 mg volt). A vizsgálatban 312 beteget 2:1 arányban randomizáltak vagy napi egyszeri 50 mg szunitinib- vagy placebokezelésre per os, a 4/2-es adagolási rend szerint mindaddig, amíg nem észleltek tumorprogressziót, vagy a betegek más okból nem estek ki a vizsgálatból (207 beteg kapott szunitinib-kezelést, 105 beteg pedig placebokezelést). A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a TTP volt, amelyet a randomizáció és a tumor növekedésének első objektív jele között eltelt időtartamként határoztak meg. Az előre meghatározott időközi elemzéskor a szunitinib-kezelésnél a vizsgáló által megállapított TTP középértéke 28,9 hét (95%-os CI: 21,3; 34,1), a független értékelés által megállapított TTP középértéke pedig 27,3 hét (95%-os CI: 16,0; 32,1) volt, és ez statisztikailag szignifikánsan hosszabbnak bizonyult, mint a placebokezelésnél a vizsgáló által megállapított 5,1 hetes TTP érték (95%-os CI: 4,4; 10,1, p < 0,001), valamint a független értékelés által megállapított 6,4 hét (95%-os CI: 4,4; 10,0). A teljes túlélés (overall survival, OS) statisztikailag a szunitinib előnyét mutatta [relatív hazárd (HR): 0,491 (95%-os CI: 0,290; 0,831)]; az elhalálozás kockázata kétszer magasabb volt a placebokaron, mint a szunitinib-karon.
A hatásosság és biztonságosság időközi elemzését követően a független Adat- és Biztonságosság-ellenőrző Bizottság (Data and Safety Monitoring Board, DSMB) ajánlására a vizsgálat vak jellegét megszüntették, és a placebokar betegeinek felajánlották a nyílt elrendezés szerinti szunitinib-kezelést.
A vizsgálat nyílt kezelési fázisában összesen 255 beteg részesült szunitinib-kezelésben, köztük 99 olyan beteg, akit kezdetben placebóval kezeltek.
A vizsgálat nyílt szakaszában az elsődleges és másodlagos végpontok elemzése megerősítette az időközi elemzésnél kapott eredményeket, ahogy azt a 2. táblázat bemutatja:
2. táblázat A hatásossági végpontok összegzése GIST-ben (ITT populáció)
Rövidítések: CI = konfidencia-intervallum, ITT = beválogatás szerinti betegcsoport; NÉ = nem értelmezhető; ORR = objektív válaszarány; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés, TTP = progresszióig eltelt idő.
a A kettős vak kezelés eredményei az ITT populációból származnak, és ahol lehetett, egy centrumban dolgozó radiológus által végzett mérést alkalmaztak.
b Annak a 99 betegnek a hatásossági eredményei, akik a vizsgálat vak jellegének megszüntetését követően a placebóról áttértek a szunitinibre. Az áttéréskor a kiindulási értékeket újraértékelték, és a hatásossági elemzések a vizsgáló értékelésén alapultak.
c Az időközi progressziómentes túlélés adatait az eredeti adatok újraszámítása alapján frissítették.
d Az objektív válaszarányt azoknak a betegeknek a százalékarányával adták meg, akiknél megerősítették a válaszreakciót 95%-os konfidencia intervallumon belül.
e Az adatok feldolgozottsági szintje még nem érte el a medián érték megállapításához szükséges értéket.
Az OS mediánja az ITT populációban 72,7 hét volt a szunitinib-karon, és 64,9 hét a placebokaron (HR: 0,876, 95%-os CI: 0,679; 1,129, p = 0,306). Ebben az elemzésben a placebokarba tartoztak azok a betegek, akiket placebokezelésre randomizáltak, majd ezt követően a nyílt vizsgálati szakaszban szunitinib-kezelésben részesültek.
Előzőleg nem kezelt, metasztatizáló vesesejtes karcinóma
Egy III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nemzetközi vizsgálatot végeztek, amelyben a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták alfa-interferon-kezeléssel összehasonlítva előzőleg nem kezelt MRCC-s betegeknél. A két kezelési karba 750 beteget randomizáltak 1:1 arányban. A betegek vagy szunitinibet kaptak ismétlődő, 6 hetes ciklusokban, amelyek négy hétig tartó, 50 mg/nap per os adagolásból, majd két hét szünetből álltak (4/2-es adagolási rend), vagy alfa-interferont kaptak, amelyből szubkután injekcióban az első héten 3 millió egységet, a második héten 6 millió egységet, a harmadik héten és azt követően pedig 9 millió egységet adtak be, hetente háromszor, nem egymást követő napokon.
A kezelés medián időtartama 11,1 hónap (szélsőértékek: 0,4–46,1) volt a szunitinib-kezelés és 4,1 hónap (szélsőértékek: 0,1–45,6) az alfa-interferon-kezelés esetén. A szunitinibet szedő betegek 23,7%-ánál, az alfa-interferont kapó betegek 6,9%-ánál jelentettek a kezeléssel összefüggő, súlyos nemkívánatos eseményeket. Ugyanakkor, a nemkívánatos események miatt a kezelést abbahagyók aránya a szunitinib esetén 20%, míg az alfa-interferon esetén 23% volt. Az adagolás megszakítása 202 (54%) szunitinibet szedő betegnél, és 141 (39%) alfa-interferont kapó betegnél fordult elő. Dóziscsökkentés 194 (52%) szunitinibet szedő betegnél, és 98 (27%) alfa-interferont kapó betegnél fordult elő. A betegeket a betegség progressziójáig vagy a vizsgálatból történő kizárásig kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a PFS volt. A tervezett időközi elemzés a szunitinib statisztikailag szignifikáns előnyét mutatta az alfa-interferonnal szemben; ebben a vizsgálatban a PFS medián értéke a szunitinib kezelési csoportban 47,3 hét, míg az alfa-interferon kezelési csoportban 22,0 hét volt; a HR 0,415-nek bizonyult (95%-os CI: 0,320; 0,539, p-érték < 0,001). A további végpontok az ORR, az OS és a biztonságosság voltak. Az alapvető radiológiai vizsgálatokat az elsődleges végpont elérése után abbahagyták. A végső elemzésben a vizsgáló által megállapított ORR a szunitinib-karon 46% (95%-os CI: 41%; 51%), az alfa-interferon-karon pedig 12,0% volt (95%-os CI: 9%; 16%, p‑érték < 0,001).
