Sunitinib Vipharm 50 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sunitinib Vipharm 12,5 mg kemény kapszula

Sunitinib Vipharm 25 mg kemény kapszula

Sunitinib Vipharm 50 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

12,5 mg kemény kapszula

12,5 mg szunitinibet tartalmaz (szunitinib-malát formájában) kapszulánként.

25 mg kemény kapszula

25 mg szunitinibet tartalmaz (szunitinib-malát formájában) kapszulánként.

50 mg kemény kapszula

50 mg szunitinibet tartalmaz (szunitinib-malát formájában) kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Sunitinib Vipharm 12,5 mg kemény kapszula

Sárga-narancssárga granulátumot tartalmazó 4‑es méretű kemény zselatin kapszula, barna felső és alsó résszel, fehér tintával nyomtatott „12,5 mg” jelöléssel a felső részen.

Sunitinib Vipharm 25 mg kemény kapszula

Sárga-narancssárga granulátumot tartalmazó 3‑as méretű kemény zselatin kapszula, világos barna felső és barna alsó résszel, fehér tintával nyomtatott „25 mg” jelöléssel a felső részen.

Sunitinib Vipharm 50 mg kemény kapszula

Sárga-narancssárga granulátumot tartalmazó 2‑es méretű kemény zselatin kapszula, világos barna felső és alsó résszel, fehér tintával nyomtatott „50 mg” jelöléssel a felső részen.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Gastrointestinalis stroma tumor (GIST)

A Sunitinib Vipharm a gastrointestinalis stromából kiinduló nem reszekálható és/vagy metasztatizáló malignus tumorok (GIST) kezelésére javallott felnőtteknél, rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelen imatinib-kezelést követően.

Metasztatizáló vesesejtes karcinóma (MRCC)

A Sunitinib Vipharm előrehaladott/metasztatizáló vesesejtes karcinóma (metastatic renal cell carcinoma, MRCC) kezelésére javallott felnőtteknél.

A pancreas neuroendokrin tumorai (pNET)

A Sunitinib Vipharm a pancreas nem reszekálható vagy metasztatizáló, jól differenciált, progrediáló neuroendokrin tumorainak (pancreatic neuroendocrine tumour, pNET) kezelésére javallott felnőtteknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Sunitinib Vipharm‑mal végzett terápiát daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie.

Adagolás

GIST‑ben és MRCC‑ben a Sunitinib Vipharm ajánlott adagja naponta egyszer 50 mg per os, négy egymást követő héten keresztül, majd két hét szünet (4/2-es adagolási rend), ami megfelel egy teljes hathetes kezelési ciklusnak.

PNET‑ben a Sunitinib Vipharm ajánlott adagja naponta egyszer 37,5 mg per os, előre meghatározott gyógyszermentes időszak nélkül.

Dózismódosítások

Biztonságosság és tolerabilitás

GIST‑ben és MRCC‑ben a dózismódosításokat 12,5 mg‑os lépésenként lehet végrehajtani, az egyéni biztonságosság és a tolerabilitás alapján. A napi adag nem haladhatja meg a 75 mg‑ot, és nem csökkenthető 25 mg alá.

PNET‑ben a dózismódosításokat 12,5 mg‑os lépésenként lehet végrehajtani, az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján. A III. fázisú pNET vizsgálatban alkalmazott legnagyobb adag naponta 50 mg volt.

Az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján szükség lehet az adagolás megszakítására.

CYP3A4‑inhibitorok/-induktorok

Erős CYP3A4-enziminduktorok, pl. a rifampicin, és a szunitinib egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, a szunitinib adagjának emelése válhat szükségessé 12,5 mg‑os lépésekben (GIST‑ben és MRCC‑ben legfeljebb 87,5 mg/nap adagig, pNET‑ben pedig 62,5 mg/nap adagig) a tolerabilitás körültekintő monitorozása mellett.

Erős CYP3A4‑gátlók, pl. a ketokonazol, és a szunitinib egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib adagjának csökkentésére GIST-ben és MRCC-ben a minimális napi 37,5 mg‑os adagig, pNET‑ben pedig napi 25 mg‑os adagig, a tolerabilitás körültekintő monitorozása mellett.

Egyidejű alkalmazásra olyan alternatív gyógyszer választását kell fontolóra venni, amely nem, illetve alig indukálja vagy gátolja a CYP3A4-et.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A szunitinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták.

A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban található, de adagolási javaslat nem adható.

Idősek

Klinikai vizsgálatokban a szunitinibet kapó betegek kb. egyharmada volt 65 éves vagy annál idősebb. Nem észleltek jelentős különbséget a biztonságosság és a hatásosság vonatkozásában a fiatalabb és az idősebb betegek között.

Májkárosodás

Enyhe és közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh A és B stádium) szenvedő betegeknél a szunitinib kezdő dózisának módosítása nem javasolt. A szunitinibet nem vizsgálták súlyos fokú májkárosodásban (Child‑Pugh C stádium) szenvedő egyéneknél, ezért a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása nem javasolható (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban (enyhe–súlyos) vagy haemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő betegeknél nincs szükség a szunitinib kezdő dózisának módosítására. A későbbi dózismódosításoknak az egyéni biztonságosságon és tolerabilitáson kell alapulniuk (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Sunitinib Vipharm‑ot szájon át kell alkalmazni. Étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Ha a beteg kihagy egy adagot, soron kívül ne vegyen be másikat, csak a következő napon, a szokásos előírt adagot.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az erős CYP3A4-enziminduktorokkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, mert ezek csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Az erős CYP3A4-gátlókkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, mert ezek megnövelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a szunitinib-kezelés alatt előfordulhat a haj vagy bőr depigmentálódása. Egyéb lehetséges bőrgyógyászati hatások a bőrszárazság, a bőr megvastagodása vagy berepedezése, hólyagok vagy kiütések megjelenése a tenyéren és a talpon.

A fenti reakciók nem voltak kumulatívak, többnyire reverzibilisek voltak, és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. Pyoderma gangrenosum eseteiről számoltak be, amelyek általában reverzibilisek voltak a szunitinib-kezelés leállítását követően. Súlyos bőrreakciókról, köztük erythema multiforméról (EM), Stevens‑Johnson‑szindrómára (SJS), valamint toxicus epidermalis necrolysisre (TEN) utaló esetekről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha az SJS, TEN vagy EM jelei vagy tünetei (pl. progrediáló, gyakran hólyagokkal vagy nyálkahártya-léziókkal járó bőrkiütések) jelentkeznek, a szunitinib‑kezelést le kell állítani. Ha az SJS vagy TEN diagnózisa beigazolódott, a kezelést tilos újrakezdeni. Néhány feltételezett EM esetében a reakció elmúlása után a betegek – alacsonyabb dózis mellett – tolerálták a szunitinib-kezelés újrakezdését. Néhány ilyen beteg egyidejűleg kortikoszteroid- vagy antihisztamin-kezelést is kapott (lásd 4.8 pont).

Vérzés és tumorvérzés

A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során vérzéses eseteket, köztük gastrointestinalis, légzőrendszeri, húgyúti és agyvérzést jelentettek, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).

A vérzéses események rutin kivizsgálásának tartalmaznia kell a teljes vérkép és a fizikális vizsgálatot is.

Az orrvérzés volt a leggyakoribb vérzéses mellékhatás, amely a vérzéses eseményről beszámoló, szolid tumorokban szenvedő betegek kb. felénél előfordult. Az orrvérzések közül néhány súlyos volt, de csak nagyon ritkán volt halálos kimenetelű.

Tumorvérzéses eseményeket jelentettek, olykor tumornecrosissal összefüggésben. Ezek közül a vérzéses események közül néhány halálos kimenetelű volt.

A tumorvérzés hirtelen léphet fel, és tüdőtumorok esetén súlyos, életveszélyes haemoptysis vagy tüdővérzés formájában jelentkezhet. Szunitinibbel kezelt, MRCC‑ben, GIST‑ben és tüdőtumorban szenvedő betegeknél tüdővérzéses eseteket figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban, valamint jelentettek a forgalomba hozatalt követően, ezek közül néhány halálos kimenetelű volt. A Sunitinib Vipharm tüdőtumor kezelésére nem engedélyezett.

Az egyidejűleg antikoagulánsokkal (pl. warfarinnal, acenokumarollal) kezelt betegeket időszakosan a teljes vérkép (vérlemezke), illetve az alvadási paraméterek (PT/INR) vizsgálatával és fizikális vizsgálattal lehet ellenőrizni.

Gastrointestinalis betegségek

A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis mellékhatás a hasmenés, a hányinger/hányás, a hasi fájdalom, a dyspepsia és a stomatitis/szájfájdalom volt. Oesophagitis eseteiről ugyancsak beszámoltak (lásd 4.8 pont).

Kezelést igénylő gastrointestinalis mellékhatások szupportív ellátásaként hányingert csökkentő, hasmenés elleni gyógyszerek vagy antacidumok adására lehet szükség.

Súlyos, esetenként halálos kimenetelű gastrointestinalis szövődmények, köztük gastrointestinalis perforáció léptek fel a szunitinib-kezelésben részesülő, hasi tumorban szenvedő betegek esetében.

Hypertonia

A szunitinibbel összefüggésben hypertoniáról számoltak be, beleértve a súlyos hypertoniát is (> 200 Hgmm systolés vagy 110 Hgmm diastolés). A betegeket szűrni kell magasvérnyomás-betegségre, amit szükség esetén kezelni kell. A gyógyszerszedés átmeneti szüneteltetése javasolt súlyos, gyógyszerrel nem kontrollált hypertoniában szenvedő betegeknél. A kezelés folytatható, amint a hypertonia megfelelően kontrollált (lásd 4.8 pont).

Hematológiai betegségek

Abszolút neutrofilszám-csökkenésről és vérlemezkeszám-csökkenésről számoltak be szunitinibbel összefüggésben (lásd 4.8 pont). Ezek az események nem kumulatívak, többnyire reverzibilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. A III. fázisú vizsgálatokban egyik esemény sem volt halálos kimenetelű, de a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során ritkán fatális hematológiai eseményekről, köztük thrombocytopeniával összefüggő vérzésről és neutropeniás fertőzésekről számoltak be.

Anaemia előfordulását figyelték meg a szunitinib-kezelés korai és késői szakaszában egyaránt.

Szunitinib-kezelésben részesülő betegek minden egyes kezelési ciklusának elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni (lásd 4.8 pont).

Szívbetegségek

Szunitinibbel kezelt betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük szívelégtelenséget, cardiomyopathiát, a bal kamrai ejectiós frakciónak (left ventricular ejection fraction, LVEF) a normálérték alsó határa alá történő csökkenését, myocarditist, myocardialis ischaemiát és myocardialis infarctust jelentettek, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a szunitinib fokozza a cardiomyopathia kockázatát. A kezelt betegeknél a gyógyszerspecifikus hatáson kívül a szunitinib által kiváltott cardiomyopathia vonatkozásában további, specifikus kockázati tényezőt nem azonosítottak. A szunitinibet körültekintéssel kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél fennáll az ilyen események kockázata, vagy akiknek a kórtörténetében ilyen esemény szerepel (lásd 4.8 pont).

A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatok mindegyikéből kizárták azokat a betegeket, akiknél a szunitinib-kezelést megelőző 12 hónapban cardialis esemény, például myocardialis infarctus (beleértve a súlyos/instabil anginát), koronária/perifériás arteria bypass graft műtét, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (congestive heart failure, CHF), cerebrovascularis történés, illetve tranziens ischaemiás attak (TIA) vagy tüdőembólia fordult elő. Nem ismert, hogy azoknál a betegeknél, akiknél ezek az állapotok egyidejűleg fennállnak, magasabb‑e a szunitinibbel összefüggő bal kamrai diszfunkció kialakulásának a kockázata.

A kezelőorvosnak tanácsos mérlegelnie ezt a kockázatot a szunitinib-kezelés potenciális előnyeivel szemben. A betegeket gondosan ellenőrizni kell a pangásos szívelégtelenség klinikai jeleinek, ill. tüneteinek vonatkozásában a szunitinib-kezelés alatt, különös tekintettel azokra a betegekre, akiknél kardiológiai kockázati tényezők állnak fenn és/vagy a kórelőzményükben koszorúér-betegség szerepel. Megfontolandó az LVEF ellenőrzése a kezelés elkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként, amíg a beteg szunitinibet kap. Azoknál a betegeknél is megfontolandó a kezelés megkezdése előtt megmérni az ejekciós frakciót, akiknél nincsenek jelen cardialis rizikófaktorok.

A pangásos szívelégtelenség klinikai tüneteinek megjelenése esetén a szunitinib-kezelés leállítása ajánlott. Azoknál a betegeknél, akiknél a pangásos szívelégtelenség klinikai tünetei nem észlelhetők, de az ejekciós frakció a kiindulási értékhez képest 20‑50%‑kal csökken, a szunitinib alkalmazásának megszakítása és/vagy az adag csökkentése javasolt.

