Suvezen 20 mg/10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Suvezen 10 mg/10 mg filmtabletta

Suvezen 20 mg/10 mg filmtabletta

Suvezen 40 mg/10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Suvezen 10 mg/10 mg: 10 mg rozuvasztatin (rozuvasztatin-kálcium formájában) és 10 mg ezetimib filmtablettánként.

Suvezen 20 mg/10 mg: 20 mg rozuvasztatin (rozuvasztatin-kálcium formájában) és 10 mg ezetimib filmtablettánként.

Suvezen 40 mg/10 mg: 40 mg rozuvasztatin (rozuvasztatin-kálcium formájában) és 10 mg ezetimib filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Suvezen 10 mg/10 mg: 222,0 mg laktóz-monohidrátot és maximum 2,4 mg nátriumot tartalmaz filmtablettánként.

Suvezen 20 mg/10 mg: 283,0 mg laktóz-monohidrátot és maximum 2,7 mg nátriumot tartalmaz filmtablettánként.

Suvezen 40 mg/10 mg: 405,0 mg laktóz-monohidrátot és maximum 3,3 mg nátriumot tartlmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Suvezen 10 mg/10 mg: fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, átmérője kb. 9,1 mm.

Suvezen 20 mg/10 mg: sárga vagy halványsárga, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, átmérője kb. 9,9 mm.

Suvezen 40 mg/10 mg: rózsaszínű, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, átmérője kb. 11,1 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Primaer hypercholesterinaemia / Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)

A Suvezen filmtabletta primaer (heterozygota familiaris és nem-familiaris) hypercholesterinaemia vagy homozygota familiaris hypercholesterinaemia adjuváns kezelésére javallott diéta mellett –szubsztitúciós terápiaként – azon felnőttek számára, akik a rozuvasztatin és az ezetimib jelen kombinációnak megfelelő adagját egyidejűleg, külön-külön készítmény formájában szedve megfelelően vannak beállítva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A betegnek megfelelő lipidcsökkentő diétát kell tartania, amit a Suvezen-kezelés ideje alatt is folytatni kell.

A Suvezen nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el, majd a megfelelő dózisok beállítása után lehet áttérni a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére.

A betegnél a már beállított kezelés hatáserősségének megfelelő adagot kell alkalmazni.

A Suvezen ajánlott adagja naponta 1 tabletta.

Együttadás epesavkötő szerekkel

A Suvezen az epesavkötő gyanták adása előtt legalább 2 órával, vagy azok alkalmazása után legalább 4 órával adandó (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

A Suvezen biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban, adagolásra vonatkozó javaslat azonban nem adható.

Idősek

70 év feletti betegek esetében 5 mg rozuvasztatin az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4 pont). A kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet áttérni a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh-osztályozás szerinti pontszám: 5‑6) a dózist nem kell módosítani. A Suvezen-kezelés nem javasolt közepesen súlyos (Child–Pugh-osztályozás szerinti pontszám: 7‑9), illetve súlyos (Child–Pugh-osztályozás szerinti pontszám: > 9) májkárosodás esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). Aktív májbetegségben a Suvezen adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodás fennállásakor nem szükséges módosítani a dózist.

Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) szenvedő betegek esetében a rozuvasztatin ajánlott kezdő dózisa 5 mg.

A 40 mg/10 mg-os dózis ellenjavallt közepesen súlyos vesekárosodásban. Súlyos fokú vesekárosodásban a Suvezen minden dózisban ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Rassz

Fokozott szisztémás rozuvasztatin-expozíciót tapasztaltak ázsiaiaknál (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ázsiai származású betegeknél a rozuvasztatin ajánlott kezdő adagja 5 mg. A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A kezelés elkezdésére, illetve a dózis titrálására monokomponensű készítményeket kell használni. A Suvezen 40 mg/10 mg‑os dózisának alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Genetikai polimorfizmusok

Egyes specifikus típusú genetikai polimorfizmusokról ismert, hogy megnövekedett rozuvasztatin‑expozícióhoz vezethetnek (lásd 5.2 pont). Az ilyen specifikus polimorfizmussal rendelkező betegeknél kisebb napi Suvezen-adag javasolt.

Adagolás myopathia kialakulására hajlamosító tényezők fennállása esetén

Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, a rozuvasztatin kezdő dózisa 5 mg (lásd 4.4 pont). A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára. A kezelés elkezdésére, illetve a dózis módosítására monokomponensű készítményeket kell használni. Az ide tartozó betegek némelyikénél a Suvezen 40 mg/10 mg‑os dózisának alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Együttadás más gyógyszerekkel

A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a Suvezen egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját, az ezekkel a transzportfehérjékkel történő interakció következtében (pl. ciklosporin és bizonyos proteáz-inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pont).

Amikor lehetséges, alternatív gyógykezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegelni kell a Suvezen-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek a Suvezen való együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin-adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni (lásd 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Suvezen filmtabletta a nap bármely szakában bevehető, étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül. A tablettát egészben, kevés vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

​ a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

​ terhesség és szoptatás, illetve ha a fogamzásképes nő nem alkalmaz megfelelő fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont).

​ aktív májbetegség, beleértve az ismeretlen eredetű, tartós szérum transzaminázszint-emelkedést, valamint a szérum transzaminázszintek bármilyen-emelkedését, amennyiben az meghaladja a normálérték felső határának (ULN, Upper Limit of Normal) háromszorosát (lásd 4.4 pont).

​ súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance  30 ml/perc) (lásd 4.4 pont).