A szunitinib-kezelés hosszabb túlélést eredményezett, az alfa-interferonnal összehasonlítva. Az OS mediánja a szunitinib-karon 114,6 hét (95%-os CI: 100,1; 142,9), az alfa-interferon-karon pedig 94,9 hét volt (95%-os CI: 77,7; 117,0), kockázati arány: 0,821 (95%-os CI: 0,673; 1,001; p = 0,0510, nem rétegzett logrank-próba szerint).
Az alapvető radiológiai és laboratóriumi vizsgálatok szerint megállapított teljes PFS és OS adatok az ITT betegcsoportban a 3. táblázatban kerültek összefoglalásra:
3. táblázat A hatásossági végpontok összegzése előzőleg nem kezelt MRCC-ben (ITT populáció)
Rövidítések: CI = konfidencia intervallum, ITT = beválogatás szerinti betegcsoport; n = betegek száma; NÉ = nem értelmezhető; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés.
a 2-oldalas logrank-próba alapján
Citokin-refrakter metasztatizáló vesesejtes karcinóma
Egy, II. fázisú szunitinib-vizsgálatot végeztek olyan betegekkel, akik korábban nem reagáltak az interleukin-2-vel vagy alfa-interferonnal végzett citokin-kezelésre. Hatvanhárom (63) beteg kapott per os 50 mg szunitinib kezdő dózist naponta egyszer, négy egymást követő héten keresztül, ezt követő kéthetes szünettel, ami megfelelt a hathetes teljes kezelési ciklusnak (4/2-es adagolási rend). Az elsődleges hatásossági végpont a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) alapján az ORR volt.
Ebben a vizsgálatban az objektív válaszarány 36,5% (95%-os CI: 24%; 49,6%), a TTP középértéke pedig 37,7 hét volt (95%-os CI: 24,0; 46,4).
Egy megerősítő, nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus vizsgálatban a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát értékelték korábbi citokin-kezelésre refrakter, MRCC-s betegeknél, amely során 106 beteg kapott legalább egy 50 mg-os szunitinib dózist a 4/2-es adagolási rend szerint.
A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az ORR volt. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a TTP, a hatás időtartama (duration of response, DR) és az OS.
Ebben a vizsgálatban az ORR 35,8% volt (95%-os CI: 26,8%; 47,5%). A DR és az OS középértékét még nem érték el.
A pancreas neuroendokrin tumorai
Nem reszekálható pNET-ben szenvedő betegeknél a napi 50 mg, 4/2-es adagolási rend szerint monoterápiában adott szunitinib hatásosságát és biztonságosságát egy szupportív, II. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban értékelték. Egy, a pancreas szigetsejtes daganatában szenvedő, 66 betegből alló kohorszban az elsődleges végpontként definiált válaszarány 17% volt.
Monoterápiában alkalmazott szunitinibbel, nem reszekálható, pNET-ben szenvedő betegek részvételével egy pivotális, III. fázisú, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek.
A vizsgálatba bevont betegeknek a megelőző 12 hónapban RECIST alapján dokumentált progressziót kellett mutatniuk. A betegeket 1:1 arányban, tervezett gyógyszermentes időszak nélkül adott, napi egyszeri 37,5 mg szunitinibre (n = 86) vagy placebóra (n = 85) randomizálták.
A vizsgálat elsődleges célja a PFS összehasonlítása volt a szunitinibet, illetve a placebót kapó betegek között. Az egyéb végpontok közé tartozott az OS, az ORR, a vizsgálat beteg által jelentett kimenetele (patient-reported outcomes, PRO) és a biztonságosság.
A demográfiai adatok a szunitinib- és a placebocsoportban hasonlóak voltak. Továbbá, a szunitinibet szedő betegek 49%-ának, és a placebót szedő betegek 52%-ának volt nem funkcionáló tumora, és mindkét karon a betegek 92%-ának volt májmetasztázisa.
Szomatosztatin analógok alkalmazása megengedett volt a vizsgálatban.
A szunitinibet kapó betegek 66%-a, a placebót kapó betegeknek pedig 72%-a részesült korábban szisztémás kezelésben. Továbbá, a szunitinibet kapó betegek 24%-a, míg a placebót kapó betegek 22%-a kapott szomatosztatin analógokat.
A vizsgálók által meghatározott PFS tekintetében a szunitinib-kezelés klinikailag szignifikáns előnyt eredményezett a placebóval szemben. A medián PFS a szunitinib-karon 11,4 hónap, a placebokaron 5,5 hónap volt [relatív hazárd: 0,418 (95%-os CI: 0,263; 0,662), p‑érték = 0,0001]. Hasonló eredményeket figyeltek meg, amikor a betegség progressziójának meghatározására a vizsgálók tumorméréseire RECIST kritériumokat alkalmazó, derivált tumorválasz meghatározást alkalmaztak, ahogyan azt a 4. táblázat mutatja. A betegek kezelés kezdetén meghatározott jellemzői alapján kialakított minden alcsoportban – beleértve a korábbi szisztémás kezelések száma szerinti elemzést is – a szunitinib előnyét mutató relatív hazárdot figyeltek meg. A szunitinib-karon összesen 29, a placebokaron pedig 24 beteg nem részesült korábban szisztémás kezelésben. Ezeknél a betegeknél a PFS-re vonatkoztatott relatív hazárd 0,365 volt (95%-os CI: 0,156; 0,857, p = 0,0156). Hasonlóképpen, a szunitinib-karba tartozó 57 betegnél (beleértve 28, egy korábbi szisztémás kezelésben, és 29 kettő vagy több korábbi szisztémás kezelésben részesült beteget), valamint a placebokarba tartozó 61 betegnél (beleértve 25, egy korábbi szisztémás kezelésben, és 36 kettő vagy több korábbi szisztémás kezelésben részesült beteget) a PFS-re vonatkoztatott relatív hazárd 0,456 volt (95%-os CI: 0,264; 0,787, p = 0,0036.
Elvégezték a PFS szenzitivitási analízisét, amelyben a progresszió a vizsgálók által jelentett tumorméréseken alapult, és amelyben minden, a vizsgálat befejezésétől eltérő okból a vizsgálatot elhagyó beteget PFS-eseményként kezeltek. Ez az elemzés egy, a szunitinib-kezelés általános hatására vonatkozó, óvatos becslést adott, és alátámasztotta az elsődleges elemzést, ami 0,507-es relatív hazárdot jelez (95%-os CI: 0,350; 0,733, p = 0,000193). A kezelés hatásának becslését egyaránt befolyásolhatta, hogy a pancreas NET-ben végzett pivotális vizsgálatot egy független gyógyszerellenőrző bizottság ajánlására idő előtt leállították, valamint az is, hogy az elsődleges végpont a vizsgálók értékelésén alapult.