QT‑távolság megnyúlása

A QT‑távolság megnyúlását és Torsade de pointes‑t figyeltek meg szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél. A QT‑távolság megnyúlása ventricularis arrhythmiák – köztük a Torsade de pointes – kialakulásának fokozott kockázatához vezethet.

A szunitinibet megfelelő körültekintéssel kell adni olyan betegnek, akinek anamnézisében ismerten QT‑távolság-megnyúlás szerepel, illetőleg aki antiarrhythmiás gyógyszereket vagy olyan gyógyszereket szed, amelyek megnyújthatják a QT‑távolságot, vagy jelentősebb szívbetegségben, bradycardiában szenved, vagy elektrolitzavara van. A szunitinib erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazását a szunitinib plazmakoncentrációjának lehetséges megnövekedése miatt korlátozni kell (lásd 4.2, 4.5 és 4.8 pont).

Vénás thromboemboliás események

Kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket jelentettek szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél, beleértve a mélyvénás thrombosist és a tüdőembóliát is (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő megfigyelések során halálos kimenetelű tüdőembóliás eseteket jelentettek.

Artériás thromboemboliás események

A szunitinibbel kezelt betegeknél artériás thromboemboliás események (ATE) eseteit jelentették, melyek esetenként halálos kimenetelűek voltak. A leggyakoribb események közé tartoztak a cerebrovascularis történések, a tranziens ischaemiás attack és a cerebralis infarctus. A fennálló malignus betegség és a 65 éves vagy e feletti életkor mellett az artériás thromboemboliás események kockázati tényezői közé tartozott a hypertonia, a diabetes mellitus és a korábbi thromboemboliás betegség.

Aneurysma és arteria-dissectio

A vascularis endothelialis növekedési faktor- (vascular endothelial growth factor, VEGF) jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem hypertoniás betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria-dissectiók kialakulását segítheti elő. A szunitinib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aorta aneurysma.

Thromboticus microangiopathia (TMA)

Haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, fáradtság, fluktuáló neurológiai manifesztáció, vesekárosodás és láz előfordulása esetén felmerül a TMA diagnózisa, beleértve az esetenként veseelégtelenséghez vagy halálhoz vezető thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP) és a haemolyticus uremiás szindrómát (HUS) is. TMA kialakulása esetén a beteg szunitinib-kezelését meg kell szakítani, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni. A kezelés megszakítása után a TMA hatásainak megszűnését figyelték meg (lásd 4.8 pont).

Pajzsmirigy-diszfunkció

A kezelés előtt minden betegnél javasolt a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi vizsgálata. A már meglévő hypothyreosisban vagy hyperthyreosisban szenvedő betegeket a szunitinib-kezelés megkezdése előtt a terápiás protokollnak megfelelően kell kezelni. A szunitinib-kezelés ideje alatt a pajzsmirigyfunkció 3 havonta végzett rutinszerű ellenőrzése szükséges. Továbbá, a pajzsmirigyfunkció zavarainak jeleit és tüneteit szorosan figyelni kell a betegeknél a kezelés során, és a pajzsmirigy-diszfunkcióra utaló bármilyen jel és/vagy tünet megjelenésekor a betegeknél a pajzsmirigyfunkciót ellenőrző laboratóriumi vizsgálatot kell végezni, ahogy az klinikailag indokolt. Azoknál a betegeknél, akiknél pajzsmirigy-diszfunkció alakul ki, a terápiás protokoll szerinti kezelést kell alkalmazni.

A szunitinib-kezelés korai és késői szakaszában is hypothyreosis kialakulását figyelték meg (lásd 4.8 pont).

Pancreatitis

A szérum lipáz és amiláz aktivitásának emelkedését észlelték különböző szolid tumorokban szenvedő, szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegeknél a lipázaktivitás emelkedése átmeneti volt, és pancreatitis klinikai jelei vagy tünetei általában nem kísérték (lásd 4.8 pont).

A hasnyálmirigyet érintő súlyos eseményekről is beszámoltak, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha pancreatitis tünetei jelentkeznek, a szunitinib adását abba kell hagyni, és a beteget megfelelő, szupportív kezelésben kell részesíteni.

Hepatotoxicitás

A szunitinibbel kezelt betegeknél hepatotoxicitást észleltek. A szunitinibbel kezelt szolid tumoros betegek kevesebb, mint 1%‑ánál májelégtelenség eseteit figyelték meg, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A májfunkciós értékeket (glutamát-piruvát transzamináz [GPT/ALAT], glutamát-oxálacetát transzamináz [GOT/ASAT], bilirubinszint) a kezelés megkezdése előtt, minden kezelési ciklus alatt illetve amennyiben az klinikailag indokolt, monitorozni kell. Ha májelégtelenség jelei vagy tünetei jelentkeznek, a szunitinib szedését abba kell hagyni, és megfelelő szupportív kezelést kell biztosítani (lásd 4.8 pont).

Vesefunkció

Vesekárosodás, veseelégtelenség és/vagy akut veseelégtelenség eseteit jelentették, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).

A szunitinibet kapó betegeknél a fennálló RCC mellett a vesekárosodás/veseelégtelenség kockázati tényezői közé tartoztak az idős kor, a diabetes mellitus, a fennálló vesekárosodás, a szívelégtelenség, a hypertonia, a sepsis, a dehydratio/hypovolaemia és a rhabdomyolysis.

A folyamatos szunitinib-kezelés biztonságosságát közepesen súlyos és súlyos proteinuriában szenvedő betegeknél nem vizsgálták módszeresen.

Proteinuria és ritkán nephrosis-szindróma eseteiről számoltak be. A kezelés megkezdésekor vizeletvizsgálat javasolt, és a betegeknél monitorozni kell a proteinuria kialakulását vagy súlyosbodását. A szunitinib-kezelést abba kell hagyni nephrosis-szindrómában szenvedő betegeknél.

Fistula

Fistulaképződés esetén a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni. Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a szunitinib-kezelés folytatására vonatkozóan olyan betegeknél, akiknél fistula alakult ki (lásd 4.8 pont).

Sebgyógyulási zavar

A szunitinib-kezelés alatt sebgyógyulási zavarral járó eseteket jelentettek.

A szunitinib sebgyógyulásra kifejtett hatását vizsgáló, szabályszerű klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Nagyobb sebészeti beavatkozás előtt álló betegeknél elővigyázatosságból javasolt a szunitinib-kezelés átmeneti megszakítása. Nagyobb sebészeti beavatkozást követően a kezelés újrakezdésének időpontjára vonatkozó klinikai tapasztalat korlátozott. Ezért nagyobb sebészeti beavatkozást követően a szunitinib-kezelés folytatására vonatkozó döntésnek a műtétből való felépülés klinikai megítélésén kell alapulnia.

Az állkapocs osteonecrosisa (osteonecrosis of the jaw, ONJ)

Szunitinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették. Az esetek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akik korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát-kezelésben részesültek, mely esetén ismert az ONJ kockázata. Ezért a Sunitinib Vipharm és az intravénás biszfoszfonátok egyidejű vagy egymást követő alkalmazása körültekintést igényel.

Az invazív fogászati beavatkozás szintén ismert kockázati tényező. A Sunitinib Vipharm-kezelés előtt a fogászati vizsgálatot és a megfelelő preventív fogászati beavatkozás elvégzését mérlegelni kell. Azoknál a betegeknél, akik korábban intravénás biszfoszfonátokat kaptak vagy jelenleg azt kapnak, az invazív fogászati beavatkozásokat lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.8 pont).

Túlérzékenység/angiooedema

Ha túlérzékenység miatt angiooedema alakul ki, akkor a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni és gondoskodni kell a klinikai gyakorlatnak megfelelő kezelésről (lásd 4.8 pont).

Görcsrohamok

A szunitinib klinikai vizsgálataiban és a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során görcsrohamokról számoltak be. Görcsrohamok, valamint reverzibilis posterior leucoencephalopathia szindrómára (RPLS) jellemző jelek/tünetek, úgymint hypertonia, fejfájás, csökkent éberség, mentális zavarok és látásvesztés (beleértve a corticalis vakságot is) jelentkezése esetén megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve a hypertonia rendezését. A szunitinib-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt, majd a tünetek megszűnése után a kezelést a kezelőorvos döntése alapján vissza lehet állítani (lásd 4.8 pont).

Tumorlízis-szindróma (TLS)

Szunitinibbel kezelt betegeknél ritkán TLS eseteket (néhány halálos kimenetelű volt) figyeltek meg klinikai vizsgálatokban, valamint jelentettek a forgalomba hozatalt követően. A TLS kockázati tényezői közé tartozik a magas tumorterhelés, korábban fennálló krónikus veseelégtelenség, oliguria, dehydratio, hypotensio és savas kémhatású vizelet. Ezeket a betegeket, szoros monitorozás mellett, a klinikai állapotnak megfelelő kezelésben kell részesíteni, emellett meg kell fontolni a profilaktikus hidrálást.

Infekciók

Súlyos infekciókat (neutropeniával vagy a nélkül) jelentettek, köztük néhány esetben halálos kimenetelűeket is. Néhányszor fasciitis necrotisans eseteit jelentették, amely a perineumra is kiterjedt, és esetenként halálos volt (lásd 4.8 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél fasciitis necrotisans alakul ki, a szunitinib-kezelést meg kell szakítani, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni.

Hypoglykaemia

A szunitinib-kezelés alatt a vércukorszint csökkenéséről számoltak be, amely néhány esetben klinikai tüneteket okozott, és eszméletvesztés miatt hospitalizációt tett szükségessé. Tüneteket okozó hypoglykaemia esetén a szunitinib-kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni. A diabetesben szenvedő betegek vércukorszintjét rendszeresen ellenőrizni kell annak megállapítására, hogy a hypoglykaemia kockázatának minimalizálása érdekében szükséges-e módosítani az antidiabetikus gyógyszerük adagolását (lásd 4.8 pont).

Hyperammóniás encephalopathia

A szunitinib alkalmazásakor hyperammóniás encephalopathiát figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Ha a

betegnél megmagyarázhatatlan eredetű levertség, vagy a mentális állapotában változások alakulnak ki,

akkor az ammóniaszintet meg kell mérni és megfelelő kezelés megkezdése szükséges.

A Sunitinib Vipharm nátriumot tartalmaz

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Gyógyszerek, amelyek megemelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját

CYP3A4-inhibitorok hatása

Egészséges önkénteseknél a szunitinib egyszeri dózisának egyidejű alkalmazása az erős CYP3A4-gátló ketokonazollal, az egyesített [szunitinib + fő metabolit] maximális koncentráció (Cmax) értékének 49%‑os, és a görbe alatti terület (AUC0‑∞) értékének 51%‑os emelkedését eredményezte.

A szunitinib és az erős CYP3A4-gátlók (pl. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grapefruitlé) egyidejű alkalmazása megemelheti a szunitinib koncentrációját.

Ezért a CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyeknek nincs, vagy alig van gátló hatásuk a CYP3A4 enzimre.

Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a Sunitinib Vipharm adagjának csökkentésére (a minimális adag GIST‑ben és MRCC‑ben 37,5 mg/nap, ill. pNET‑ben 25 mg/nap) a tolerabilitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 pont).

Az emlőrák-rezisztencia-fehérje(breast cancer resistance protein, BCRP) inhibitorainak hatása

Korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre a szunitinib és a BCRP-inhibitorok közötti interakciókról, ennek ellenére a szunitinib és a BCRP-inhibitorok közötti interakciókat nem lehet kizárni (lásd 5.2 pont).

Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját

CYP3A4-induktorok hatása

Egészséges önkénteseknél a szunitinib egyszeri dózisának a CYP3A4 enziminduktor hatású rifampicinnel történő egyidejű alkalmazása az egyesített [szunitinib + fő metabolit] Cmax–érték 23%‑os, és az AUC0‑∞ érték 46%‑os csökkenéséhez vezetett.

A szunitinib és az erős CYP3A4-induktorok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, azaz közönséges orbáncfű tartalmú gyógynövény-készítmények) egyidejű alkalmazása csökkentheti a szunitinib koncentrációját. Ezért a CYP3A4 enziminduktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyek nem vagy alig indukálják a CYP3A4 enzimet. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a Sunitinib Vipharm adagjának emelésére 12,5 mg‑os részletekben (GIST‑ben és MRCC‑ben maximum 87,5 mg/nap adagig, ill. pNET‑ben 62,5 mg/nap adagig), a tolerabilitás gondos ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a Sunitinib Vipharm-kezelés alatt alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert, és kerüljék el a teherbeesést.