​ myopathiában szenvedő betegek (lásd 4.4 pont).

​ ciklosporin egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

A 40 mg/10 mg‑os dózis ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. E tényezők közé tartozik:

​ közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance < 60 ml/perc),

​ hypothyreosis,

​ örökletes izombetegség az egyéni vagy a családi anamnézisben,

​ egyéb HMG‑CoA-reduktáz-inhibitor vagy fibrát alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás az anamnézisben,

​ alkoholabúzus,

​ olyan helyzetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő,

​ ázsiai betegek,

​ fibrátok egyidejű alkalmazása.

(lásd 4.4, 4.5, és 5.2 pont)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A vázizomzatra kifejtett hatások

A vázizmok érintettségéről – például myalgiáról, myopathiáról és ritkán rhabdomyolysisről – számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, az összes dózis, de különösen 20 mg‑nál nagyobb adagok alkalmazásakor.

Mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitor esetében, a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a rozuvasztatin adásával összefüggésbe hozható, jelentett rhabdomyolysis esetek gyakorisága a 40 mg‑os dózis esetében magasabb.

Az ezetimib forgalomba hozatalát követően myopathia és rabdomyolyisis esetekről számoltak be. Ugyanakkor rhabdomyolyist nagyon ritkán jelentettek ezetimib-monoterápia, illetve ezetimib és olyan készítmény együttes adása esetén, amely ismerten fokozza a rhabdomyolysis kockázatát.

Ha myopathia gyanúja áll fenn az izomtünetek alapján, illetve bizonyított a kreatin-kináz (CPK) szintje alapján, azonnal fel kell függeszteni a Suvezen vagy bármely más, a rhabdomyolysis fokozott kockázatával járó szer alkalmazását, amelyeket a beteg egyidejűleg szed. A Suvezen-terápiát megkezdő betegeket tájékoztatni kell a a myopathia kockázatáról. Minden beteget meg kell kérni, hogy azonnal számoljon be bármilyen megmagyarázhatatlan izomfájdalomról, izomérzékenységről vagy izomgyengeségről (lásd 4.8 pont).

Kreatin-kináz-szint ellenőrzése

A kreatin-kináz- (CK) szint ellenőrzése kimerítő edzést követően, vagy a CK-szint növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet.

Amennyiben a CK-szint eredendően szignifikánsan emelkedett (˃ 5×ULN), 5‑7 napon belül kontrolltesztet kell végezni. Ha a megismételt mérés az alap CK-szint ˃ 5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés megkezdése előtt

Elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:

-​ vesekárosodás

-​ hypothyreosis

-​ örökletes izombetegség az egyéni vagy a családi anamnézisben

-​ egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor vagy fibrátkezelés hatására kialakult izomkárosodás előfordulása az anamnézisben

-​ alkoholabúzus

-​ 70 év feletti életkor

-​ olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont)

-​ fibrátok egyidejű alkalmazása

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot kell mérlegelni a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá ajánlott a betegek klinikai monitorozása. Szignifikánsan magasabb kiindulási CK‑szint esetén (> 5×ULN) a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcsök jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a kreatin kináz- (CK) szint ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK-szint jelentősen megemelkedik (> 5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak, és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-szint </=5×ULN).

Ha a tünetek megszűnnek, és a CK-szint is normalizálódik, szoros ellenőrzés mellett megfontolható a legalacsonyabb dózisú rozuvasztatin- vagy egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor kezelés újraindítása. Tünetmentes betegeknél a rutinszerű CK-szint ellenőrzése nem indokolt.

Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) sztatin-kezelés – beleértve a rozuvasztatint is – alatt vagy annak leállítását követően. Az immunmediált nekrotizáló myopathia klinikai jellemzője a proximális izomgyengeség és az emelkedett szérum kreatin-kináz szint, mely a sztatin-kezelés felfüggesztését követően is fennáll.

Klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kis létszámú betegcsoportban a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése nem volt bizonyított. Ugyanakkor egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitor és fibrát-származékok, mint pl. gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsav, azol-típusú antimikotikumok, proteáz-inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor myositis és myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg.

A gemfibrozil némelyik HMG-CoA-reduktáz-inhibitorral együtt adva növeli a myopathia kockázatát, ezért a rozuvasztatin és a gemfibrozil kombinációja nem javasolt. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszint-változás előnyével szemben ezen kombinációk alkalmazásának potenciális kockázatát. A 40 mg-os dózis adagolása ellenjavallt fibrátokkal való egyidejű alkalmazáskor (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A Suvezent nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatt kialakuló szekunder veseelégtelenség veszélye áll fenn (pl. sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit‑háztartás zavara, kezeletlen görcsrohamok).

Májra gyakorolt hatások

Az ezetimib és valamely sztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a betegeknél ismételt transzaminázszint‑emelkedést (a normáltartomány felső határának [Upper Limit of Normal, ULN] háromszorosát elérő, illetve meghaladó értéket) észleltek.

Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a rozuvasztatin alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított 3 hónap múlva. A rozuvasztatin alkalmazásának felfüggesztése vagy az adag csökkentése szükséges, amennyiben a szérum transzaminázszintek meghaladják a normálérték felső határának háromszorosát. A posztmarketing alkalmazás során a májat érintő, súlyos (főleg emelkedett transzaminázszintek formájában jelentkező) események jelentési gyakorisága a 40 mg‑os dózis alkalmazása mellett magasabb.

Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében secundaer hypercholesterinaemia alakul ki, a rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Mivel közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a megnövekedett ezetimib‑expozíció hatásai nem ismertek, a Suvezen alkalmazása ilyen betegekben nem javasolt (lásd 5.2 pont).