A vizsgáló értékelése alapján történő PFS-meghatározásából eredő torzítás kizárásának érdekében elvégezték a felvételek vak, független, központi vizsgálatát: ez a vizsgálat alátámasztotta a vizsgálók értékelését, ahogyan azt a 4. táblázat mutatja.
4. táblázat A III. fázisú vizsgálatból származó pNET hatásossági eredmények
Rövidítések: CI = konfidencia-intervallum, n = betegek száma, NÉ = nem értelmezhető, pNET= a pancreas neuroendokrin tumorai, RECIST= a szolid tumorok esetén észlelt terápiás válaszok értékelésére szolgáló kritériumrendszer.
a 2-oldalas, nem rétegzett logrank-próba
b Fisher-féle egzakt próba
1. ábra A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje a III. fázisú pNET vizsgálatban
Rövidítések: CI = konfidencia intervallum, N = betegek száma, PFS = progressziómentes túlélés,
pNET = neuroendokrin pancreas tumor
A vizsgálat lezárásának időpontjában a teljes túlélés meghatározására még nem állt rendelkezésre elegendő adat [20,6 hónap (95%-os CI: 20,6; nem elért) a szunitinib-karon vs. (95%-os CI: 15,5, nem elért) a placebokaron, relatív hazárd: 0,409 (95%-os CI: 0,187; 0,894), p-érték = 0,0204]. A szunitinib-karon 9, a placebokaron 21 haláleset következett be.
A betegség progressziójakor a betegeket tájékoztatták a kapott kezelésről, és a placebokar betegeinek szunitinib-kezelést ajánlottak fel egy különálló, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban. A vizsgálat korai lezárásának eredményeképpen a fennmaradó betegeket is tájékoztatták, és szunitinib-kezelést ajánlottak fel számukra a különálló, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat keretében. A placebokarról 85-ből összesen 59 beteg (69,4%) került át nyílt elrendezésű szunitinib-kezelésre a betegség progresszióját vagy a vizsgálat lezárásakor történő vak szakasz feloldása után. A kiterjesztett vizsgálatban 5 éves utánkövetés után a tejes túlélés relatív hazárdja 0,730 volt (95%-os CI: 0,504; 1,057).
Az Európai Rákkutatási és Kezelési Szervezet életminőséget értékelő kérdőívének (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire -EORTC QLQ-C30) eredményei azt mutatták, hogy a betegeknél az általános, globális, egészséggel összefüggő életminőség és az öt funkcionális domén (fizikai, szerepvállalás, kognitív, emocionális és szociális) a szunitinib-kezelés alatt a placebóhoz képest megtartott volt, korlátozott számú tünetekkel járó mellékhatással.
Egy IV. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálatban a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát progresszív, előrehaladott/metasztatizáló, jól differenciált, nem reszekálható pNET-ben szenvedő betegeknél értékelték.
Százhat beteg (61 beteg az előzőleg nem kezelt kohorszban és 45 beteg a többedvonalbeli kezelési kohorszban) részesült per os szunitinib-kezelésben napi egyszeri 37,5 mg dózisban, folyamatos napi adagolási rendben.
A vizsgáló értékelése alapján a PFS medián értéke 13,2 hónap volt, mind a teljes populációban (95%-os CI: 10,9; 16,7), mind a kezelésben előzőleg nem részesült kohorszban (95%-os CI: 7,4; 16,8).
Gyermekek és serdülők
A szunitinib gyermeknél és serdülőknél történő alkalmazására vonatkozóan korlátozottak a tapasztalatok (lásd 4.2 pont).
A per os alkalmazott szunitinibbel egy I. fázisú, dóziseszkalációs vizsgálatot folytattak 35, refrakter szolid tumorral rendelkező beteg részvételével, akik közül 30 beteg gyermek és serdülő (3–17 éves), 5 beteg pedig fiatal felnőtt (18–21 éves) volt, és akiknek többsége primer agydaganat diagnózisával került bevonásra a vizsgálatba. A vizsgálat első felében dózislimitáló kardiotoxicitást figyeltek meg, aminek következtében a vizsgálatot úgy módosították, hogy kizárták a korábban potenciálisan kardiotoxikus terápiákkal (köztük az antraciklinekkel) vagy a szívbesugárzással kezelt betegeket. A vizsgálat második részében, amelyben olyan betegek vettek részt, akik korábban rákellenes terápiában részesültek, de esetükben nem álltak fenn a kardiotoxicitás kockázati tényezői, a szunitinib általában tolerálhatónak és klinikailag kezelhetőnek bizonyult 15 mg/m2/nap dózis 4/2-es adagolási rend szerint történő alkalmazása mellett. A vizsgálati alanyok egyike sem ért el sem teljes, sem részleges választ. A betegség stabilizálódását 6 betegnél (17%) figyelték meg. Egy, a vizsgálatba bevont GIST-ben szenvedő betegnél a 15 mg/m2/nap dózisszint nem bizonyult előnyösnek. A megfigyelt gyógyszermellékhatások általánosságban hasonlóak voltak a felnőtteknél megfigyeltekhez (lásd 4.8 pont).
Egy II. fázisú, nyílt elrendezésű vizsgálatot folytattak 29, HGG-vel vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, akik közül 27 beteg gyermek és serdülő (3–16 éves), 2 beteg pedig fiatal felnőtt (18–19 éves) volt. A vizsgálatot betegségkontroll hiányában már az időközi analízis tervezett idejére lezárták. A medián PFS 2,3 hónap volt a HGG-csoportban, és 2,7 hónap az ependymoma-csoportban. Az összesített OS medián értéke 5,1 hónap volt a HGG-csoportban, és 12,3 hónap az ependymoma-csoportban. A leggyakrabban (≥ 10%) jelentett, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a két csoportban összesítve a neutrofilszám-csökkenés (6 beteg [20,7%]), és az intracranialis vérzés (3 beteg [10,3%]) voltak (lásd 4.8 pont).