Terhesség

Terhes nőknél nem végeztek vizsgálatokat szunitinibbel. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást, köztük magzati malformációkat észleltek (lásd 5.3 pont). A Sunitinib Vipharm nem adható terhesség alatt, vagy olyan nőknek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást, kivéve, ha a várható előny meghaladja a magzati károsodás kockázatát. Ha a Sunitinib Vipharm‑ot terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a Sunitinib Vipharm-kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás potenciális veszélyéről.

Szoptatás

A szunitinib és/vagy a metabolitjai patkányoknál kiválasztódnak az anyatejbe. Nem ismert, hogy a szunitinib vagy fő aktív metabolitja kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel a hatóanyagok gyakran kiválasztódnak az anyatejbe és a szoptatott csecsemőknél fennáll a súlyos mellékhatások kockázata, a Sunitinib Vipharm-kezelés alatt nem szabad szoptatni.

Termékenység

Nem klinikai megfigyelések arra utalnak, hogy a szunitinib-kezelés veszélyeztetheti a férfi és női termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szunitinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy szunitinib-kezelés alatt szédülést tapasztalhatnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A szunitinibbel összefüggő legsúlyosabb, olykor halált okozó mellékhatások a veseelégtelenség, szívelégtelenség, tüdőembólia, gastrointestinalis perforáció és vérzések (pl. légzőrendszeri, gastrointestinalis, tumor-, húgyúti és agyvérzések). Az össze súlyossági kategóriát tekintve a leggyakoribb (az RCC, GIST és pNET regisztrációs vizsgálatokban résztvevő betegeknél tapasztalt) mellékhatások az étvágycsökkenés, dysgeusia, hypertonia, fáradtság, gastrointestinalis zavarok (pl. hasmenés, émelygés, stomatitis, dyspepsia és hányás), bőrelszíneződés, és palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma voltak. Ezek a tünetek a kezelés előrehaladtával csökkenhetnek. A kezelés alatt hypothyreosis alakulhat ki. A leggyakoribb mellékhatások közé tartoznak a haematológiai rendellenességek is (pl. neutropenia, thrombocytopenia és anaemia).

A fenti 4.4 és az alábbi 4.8 pontban felsorolt halálos kimenetelű eseményeken kívül a szunitinibbel való összefüggés valószínűsíthető többek között sokszervi elégtelenség, disszeminált intravascularis coagulatio (DIC), peritonealis haemorrhagia, mellékvese-elégtelenség, pneumothorax, shock és hirtelen halál esetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A GIST‑ben, MRCC‑ben és pNET‑ben szenvedő 7115 beteg összesített adataiban előforduló mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek, gyakoriság és súlyossági fokozatuk szerint kerültek felsorolásra (NCI‑CTCAE). A klinikai vizsgálatok során meghatározott, forgalomba hozatal utáni mellékhatások is felsorolásra kerültek. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A gyakorisági kategóriák meghatározásai a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat A klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások

Szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori ≥ 1/10	Gyakori ≥ 1/100 ‑ < 1/10	Nem gyakori ≥ 1/1000 ‑ < 1/100	Ritka ≥ 1/10 000 - < 1/1000	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések		Vírusfertőzésa Légúti fertőzésb,* Abscessusc,* Gombás fertőzésd Húgyúti fertőzés Bőrfertőzése Sepsisf,*	Fasciitis necrotisans* Bakteriális fertőzésekg
Vérképzőszervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia Thrombocytopenia Anaemia Leukopenia	Lymphopenia	Pancytopenia	Thromboticus microangiopathiah,*
Immun-rendszeri betegségek és tünetek			Túlérzékenység	Angiooedema
Endokrin betegségek és tünetek	Hypothyreosis		Hyperhyreosis	Thyreoiditis
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek	Étvágycsökkenési	Dehydratio Hypoglykaemia		Tumorlízis szindróma*
Pszichiátriai kórképek	Insomnia	Depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés Fejfájás Ízérzészavarj	Perifériás neuropathia Paraesthesia Hypaesthesia Hyperaesthesia	Cerebralis vérzés* Cerebrovascularis történés* Tranziens ischaemiás attack	Posterior reversibilis encephalopathia szindróma*	Hyperammóniás encephalopathia
Szem-betegségek és szemészeti tünetek		Periorbitalis oedema Szemhéjödéma Fokozott könnyezés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Myocardialis ischaemiak,* Csökkent ejekciós frakciól	Pangásos szívelégtelenség Myocardialis infarctusm,* Szívelégtelenség* Cardiomyopathia* Pericardialis folyadékgyülem Megnyúlt QT‑szakasz az elektrokardio-grammon	Balkamra-elégtelenség* Torsade de pointes
Érbetegségek és tünetek	Hypertonia	Mélyvénás trombózis Hőhullám Kipirulás	Tumorvérzés*		Aneurysma és arteria -dissectio*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe Orrvérzés Köhögés	Tüdőembólia* Mellkasi folyadékgyülem* Haemoptoe Terheléses dyspnoe Oropharyngealis fájdalomn Orrdugulás Orrszárazság	Tüdővérzés* Légzési elégtelenség*
Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek	Stomatitiso Hasi fájdalomp Hányás Hasmenés Dyspepsia Hányinger Székrekedés	Gastro-oesophagealis reflux-betegség Dysphagia, Gastrointestinalis vérzés* Oesophagitis* Hasi distensio Hasi diszkomfort Rectalis vérzés Ínyvérzés Szájüregi fekélyek Proctalgia Cheilitis Nodi haemorrhoidales Glossodynia Szájfájdalom Szájszárazság Flatulencia Oralis diszkomfort Eructatio	Gastrointestinalis perforációq,* Pancreatitis Végbélsipoly Colitisr
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek			Májelégtelenség* Cholecystitiss,* Kóros májfunkció	Hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrelszíneződést, Palmoplantaris erythrodysaesthesia Bőrkiütésu Hajszínváltozás Bőrszárazság	Bőrhámlás Bőrreakcióv Ekcéma Vesicula Erythema Alopecia Acne Viszketés A bőr hyper-pigmentációja Bőrlézió Hyperkeratosis Dermatitis Köröm-rendellenességekw		Erythema, multiforme* Stevens-Johnson-szindróma* Pyoderma gangrenosum Toxicus epidermalis necrolysis*
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Végtagfájdalom Arthralgia Hátfájdalom	Mozgásszervi fájdalom Izomspazmus, Myalgia Izomgyengeség	Állkapocs osteonecrosis Fistula*	Rhabdomyolysis* Myopathia
Vese-és húgyúti betegségek és tünetek		Veseelégtelenség* Akut veseelégtelenség* Chromaturia Proteinuria	Húgyúti vérzés	Nephrosis szindróma
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nyálkahártya-gyulladás Fáradtságx Ödémay Láz	Mellkasi fájdalom Fájdalom Influenzaszerű tünetek Hidegrázás	Sebgyógyulási zavar
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testtömeg-csökkenés Csökkent fehérvérsejtszám Lipázszint-emelkedés Csökkent vérlemezkeszám Csökkent hemoglobinszint Emelkedett amilázszintz Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint Emelkedett kreatininszint a vérben Emelkedett vérnyomás Emelkedett húgysavszint a vérben	A kreatin-foszfokináz-szint emelkedése a vérben, Emelkedett pajzsmirigystimuláló hormonszint a vérben

* beleértve a halálos kimenetelű eseményeket is

A következő fogalmak összevonásra kerültek:

a nasopharyngitis és herpes labialis

b bronchitis, alsó légúti fertőzés, pneumonia és légúti fertőzés

c abscessus, végtagi tályog, analis abscessus, gingivalis abscessus, májtályog, pancreastályog, perinealis tályog, perirectalis abscessus, rectalis abscessus, subcutan tályog és fogtályog

d oesophagealis candidiasis és oralis candidiasis

e cellulitis és bőrfertőzés

f sepsis és septicus shock

g abdominalis abscessus, abdominalis sepsis, diverticulitis és osteomyelitis

h thromboticus microangiopathia, thromboticus thrombocytopeniás purpura, haemolyticus uraemiás szindróma

i étvágycsökkenés és étvágytalanság

j dysgeusia, ageusia és ízérzészavar

k akut coronaria szindróma, angina pectoris, instabil angina, arteria coronaria-elzáródás, myocardialis ischaemia

l csökkent/kóros ejekciós frakció

m akut myocardialis infarctus, myocardialis infarctus, silent myocardialis infarctus

n oropharyngealis fájdalom és pharyngolaryngealis fájdalom

o stomatitis és stomatitis aphtosa

p hasi fájdalom, alhasi fájdalom és gyomortáji fájdalom

q gastrointestinalis perforáció és bélperforáció

r colitis és ischaemiás colitis

s cholecystitis és cholecystitis acalculosa

t sárga bőr, bőrelszíneződés és pigmentatiós zavar

u psoriasiform dermatitis, exfoliativ kiütés, kiütés, erythemás kiütés, follicularis kiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés és viszkető kiütés

v bőrreakció és bőrlézió

w körömrendellenességek és -elszíneződés

x fáradtság és asthenia

y arcödéma, ödéma, perifériás ödéma

z emelkedett amilázszint

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Súlyos fertőzéses (neutropeniás vagy nem neutropeniás) eseteket, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. Fasciitis necrotisanst (beleértve a perineumét) jelentettek, néhány esetben halálos kimenetellel (lásd még 4.4 pont).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Az abszolút neutrofilszám 3. és 4. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek sorrendben 10%‑ánál és 1,7%‑ánál számoltak be a III. fázisú GIST vizsgálatban, 16%‑nál és 1,6%‑nál a III. fázisú MRCC vizsgálatban, valamint 13%‑nál és 2,4%‑nál a III. fázisú pNET vizsgálatban. A vérlemezkeszám 3. és 4. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek 3,7%‑ánál és 0,4%‑ánál számoltak be a III. fázisú GIST vizsgálatban, 8,2%‑nál és 1,1%‑nál a III. fázisú MRCC vizsgálatban, valamint 3,7%‑nál és 1,2%‑nál a III. fázisú pNET vizsgálatban (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú GIST vizsgálatban a szunitinib-kezelésben részesülő betegek 18%‑ánál, míg a placebo csoportban a betegek 17%‑ánál fordult elő vérzéses esemény. Előzőleg nem kezelt, szunitinib-kezelés alatt álló MRCC‑s betegek 39%‑ánál, míg az interferon‑alfa (IFN‑alfa) kezelés alatt álló betegek 11%‑ánál fordult elő vérzéses esemény. A szunitinib-csoportban 17 betegnél (4,5%), ezzel szemben az IFN‑alfa kezelésben részesülő csoportban 5 betegnél (1,7%) tapasztaltak 3. vagy magasabb fokozatú vérzéses eseményt. Szunitinib-kezelés alatt álló citokin-refrakter MRCC‑s betegek 26%‑ánál tapasztaltak vérzéses eseményt. A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 21,7%‑ánál (az orrvérzést kivéve), a placebót kapó betegek 9,85%‑ánál jelentkezett vérzéses esemény (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatokban tumorvérzés a GIST‑ben szenvedő betegek kb. 2%‑ánál fordult elő (lásd 4.4 pont).

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, köztük angiooedema eseteiről is (lásd 4.4 pont).

Endokrin betegségek és tünetek

A két citokin-refrakter MRCC vizsgálatban 7 (4%), szunitinibet kapó beteg esetében, az előzőleg nem kezelt MRCC‑s betegekkel végzett vizsgálatban pedig a szunitinib karon 61 beteg (16%) esetében, és az IFN‑alfa karon 3 beteg (< 1%) esetében jelentettek hypothyreosist, mint mellékhatást.

Továbbá, emelkedett pajzsmirigyserkentő-hormon- (TSH) szintet mértek 4 citokin-refrakter MRCC betegnél (2%). Összességében az MRCC betegpopuláció 7%‑ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Szerzett hypothyreosist a GIST tumoros, szunitinib-kezelésben részesülő betegek 6,2%‑ánál észleltek, míg a placebokezelést kapó betegek 1%‑ánál. A III. fázisú pNET vizsgálatban hypothyreosist 6 szunitinibet kapó betegnél (7,2%) és 1 placebót kapó betegnél (1,2%) jelentettek.

Emlőrákos betegeknél két vizsgálatban prospektív pajzsmirigyfunkció-monitorozást végeztek. A szunitinib emlőrák kezelésére nem engedélyezett. Az egyik vizsgálatban 15 (13,6%) szunitinibbel kezelt betegnél, valamint 3 (2,9%) standard kezelésben részesülő betegnél jelentettek hypothyreosist. Emelkedett TSH‑szintet 1 (0,9%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek emelkedett TSH‑szintet standard terápián lévő betegeknél. Hyperthyreosist szunitinibbel kezelt betegnél nem jelentettek, jelentettek viszont 1 (1,0%) standard kezelésben részesülő betegnél. A másik vizsgálatban hypothyreosist összesen 31 (13%) szunitinibbel kezelt betegnél és 2 (0,8%) kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett TSH‑szintet 12 (5,0%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Hyperthyreosist 4 (1,7%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Csökkent TSH‑szintet 3 (1,3%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Emelkedett T4‑szintet 2 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél és 1 (0,4%) kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett T3‑szintet 1 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Minden jelentett, pajzsmiriggyel kapcsolatos esemény 1‑2. fokozatú volt (lásd 4.4 pont).