Májbetegség és alkohol

Ahogy az egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlók, úgy a rozuvasztatin alkalmazása is elővigyázatosságot igényel nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy olyan betegeknél, akik anamnézisben májbetegség szerepel.

Vesére gyakorolt hatások

Magasabb rozuvasztatin dózissal, különösen a 40 mg‑os adaggal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül utal akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulására (lásd. 4.8 pont). Posztmarketing alkalmazás során a vesét érintő, súlyos események jelentési gyakorisága magasabb a 40 mg dózis alkalmazása mellett. A 40 mg‑os dózissal kezelt betegek rutin követése során a vesefunkció ellenőrzése megfontolandó.

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok növelik a vércukorszintet, valamint a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatú betegeknél hyperglikaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglikaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett betegeket (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin, és 2,3% placebo esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükózszintje 5,6–6,9 mmol/l volt.

Interstitialis tüdőbetegség

Sztatinok főleg hosszú távú alkalmazása mellett kivételes esetekben beszámoltak interstitialis tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8 pont). A jellemző tünetek közé sorolhatók a nehézlégzés, a száraz köhögés, az általános állapot rosszabbodása (fáradtság, fogyás, láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin terápiát fel kell függeszteni.

Proteáz-gátlók

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg, különböző proteáz-inhibitorok és ritonavir kombinációjával. Figyelembe kell venni a proteáz inhibitorokat kapó HIV-fertőzött betegek esetében a Suvezen alkalmazása mellett mind a lipidcsökkenés előnyét, mind a fokozott rozuvasztatin-plazmakoncentráció lehetőségét, amikor elkezdjük a rozuvasztatin-kezelést és feltitráljuk a rozuvasztatin-dózist a proteáz‑inhibitorokkal kezelt betegeknél. Bizonyos proteáz‑inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve ha a rozuvasztatin adagját módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont.).

Fibrátok

Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát a fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem vizsgálták (lásd fent és 4.3, 4.5 pont).

Amennyiben cholelithiasis gyanúja merül fel a Suvezen-t és fenofibrátot együtt szedő betegeknél, epehólyag‑vizsgálatok javasoltak és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Antikoagulánsok

Amennyiben a Suvezen-t warfarinnal, egyéb kumarin típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal alkalmazzák egyidejűleg, az INR-értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Fuzidinsav

A Suvezen-t tilos szisztémás fuzidinsav-készítménnyel egyidejűleg, vagy a fuzidinsav-kezelés befejezését követően 7 napig alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél elengedhetetlen a szisztémás fuzidinsav-kezelés, a sztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Fuzidinsav és szatinok kombinációjával kezelt betegeknél rhabdomyolysis kialakulását jelentették (néhány esetben halálos kimenetellel) (lásd 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az izomgyengeség, izomfájdalom vagy izomérzékenység bármely tünetének jelentkezésekor azonnal forduljanak orvoshoz.

A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadását követő 7 nappal lehet újból megkezdeni.

Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav tartós alkalmazása szükséges, pl. súlyos fertőzések kezelésekor, a Suvezen és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességéről csakis egyedi mérlegelés alapján szabad dönteni, és a beteget szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

Népcsoportok

Farmakokinetikai vizsgálatokban ázsiai személyeknél emelkedett expozíciót tapasztaltak a kaukázusi népcsoportba tartozókhoz képest (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Suvezen alkalmazása nem javasolt 18 éven aluli gyermekek és serdülők esetében a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiányossága miatt.

A Suvezen laktóz-monohidrátot és nátriumot tartalmaz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában teljes laktázhiányban, vagy glükóz-galaktóz malabszorbcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ellenjavallt kombinációk:

Ciklosporin:

A Suvezen együttes alkalmazása ciklosporinnal ellenjavallt a rozuvasztatin-komponens miatt (lásd 4.3 pont). Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC-értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékeknél (lásd 1. táblázat). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Egy veseátültetésen átesett, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt 8 beteggel (kreatitin‑clearance ˃ 50 ml/perc) végzett vizsgálatban, az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó AUC-értéke átlaga mintegy 3,4‑szer (tartomány: 2,3‑7,9) nagyobb volt, mint az egészséges kontrollpopulációban, akik egy másik vizsgálatban csak ezetimibet kaptak (n = 17). Egy további vizsgálatban, veseátültetés után lévő betegnél, aki súlyos vesekárosodásban szenvedett, és több gyógyszer mellett ciklosporinnal is kezelték, az összezetimib-expozíció 12-szeresre nőtt a párhuzamosan csak ezetimibbel kezelt kontrollokhoz képest. Egy kétrészes keresztvizsgálatban 12 egészséges alany 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyszeri 100 mg ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC‑értékének 15%-os átlagos növekedését figyelték meg (a 10%-os csökkenéstől 51%-os növekedésig terjedő tartományban) a kizárólag napi egyszeri 100 mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együtt alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek.

Nem javasolt kombinációk:

Fibrátok és egyéb lipidszintcsökkentő készítmények:

Ezetimibet fenofibráttal egyidejűleg alkalmazva fennáll a cholelithiasis és az epehólyag betegségeinek veszélye (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Ha az ezetimibet és fenofibrátot egyidejűleg szedő betegeknél felmerül a cholelithiasis gyanúja, epehólyag‑vizsgálatokat kell végezni és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.8 pont).

A fenofibrát vagy a gemfibrozil egyidejű alkalmazása enyhén megemelte a teljes ezetimib‑koncentrációt (kb. 1,5-szeresére fenofibrát, kb. 1,7-szeresére gemfibrozil esetén).