Egy I/II. fázisú vizsgálat eredményei, amelyet 6, 13–16 éves GIST-ben szenvedő gyermek és serdülő részvételével folytattak le, akik a 4/2-es adagolási rend szerint 15–30 mg/m2/nap szunitinibet kaptak, valamint a rendelkezésre álló publikált adatok (20 GIST-ben szenvedő gyermek és serdülő, vagy fiatal felnőtt) azt mutatják, hogy a szunitinib-kezelés 26 betegből 18-nál (69,2%) a betegség stabilizálódását eredményezte, akár az imatinib-kezelés sikertelensége vagy intoleranciája után (21-ből 16 betegnél stabil betegség), akár de novo/műtét után (5-ből 2 betegnél stabil betegség). Az I/II. fázisú vizsgálatban 6-ból 3-3 betegnél figyeltek meg stabil betegséget és betegségprogressziót (1 beteg neoadjuváns, 1 beteg pedig adjuváns imatinibet kapott). Ugyanebben a vizsgálatban 6-ból 4 beteg (66,7%) tapasztalt 3-4-es súlyossági fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt (3-as súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia 1-1 beteg esetében, és 4-es súlyossági fokozatú neutropenia 1 beteg esetében). Ezen kívül, a publikációk az alábbi 3-as súlyossági fokozatú mellékhatásokat írják le összesen 5 betegnél: fáradtság (2), emésztőrendszeri mellékhatások (a hasmenést is beleértve) (2), vérképzőszervi mellékhatások (beleértve az anaemiát) (2), cholecystitis (1), hyperthyreosis (1) és mucositis (1).
Populációs farmakokinetikai (PK) és farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) elemzést végeztek a szunitinib farmakokinetikájának és legfontosabb biztonságossági és hatásossági végpontjainak GIST-ben szenvedő gyermeknél és serdülőknél (6–17 éves) történő extrapolálása céljából. Az elemzés GIST-ben szenvedő vagy szolid tumorral rendelkező felnőtt betegektől, vagy szolid tumorral rendelkező gyermekektől és serdülőktől gyűjtött adatokon alapult. A modellező elemzések alapján úgy tűnt, hogy a fiatalabb életkor és a kisebb testtömeg nincs negatív hatással a szunitinib plazmaexpozícióra adott biztonságossági és hatásossági válaszreakciókra. Úgy tűnt, hogy a fiatalabb életkor és az alacsonyabb testtömeg nincs negatív hatással a szunitinib előny/kockázat arányára, és azt leginkább a plazmaexpozíció határozta meg.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szunitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől vese- vagy vesemendence carcinoma kezelésében (kivéve nephroblastoma, nephroblastomatosis, világossejtes sarcoma, mesoblastos nephroma, renalis medullaris carcinoma és a vese rhabdoid tumora) (lásd 4.2 pont).
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szunitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől gastroenteropancreaticus neuroendokrin tumorok kezelésében (kivéve neuroblastoma, neuroganglioblastona, phaeochromocytoma) (lásd 4.2 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A szunitinib farmakokinetikai tulajdonságait 135 egészséges önkéntesnél és 266 szolid tumoros betegnél vizsgálták. A farmakokinetikai tulajdonságok hasonlóak voltak az összes vizsgált szolid tumoros betegpopulációban és egészséges önkénteseknél is.
A 25–100 mg közötti dózistartományban a plazmakoncentráció görbe alatti területe (AUC) és a Cmax‑érték dózisarányosan nő. Ismételt naponkénti adagolás mellett a szunitinib 3-4-szeresére, fő aktív metabolitja pedig 7–10-szeresére akkumulálódik. A szunitinib és fő aktív metabolitjának dinamikus egyensúlyi koncentrációja 10–14 napon belül alakul ki. A 14. napon a szunitinib és aktív metabolitjának együttes plazmakoncentrációja 62,9–101 ng/ml, ami megegyezik a nem klinikai vizsgálatokból származó, in vitro receptor-foszforiláció-gátló adatokból előre jelzett célkoncentrációval, és ami a tumor stagnálását/növekedésének csökkenését eredményezi in vivo. Az elsődleges aktív metabolit a teljes expozíció 23–37%-áért felelős. A vizsgált adagolási rendek alkalmazása mellett az ismételt naponkénti adagolás vagy az ismételt kezelési ciklusok során nem észleltek a szunitinib vagy az elsődleges aktív metabolit farmakokinetikájában bekövetkező jelentős változást.
Felszívódás
A szunitinib per os alkalmazása után a maximális koncentráció (Cmax) általában 6–12 óra múlva (Tmax) alakul ki.
Az étel nem befolyásolja a szunitinib biohasznosulását.
Eloszlás
In vitro a szunitinib és fő aktív metabolitjának humán plazmafehérjékhez való kötődése 95% és 90% volt, vélhetően a koncentrációtól függetlenül. A szunitinib látszólagos eloszlási térfogata (Vd) nagymértékű, 2230 l volt, ami szövetekben történő eloszlást jelez.
Metabolikus interakciók
Az összes vizsgált citokróm (CYP) izoform (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 és CYP4A9/11) számított in vitro Ki-értéke azt jelezte, hogy a szunitinib és aktív metabolitja klinikailag releváns mértékben valószínűleg nem indukálják az ezen az enzimeken keresztül lebomló hatóanyagok metabolizmusát.
Biotranszformáció
A szunitinib döntően a CYP3A4-izoformon keresztül metabolizálódik, a fő aktív metabolitot, a dezetil-szunitinibet eredményezve, amely aztán tovább bomlik ugyanezen izoenzim segítségével.
A szunitinib és erős CYP3A4-enziminduktorok vagy -inhibitorok egyidejű alkalmazása kerülendő, mert megváltozhat a szunitinib plazmaszintje (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Elimináció
Az elimináció döntően a széklettel történik (61%), míg a vesén keresztül a beadott dózisból származó változatlan formájú hatóanyag és metabolitjainak 16%-a ürül. Elsősorban a szunitinibet és fő aktív metabolitját azonosították a plazmában, a vizeletben és a székletben, az összesített mintákban a mért radioaktivitás 91,5%, 86,4% és 73,8% volt. Kevésbé jelentős metabolitokat azonosítottak a vizeletben és a székletben, de a plazmában általában nem. A teljes orális clearance (CL/F) 34–62 l/óra volt. Egészséges önkénteseknél per os adagolás után a szunitinib és a fő aktív dezetil metabolitjának eliminációs felezési ideje kb. 40–60, illetve 80–110 óra.