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

A hypoglykaemia magasabb előfordulási arányáról számoltak be pNET‑ben szenvedő betegeknél, összehasonlítva a MRCC‑ben és GIST‑ben szenvedő betegekkel. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt ezen mellékhatások nagy része azonban nem volt a vizsgálati kezeléssel összefüggésbe hozható (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő megfigyelésekben néhány esetben (< 1%) görcsrohamokat jelentettek, melyek olykor halálos kimenetelűek voltak, és képalkotó módszerekkel RPLS‑t igazoltak. Görcsrohamokat agyi áttétekre utaló radiológiai bizonyítékkal rendelkező és nem rendelkező betegeknél is észleltek (lásd 4.4 pont).

Szívbetegségek

Klinikai vizsgálatokban a bal kamrai ejectiós frakció (LVEF) 20%‑os vagy annál nagyobb, illetve a normálérték alsó határa alá történő csökkenése fordult elő a szunitinib-kezelésben részesülő, GIST‑ben szenvedő betegek kb. 2%‑ánál, a citokin-refrakter MRCC‑ben szenvedő betegek 4%‑ánál, és a placebóval kezelt, GIST‑ben szenvedő betegek 2%‑ánál. Az LVEF ezen csökkenése nem tűnt progresszívnak, és gyakran javult a kezelés folytatása során. Az előzőleg nem kezelt, MRCC‑ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szunitinib-kezelés alatt álló betegek 27%‑ánál és az IFN‑alfa-kezelés alatt álló betegek 15%‑ánál észlelték az LVEF‑nek a normálérték alsó határa alá történő csökkenését. Két, szunitinib-kezelésben részesülő betegnél (< 1%) diagnosztizáltak CHF‑et.

„Szívelégtelenségről”, „pangásos szívelégtelenségről” vagy „bal kamrai elégtelenségről” a GIST‑ben szenvedő betegek 1,2%‑ánál számoltak be, míg placebóval kezelt betegeknél ez az arány 1% volt. A pivotális (kulcsfontosságú) III. fázisú GIST‑vizsgálatban (n = 312) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű cardialis reakciók a betegek 1%-ánál fordultak elő mindkét karon (azaz a szunitinib- és a placebokaron). Egy II. fázisú vizsgálatban citokin-refrakter MRCC‑betegek 0,9%‑ánál kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű myocardialis infarctus fordult elő. Az előzőleg kezelésben nem részesülő, MRCC‑betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban az IFN‑alfa-karon a betegek 0,6%‑ánál és a szunitinib-karon a betegek 0%‑ánál tapasztaltak halálos kimenetelű cardialis eseményeket. A III. fázisú pNET vizsgálatban egy szunitinibet kapó betegnél (1%) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű szívelégtelenség jelentkezett.

Érbetegségek

Hypertonia

A hypertoniát nagyon gyakori mellékhatásként jelentették a klinikai vizsgálatok során. Azoknak a betegeknek a kb. 2,7%‑ánál, akiknél hypertoniát tapasztaltak, csökkentették a szunitinib dózisát, vagy az alkalmazását átmenetileg szüneteltették. Egyik betegnél sem kellett a szunitinib alkalmazását tartósan abbahagyni. Súlyos, 200 Hgmm feletti systolés vagy 110 Hgmm feletti diastolés hypertonia a szolid tumorokban szenvedő betegek 4,7%‑ánál fordult elő. Hypertoniát jelentettek előzőleg nem kezelt MRCC‑betegek kb. 33,9%‑ánál a szunitinib-csoportban, az IFN‑alfa-kezelés alatt álló betegek 3,6%‑ával szemben. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó, előzőleg kezelésben nem részesülő betegek 12%‑ánál, valamint az IFN‑alfa-kezelést kapó betegek < 1%‑ánál fordult elő. A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 26,5%‑ánál, a placebót kapó betegek 4,9%‑ánál jelentettek hypertoniát. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó betegek 10%‑ánál, míg a placebót kapó betegek 3%‑ánál jelentkezett.

Vénás thromboemboliás események

A klinikai vizsgálatok, köztük a GIST és az RCC vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő, szolid tumoros betegek kb. 1,0%‑ánál jelentettek kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket.

A III. fázisú GIST vizsgálatban 7 (3%), szunitinib-kezelésben részesülő betegnél fordult elő vénás thromboemboliás esemény, a placebocsoportban pedig egy betegnél sem. A hét eset közül öt volt 3‑as fokozatú és kettő volt 1‑es vagy 2‑es fokozatú mélyvénás thrombosis (MVT). Ezen hét, GIST‑ben szenvedő beteg közül négy beteg hagyta abba a kezelést a mélyvénás thrombosis első észlelésekor.

A III. fázisú, előzőleg nem kezelt MRCC-s betegekkel végzett vizsgálatban tizenhárom (3%) szunitinibbel kezelt betegnél, a két citokin-refrakter MRCC vizsgálatban pedig négy betegnél (2%) észleltek vénás thromboemboliás eseményt. Ezek közül a betegek közül kilencnek volt tüdőembóliája, egynek 2‑es, nyolcnak 4‑es fokozatú. Közülük nyolc betegnek volt mélyvénás thrombosisa, egynek 1‑es fokozatú, kettőnek 2‑es fokozatú, négynek 3‑as fokozatú és egynek 4‑es fokozatú. A citokin-refrakter MRCC vizsgálatban egy tüdőembóliás betegnél szakították meg az adagolást.

Az IFN‑alfa-kezelésben részesülő, előzőleg nem kezelt MRCC‑s betegeknél hat (2%) vénás thromboemboliás eseményt jelentettek. Egy betegnek (< 1%) 3‑as fokozatú mélyvénás thrombosisa, öt betegnek (1%) tüdőemboliája volt, mind 4‑es fokozatú.

A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinib-karon egy betegnél (1,2%) és a placebokaron öt betegnél (6,1%) jelentettek vénás thromboemboliás eseményt. A placebót kapó betegek közül kettőnél alakult ki mélyvénás thrombosis, az egyiknél 2‑es fokozatú, a másiknál 3‑as fokozatú.

Halálos kimenetelű eseteket a GIST, az MRCC és a pNET regisztrációs vizsgálatokban nem jelentettek. Halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően.

Pulmonalis embolia eseteit figyelték meg azoknak a GIST‑ben szenvedő betegeknek a kb. 3,1%‑ánál, és azoknak az MRCC‑ben szenvedő betegeknek a kb. 1,2%‑ánál, akik a III. fázisú vizsgálatokban szunitinib-kezelésben részesültek. Pulmonalis embolia eseteket nem jelentettek olyan pNET‑es betegeknél, akik a III. fázisú vizsgálatban szunitinibet kaptak. Ritka esetekben halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően.

Azokat a betegeket, akiknek az elmúlt 12 hónapban pulmonalis emboliájuk volt, kizárták a szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokból.

A III. fázisú regisztrációs vizsgálatokban a szunitinibet kapó betegeknél pulmonalis eseményeket (azaz dyspnoét, mellkasi folyadékgyülemet, pulmonalis emboliát vagy tüdőödémát) jelentettek a GIST‑ben szenvedő betegek kb. 17,8%‑ánál, az MRCC‑ben szenvedő betegek kb. 26,7%‑ánál és a pNET‑ben szenvedő betegek 12%‑ánál.

Klinikai vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő szolid tumoros betegségben – ideértve a GIST‑et és az MRCC‑t is – szenvedő betegek kb. 22,2%‑ánál tapasztaltak pulmonalis eseményt.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Pancreatitis nem gyakran (< 1%) volt megfigyelhető szunitinib-kezelésben részesülő, GIST‑ben vagy MRCC‑ben szenvedő betegeknél. A III. fázisú pNET vizsgálatban nem jelentettek kezeléssel összefüggő pancreatitist (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú GIST vizsgálatban a placebocsoportban a betegek 0,98%‑ánál fordult elő halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzés.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A májműködés zavarát jelentették, amelybe a következők sorolhatók: kóros májfunkciós eredmény, hepatitis vagy májelégtelenség (lásd 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Pyoderma gangrenosum eseteket jelentettek, ami a gyógyszer elhagyását követően általában reverzibilis volt (lásd még 4.4 pont).

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteit jelentették, melyek némelyike akut veseelégtelenséggel járt. Az izomtoxicitás jeleit és tüneteit mutató betegeket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.4 pont).

Fistulaképződés eseteiről számoltak be, mely néha tumornecrosissal és regresszióval társult, egyes esetekben halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Szunitinibbel kezelt betegeknél állkapocs osteonecrosis (ONJ) eseteit jelentették, melyek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akiknél fennálltak az ONJ ismert kockázati tényezői, különösen az intravénás biszfoszfonát-expozíció és/vagy invazív fogászati beavatkozást igénylő fogászati betegség az anamnézisben (lásd még 4.4 pont).

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Az ajánlott humán dózisnál magasabb dózisokkal végzett nem klinikai (in vitro és in vivo) vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy a szunitinibnek a cardialis akciós potenciál repolarizációs folyamatát gátló hatása van (pl. a QT‑szakasz megnyúlása).

A QTc‑szakasz 500 ms‑ot meghaladó megnyúlása a 450, szolid tumoros beteg 0,5%‑ánál alakult ki, és 1,1%‑uknál növekedett a kiindulási értékhez képest több mint 60 ms‑mal. Mindkét paraméter változását potenciálisan szignifikáns változásnak fogadták el. A terápiás koncentráció körülbelül kétszeresénél a szunitinibről kimutatták, hogy megnyújtja a QTcF‑szakaszt (Fridericia módszerrel korrigált QT-szakasz).

A QTc-távolság megnyúlását egy klinikai vizsgálatban vizsgálták 24, előrehaladott malignus betegségben szenvedő, 20‑87 éves kor közötti betegnél. A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a szunitinib hatással volt a QTc‑szakaszra (meghatározása: a placebóval korrigált változás átlaga > 10 ms, a 90%‑os konfidencia intervallummal [CI], a felső határérték > 15 ms) a terápiás koncentráció mellett (a 3. napon), az egy napon belüli kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva, valamint a terápiásnál magasabb koncentrációk mellett (a 9. napon) mindkét kiindulási érték szerinti korrekciós módszert alkalmazva. Egy betegnél sem volt 500 ms‑nál hosszabb QTc‑érték. Bár a 3. napon, 24 órával az alkalmazást követően (azaz a javasolt 50 mg‑os kezdő dózist követően várható terápiás plazmakoncentrációnál) a vizsgálat megkezdésétől számított egy napon belüli korrekciós eljárással a QTcF‑távolságra kifejtett hatást észleltek, ennek a klinikai jelentősége nem tisztázott.

Mind a terápiás, mind a terápiásnál magasabb dózisok alkalmazása során a megfelelő időben végzett sorozatos EKG‑értékelések alapján, az értékelhető, és a beválasztás szerinti (intent‑to‑treat, ITT) betegcsoport betegei közül egynél sem figyeltek meg súlyosnak ítélt QTc‑szakasz megnyúlást (azaz a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE] 3.0 verziója szerinti 3‑as fokozatút vagy annál súlyosabbat).

Terápiás plazmakoncentráció esetén a maximális QTcF‑távolság (Fredericia módszerrel korrigált) átlagos változása a kiindulási értékhez képest 9 ms volt (90%‑os konfidencia intervallum 15,1 ms). A terápiás dózis körülbelül kétszeresénél a kiindulási értékhez képest a maximális QTcF‑távolság változása 15,4 ms volt (90%‑os konfidencia intervallum 22,4 ms). A pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacin (400 mg) a kiindulási értékhez képest 5,6 ms‑os átlagos maximális QTcF‑távolság változást mutatott. Egyik betegnél sem észleltek a QTc‑szakaszra gyakorolt, 2‑es fokozatúnál (CTCAE 3.0 verziója szerint) nagyobb hatást (lásd 4.4 pont).

Hosszú távú biztonságosság MRCC esetén

A szunitinib hosszú távú biztonságosságát MRCC‑s betegek esetén 9 befejezett klinikai vizsgálaton keresztül elemezték, amelyeket első vonalbeli, bevacizumabbal szemben refrakter és citokin-refrakter kezeléssel folytattak le 5739 beteg bevonásával, akik közül 807‑et (14%) legalább 2, de legfeljebb 6 évig kezeltek. A hosszú távú szunitinib-kezelésben részesülő 807 betegnél a legtöbb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény az első 6 hónap–1 évnyi kezdeti időszakban jelentkezett, majd előfordulási gyakoriságuk stabil volt, vagy az idő előrehaladtával gyakoriságuk csökkent. A kivétel a hypothyreosis volt, aminek a gyakorisága az idő előrehaladtával fokozatosan emelkedett a 6 éves időszak alatt megjelenő új esetekkel. A szunitinibbel folytatott meghosszabbított kezeléshez nem társultak új típusú, a kezeléssel összefüggő mellékhatások.