Az ezetimib más fibrátokkal való együttadását nem vizsgálták.

A fibrátok fokozhatják a koleszterin epével történő kiválasztását, ami cholelithiasishoz vezethet. Állatokkal végzett vizsgálatokban az ezetimib fokozta az epehólyagban lévő epe koleszterintartalmát, de nem minden fajnál (lásd 5.3 pont). A kőképződés kockázata nem zárható ki az ezetimib terápiás alkalmazása mellett.

A rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax- és AUC-értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont).

Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal farmakokinetikai vonatkozású interakció nem várható, bár farmakodinamikai interakció kialakulhat. A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidszintcsökkentő dózisai (≥ 1 g/nap) HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorokkal együtt adva növelik a myopathia kockázatát, valószínűleg azért, mert ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak. A 40 mg/10 mg‑os dózis kontraindikált fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4 pont)

Proteáz‑gátlók:

Bár a kölcsönhatás pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-inhibitor egyidejű alkalmazása erőteljesen növeli a rozuvasztatin expozícióját (lásd 1. táblázat). Például, egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin plusz egy két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinált készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin AUC(0‑24)‑értékének és Cmax-értékének kb. 3-szoros, illetve 7-szeres emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin-dózis módosításának gondos mérlegelése után, ami a rozuvasztatin-expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 4.2, 4.4 pont, valamint 4.5 pont 1. táblázat).

Transzportfehérje-gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1-et és efflux transzporter BCRP-t. A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 4.2, 4.4 pont, valamint 4.5 pont 1. táblázat).

Fuzidinsav: Szisztémás fuzidinsav és sztatinok egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia kockázatát, beleértve a rhabdomyolysist is. A kölcsönhatás mechanizmusa (farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy mindkettő) nem ismert. Olyan betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták, rhabdomyolysis előfordulását jelentették (köztük néhány halálos esetet).

Ha szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, a rozuvasztatin-kezelést szüneteltetni kell a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartama alatt. Lásd még 4.4 pont.

Egyéb interakciók:

Citokróm P450 enzimek:

In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzimeknek se nem inhibitora, se nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így nem várható citokróm P450 által mediált metabolizmusból fakadó gyógyszerinterakció. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem a rozuvasztatin és a flukonazol (CYP2C9 és CYP3A4 inhibitor), sem a rozuvasztatin és a ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4-inhibitor) között.

Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, az 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm P450 izoenzimeken, illetve az N-acetil-transzferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns interakciót nem észleltek.

Antacidok:

Antacidokkal együtt adva az ezetimib felszívódásának üteme lassúbb, azonban az ezetimib biológiai hasznosulása nem változik. A felszívódási sebesség csökkenésének feltehetően nincs klinikai jelentősége.

Valamely alumínium és magnézium‑hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának megközelítőleg 50%‑os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Kolesztiramin:

Kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül 55%-kal csökkentette az összezetimib (ezetimib és ezetimib-glükuronid) AUC-érték (görbe alatti terület) átlagát. Az ezetimib és a kolesztiramin kombinációjától várható alacsony denzitású lipoproteinszint (LDL-C) nagyobb mértékű csökkenése, ezen interakció során kisebb mértékű lehet (lásd 4.2 pont).

Antikoagulánsok, K-vitamin-antagonisták:

Napi egyszer 10 mg ezetimib együttadása nem volt hatással a warfarin biológiai hasznosulására és a protrombinidőre egy 12 egészséges, felnőtt férfin végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél ezetimibet és warfarint, illetve fluindiont együttesen alkalmaztak. Amennyiben a Suvezen-t wafarinnal, egyéb kumarin‑típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal alkalmazzák egyidejűleg, az INR‑értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin-antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia felfüggesztése vagy az adag csökkentése az INR csökkenését eredményezheti. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.

Eritromicin: Rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC(0-t) értéke 20%‑kal, Cmax értéke 30%‑kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott bélmozgás eredménye lehet.

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló terápia (HRT):

Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinil‑ösztradiol AUC értéke 26%‑kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%‑kal emelkedett. A plazmaszint-emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni. Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akik egyszerre kaptak hormonpótló kezelést és rozuvasztatint, ilyen esetekben nem zárható ki hasonló hatás. Ugyanakkor nőknél nagy betegszámú klinikai vizsgálatokban alkalmazták ezt a kombinációt és a betegek jól tolerálták.

Klinikai interakciós vizsgálatokban, együttadás esetén az ezetimib nem befolyásolta az orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikáját.

Egyéb gyógyszerek:

Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal klinikailag releváns interakció nem várható.

Klinikai interakciós vizsgálatokban, együttadás esetén az ezetimib nem befolyásolta a dapszon, a dextrometorfan, a digoxin, a glipizid, a tolbutamid vagy a midazolám farmakokinetikáját. Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosíthatóságát.

Ezetimib/rozuvasztatin:

10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib együttes alkalmazása a rozuvasztatin AUC-értékének 1,2‑szeres emelkedését eredményezte a magas koleszterinszintű alanyoknál (1. táblázat). Nem zárható ki farmakodinámiás kölcsönhatás a rozuvasztatin és az ezetimib között a mellékhatások szempontjából (lásd 4.4 pont).

A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat): Amikor a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin dózisát módosítani kell. A rozuvasztatin maximális napi adagját úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki az interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, pl. 20 mg rozuvasztatin-dózis gemfibrozillel (1,9-szeres növekedés) és 10 mg rozuvasztatin dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1-szeres növekedés).