Egyidejű alkalmazás BCRP-inhibitorokkal
A szunitinib a BCRP efflux transzporter szubsztrátja in vitro. Az A6181038 vizsgálatban a BCRP-inhibitor gefitinib egyidejű alkalmazása nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a szunitinib vagy a teljes gyógyszer (szunitinib + metabolitjai) Cmax- és AUC-értékeire (lásd 4.5 pont). Ez egy multicenteres, nyílt elrendezésű, I./II. fázisú vizsgálat volt, amelynek célja a gefitinibbel egyidejűleg alkalmazott szunitinib biztonságosságának és tolerabilitásának, a maximális tolerált dózisnak és az antitumor hatásnak a vizsgálata volt metasztázisos vesesejtes karcinómában. A másodlagos vizsgálati cél a gefitinib (napi 250 mg) és a szunitinib (37,5 mg [1. kohorsz, n = 4] vagy 50 mg [2. kohorsz, n = 7] naponta, ahol 4 hét gyógyszerszedést 2 hét gyógyszermentes időszak követ) farmakokinetikájának kiértékelése volt egyidejű alkalmazás esetén. A szunitinib farmakokinetikai paramétereinek változása nem volt klinikailag jelentős, és nem utalt gyógyszerinterakcióra. Azonban, tekintettel az alanyok viszonylag alacsony számára (N = 7+4), és a betegek farmakokinetikai paramétereinek viszonylag nagy különbségeire, ezen vizsgálat farmakokinetikai gyógyszerinterakciós eredményeinek értelmezésekor körültekintéssel kell eljárni.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
A szunitinib és elsődleges metabolitja főként a májban metabolizálódik. A szunitinib egyszeri dózisának beadása után a szisztémás expozíció hasonló volt az enyhe vagy közepesen súlyos fokú (Child–Pugh A és B stádium) májkárosodásban szenvedő és a normál májműködésű egyéneknél. A szunitinibet nem vizsgálták súlyos fokú (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő egyéneknél.
A rákos betegekkel végzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél májmetasztázisoknak köszönhetően a GPT meghaladta a normálérték felső határának 2,5-szeresét, vagy a GOT értéke meghaladta a normálérték 5-szörösét.
Vesekárosodás
Populációs farmakokinetikai elemzések arra utaltak, hogy a szérum kreatinin clearance a szunitinib látszólagos clearance-ét (CL/F) a vizsgált tartományban (42–347 ml/perc) nem befolyásolta. A szunitinib egyszeri dózisának beadását követően a szisztémás expozíció hasonló volt súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, és normális veseműködésű (kreatinin-clearance > 80 ml/perc) vizsgálati alanyoknál. Bár a szunitinib és elsődleges metabolitja ESRD-ben szenvedő betegeknél haemodialízissel nem távolítható el, a szunitinib teljes szisztémás expozíciója 47%-kal, elsődleges metabolitjának teljes szisztémás expozíciója pedig 31%-kal volt alacsonyabb a normál vesefunkciójú vizsgálati alanyoknál mérthez képest.
Testtömeg, teljesítménystátusz
A demográfiai adatok populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatja, hogy a dózist nem szükséges a testtömeg vagy az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz függvényében módosítani.
Nem
A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy nőknél mintegy 30%-kal alacsonyabb lehet a szunitinib látszólagos clearance-e (CL/F) mint férfiaknál, ez a különbség azonban nem teszi szükségessé az adagolás módosítását.
Gyermekek és serdülők
A szunitinib gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre (lásd 4.2 pont). GIST-ben és szolid tumorban szenvedő felnőtt betegektől, valamint szolid tumorban szenvedő gyermekektől és serdülőktől gyűjtött összesített adathalmazon populációs farmakokinetikai elemzést végeztek. Lépcsőzetes kovariancia-modellezési elemzéseket hajtottak végre az életkor és a testméret (teljes testtömeg vagy testfelszín), valamint más kovariánsok a szunitinib és aktív metabolitjának fontos farmakokinetikai paramétereire gyakorolt hatásának értékelésére. Az életkorral és a testmérettel kapcsolatos vizsgált kovariánsok közül az életkor jelentős kovariáns volt a szunitinib látszólagos clearance-ének vonatkozásában (minél fiatalabb volt a gyermek vagy serdülő, annál alacsonyabb volt a látszólagos clearance). Ehhez hasonlóan a testfelszín területe jelentős kovariáns volt az aktív metabolit látszólagos clearance-e tekintetében (minél kisebb volt a testfelszín területe, annál alacsonyabb volt a látszólagos clearance).
Továbbá a 3 gyermekkel és serdülőkkel végzett vizsgálatból (2 szolid tumor vizsgálat és 1 GIST vizsgálat; korcsoportok: 6–11 évesek és 12–17 évesek) származó összesített adatok alapján a testfelszín kiindulási területe jelentős kovariáns volt a szunitinib és aktív metabolitja látszólagos clearance-ének tekintetében. Ezen elemzés alapján gyermekek és serdülők esetében kb. 20 mg/m2/nap (testfelszín: 1,10‑1,87 m2) adagolásban a szunitinib és aktív metabolitja várhatóan hasonló plazmaexpozíciót idéz elő (az AUC 75–125%-a), mint az 50 mg/nap dózis a 4/2-es adagolási rend szerint kezelt, GIST-ben szenvedő felnőtt betegek esetében (AUC 1233 ng×óra/ml). Gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatokban a szunitinib kezdő dózisa 15 mg/m2 volt (MTD alapján, amit az I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatban azonosítottak, lásd. 5.1 pont), amelyet GIST-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél 22,5 mg/m2-re, később pedig 30 mg/m2-re emeltek (az 50 mg/nap teljes napi dózist nem túllépve) az egyéni biztonságosság/tolerálhatóság alapján. Továbbá, a GIST-ben szenvedő gyermekekről és serdülőkről közölt szakirodalom szerint a számított kezdő dózis 16,6‑36 mg/m2 tartományban mozgott, amelyet 40,4 mg/m2-ig emeltek (nem meghaladva az 50 mg-os teljes napi dózist).
5.3 A preklinikaibiztonságossági vizsgálatok eredményei
Patkányoknál és majmoknál a legfeljebb 9 hónapig tartó, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során elsődleges célszervi hatásokat a gastrointestinalis traktusban (hányás és hasmenés majmoknál), a mellékvesében (corticalis congestio és/vagy bevérzés patkányoknál és majmoknál, amelyet a patkányoknál fibrózissal járó nekrózis követett); a vérképző- és nyirokrendszerben (csökkent sejtes elemek a csontvelőben és a thymus, lép és nyirokcsomók lymphoid elemeinek kiürülése); az exokrin pancreasban (a mirigyacinusok degranulációja az egyes sejtek nekrózisával); a nyálmirigyben (acinusok hipertrófiája); a csontízületben (növekedési lemez megvastagodása); az uterusban (atrófia) és ováriumokban (csökkent tüszőérés) találtak. Az összes eltérés klinikailag releváns szunitinib plazmakoncentrációk mellett alakult ki. Más vizsgálatokban a következő további hatásokat észlelték: a QTc időtartam megnyúlása, az LVEF csökkenése és tubuláris atrófia a herékben, mesangialis sejtek felszaporodása a vesékben, vérzések a gastrointestinalis traktusban és a szájnyálkahártyában, valamint az elülső hypophysis sejtes hipertrófiája. Feltételezhető, hogy az uterusban (endometrium atrophia) és a csont növekedési lemezében (epiphysis megvastagodása vagy a porc dysplasiája) észlelt változások a szunitinib farmakológiai hatásával függenek össze. Ezen eltérések nagyrészt reverzibilisek voltak 2–6 hetes kezelésmentes periódus után.