Gyermekek és serdülők

A szunitinib biztonságossági profilja egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálat, egy II. fázisú nyílt vizsgálat, egy I/II. fázisú egykarú vizsgálat, valamint az alább leírt publikációk adataiból származik.

Per os alkalmazott szunitinibbel egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatot folytattak le 35 refrakter szolid tumorral rendelkező beteg részvételével, akik közül 30 gyermek és serdülő (3‑17 éves korú), és 5 fiatal felnőtt (18‑21 éves korú) volt, és többségüknél az elsődleges diagnózis agydaganat volt. A vizsgálat minden résztvevője tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatást, ezek legtöbbje súlyos volt (toxicitási fokozat ≥ 3), és magában foglalta a kardiotoxicitást is. A leggyakoribb mellékhatás a gastrointestinalis (GI) toxicitás, neutropenia, kimerültség és a GPT (ALAT) érték emelkedése volt. A gyógyszer okozta, szívvel kapcsolatos mellékhatások kockázata nagyobbnak tűnt a szívbesugárzásnak vagy az antraciklinnek korábban kitett gyermek és serdülőkorú betegeknél, az ezen hatásoknak korábban ki nem tett gyermek és serdülőkorú betegekhez képest. Az antraciklineknek vagy szívbesugárzásnak korábban ki nem tett gyermek és serdülőkorú betegeknél megállapították a maximálisan tolerálható dózist (maximum tolerated dose, MTD) (lásd 5.1 pont).

Egy II. fázisú nyílt vizsgálatot folytattak le 29 recidív/progresszív/refrakter magas malignitású gliomával (high grade glioma, HGG) vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, akik között 27 gyermek és serdülő (3‑16 éves korú) és 2 fiatal felnőtt (18‑19 éves korú) volt. Egyik csoportban sem fordult elő 5. súlyossági fokozatú mellékhatás. A leggyakoribb (≥10%) kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a neutrofilszám-csökkenés (6 beteg [20,7%] esetében) és az intracranialis vérzés (3 beteg [10,3%] esetében) voltak.

Egy I/II. fázisú egykarú vizsgálatot folytattak le 6, előrehaladott, nem reszekálható GIST‑ben szenvedő serdülőkorú (13‑16 éves korú) beteg részvételével. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, csökkent fehérvérsejtszám, neutropenia és fejfájás voltak, mindegyik 3 beteg (50%) esetében jelentkezett, elsődlegesen 1. vagy 2. súlyossági fokozattal. Hat betegből négy (66,7%) 3‑4. súlyossági fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt tapasztalt (3. súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia egy-egy beteg esetében és egy 4. súlyossági fokozatú neutropenia egy beteg esetében). A vizsgálat során nem számoltak be súlyos nemkívánatos eseményről vagy 5. súlyossági fokozatú mellékhatásról. Mind a klinikai vizsgálatban, mind pedig a publikációkban a biztonságossági profil összhangban volt az ismert, felnőttek esetében leírt biztonságossági profillal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Sunitinib Vipharm túladagolásának nincsen specifikus antidotuma, a túladagoláskor általános szupportív kezelést kell alkalmazni. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyagot hánytatással vagy gyomormosással lehet eltávolítani. Beszámoltak túladagolás eseteiről; az esetek egy részében olyan mellékhatások jelentkeztek, amelyek megfelelnek a szunitinib ismert biztonságossági profiljának.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók; ATC kód: L01EX01

Hatásmechanizmus

A szunitinib több, a daganat növekedésében, a neoangiogenezisben és a daganatáttétek progressziójában szerepet játszó tirozin-kináz-receptort (RTK) gátol. Kimutatták, hogy a szunitinib gátolja a thrombocytaeredetű növekedési faktor receptorokat (PDGFRalfa és PDGFRbéta), a vascularis endothelialis növekedési faktor receptorokat (VEGFR1, VEGFR2 és VEGFR3), az őssejt faktor receptort (KIT), az Fms‑szerű tirozin-kináz‑3‑at (FLT3), a kolóniastimuláló faktor receptort (CSF‑1R) és a glia sejtvonalból származó neurotróp faktor receptort (RET). A fő metabolit hatékonysága biokémiai és sejtszintű vizsgáló módszerekkel (assay) vizsgálva a szunitinibéhez hasonló.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A szunitinib klinikai biztonságosságát és hatásosságát imatinib-rezisztens (az imatinib-kezelés alatt vagy után romló állapotú), illetve az imatinibet nem toleráló (a kezelés alatt annak folytatását kizáró, jelentős toxicitást mutató) GIST‑ben szenvedő betegek kezelésében, MRCC‑ben szenvedő betegek kezelésében, valamint nem reszekálható pNET‑ben szenvedő betegek kezelésében vizsgálták.

A hatásosságot GIST‑ben a tumorprogresszióig eltelt időtartam (time-to-tumour progression, TTP), illetve a túlélés javulása, előzőleg nem kezelt és citokin refrakter MRCC esetekben a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és az objektív válaszarányok (objective response rate, ORR), pNET‑ben pedig a PFS alapján állapították meg.

Gastrointestinalis stromatumorok

Először egy nyílt, emelkedő gyógyszeradagolású vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST‑es betegeken (az imatinib maximális napi adagjának középértéke 800 mg volt). Kilencvenhét (97) beteget vontak be különböző adagok és adagolási rendek alkalmazásával; 55 beteg kapott napi 50 mg szunitinibet a javasolt adagolási rend szerint, mely 4 hetes kezelésből és az ezt követő 2 hetes szünetből áll („4/2-es adagolási rend”).

Ebben a vizsgálatban a TTP középértéke 34,0 hét volt (95%‑os CI: 22,0‑46,0 hét).

A szunitinibbel egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos szunitinib vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST‑es betegeken (az imatinib maximális napi adagjának középértéke 800 mg volt). A vizsgálatban 312 beteget 2:1 arányban randomizáltak vagy napi egyszeri 50 mg szunitinib- vagy placebokezelésre per os, a 4/2-es adagolási rend szerint mindaddig, amíg nem észleltek tumorprogressziót, vagy a betegek más okból nem estek ki a vizsgálatból (207 beteg kapott szunitinib- és 105 beteg placebokezelést). A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a TTP volt, amelyet a randomizáció és a tumor növekedésének első objektív jele között eltelt időtartamként határoztak meg. Az előre meghatározott időközi elemzéskor a szunitinib-kezelésnél a vizsgáló által megállapított TTP középértéke 28,9 hét (95%‑os CI: 21,3‑34,1), és a független értékelés által megállapított TTP középértéke pedig 27,3 hét (95%‑os CI: 16,0‑32,1) volt, és ez statisztikailag szignifikánsan hosszabb volt, mint a placebokezelésnél a vizsgáló által megállapított 5,1 hetes TTP érték (95%‑os CI: 4,4‑10,1), valamint a független értékelés által megállapított 6,4 hét (95%‑os CI: 4,4‑10,0). A teljes túlélés (overall survival, OS) statisztikailag a szunitinib előnyét mutatta (relatív hazárd [HR]: 0,491 [95%‑os CI: 0,290‑0,831]); az elhalálozás kockázata kétszer magasabb volt a placebo-, mint a szunitinib-karon.

A hatásosság és biztonságosság időközi elemzését követően a független Adat- és Biztonságosság-ellenőrző Bizottság (Data and Safety Monitoring Board, DSMB) ajánlására a vizsgálat vak jellegét megszüntették, és a placebokar betegeinek felajánlották a nyílt elrendezés szerinti szunitinib-kezelést.

A vizsgálat nyílt kezelési fázisában összesen 255 beteg részesült szunitinib-kezelésben, köztük 99 olyan beteg, akit kezdetben placebóval kezeltek.

A vizsgálat nyílt szakaszában az elsődleges és másodlagos végpontok elemzése ismételten megerősítette az időközi elemzésnél kapott eredményeket, ahogy azt a 2. táblázat is mutatja:

2. táblázat: A hatásossági végpontok összegzése GIST-ben (ITT populáció)

	Kettős vak kezelésa
	Medián (95%-os CI)		Relatív hazárd		Placebóról átállt csoport keresztezéses kezeléseb
Végpont	Szunitinib	Placebo	(95%-os CI)	p-érték
Elsődleges:
TTP (hét)
Időközi	27,3 (16,0‑32,1)	6,4 (4,4‑10,0)	0,329 (0,233‑0,466)	< 0,001	-
Végső	26,6 (16,0‑32,1)	6,4 (4,4‑10,0)	0,339 (0,244‑0,472)	< 0,001	10,4 (4,3‑22,0)
Másodlagos
PFS (hét)c
Időközi	24,1 (11,1‑28,3)	6,0 (4,4‑9,9)	0,333 (0,238‑0,467)	< 0,001	-
Végső	22,9 (10,9‑28,0)	6,0 (4,4‑9,7)	0,347 (0,253‑0,475)	< 0,001	-
ORR (%)d
Időközi	6,8 (3,7‑11,1)	0 (-)	NÉ	0,006	-
Végső	6,6 (3,8‑10,5)	0 (-)	NÉ	0,004	10,1 (5,0‑17,8)
OS (hét)e
Időközi	-	-	0,491 (0,290‑0,831)	0,007	-
Végső	72,7 (61,3‑83,0)	64,9 (45,7‑96,0)	0,876 (0,679‑1,129)	0,306	-

Rövidítések: CI = Konfidencia intervallum; ITT = beválogatás szerinti betegcsoport; NÉ = nem értelmezhető; ORR = Objektív válaszarány; OS = Teljes túlélés; PFS = Progressziómentes túlélés; TTP = Tumorprogresszióig eltelt idő.

a A kettős vak kezelés eredményei az ITT populációból származnak, és ahol lehetett, egy centrumban dolgozó radiológus által végzett mérést alkalmaztak.

b Annak a 99 betegnek a hatásossági eredményei, akik a vizsgálat vak jellegének megszüntetését követően a placebóról szunitinibre tértek át. Az áttéréskor a kiindulási értékeket újraértékelték, és a hatásossági elemzések a vizsgáló értékelésén alapultak.

c Az időközi PFS adatait az eredeti adatok újraszámítása alapján frissítették.

d Az ORR-t azoknak a betegeknek a százalékarányával adták meg, akiknél megerősítették a válaszreakciót a 95%-os konfidencia intervallumon belül.

e Az adatok feldolgozottsági szintje még nem érte el a medián érték megállapításához szükséges értéket.

Az OS mediánja az ITT populációban 72,7 hét volt a szunitinib-karon, és 64,9 hét a placebokaron (HR: 0,876; 95%‑os CI: 0,679‑1,129; p = 0,306). Ebben az elemzésben a placebokarba tartoztak azok a betegek, akiket placebokezelésre randomizáltak, majd ezt követően a nyílt vizsgálati szakaszban szunitinib-kezelésben részesültek.

Előzőleg nem kezelt, metasztatizáló vesesejtes karcinóma

Egy III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nemzetközi vizsgálatot végeztek, amelyben a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták interferon (IFN)‑alfa-kezeléssel összehasonlítva előzőleg nem kezelt MRCC-s betegeknél. A két kezelési karba 750 beteget randomizáltak 1:1 arányban. A betegek vagy szunitinibet kaptak ismétlődő, 6 hetes ciklusokban, amelyek négy hétig tartó, 50 mg/nap per os adagolásból majd két hét szünetből álltak (4/2-es adagolási rend), vagy IFN‑alfa‑t kaptak, amelyből szubkután injekcióban az első héten 3 millió egységet, a második héten 6 millió egységet, a harmadik héten és azt követően pedig 9 millió egységet adtak be, hetente háromszor, nem egymást követő napokon.