1. táblázat. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) közölt klinikai vizsgálatokból.

Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Ciklosporin 75 mg naponta kétszer ‑ 200 mg naponta kétszer, 6 hónap	10 mg naponta egyszer, 10 nap	7,1-szeres ↑
Regorafenib 160 mg, naponta egyszer, 14 nap	5 mg, egyszeri adag	3.8-szoros ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg naponta egyszer, 8 nap	10 mg, egyszeri adag	3,1-szeres ↑
Velpataszvir 100 mg naponta egyszer	10 mg, egyszeri adag	2,7‑szeres ↑
Ombitaszvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg naponta egyszer/ daszabuvir 400 mg naponta kétszer, 14 nap	5 mg, egyszeri adag	2,6-szeres ↑
Grazoprevir 200 mg/ elbaszvir 50 mg naponta egyszer, 11 nap	10 mg, egyszeri adag	2,3‑szoros ↑
Glekaprevir 400 mg/ pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 nap	5 mg, egyszeri adag	2,2‑szeres ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 17 nap	20 mg naponta egyszer, 7 nap	2,1‑szeres ↑
Klopidogrel 300 mg‑os telítő adag, 75 mg‑mal folytatva 24 óránként	20 mg, egyszeri adag	2‑szeres ↑
Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 nap	80 mg, egyszeri adag	1,9‑szeres ↑
Eltrombopag 75 mg naponta egyszer, 10 nap	10 mg, egyszeri adag	1,6-szeres ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 7 nap	10 mg naponta egyszer, 7 nap	1,5-szeres ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg naponta kétszer, 11 nap	10 mg, egyszeri adag	1,4-szeres ↑
Dronedaron 400 mg naponta kétszer	Nincs adat	1,4-szeres ↑
Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 5 nap	10 mg, egyszeri adag	**1,4-szeres ↑
Ezetimib 10 mg naponta egyszer, 14 nap	10 mg, naponta egyszer, 14 nap	**1,2-szeres ↑
Fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 8 nap	10 mg, egyszeri adag	↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 nap	40 mg, 7 nap	↔
Szilimarin (máriatövis kivonat) 140 mg naponta háromszor, 5 nap	10 mg, egyszeri adag	↔
Fenofibrát 67 mg naponta háromszor, 7 nap	10 mg, 7 nap	↔
Rifampicin 450 mg naponta egyszer, 7 nap	20 mg, egyszeri adag	↔
Ketokonazol 200 mg naponta kétszer, 7 nap	80 mg, egyszeri adag	↔
Flukonazol 200 mg naponta egyszer, 11 nap	80 mg, egyszeri adag	↔
Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 nap	80 mg, egyszeri adag	20% ↓
Baikalin 50 mg naponta háromszor, 14 nap	20 mg, egyszeri adag	47% ↓
* Az x‑szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A százalékban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív százalékos eltérést jelenti. Növekedés “↑”, nincs változás “↔”, csökkenés “↓” jellel mutatva. ** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Suvezen terhesség és a szoptatás ideje alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszerrel kell védekezniük.

Terhesség

Az ezetimib terhesség idején való alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok során a monoterápiában alkalmazott ezetimib sem közvetlen, sem közvetett módon nem gyakorolt káros hatást a terhesség lefolyására, a magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre (lásd 5.3 pont).

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG-CoA-reduktáz-gátlásából eredő kockázat nagyobb, mint a terhesség idején alkalmazott terápiából származó előny. Állatokkal végzett vizsgálatokból korlátozott számú adat áll rendelkezésre a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Amennyiben a Suvezen-terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal le kell állítani.

Szoptatás

Patkányokkal végzett vizsgálatok eredményei szerint az ezetimib kiválasztódik az anyatejjel. Az ezetimib humán anyatejbe történő kiválasztására nincs adat.

A rozuvasztatin patkányokban kiválasztódik az anyatejbe. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a gyógyszer kiválasztódik‑e humán anyatejbe (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Az ezetimib vagy a rozuvasztatin humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Az ezetimib nem gyakorolt hatást a termékenységre hím és nőstény patkányoknál, a rozuvasztatin nagyobb adagoknál a heréket érintő toxicitást mutatott majmoknál és kutyáknál (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban gépjárművezetésnél és gépek kezelésénél számításba kell venni, hogy szédülést már jelentettek mellékhatásként.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az önmagában alkalmazott összetevőknél (ezetimib vagy rozuvasztatin) már jelentett mellékhatások potenciálisan előfordulhatnak a Suvezen alkalmazása során is.

A klinikai vizsgálatokban, amelyek időtartama legfeljebb 112 hét volt, az ezetimibet napi 10 mg-os dózisban 2396 beteg kapta önmagában, illetve 11 308 beteg sztatinnal együtt, 185 beteg pedig fenofibráttal együtt. A mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek voltak. A mellékhatások együttes előfordulási gyakorisága hasonló volt ezetimib- és placebo‑kezelés esetén. A gyógyszerszedést mellékhatás miatt abbahagyó betegek aránya is hasonló volt az ezetimib- és a placebocsoportban.