Genotoxicitás
A szunitinib genotoxicitási potenciálját in vitro és in vivo vizsgálták. A szunitinib nem volt mutagén baktériumokban, a patkány máj által kiváltott metabolikus aktiváció során. A szunitinib nem okozott szerkezeti kromoszómaváltozásokat humán perifériás vér limfocita sejtekben in vitro. Polyploidiát (számszerű kromoszóma-aberrációt) észleltek humán perifériás vér limfocita sejtekben in vitro, metabolikus aktiváció mellett vagy anélkül. A szunitinib in vivo nem volt klasztogén patkány csontvelőben. A fő aktív metabolit genotoxicitási potenciálját nem vizsgálták.
Karcinogenitás
Egy 1 hónapos, rasH2 transzgenetikus egerekkel végzett dózistartomány-kereső vizsgálatban gyomorszondán keresztüli folyamatos napi adagolás mellett (0, 10, 25, 75 vagy 200 mg/ttkg/nap) a duodendumban a Brunner-mirigyek carcinomáját és hyperplasiáját figyelték meg a legmagasabb vizsgált dózis (200 mg/ttkg/nap) mellett.
Egy 6 hónapos karcinogenitási vizsgálatot végeztek rasH2 transzgenetikus egereken, gyomorszondán keresztüli napi adagolással (0, 8, 25, 75 [50 mg-ra csökkentve] mg/ttkg/nap). Egy vagy hat hónapos időtartam után a napi 25 mg/ttkg-os vagy azt meghaladó dózisok mellett (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥ 7,3-szerese) gastroduodenalis carcinomákat, a háttérben meghúzódó haemangiosarcomák emelkedett incidenciáját és/vagy a gyomornyálkahártya hyperplasiáját figyelték meg.
Egy 2 éves, patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban, amelyben a szunitinibet (0, 0,33, 1 vagy 3 mg/ttkg/nap dózisban) 28 napos ciklusokban adták, amit 7 napos adagolásmentes időszak követett, 3 mg/ttkg/nap dózis mellett (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥ 7,8-szerese) > 1 év kezelés után a hím patkányoknál megnövekedett az mellékvesevelő-pheochromocytoma és ‑hyperplasia incidenciája. A duodendumban lévő Brunner-mirigyek carcinomája nőstényeknél ≥ 1 mg/ttkg/nap (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥ 0,9-szerese), hímeknél 3 mg/ttkg/nap (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC 7,8-szerese), valamint a glandularis gyomor nyáksejt-hyperplasiája hímeknél 3 mg/ttkg/nap (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC 7,8-szerese) dózis mellett fordult elő. a szunitinib-kezelést követően A szuninib egereknél (rasH2 transzgenetikus) és patkányoknál végzett karcinogenitási vizsgálataiban megfigyelt neoplasztikus elváltozások jelentősége humán vonatkozásban nem tisztázott.
Reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás
A reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatok során nem észleltek a hímek vagy a nőstények termékenységére kifejtett hatásokat. Patkányoknál és majmoknál elvégzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során, klinikailag releváns szisztémás expozíció mellett azonban a nőstények termékenységére kifejtett hatásokat észleltek, amelyek a következők voltak: tüsző atresia, sárgatest degeneráció, endometrium változások és csökkent uterus- valamint ovarium-tömeg. A hím patkányok termékenységére kifejtett hatások közé tartozott a herék tubuláris atrófiája, csökkent spermatozoák a mellékherében és a prosztata és az ondóhólyag kolloid kiürülése, amelyeket a humán szisztémás expozíciós szint 25-szörösének megfelelő plazmaexpozíció mellett figyeltek meg.
Patkányoknál a humán szisztémás expozíció 5,5-szeres értékei mellett embryofoetalis mortalitást észleltek, amely az élő magzatok számának szignifikáns csökkenésében, a reszorpció számának növekedésében; a posztimplantációs veszteség megnövekett számában, valamint abban nyilvánult meg, hogy 28-ból 8 vemhes nősténynek volt teljes alomvesztése. Nyulaknál a humán szisztémás expozíció 5,5-szeres értékei mellett az uterus tömegének és az élő magzatok számának csökkenése annak volt köszönhető, hogy emelkedett a reszorpció és a posztimplantációs veszteségek száma, valamint 6-ból 4 vemhes nősténynek volt teljes alomvesztése. Patkányoknál a humán szisztémás expozíció 5,5-szeres értékei mellett az organogenezis idején végzett, 5 mg/ttkg/nap vagy magasabb dózisú szunitinib-kezelés fejlődési rendellenességeket okozott, amelyek magzati csontrendszeri malformációk (főként a thoracalis/lumbalis csigolyák lassabb elcsontosodása) formájában nyilvánultak meg. Nyulaknál a klinikai expozícióhoz hasonló értékek mellett az ajakhasadék megnövekedett incidenciáját észlelték, míg a humán szisztémás expozíció 2,7-szeres értékei mellett ajak- és szájpadhasadékot figyeltek meg.