A kezelés medián időtartama 11,1 hónap (szélsőértékek: 0,4‑46,1) volt a szunitinib-kezelés és 4,1 hónap (szélsőértékek: 0,1‑45,6) az IFN‑alfa-kezelés esetén. A szunitinibet szedő betegek 23,7%‑ánál, az IFN‑alfa‑t kapó betegek 6,9%‑ánál jelentettek a kezeléssel összefüggő, súlyos nemkívánatos eseményeket. Ugyanakkor, a nemkívánatos események miatt a kezelést abbahagyók aránya a szunitinib esetén 20,0%, míg az IFN‑alfa esetén 23% volt. Az adagolás megszakítása 202 (54%) szunitinibet szedő betegnél, és 141 (39%) IFN‑alfa‑t kapó betegnél fordult elő. Dóziscsökkentés 194 (52%) szunitinibet szedő betegnél, és 98 (27%) IFN‑alfa-t kapó betegnél fordult elő. A betegeket a betegség progressziójáig vagy a vizsgálatból történő kizárásig kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a PFS volt. A tervezett interim elemzés a szunitinib statisztikailag szignifikáns előnyét mutatta az IFN‑alfa‑val szemben, ebben a vizsgálatban a PFS medián értéke a szunitinib kezelési csoportban 47,3 hét, míg az IFN‑alfa kezelési csoportban 22,0 hét volt; a relatív kockázati arány 0,415‑nek bizonyult (95%‑os CI: 0,320‑0,539, p‑érték < 0,001). További végpontok voltak még az ORR, az OS és a biztonságosság. Az alapvető radiológiai vizsgálatokat az elsődleges végpont elérése után abbahagyták. A végső elemzésben a vizsgáló által megállapított ORR a szunitinib-karon 46% (95%‑os CI: 41‑51) és az IFN‑alfa-karon 12,0% (95%‑os CI: 9‑16) volt (p‑érték < 0,001).

A szunitinib-kezeléshez hosszabb túlélés társult, mint az IFN‑alfa esetében. Az OS mediánja a szunitinib-karon 114,6 hét (95%‑os CI: 100,1‑142,9 hét), az IFN‑alfa-karon pedig 94,9 hét volt (95%‑os CI: 77,7‑117,0 hét), kockázati arány: 0,821 (95%‑os CI: 0,673‑1,001; p = 0,0510, nem rétegzett log-rank próba szerint).

Az alapvető radiológiai és laboratóriumi vizsgálatok szerint megállapított teljes PFS és OS adatok az ITT populációban az alábbi, 3. táblázatban kerültek összefoglalásra:

3. táblázat: A hatásossági végpontok összegzése előzőleg nem kezelt MRCC-ben (ITT populáció)

Progressziómentes túlélés összegzése	Szunitinib (N = 375)	IFN-alfa (N = 375)
A beteg állapota nem progrediált, ill. nem halt meg [n (%)]	161 (42,9)	176 (46,9)
A betegnél progressziót észleltek vagy meghalt [n (%)]	214 (57,1)	199 (53,1)
Progressziómentes túlélés, PFS (hét)
Kvartilis (95%-os CI)
25%	22,7 (18,0‑34,0)	10,0 (7,3‑10,3)
50%	48,3 (46,4‑58,3)	22,1 (17,1‑24,0)
75%	84,3 (72,9‑95,1)	58,1 (45,6‑82,1)
Nem rétegzett elemzés
Relatív hazárd (szunitinib vs. IFN‑alfa)	0,5268
Relatív hazárdra vonatkozó, 95%-os CI	(0,4316‑0,6430)
p‑értéka	< 0,0001
Teljes túlélés összegzése
Nem ismert, hogy a beteg meghalt‑e [n (%)]	185 (49,3)		175 (46,7)
Az elhalálozott betegek aránya [n (%)]	190 (50,7)		200 (53,3)
OS (hét)
Kvartilis (95%-os CI)
25%	56,6 (48,7‑68,4)		41,7 (32.6‑51,6)
50%	114,6 (100,1‑142,9)		94,9 (77,7‑117,0)
75%	NÉ (NÉ-NÉ)		NÉ (NÉ-NÉ)
Nem rétegzett elemzés
Relatív hazárd (szunitinib vs. IFN‑alfa)	0,8209
Relatív hazárdra vonatkozó, 95%‑os CI	(0,6730‑1,0013)
p‑értéka	0,0510

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; IFN‑alfa = alfa-interferon; ITT = beválogatás szerinti; N = betegszám; NÉ = nem értelmezhető; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés.

a 2‑oldalas log-rank próba alapján

Citokin-refrakter metasztatizáló vesesejtes karcinóma

Egy II. fázisú szunitinib-vizsgálatot végeztek olyan betegekkel, akik korábban nem reagáltak az interleukin‑2‑vel vagy IFN‑alfa‑val végzett citokin-kezelésre. Hatvanhárom (63) beteg kapott per os 50 mg szunitinib kezdő adagot naponta egyszer, négy egymást követő héten keresztül, ezt követő kéthetes szünettel, ami megfelelt a hathetes teljes kezelési ciklusnak (4/2-es adagolási rend). Az elsődleges hatásossági végpont – a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) alapján – az objektív válaszarány (ORR) volt.

Ebben a vizsgálatban az objektív válaszarány 36,5% (95%‑os CI: 24%‑49,6%) és a TTP középértéke 37,7 hét volt (95%‑os CI: 24,0‑46,4).

Egy megerősítő, nyílt, egykaros, multicentrikus vizsgálatban a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát értékelték korábbi citokin-kezelésre refrakter, MRCC-s betegeknél, melynek során 106 beteg kapott legalább egy 50 mg‑os szunitinib adagot a 4/2-es adagolási rend szerint.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az ORR volt. Másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a TTP, a hatás időtartama (duration of response, DR) és az OS.

Ebben a vizsgálatban az ORR 35,8% volt (95%‑os CI: 26,8%‑47,5%). A DR és az OS középértékét még nem érték el.

A pancreas neuroendokrin tumorai

Nem reszekálható pNET‑ben szenvedő betegeknél a napi 50 mg, 4/2‑es adagolási rend szerint monoterápiában adott szunitinib hatásosságát és biztonságosságát egy szupportív, II. fázisú, nyílt, multicentrikus vizsgálatban értékelték. Egy, a pancreas szigetsejtes daganatában szenvedő, 66 betegből álló kohorszban az elsődleges végpontként definiált válaszarány 17% volt.

Monoterápiában alkalmazott szunitinibbel, nem reszekálható pNET‑ben szenvedő betegek részvételével egy pivotális, III. fázisú, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek.

A vizsgálatba bevont betegeknek a megelőző 12 hónapban RECIST alapján dokumentált progressziót kellett mutatniuk. A betegeket 1:1 arányban, tervezett gyógyszermentes időszak nélkül, folyamatosan adott, napi egyszeri 37,5 mg szunitinibre (N = 86) vagy placebóra (N = 85) randomizálták.

A vizsgálat elsődleges célja a PFS összehasonlítása volt a szunitinibet, illetve a placebót kapó betegek között. Az egyéb végpontok közé tartozott az OS, az ORR, a vizsgálat beteg által jelentett kimenetele (patient-reported outcomes, PRO) és a biztonságosság.

A demográfiai adatok a szunitinib- és a placebocsoportban hasonlóak voltak. Továbbá, a szunitinibet szedő betegek 49%‑ának, és a placebót szedő betegek 52%‑ának volt nem funkcionáló tumora, és mindkét karon a betegek 92%‑ának volt májmetasztázisa.

Szomatosztatin analógok alkalmazása megengedett volt a vizsgálatban.

A szunitinibet kapó betegek 66%‑a, a placebót kapó betegeknek pedig 72%‑a részesült korábban szisztémás kezelésben. Továbbá, a szunitinibet kapó betegek 24%‑a, míg a placebót kapó betegek 22%‑a kapott szomatosztatin analógokat.

A vizsgálók által meghatározott PFS tekintetében a szunitinib-kezelés klinikailag szignifikáns előnyt eredményezett a placebóval szemben. A medián PFS a szunitinib-karon 11,4 hónap, a placebokaron 5,5 hónap volt (relatív hazárd: 0,418 [95%‑os CI: 0,263‑0,662], p‑érték = 0,0001). Hasonló eredményeket figyeltek meg, amikor a betegség progressziójának meghatározására a vizsgálók tumorméréseire RECIST kritériumokat alkalmazó, derivált tumorválasz-meghatározást alkalmaztak, ahogyan azt a 4. táblázat mutatja. A betegek kezelés kezdetén meghatározott jellemzői alapján kialakított minden alcsoportban – beleértve a korábbi szisztémás kezelések száma szerinti elemzést is – a szunitinib előnyét mutató relatív hazárdot figyeltek meg. A szunitinib-karon összesen 29, a placebokaron pedig 24 beteg nem részesült korábban szisztémás kezelésben. Ezeknél a betegeknél a PFS-re vonatkoztatott relatív hazárd 0,365 volt (95%‑os CI: 0,156‑0,857), p = 0,0156. Hasonlóképpen, a szunitinib-karba tartozó 57 betegnél (beleértve 28, egy korábbi szisztémás kezelésben és 29, kettő vagy több korábbi szisztémás kezelésben részesült beteget), valamint a placebokarba tartozó 61 betegnél (beleértve 25, egy korábbi szisztémás kezelésben és 36, kettő vagy több korábbi szisztémás kezelésben részesült beteget) a PFS‑re vonatkoztatott relatív hazárd 0,456 volt (95%‑os CI: 0,264‑0,787), p = 0,0036.

Elvégezték a PFS szenzitivitási analízisét, amelyben a progresszió a vizsgálók által jelentett tumorméréseken alapult, és amelyben minden, a vizsgálat befejezésétől eltérő okból a vizsgálatot elhagyó beteget PFS‑eseményként kezeltek. Ez az elemzés egy, a szunitinib-kezelés általános hatására vonatkozó, óvatos becslést adott, és alátámasztotta az elsődleges elemzést, ami 0,507‑es relatív hazárdot jelez (95%-os CI: 0,350‑0,733), p = 0,000193. A kezelés hatásának becslését egyaránt befolyásolhatta, hogy a pancreas NET‑ben végzett pivotális vizsgálatot egy független Gyógyszer-ellenőrző Bizottság (Drug Monitoring Committee) ajánlására idő előtt leállították, valamint az is, hogy az elsődleges végpont a vizsgálók értékelésén alapult.

A vizsgáló értékelése alapján történő PFS-meghatározásából eredő torzítás kizárásának érdekében elvégezték a felvételek vak, független, központi vizsgálatát: ez a vizsgálat alátámasztotta a vizsgálók értékelését, ahogyan azt a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat: A III. fázisú vizsgálatból származó pNET hatásossági eredmények

Hatásossági paraméter	Szunitinib (N = 86)	Placebo (N = 85)	Relatív hazárd (95%-os Cl)	p-érték
Progressziómentes túlélés [medián, hónap (95%‑os CI)] a vizsgáló értékelése alapján	11,4 (7,4‑19,8)	5,5 (3,6‑7,4)	0,418 (0,263‑0,662)	0,0001a
Progressziómentes túlélés [medián, hónap (95%‑os CI)] a derivált tumorválasz meghatározása szerint, amely a vizsgáló tumorméréseire alkalmazott RECIST‑en alapul	12,6 (7,4‑16,9)	5,4 (3,5‑6,0)	0,401 (0,252‑0,640)	0,000066a
Progressziómentes túlélés [medián, hónap (95%‑os CI)] a felvételek vak, független, központi értékelésén alapuló tumormeghatározás szerint	12,6 (11,1‑20,6)	5,8 (3,8‑7,2)	0,315 (0,181‑0,546)	0,000015a
Teljes túlélés [5 éves utánkövetés] [medián, hónap (95%‑os CI)]	38,6 (25,6‑56,4)	29,1 (16,4‑36,8)	0,730 (0,504‑1,057)	0,0940a
Objektív válaszarány [%, (95%‑os CI)]	9,3 (3,2‑15,4)	0	NÉ	0,0066b

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum, N = betegszám, NÉ = nem értelmezhető, pNET = a pancreas neuroendokrin tumorai; RECIST = a szolid tumorok esetén észlelt terápiás válaszok értékelésére szolgáló kritériumrendszer

a 2‑oldalas, nem rétegzett logrank-próba

b Fisher‑féle egzakt próba

1. ábra –A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje a III. fázisú pNET vizsgálatban

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum, N = betegszám, PFS = progressziómentes túlélés, pNET = a pancreas neuroendokrin tumora

A vizsgálat lezárásának időpontjában az OS meghatározására még nem állt rendelkezésre elegendő adat [20,6 hónap (95%‑os CI: 20,6 – nem elért) a szunitinib-karon, összehasonlítva a nem elérttel (95%‑os CI: 15,5 – nem elért) a placebokaron, relatív hazárd: 0,409 (95%‑os CI: 0,187 – 0,894), p‑érték = 0,0204]. A szunitinib-karon 9, a placebokaron 21 haláleset volt.

A betegség progressziójakor a betegeket tájékoztatták a kapott kezelésről és a placebokar betegeinek szunitinib-kezelést ajánlottak fel egy különálló, nyílt, kiterjesztett vizsgálatban. A vizsgálat korai lezárásának eredményeképpen a fennmaradó betegeket is tájékoztatták, és a nyílt szakaszban szunitinib-kezelést ajánlottak fel számukra a különálló, kiterjesztett vizsgálat keretében. A placebokarról 85‑ből összesen 59 beteg (69,4%) került át nyílt szunitinib-kezelésre a betegség progresszióját vagy a vizsgálat lezárását követően, a vakosítás feloldása után. A kiterjesztett vizsgálatban az 5 éves utánkövetés után az OS relatív hazárdja 0,730 volt (95%‑os CI: 0,504‑1,057).