A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül mellékhatások miatt a betegek kevesebb mint 4%‑a morzsolódott le.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbi megegyezés szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	ritka	thrombocytopenia2
	nem ismert	thrombocytopenia5
Immunrendszeri betegségek és tünetek	ritka	túlérzékenységi reakciók, beleértve az angiooedemát2
	nem ismert	túlérzékenység, beleértve a kiütést, a csalánkiütést, az anaphylaxiát és az angiooedemát 5
Endokrin betegségek és tünetek	gyakori	diabetes mellitus1, 2
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	nem gyakori	csökkent étvágy3
Pszichiátriai kórképek	nem ismert	depresszió2, 5
Idegrendszeri betegségek és tünetek	gyakori	fejfájás2,4, szédülés2
	nem gyakori	paraesthesia4
	nagyon ritka	polyneuropathia2, emlékezetkiesés2
	nem ismert	perifériás neuropathia2, alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és a rémálmokat is)2, szédülés5; paraesthesia5
Érbetegségek és tünetek	nem gyakori	hőhullámok3, magas vérnyomás3
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	nem gyakori	köhögés3
	nem ismert	köhögés2, nehézlégzés2,5
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	gyakori	obstipatio2, hányinger2, hasi fájdalom2,3, hasmenés3, flatulencia3
	nem gyakori	dispepsia3; gastrooesophagealis reflux-betegség3, hányinger3, szájszárazság4, gastritis4
	ritka	pancreatitis2
	nem ismert	hasmenés2, pancreatitis5, obstipatio5
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	ritka	májenzim (transzamináz) értékek emelkedése2
	nagyon ritka	sárgaság2, hepatitis2
	nem ismert	hepatitis5, cholelithiasis5, cholecystitis5
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	nem gyakori	pruritus2, 4, kiütés2, 4, urticaria2,4
	nem ismert	Stevens–Johnson-szindróma2, erythema multiforme5
A csont- és az izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	gyakori	myalgia2, 4
	nem gyakori	arthralgia3; izomgörcsök3; nyaki fájdalom3, hátfájdalom4, izomgyengeség4, végtagfájdalom4
	ritka	myopathia (beleértve myositis)2, rhabdomyolysis2, lupus‑szerű szindróma, izomszakadás
	nagyon ritka	arthralgia2
	nem ismert	immunmediált nekrotizáló myopathia2, ínbetegségek, néha szövődményként ínszakadással.2, myalgia5, myopathia/ rhabdomyolysis5, (lásd 4.4 pont)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	nagyon ritka	haematuria2
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	nagyon ritka	gynaecomastia2
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	gyakori	megnövekedett SGPT- [ALAT] és/vagy SGOT- [ASAT] értékek4
	nem gyakori	megnövekedett SGPT- [ALAT] és/vagy SGOT- [ASAT] értékek3; megnövekedett vér CPK-szint3; megnövekedett gamma-glutamil-transzferáz-szint3; a normálistól eltérő májfunkciós tesztek3
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	gyakori	asthenia2, fáradtság3
	nem gyakori	mellkasi fájdalom3, fájdalom3, gyengeség4; perifériás oedema4
	nem ismert	oedema2, asthenia5

1 A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben) – rozuvasztatinnál.

2 A rozuvasztatin mellékhatásai a klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján.

3 Ezetimib, monoterápiában alkalmazva. Az ezetimibet önmagában szedő betegeknél (n = 2396) a placebót kapó betegek körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal (n = 1159) megfigyelt mellékhatások.

4 Ezetimib együttadva sztatinnal. Az ezetimibet valamely sztatinnal együtt szedő betegeknél (n = 11 308) a sztatint önmagában kapó betegek körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal (n = 9361) megfigyelt mellékhatások.

5 A forgalomba hozatalt követő ezetimib alkalmazás során jelentett egyéb mellékhatások (sztatinnal, vagy a nélkül).

Egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan, a nemkívánatos hatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.

A vese érintettsége: Rozuvasztatinnal kezelt betegekben tesztcsíkkal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő protein mennyiségének növekedését a nullától, illetve a nyomokban előforduló értékről a kétkeresztes (++) vagy ennél magasabb értékig, a 10 és 20 mg-os adaggal való kezelés során a betegek ˂ 1%-nál, a 40 mg-os adaggal való kezelés mellett a betegek megközelítőleg 3%-ánál figyelték meg. 20 mg-os dózis alkalmazásakor a protein‑érték nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre (+) történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok-okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy a progresszív vesebetegség között.

Haematuriát figyeltek meg rozuvasztatinnal kezelt betegeknél – a klinikai vizsgálati adatok alapján ennek előfordulása ritka.

Vázizomzat érintettsége: A vázizmok érintettségéről számoltak be – akut veseelégtelenséggel vagy

anélkül – rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, például myalgiáról, myopathiáról (a myositist is beleértve) és ritkán rhabdomyolysisről, bármely dózis mellett, de különösen 20 mg-nál nagyobb adag alkalmazásakor.

A CK dózisfüggő emelkedését figyelték meg rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegeknél, ami az esetek többségében enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-szint megemelkedik (˃ 5×ULN), a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

A máj érintettsége: Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlóknál, a rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

A rhabdomyolysis, a súlyos veseérintettség és a súlyos májérintettség (főként a májbeli transzaminázok szintjének növekedése) gyakrabban jelentkezett a 40 mg-os rozuvasztatin-dózis alkalmazásakor.