A szunitinibet (0,3, 1,0, 3,0 mg/ttkg/nap dózisban) egy pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban értékelték vemhes patkányoknál. A gesztáció és szoptatás ideje alatt az anyai testtömeg-növekedés 1 mg/ttkg/nap vagy azt meghaladó dózis mellett csökkent, de legfeljebb 3 mg/ttkg/nap (a becsült expozíció a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC > 2,3-szerese) dózisig nem figyeltek meg az anyai reprodukcióra kifejtett toxicitást. Az utódoknál csökkent testtömeget figyeltek meg az elválasztás előtti és utáni időszakban, 3 mg/ttkg/nap dózis mellett. A napi 1 mg/ttkg-os dózisnál nem figyeltek meg fejlődésre kifejtett toxicitást (a becsült expozíció a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥ 0,9-szerese).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Sunitinib MSN 12,5 mg kemény kapszula
Kapszulatöltet
mannit (E421)
kroszkarmellóz-nátrium
hidegen duzzadó kukoricakeményítő
magnézium-sztearát
Kapszulahéj
zselatin
tisztított víz
titán-dioxid (E171)
vörös vas-oxid (E172)
Jelölőfesték
sellak (E904)
propilénglikol (E1520)
kálium-hidroxid (E525)
titán-dioxid (E171)
Sunitinib MSN 25 mg kemény kapszula
Kapszulatöltet
mannit (E421)
kroszkarmellóz-nátrium
hidegen duzzadó kukoricakeményítő
magnézium-sztearát
Kapszulahéj
zselatin
tisztított víz
titán-dioxid (E171)
vörös vas-oxid (E172)
fekete vas-oxid (E172)
sárga vas-oxid (E172)
Jelölőfesték
sellak (E904)
propilénglikol (E1520)
kálium-hidroxid (E525)
titán-dioxid (E171)
Sunitinib MSN 37,5 mg kemény kapszula
Kapszulatöltet
mannit (E421)
kroszkarmellóz-nátrium
hidegen duzzadó kukoricakeményítő
magnézium-sztearát
Kapszulahéj
zselatin
tisztított víz
titán-dioxid (E171)
sárga vas-oxid (E172)
Jelölőfesték
sellak (E904)
propilénglikol (E1520)
kálium-hidroxid (E525)
fekete vas-oxid (E172)
Sunitinib MSN 50 mg kemény kapszula
Kapszulatöltet
mannit (E421)
kroszkarmellóz-nátrium
hidegen duzzadó kukoricakeményítő
magnézium-sztearát
Kapszulahéj
zselatin
tisztított víz
titán-dioxid (E171)
vörös vas-oxid (E172)
fekete vas-oxid (E172)
sárga vas-oxid (E172)
Jelölőfesték
sellak (E904)
propilénglikol (E1520)
kálium-hidroxid (E525)
titán-dioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Buborékcsomagolás: 2 év
Tartály csomagolás:
Sunitinib MSN 25 mg kemény kapszula: 18 hónap
Sunitinib MSN 12,5 mg, 37,5 mg és 50 mg kemény kapszula: 2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Buborékcsomagolás:
Legfeljebb 30 ºC-on tárolandó.
Tartály csomagolás:
Legfeljebb 25 ºC-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
28 db vagy 30 db kemény kapszula polipropilén gyermekbiztonsági kupakkal lezárt, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban és dobozban.
14 × 1 db, 28 × 1 db vagy 30 × 1 db kemény kapszula adagonként perforált PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II/2. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
MSN LABS EUROPE Limited
KW20A, Corradino Park
Paola, PLA 3000
Málta
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Sunitinib MSN 12,5 mg kemény kapszula
OGYI-T-23999/01 14×1 db adagonként perforált PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23999/02 28× HDPE tartály
OGYI-T-23999/03 28×1 db adagonként perforált PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23999/04 30× HDPE tartály
OGYI-T-23999/05 30×1 db adagonként perforált PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
Sunitinib MSN 25 mg kemény kapszula
OGYI-T-23999/06 14×1 db adagonként perforált PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23999/07 28× HDPE tartály
OGYI-T-23999/08 28×1 db adagonként perforált PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23999/09 30× HDPE tartály
OGYI-T-23999/10 30×1 db adagonként perforált PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
Sunitinib MSN 37,5 mg kemény kapszula
OGYI-T-23999/11 14×1 db adagonként perforált PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23999/12 28× HDPE tartály
OGYI-T-23999/13 28×1 db adagonként perforált PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23999/14 30× HDPE tartály
OGYI-T-23999/15 30×1 db adagonként perforált PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
Sunitinib MSN 50 mg kemény kapszula
OGYI-T-23999/16 14×1 db adagonként perforált PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23999/17 28× HDPE tartály
OGYI-T-23999/18 28×1 db adagonként perforált PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23999/19 30× HDPE tartály
OGYI-T-23999/20 30×1 db adagonként perforált PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. január 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2025. január 16.
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nem ismert |
| Fertőző betegségek és parazita-fertőzések | vírusfertőzésa,légúti fertőzésb,*,abscessusc,*,gombás fertőzésd,húgyúti fertőzés, bőrfertőzése,sepsisf,* | fasciitis necrotisans*,bakteriális fertőzésekg | |||
| Vérképzőszervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek | neutropenia,thrombocyto-penia,anaemia, leukopenia | lymphopenia | pancytopenia | thromboticus microangio-pathiah,* | |
| Immun-rendszeri betegségek és tünetek | túlérzékenység | angiooedema | |||
| Endokrin betegségek és tünetek | hypothyreosis | hyperhyreosis | thyreoiditis | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | étvágy-csökkenési | dehidráció, hypoglykaemia | tumorlízis-szindróma* | ||
| Pszichiátriai kórképek | insomnia | depresszió | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | szédülés, fejfájás, ízérzés zavaraj | perifériás neuropathia, paraesthesia, hypaesthesia, hyperaesthesia | cerebralis vérzés*, cerebrovascularis történés*, átmeneti ischaemiás roham | posterior reverzibilis encephalopathia szindróma* | hyper-ammóniás encephalo-pathia |