Az Európai Rákkutatási és Kezelési Szervezet életminőséget értékelő kérdőívének (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire - EORTC QLQ‑C30) eredményei azt mutatták, hogy a betegeknél az általános, globális, egészséggel összefüggő életminőség és az öt funkcionális domén (fizikai, szerepvállalás, kognitív, emocionális és szociális) a szunitinib-kezelés alatt a placebóhoz képest megtartott volt, korlátozott számú tünetekkel járó mellékhatással.

Egy IV. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, egykaros, nyílt vizsgálatban a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát progresszív, előrehaladott/metasztatizáló, jól differenciált, nem reszekálható pNET‑ben szenvedő betegeknél értékelték.

Százhat beteg (61 beteg az előzőleg nem kezelt kohorszban és 45 beteg a többedik vonalbeli kezelési kohorszban) részesült per os szunitinib-kezelésben napi egyszeri 37,5 mg adagban, folyamatos napi adagolási rendben.

A vizsgálók értékelése alapján a PFS medián értéke 13,2 hónap volt, mind a teljes populációban (95%‑os CI: 10,9-16,7), mind a kezelésben előzőleg nem részesült kohorszban (95%‑os CI: 7,4–16,8).

Gyermekek és serdülők

A szunitinib gyermeknél és serdülőknél történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre (lásd 4.2 pont).

Per os alkalmazott szunitinibbel egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatot folytattak le 35, refrakter szolid tumorral rendelkező beteg részvételével, akik közül 30 gyermek és serdülő (3‑17 éves korú) és 5 fiatal felnőtt (18‑21 éves korú) volt, és akiknek a többsége agydaganat elsődleges diagnózisával került a vizsgálatba bevonásra. A vizsgálat első felében dóziskorlátozó kardiotoxicitást figyeltek meg, aminek következtében a vizsgálatot úgy módosították, hogy kizárták a korábban potenciálisan kardiotoxikus terápiákkal (köztük az antraciklinekkel) vagy a szívbesugárzással kezelt betegeket. A vizsgálat második részében, amelyben olyan betegek vettek részt, akik korábban rákellenes terápiában részesültek, de esetükben nem álltak fenn a kardiotoxicitás kockázati tényezői, a szunitinib általában tolerálhatónak és klinikailag kezelhetőnek bizonyult a 15 mg/m2/nap dózis (MTD) 4/2-es adagolási rend szerint történő alkalmazása mellett. A vizsgálati alanyok egyike sem ért el sem teljes, sem részleges választ. Stabil betegséget 6 betegnél (17%) figyeltek meg. Egy GIST‑ben szenvedő beteget vontak be a 15 mg/m2/nap dózis szintjén, bármiféle észlelhető jótékony hatásra mutató jel nélkül. A megfigyelt gyógyszer okozta mellékhatások hasonlítottak a felnőtteknél általánosságban megfigyeltekhez (lásd 4.8 pont).

Egy II. fázisú, nyílt vizsgálatot folytattak le 29, HGG‑vel vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, akik közül 27 gyermek és serdülő (3‑16 éves korú) és 2 fiatal felnőtt (18‑19 éves korú) volt. A vizsgálatot betegségkontroll hiányában már lezárták az időközi elemzés tervezett idejére. A medián PFS 2,3 hónap volt a HGG- és 2,7 hónap az ependymoma-csoportban. A medián összesített OS 5,1 hónap volt a HGG- és 12,3 hónap az ependymoma-csoportban. A leggyakrabban (≥ 10%) jelentett kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a csoportokat összevonva a neutrofilszám-csökkenés (6 beteg [20,7%] esetében), és az intracranialis vérzés (3 beteg [10,3%] esetében) voltak (lásd 4.8 pont).

Egy I/II. fázisú vizsgálatból nyert adatok, amelyet 6, 13‑16 éves korú GIST‑ben szenvedő gyermek és serdülő beteg részvételével folytattak le, akik a 4/2-es adagolási rend szerint 15 mg/m2/nap és 30 mg/m2/nap közötti dózisú szunitinibet kaptak, valamint a rendelkezésre álló publikált adatok (20 GIST‑ben szenvedő gyermek és serdülővagy fiatal felnőtt beteg) azt mutatják, hogy a szunitinib-kezelés 26 betegből 18‑nál (69,2%) betegségstabilizáló hatást eredményezett, még az imatinib sikertelensége vagy intoleranciája után is (21 betegből 16 stabil betegséggel), vagy de novo/műtét után (5 betegből 2 stabil betegséggel). Az I/II. fázisú vizsgálatban 6‑ból 3‑3 betegnél figyeltek meg stabil betegséget, illetve betegségprogressziót (1 beteg neoadjuváns, 1 beteg pedig adjuváns imatinibet kapott). Ugyanebben a vizsgálatban 6 betegből 4 beteg (66,7%) tapasztalt 3‑4. súlyossági fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt (3. súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia 1‑1 beteg esetében és egy 4. súlyossági fokozatú neutropenia 1 beteg esetében). Ezen kívül a publikációk az alábbi, 3. súlyossági fokozatú mellékhatásokat írják le összesen 5 betegnél: fáradtság (2), emésztőrendszeri mellékhatások (a hasmenést is beleértve) (2), vérképzőszervi mellékhatások (beleértve az anaemiát) (2), cholecystitis (1), hyperthyreosis (1) és mucositis (1).

Egy populációs farmakokinetikai (PK) és farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) elemzés készült annak meghatározására, hogy a szunitinib farmakokinetikai jellemzői és kulcsfontosságú biztonságossági és hatásossági végpontjai hogyan extrapolálhatók GIST-ben szenvedő gyermek és serdülőkorú (6–17 éves) betegek esetében. Az elemzés egyfelől a GIST‑ben vagy szolid tumorban szenvedő felnőtt betegektől, másfelől szolid tumorban szenvedő gyermekgyógyászati betegektől gyűjtött adatokon alapult. A modellező elemzések alapján úgy tűnt, hogy a fiatalabb életkor és a kisebb testtömeg nem befolyásolja negatívan a szunitinib plazmaexpozícióira adott biztonságossági és hatásossági válaszreakciókat. A szunitinib előny/kockázat arányát a fiatalabb életkor és az alacsonyabb testtömeg látszólag nem befolyásolta negatívan, azt leginkább a plazmaexpozíció határozta meg.

Az EMA a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szunitinib tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vese vagy vesemendence carcinoma kezelésében (kivéve a nephroblastoma, nephroblastomatosis, világossejtes sarcoma, mesoblastos nephroma, renalis medullaris carcinoma és a vese rhabdoid tumora) (lásd 4.2 pont).

Az EMA a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szunitinib tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gastroenteropancreaticus neuroendokrin tumorok kezelésében (kivéve a neuroblastoma, neuroganglioblastona, phaeochromocytoma) (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szunitinib farmakokinetikai tulajdonságait 135, egészséges önkéntesnél és 266, szolid tumoros betegnél vizsgálták. A farmakokinetikai tulajdonságok hasonlóak voltak az összes vizsgált szolid tumoros betegcsoportban és az egészséges önkénteseknél is.

A 25‑100 mg közötti dózistartományban a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe (AUC) és a Cmax‑érték az adaggal arányosan nő. Ismételt naponkénti adagolás mellett a szunitinib 3‑4‑szeresére, fő aktív metabolitja 7‑10‑szeresére akkumulálódik. A szunitinib és fő aktív metabolitjának dinamikus egyensúlyi koncentrációja 10-14 napon belül alakul ki. A 14. napon a szunitinib és aktív metabolitjának együttes plazmakoncentrációja 62,9–101 ng/ml, ami az in vitro receptor‑foszforiláció-gátló preklinikai vizsgálatokból és a tumorstagnálás/-növekedés‑mérséklés in vivo vizsgálatokból származó adatokból előre jelzett célkoncentrációval. Az elsődleges aktív metabolit a teljes expozíció 23‑37%‑áért felelős. A vizsgált adagolási rendek mellett ismételt naponkénti adagolás vagy megismételt kezelési ciklusok során nem észleltek a szunitinib és az elsődleges aktív metabolit farmakokinetikájában bekövetkező jelentős változást.

Felszívódás

A szunitinib per os alkalmazása után a Cmax általában 6–12 óra múlva (Tmax) alakul ki.

Az étel nem befolyásolja a szunitinib biohasznosulását.

Eloszlás

In vitro a szunitinib és fő aktív metabolitjának humán plazmafehérjékhez való kötődése 95, illetve 90% volt, vélhetően a koncentrációtól függetlenül. A szunitinib látszólagos eloszlási térfogata (Vd) nagymértékű volt, 2230 l, ami szövetekben történő eloszlást jelez.

Metabolikus interakciók

Az összes vizsgált citokróm P450 (CYP) izoforma (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 és CYP4A9/11) számított, in vitro Ki-értéke azt jelezte, nem valószínű, hogy a szunitinib és aktív metabolitja klinikailag releváns mértékben indukálja az ezeken az enzimeken keresztül lebomló egyéb hatóanyagok metabolizmusát.

Biotranszformáció

A szunitinib döntően a CYP3A4 izoenzimen keresztül metabolizálódik, aminek eredménye a fő aktív metabolit, a dezetil-szunitinib, amely aztán tovább bomlik ugyanezen izoenzim segítségével.

Szunitinib és erős CYP3A4 enziminduktorok vagy -inhibitorok egyidejű alkalmazása kerülendő, mert megváltozhat a szunitinib plazmaszintje (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Elimináció

Az elimináció döntően a széklettel történik (61%), míg a vesén keresztül a beadott adag 16%‑a ürül változatlan hatóanyag, illetve metabolitok formájában. Elsősorban a szunitinibet és fő aktív metabolitját azonosították a plazmában, a vizeletben és a székletben, a mért radioaktivitás sorrendben 91,5%, 86,4% és 73,8%‑át tették ki az összegyűjtött mintákban. Kevésbé jelentős metabolitokat azonosítottak a vizeletben és a székletben, de a plazmában általában nem. A teljes orális clearance (CL/F) 34‑62 l/óra volt. Egészséges önkénteseknél per os adagolás után a szunitinib és a fő aktív dezetil metabolitjának eliminációs felezési ideje sorrendben kb. 40‑60, illetve 80‑110 óra.

Egyidejű alkalmazás BCRP inhibitorokkal

A szunitinib a BCRP efflux transzporter szubsztrátja in vitro. Az A6181038 vizsgálatban a gefitinibnek, egy BCRP inhibitornak egyidejű alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős hatást a szunitinib vagy a teljes gyógyszer (szunitinib + metabolitjai) Cmax és AUC értékeire (lásd 4.5 pont). Ez egy multicentrikus, nyílt, I/II. fázisú vizsgálat volt, ahol a cél a gefitinibbel egyidejűleg alkalmazott szunitinib biztonságosságának és tolerálhatóságának, a maximális tolerált dózisnak és az antitumor hatásnak a vizsgálata volt MRCC‑ben. A másodlagos vizsgálati cél a gefitinib (napi 250 mg) és a szunitinib (37,5 mg [1. kohorsz, n = 4] vagy 50 mg [2. kohorsz, n = 7] naponta, ahol 4 hét gyógyszerszedést 2 hét gyógyszermentes időszak követ) farmakokinetikájának kiértékelése volt egyidejű alkalmazásuk esetén. A szunitinib PK paramétereinek változása klinikailag nem volt jelentős és nem mutatott semmilyen gyógyszer-interakciót. Azonban, tekintettel az alanyok viszonylag alacsony számára (N = 7 + 4), és a páciensek farmakokinetikai paramétereinek viszonylag nagy különbségeire, a vizsgálatból származó PK gyógyszer-interakciók értelmezésekor óvatossággal kell eljárni.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A szunitinib és elsődleges metabolitja főként a májban metabolizálódik. A szunitinib egyszeri adagja után a szisztémás expozíció hasonló volt az enyhe vagy közepesen súlyos fokú (Child‑Pugh A és B stádium) májkárosodásban szenvedő és a normális májfunkciójú egyéneknél. A szunitinibet nem vizsgálták súlyos (Child‑Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő egyéneknél.

A rákos betegekkel végzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek az GPT (ALAT) vagy GOT (ASAT) értéke meghaladta a normálérték felső határának (ULN) 2,5‑szeresét, illetve – a májmetasztázisnak tulajdoníthatóan – a normálérték ötszörösét.