Bizonyos sztatinok alkalmazása mellett az alábbi nemkívánatos eseményekről számoltak be:

​ Szexuális diszfunkció

​ Kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegség, főleg hosszú távú kezelés során (lásd 4.4 pont)

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Kontrollos, monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban a klinikailag szignifikáns szérum transzaminázszintek (SGPT [ALAT] és/vagy SGOT [ASAT], a normáltartomány felső határának háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedésének incidenciája hasonló volt az ezetimib- (0,5%) és a placebo- (0,3%) kezelés esetén. Az együttadási vizsgálatokban ez az incidencia 1,3% volt az ezetimibet és valamely sztatint kombinációban szedő betegek, illetve 0,4% volt a kizárólag sztatinnal kezelt betegek körében. A szint emelkedése általában klinikai tünetek nélkül jelentkezett, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a gyógyszerszedés leállítása után, vagy a kezelés folytatása során visszaállt a kiindulási értékre (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának több mint tízszeresét elérő CPK-szitről számoltak be 4 főnél az ezetimibet önmagában kapó 1674 beteg közül (0,2%), míg a placebót kapó 786 betegből egynél (0,1%). Az ezetimibet sztatinnal együtt alkalmazó betegeknél ez az arány 917-ből egy (0,1%), míg a sztatint önmagában szedő betegeknél 929-ből négy (0,4%) volt. A myopathia és a rhabdomyolysis előfordulása nem volt nagyobb arányú az ezetimibbel összefüggésben, mint a megfelelő kontrollcsoportokban (placebo vagy sztatin önmagában) (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Suvezen biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Rozuvasztatin: Mozgást vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg a normálérték felső határának több mint tízszeresét elérő kreatin-kináz-szintet (> 10×ULN) és izomtünetek jelentkezését egy 52 hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban, a felnőttekhez képest. A rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében más szempontból hasonló volt a felnőttekéhez.

Ezetimib: Egy heterozygota familiaris és nem-familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermek (6–10 éves korú) betegek bevonásával végzett vizsgálatban (n = 138) az SGPT- (ALAT) és/vagy az SGOT- (ASAT) értékek (a normál tartomány felső határának háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimibet kapó betegek 1,1%‑ánál (1 beteg), szemben a 0%‑kal a placebocsoportban. A CPK‑szint (≥ 10×ULN) nem emelkedett. Myopathiáról nem számoltak be.

Egy további vizsgálat során, amelyet heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, serdülőkorú (10–17 éves) betegek (n = 248) bevonásával végeztek, az SGPT- (ALAT) és/vagy az SGOT- (ASAT) (ULN háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3%‑ánál (4 beteg), összevetve a szimvasztatin‑monoterápiában részesülő betegek körében mért 2%‑kal (2 beteg); míg a CPK‑szint (≥ 10×ULN) emelkedését illetően az 2% volt (2 beteg) az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, és 0% volt a szimvasztatin-monoterápiában részesülőknél. Nem jelentettek myopathiás esetet.

Ezek a vizsgálatok nem voltak alkalmasak a ritka mellékhatások összehasonlítására.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.

Ezetimib

A 15 egészséges vizsgálati alanyon, napi 50 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 14 napon át folytatott kezelés, valamint a 18 primaer hypercholesterinaemiában szenvedő vizsgálati alanyon, napi 40 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 56 napon át folytatott kezelés általában jól tolerálhatónak bizonyult. Állatokkal végzett vizsgálatokban, patkányok és egerek esetében az ezetimib egyszeri 5000 mg/ttkg per os dózisa, kutyáknál az egyszeri 3000 mg/ttkg per os dózisa nem váltott ki toxikus tüneteket.

Néhány esetben jelentettek túladagolást ezetimib esetén, a legtöbb esetben nem léptek fel mellékhatások. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak.

Rozuvasztatin

A májfunkciókat és a CK-szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA-reduktáz-gátlók és egyéb lipidszintcsökkentő szerek kombinációi, rozuvasztatin és ezetimib

ATC kód: C10B A06

Hatásmechanizmus:

A koleszterin bélből való felszívódás és endogén szintézis révén jut a plazmába A Suvezen ezetimibet és rozuvasztatint, két lipidszintcsökkentő összetevőt tartalmaz, amelyek kiegészítik egymás hatását. A Suvezen csökkenti a megnövekedett összkoleszterin- (össz-C), az LDL-koleszterin- (LDL-C), az apolipoprotein B- (Apo B), a triglicerid- (TG) és a nem-HDL-koleszterin-szinteket (nem-HDL-C) és növeli a HDL-koleszterin- (HDL-C) szintet a koleszterin felszívódásának és szintézisének kettős gátlásával.

Ezetimib

Hatásmechanizmus

Az ezetimib gátolja a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő gyanták, fibrinsav-származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkező vegyület. Az ezetimib célmolekulája a Niemann–Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin‑transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.

Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, s ezzel csökkenti a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségét. A sztatinok a májban folyó koleszterinszintézist csökkentik, és e két eltérő mechanizmus együttesen fokozott koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás betegen végzett vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%‑kal csökkentette a koleszterin felszívódását.

Farmakodinámiás hatások

Számos preklinikai vizsgálat történt az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatása szelektivitásának felmérése érdekében. Az ezetimib gátolta a [14C]-koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinil-ösztradiol, vagy a zsíroldékony A- és D-vitamin felszívódását.

Epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyenesen arányos az össz-C- és az LDL-C-szinttel, és fordítottan arányos a HDL-C-szinttel.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Kontrollos klinikai vizsgálatokban az önmagában vagy valamely sztatinnal együtt adott ezetimib szignifikáns mértékben csökkentette az összkoleszterin- (össz-C), az LDL-koleszterin- (LDL-C), az apolipoprotein B- (Apo B), és a triglicerid- (TG) szinteket és növelte a HDL-koleszterin- (HDL-C) szintet a hypercholesterinaemiában szenvedő betegekben.