| Szem-betegségek és szemészeti tünetek | periorbitalis oedema, szemhéjödéma, fokozott könnytermelés | ||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | myocardialis ischaemiak,*, csökkent ejekciós frakciól | pangásos szívelégtelenség, myocardialis infarctusm,*, szívelégtelenség*, cardiomyopathia*, pericardialis folyadékgyülem, megnyúlt QT-szakasz az elektrokardio-gramon | balkamra elégtelenség*, torsade de pointes | ||
| Érbetegségek és tünetek | hypertonia | mélyvénás thrombosis, hőhullám, kipirulás | tumorvérzés* | Aneurysma és arteria-dissectio* | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | dyspnoe, orrvérzés, köhögés | tüdőembólia*, mellkasi folyadékgyülem*, haemoptoe, terheléses dyspnoe, oropharyngealis fájdalomn,orrdugulás, orrszárazság | tüdővérzés*, légzési elégtelenség* | ||
| Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek | stomatitiso hasi fájdalomp hányás, hasmenés, dyspepsia, hányinger, székrekedés | gastro-oesophagealis reflux betegség, dysphagia, gastrointestinalis vérzés*oesophagitis* puffadás, hasi diszkomfort, rectalis vérzés, ínyvérzés, szájüregi fekélyek, proctalgia, cheilitis, aranyér, glossodynia, szájfájdalom, szájszárazság, flatulencia, oralis diszkomfort, eructatio | gastrointestinalis perforációq,* pancreatitis, végbélsipoly,colitisr | ||
| Máj-és epebetegségek, illetve tünetek | májelégtelenség*, cholecystitiss,*, kóros májfunkció | hepatitis | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | bőr-elszíneződést, palmo-plantaris erythro-dysaesthesia-szindróma, bőrkiütésu, hajszín-változás, bőrszárazság | bőrhámlás, bőrreakcióv,ekcéma, vesicula, erythema, alopecia, acne, viszketés, bőr hyperpigmentáció, bőrlézió, hyperkeratosis, dermatitis,köröm-rendellenességekw | erythema, multiforme*, Stevens–Johnson-szindróma*, pyoderma gangrenosum, toxikus epidermalis necrolysis* | ||
| A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | végtag-fájdalom, arthralgia, hátfájdalom | mozgásszervi fájdalom, izomspazmus, myalgia, izomgyengeség | állkapocs osteonecrosisa, fistula* | rhabdomyolysis*, myopathia | |
| Vese-és húgyúti betegségek és tünetek | veseelégtelenség*, akut veseelégtelenség*,chromaturia, proteinuria | húgyúti vérzés | nephrosis szindróma | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | nyálkahártya-gyulladás, fáradtságx, ödémay, láz | mellkasi fájdalom, fájdalom, influenzaszerű tünetek,hidegrázás | sebgyógyulási zavar | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | testtömeg-csökkenés, csökkent fehérvérsejtszám, lipázszint-emelkedés, csökkent vérlemezkeszám, csökkent hemoglobinszint, emelkedett amilázszintz, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint,emelkedett glutamát-piruvát transzamináz-szint,emelkedett kreatininszint a vérben, emelkedett vérnyomás, emelkedett húgysavszint a vérben | emelkedett kreatin-foszfokinázszint a vérben, emelkedett pajzsmirigy-serkentő-hormon-szint a vérben |
| Kettős vak kezelésa | |||||
| Medián (95%-os CI) | Relatív hazárd | Placeboról átállt csoport keresztezéses kezeléseb | |||
| Végpont | Szunitinib | Placebo | (95%-os CI) | p-érték | |
| Elsődleges | |||||
| TTP (hét) | |||||
| Időközi | 27,3 (16,0; 32,1) | 6,4 (4,4; 10,0) | 0,329 (0,233; 0,466) | < 0,001 | - |
| Végső | 26,6 (16,0; 32,1) | 6,4 (4,4; 10,0 ) | 0,339 (0,244; 0,472) | < 0,001 | 10,4 (4,3; 22,0) |
| Másodlagos | |||||
| PFS (hét)c | |||||
| Időközi | 24,1 (11,1; 28,3) | 6,0 (4,4; 9,9) | 0,333 (0,238; 0,467) | < 0,001 | - |
| Végső | 22,9 (10,9; 28,0) | 6,0 (4,4; 9,7) | 0,347 (0,253; 0,475) | < 0,001 | - |
| ORR (%)d | |||||
| Időközi | 6,8 (3,7; 11,1) | 0 (-) | NÉ | 0,006 | - |
| Végső | 6,6 (3,8; 10,5) | 0 (-) | NÉ | 0,004 | 10,1 (5,0; 17,8) |
| OS (hét)e | |||||
| Időközi | - | - | 0,491 (0,290; 0,831) | 0,007 | - |
| Végső | 72,7 (61,3; 83,0) | 64,9 (45,7; 96,0) | 0,876 (0,679; 1,129) | 0,306 | - |
| A progressziómentes túlélés összegzése | Szunitinib (n = 375) | Alfa-interferon (n = 375) |
| A beteg állapota nem progrediált, ill. nem halt meg [n (%)] | 161 (42,9) | 176 (46,9) |
| A betegnél progressziót észleltek vagy meghalt [n (%)] | 214 (57,1) | 199 (53,1) |
| PFS (hét) | ||
| Kvartilis (95%-os CI) | ||
| 25% | 22,7 (18,0; 34,0) | 10,0 (7,3; 10,3) |
| 50% | 48,3 (46,4; 58,3) | 22,1 (17,1; 24,0) |
| 75% | 84,3 (72,9; 95,1) | 58,1 (45,6; 82,1) |
| Nem rétegzett elemzés | ||
| Relatív hazárd (szunitinib vs. alfa-interferon) | 0,5268 | |
| Relatív hazárdra vonatkozó 95%-os CI | (0,4316; 0,6430) | |
| p-értéka | < 0,0001 | |
| A teljes túlélés összegzése | Szunitinib (n = 375) | Alfa-interferon(n = 375) |
| Nem ismert, hogy a beteg meghalt-e [n (%)] | 185 (49,3) | 175 (46,7) |
| Az elhalálozott betegek aránya [n (%)] | 190 (50,7) | 200 (53,3) |
| OS (hét) | ||
| Kvartilis (95%-os CI) | ||
| 25% | 56,6 (48,7; 68,4) | 41,7 (32.6; 51,6) |
| 50% | 114,6 (100,1; 142,9) | 94,9 (77.7; 117,0) |
| 75% | NÉ (NÉ; NÉ) | NÉ (NÉ; NÉ) |
| Nem rétegzett elemzés | ||
| Relatív hazárd (szunitinib vs. alfa-interferon) | 0,8209 | |
| Relatív hazárdra vonatkozó 95%-os CI | (0,6730; 1,0013) | |
| p-értéka | 0,0510 |
| Hatásossági paraméter | Szunitinib(n = 86) | Placebo(n = 85) | Relatív hazárd(95%-os Cl) | p-érték |
| Progressziómentes túlélés [medián, hónap (95%-os CI)] a vizsgáló értékelése alapján | 11,4(7,4; 19,8) | 5,5(3,6; 7,4) | 0,418(0,263; 0,662) | 0,0001a |
| Progressziómentes túlélés [medián, hónap (95%-os CI)] a derivált tumorválasz meghatározása szerint, amely a vizsgáló tumorméréseire alkalmazott RECIST-en alapul | 12,6(7,4; 16,9) | 5,4(3,5; 6,0) | 0,401(0,252; 0,640) | 0,000066a |
| Progressziómentes túlélés [medián, hónapok (95%-os CI)] a felvételek vak, független, központi értékelésén alapuló tumormeghatározás szerint | 12,6(11,1; 20,6) | 5,8(3,8; 7,2) | 0,315(0,181; 0,546) | 0,000015a |
| Teljes túlélés [5 éves utánkövetés] [medián, hónap (95%-os CI)] | 38,6(25,6; 56,4) | 29,1(16,4; 36,8) | 0,730(0,504; 1,057) | 0,0940a |
| Objektív válaszarány [%, (95%-os CI)] | 9,3(3,2; 15,4) | 0 | NÉ | 0,0066b |