Vesekárosodás

Populációs farmakokinetikai elemzések arra utaltak, hogy a szérum kreatinin clearance-e a szunitinib látszólagos clearance‑ét (Cl/F) az értékelt tartományban (42‑347 ml/perc) nem befolyásolta. A szunitinib egyszeri dózisát követően a szisztémás expozíció hasonló volt a súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, és a normális vesefunkciójú (kreatinin-clearance > 80 ml/perc) vizsgálati alanyoknál. Bár a szunitinib és elsődleges metabolitja ESRD‑ben (végstádiumú vesebetegségben) szenvedő betegeknél hemodialízissel nem távolítható el, a szunitinib teljes szisztémás expozíciója 47%‑kal, primer metabolitjának teljes szisztémás expozíciója 31%‑kal volt alacsonyabb a normális vesefunkciójú vizsgálati alanyoknál mérthez képest.

Testtömeg, teljesítménystátusz

A demográfiai adatok populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatja, hogy nem szükséges az adagot a testtömeg vagy az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz függvényében módosítani.

Nem

A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy nőknél mintegy 30%‑kal alacsonyabb lehet a szunitinib látszólagos clearance‑e (Cl/F) mint férfiaknál: ez a különbség azonban nem teszi szükségessé az adagolás módosítását.

Gyermekek és serdülők

A szunitinib gyermekgyógyászati betegeknél való alkalmazására vonatkozóan csupán korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre (lásd 4.2 pont). GIST‑ben és szolid tumorban szenvedő felnőtt betegektől, valamint szolid tumorban szenvedő gyermekektől és serdülőktől gyűjtött összesített adathalmazon populációs farmakokinetikai elemzést végeztek. Lépcsőzetes kovariancia-modellezési elemzéseket hajtottak végre a szunitinib és aktív metabolitjainak fontos farmakokinetikai paramétereire az életkor és a testméret (a teljes testtömeg vagy a testfelszín területe), valamint más kovariánsok által gyakorolt hatások értékelésére. Az életkorral és a testmérettel kapcsolatos tesztelt kovariánsok között az életkor jelentős kovariáns volt a szunitinib látszólagos clearance-ének vonatkozásában (minél fiatalabb volt a gyermek vagy serdülőkorú beteg, annál alacsonyabb volt a látszólagos clearance). Ehhez hasonlóan a testfelszín területe jelentős kovariáns volt az aktív metabolit látszólagos clearance-e tekintetében (minél kisebb volt a testfelszín területe, annál alacsonyabb volt a látszólagos clearance).

Továbbá a 3 gyermekgyógyászati vizsgálatból (2 paediatriai szolidtumor-vizsgálat és 1 paediatriai GIST‑vizsgálat; korcsoportok: 6‑11 évesek és 12‑17 évesek) származó PK‑i, biztonságossági és hatásossági vizsgálati szimulációs adatok alapján a testfelszín kiindulási területe jelentős kovariáns volt a szunitinib és aktív metabolitja látszólagos clearance‑ének tekintetében. Ezen elemzés értelmében a kb. 20 mg/m2/nap dózis (testfelszín: 1,10‑1,87 m2) szerinti adagolásnál– paediatriai betegek esetében – a szunitinibnek és aktív metabolitjának a plazmaexpozíciója hasonló (az AUC 75 és 125%‑a közötti), mint az 50 mg/nap dózissal, a 4/2-es adagolási rend szerint kezelt, GIST‑ben szenvedő felnőtt betegek esetében (AUC 1233 ng×h/ml). Gyermekgyógyászati vizsgálatokban a szunitinib kezdő dózisa 15 mg/m2 volt (MTD alapján, amit az I.  fázisú dóziseszkalációs vizsgálatban azonosítottak, lásd 5.1 pont), amelyet GIST‑es paediatriai betegeknél 22,5 mg/m2‑re, a későbbiekben pedig 30 mg/m2‑re emeltek (az 50 mg/nap teljes napi dózist nem túllépve) a betegeknél fennálló egyéni biztonságosság/tolerálhatóság alapján. Továbbá a GIST‑ben szenvedő paediatriai betegekről közölt szakirodalom szerint a számított kezdődózis 16,6 mg/m2‑től 36 mg/m2‑ig terjedt, amit 40,4 mg/m2‑ig emeltek (nem meghaladva a napi 50 mg‑os teljes dózist).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányoknál és majmoknál a max. 9 hónapig tartó, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során elsődleges célszervi hatásokat a gastrointestinalis traktusban (hányás és hasmenés majmoknál); a mellékvesében (corticalis congestio és/vagy bevérzés patkányoknál és majmoknál, melyet a patkányoknál fibrosissal járó necrosis követett); a vérképző- és nyirokrendszerben (csökkent sejtes elemek a csontvelőben és a thymus, lép és nyirokcsomók lymphoid elemeinek kiürülése); az exokrin pancreasban (a mirigy-acinusok degranulációja az egyes sejtek necrosisával); a nyálmirigyben (acinusok hypertrophiája); a csont-ízületben (növekedési lemez megvastagodása); az uterusban (atrophia) és az ováriumokban (csökkent tüszőérés) találtak. Az összes eltérés klinikailag releváns szunitinib plazmakoncentrációk mellett alakult ki. Más vizsgálatokban észlelt egyéb hatások közé tartozott a QTc-szakasz megnyúlása, az LVEF csökkenése, tubularis atrophia a herékben, megnövekedett mesangialis sejtszám a vesékben, vérzések a gastrointestinalis traktusban és a szájnyálkahártyában valamint az hypophysis elülső lebenyének sejtes hypertrophiája. Feltételezik, hogy az uterusban (endometrium atrophia) és a csont növekedési lemezében (epiphysis megvastagodása vagy a porc dysplasiája) észlelt változások a szunitinib farmakológiai hatásával függenek össze. Ezen eltérések nagyrészt reverzibilisek voltak a 2‑6 hetes kezelésmentes periódus után.

Genotoxicitás

A szunitinib genotoxicitási potenciálját in vitro és in vivo vizsgálták. A szunitinib nem volt mutagén a baktériumokban, a patkánymáj által biztosított metabolikus aktiváció használata során. A szunitinib nem okozott szerkezeti kromoszóma-változásokat a humán perifériás vér lymphocyta sejtjeiben in vitro. Poliploidiát (számszerű kromoszómaaberrációt) észleltek humán perifériás vér lymphocyta sejtjeiben in vitro, metabolikus aktiváció mellett vagy anélkül. A szunitinib in vivo nem volt klasztogén a patkány csontvelőben. Nem vizsgálták a fő aktív metabolit genotoxicitási potenciálját.

Karcinogenitás

Egy egyhónapos, rasH2 transzgén egerekkel végzett dózistartomány-kereső vizsgálatban gyomorszondán keresztüli folyamatos napi adagolás mellett (0, 10, 25, 75 vagy 200 mg/ttkg/nap) a duodendumban a Brunner-mirigyek karcinomáját és hyperplasiáját figyelték meg a legmagasabb tesztelt dózis (200 mg/ttkg/nap) mellett.

Egy hathónapos karcinogenitási vizsgálatot végeztek rasH2 transzgén egereken, gyomorszondán keresztüli napi adagolással (0, 8, 25, 75 [50 mg‑ra csökkentve] mg/ttkg/nap). Egy vagy hat hónapos időtartam után a napi 25 mg/ttkg‑os vagy azt meghaladó dózisok mellett (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥ 7,3‑szerese) gastroduodenalis carcinomákat, a háttérben meghúzódó haemangiosarcomák emelkedett incidenciáját és/vagy a gyomornyálkahártya hyperplasiáját figyelték meg.

Egy 2 éves, patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban a szunitinibet (0, 0,33, 1 vagy 3 mg/ttkg/nap dózisban) 28 napos ciklusokban adták, amit 7 napos adagolásmentes időszak követett. A 3 mg/ttkg/nap dózis mellett (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥ 7,8-szerese) a hím patkányoknál > 1 év kezelés után megnövekedett a mellékvesevelő pheochromocytoma és hyperplasia incidenciája. A duodendumban lévő Brunner-mirigyek carcinomája nőstényeknél ≥ 1 mg/ttkg/nap (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥ 0,9‑szerese), hímeknél 3 mg/ttkg/nap (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC 7,8‑szerese), és a glandularis gyomornyáksejt hyperplasiája hímeknél 3 mg/ttkg/nap (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC 7,8‑szerese) dózis mellett fordult elő. Karcinogenitási vizsgálatokban a szunitinib-kezelést követően egereknél (rasH2 transzgén) és patkányoknál megfigyelt neoplasticus kimenetel jelentősége embereknél nem tisztázott.

Reprodukciós és fejlődéstoxicitás

A reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem észleltek változást sem a hímek, sem a nőstények termékenységében. Patkányoknál és majmoknál elvégzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során azonban a nőstény termékenységet érintő hatásokat észleltek, tüsző-atresia, sárgatest‑degeneráció, endometrium-változások és csökkent uterus- valamint ovarium-tömeg formájában, klinikailag releváns szisztémás expozíció mellett. A hím patkányok termékenységét érintő hatásokat észleltek, a herék tubularis atrophiája, a mellékherében csökkent spermatozoák, a prostata és az ondóhólyag kolloid kiürülésének formájában, az embernél észlelt szisztémás plazmaexpozíciókat 25‑szörösen meghaladó értékek mellett.

Embryofoetalis mortalitást észleltek patkányoknál, amely az élő magzatok számának szignifikáns csökkenésében és a reszorpciók számának növekedésében nyilvánult meg; megnőtt a posztimplantációs veszteség és 28 közül 8 vemhes nősténynek volt teljes alomvesztése az embernél észlelt szisztémás plazmaexpozíciót mintegy 5,5‑szeresen meghaladó értékek mellett. Nyulaknál a gravid uterusok tömegének és az élő magzatok számának csökkenése a reszorpció, valamint a posztimplantációs veszteség növekedéséből következett és 6 közül 4 vemhes nősténynek volt teljes alomvesztése az embernél észlelt szisztémás plazma-expozíciót mintegy 3‑szorosan meghaladó értékek mellett. Patkányoknál az organogenesis alatt végzett, 5 mg/ttkg/nap vagy magasabb dózisú szunitinib-kezelés fejlődési rendellenességeket okozott, amelyek magzati csontrendszeri malformációk (főként a thoracalis/lumbalis csigolyák lassabb elcsontosodása) formájában nyilvánultak meg, az emberben észlelt szisztémás plazmaexpozíciót mintegy 5,5‑szer meghaladó értékek mellett. Nyulaknál az ajakhasadék megnövekedett incidenciáját észlelték a klinikai plazma-expozícióhoz hasonló értékek mellett, míg ajak- és szájpadhasadékot az embernél észleltet mintegy 2,7‑szeresen meghaladó szisztémás expozíciók mellett figyeltek meg.

Egy pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban értékelték a szunitinibet (0,3, 1,0, 3,0 mg/ttkg/nap) vemhes patkányoknál. Az anyai testtömeg-gyarapodás 1 mg/ttkg/nap, vagy azt meghaladó dózis mellett csökkent a gesztáció és szoptatás ideje alatt, de akár 3 mg/ttkg/nap (a becsült expozíció a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC > 2,3‑szerese) dózisig nem figyeltek meg anyai reproduktív toxicitást. Az utódoknál csökkent testtömeget figyeltek meg az elválasztás előtti és utáni időszakban a 3 mg/ttkg/nap dózisnál. A napi 1 mg/ttkg‑os dózisnál nem figyeltek meg fejlődési toxicitást (a becsült expozíció a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥ 0,9‑szerese).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

12,5 mg kemény kapszula

Kapszulatöltet

mannit (E421)

kroszkarmellóz-nátrium

povidon (K-25)

magnézium-sztearát

Kapszulahéj

zselatin

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172)

Jelölőfesték

sellak

propilénglikol

nátrium-hidroxid

povidon

titán-dioxid (E171)

25 mg kemény kapszula

Kapszulatöltet

mannit (E421)

korszkarmellóz-nátrium

povidon (K-25)

magnézium-sztearát

Kapszulahéj

zselatin

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172)

Jelölőfesték

sellak

propilénglikol

nátrium-hidroxid

povidon

titán-dioxid (E171)

50 mg kemény kapszula

Kapszulatöltet

mannit (E421)

korszkarmellóz-nátrium

povidon (K-25)

magnézium-sztearát

Kapszulahéj

zselatin

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172)

Jelölőfesték

sellak

propilénglikol

nátrium-hidroxid

povidon

titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db kemény kapszula, fehér, átlátszatlan HDPE tablettatartályban; fehér, gyermekbiztos, garanciazáras, csavaros, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) kupakkal és az érintetlenséget biztosító speciális, hőre tapadó betéttel lezárva, karton dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vipharm S.A.

ul. A. i F. Radziwiłłów 9

05-850 Ożarów Mazowiecki

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Sunitinib Vipharm 12,5 mg kemény kapszula

OGYI-T-24138/01 30× HDPE tablettatartály

Sunitinib Vipharm 25 mg kemény kapszula

OGYI-T-24138/02 30× HDPE tablettatartály

Sunitinib Vipharm 50 mg kemény kapszula

OGYI-T-24138/03 30× HDPE tablettatartály

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. október 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. augusztus 22.