Primaer hypercholesterinaemia

769, már sztatin monoterápiában részesülő, de a Nemzeti Koleszterin Felvilágosítási Programban (National Cholesterol Education Program – NCEP) megcélzott LDL-C-szintet (2,6‑4,1 mmol/l 100‑160 mg/dl, a kiindulási értéktől függően) még el nem érő, hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, kettős vak, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban a betegek folyamatban lévő sztatin-kezelését randomizációt követően 10 mg ezetimib- vagy placebokezeléssel egészítették ki.

A kombinációs kezelés kezdetekor a megcélzott LDL-C-szintet el nem érő sztatinnal kezelt betegek körében (~82%), a vizsgálat végpontját jelentő megcélzott LDL-C-szintet szignifikánsan nagyobb arányban (az esetek 72%-ában) sikerült elérni a randomizáció során az ezetimib-csoportba került betegek esetében, mint a placebo csoportban (19%). A megfelelő LDL-C-szintek csökkenései szignifikánsan eltérőek voltak (25% ezetimibbel, a 4% placebóhoz viszonyítva). Azon kívül, a fennálló sztatin terápia kiegészítéseként adott ezetimib a placebo-kezeléshez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin-, az Apo B- és TG-szinteket, és növelte a HDL‑C‑szintet. A fennálló sztatin-terápiához adott ezetimib, illetve placebokezelés a C-reaktív proteinszint medián értékét 10%-kal, illetve 0%-kal csökkentette a kiindulási értékhez viszonyítva.

Két, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 1719 primaer hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, 12 hetes vizsgálatban a 10 mg ezetimib a placebokezeléshez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin- (13%), az LDL-C- (19%), az Apo B- (14%) és a TG- (8%) szinteket és növelte a HDL-C- (3%) szintet. Ezen kívül az ezetimibnek nem volt hatása a zsíroldékony A-, D- és E-vitaminok plazmakoncentrációjára, a protrombinidőre és – egyéb lipidcsökkentő szerekhez hasonlóan – nem befolyásolta hátrányosan a mellékvesekéreg hormonok termelését.

Rozuvasztatin

Hatásmechanizmus

A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim felelős a 3‑hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulásáért, és meghatározza annak mértékét. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, fokozva így az LDL-koleszterin-felvételt és -katabolizmust, továbbá csökkenti a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti az össz-VLDL- és –LDL‑részecskék mennyiségét.

Farmakodinámiás hatások

A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL-koleszterin-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem-HDL-C-, a VLDL-C-, a VLDL-TG-szintet, és emeli az ApoA-I-szintet (lásd 2. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz‑C/HDL-C, a nem-HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA-I hányadost.

2. táblázat: A primaer hypercholesterinaemiában (IIa és IIb) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás igazított százalékos középértéke)

Adag	N	LDL-C	Össz-C	HDL-C	TG	nem-HDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 mg	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 mg	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 mg	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 mg	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

A rozuvasztatin‑terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A rozuvasztatin rasszra, nemre és korra való tekintet nélkül hatékony a hypertrigliceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőtt populáció kezelésében, valamint speciális betegcsoportok kezelésében, mint a diabetes vagy a familiaris hypercholesterinaemia.

III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján a rozuvasuztatin hatékonynak bizonyult a IIa és IIb típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (az LDL‑C kiindulási középértéke megközelítőleg 4,8 mmol/l) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében; a 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%‑ánál az LDL‑koleszterinszint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent (< 3 mmol/l).

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeken végzett nagy betegszámú dózis-hatás tanulmányban, 435 beteg kapott rozuvasztatint 20‑80 mg dózisokban. Minden vizsgálati dózis a lipidértékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítést eredményezte. A 40 mg‑os adag elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL-koleszterin-szint 53%‑kal csökkent. A betegek 33%‑ában az LDL‑koleszterin-szint az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent (< 3 mmol/1).

Egy nyílt dózis‑hatás tanulmányban, homozigóta familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 42 betegnél értékelték a 20‑40 mg rozuvasztatin-terápiára kialakuló válaszreakciót. A teljes populációban az LDL‑koleszterin-szint csökkenésének középértéke 22% volt.

Rozuvasztatin/ezetimib kombináció

A rozuvasztatin 10 mg ezetimibbel történő együttadása az LDL-koleszterin-szint nagyobb csökkenését eredményezte és több betegnek sikerült a LDL-célérték elérése. Ezt egy 469 beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatban igazolták, akik randomizáltan kaptak rozuvasztatint önmagában, vagy ezetimibbel kombinációban 6 héten át ADDIN EN.CITE .

A rozuvasztatin/ezetimib kombináció szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az LDL‑koleszterint, mint a rozuvasztatin (69,8% vs 57,1%, p <  0,001) 3,4 mmol/l vs. 2,8 mmol/l. Egyéb lipid‑ és lipoprotein‑változók is szignifikáns mértékben javultak (p < 0,001) a rozuvasztatin/ezetimib kombinációval. Általánosságban mindkét kezelést jól tolerálták.

Egy másik 6 hetes, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálatban stabil dózisú rozuvasztatin-kezeléshez adott ezetimib (10 mg) biztonságosságát és hatásosságát értékelték a rozuvasztatin 5 mg-os dózisának 10 mg-ra, illetve 10 mg-os dózisának 20 mg-ra emelésével szemben.

A vizsgálatban 440 olyan beteg vett részt, akik szívkoszorúér-betegség szempontjából mérsékelten magas/magas kockázatúak voltak, és koleszterinszintjük magasabb volt a NCEP ATP III szerinti LDL‑koleszterin-célértékeknél (< 100 mg/dl a mérsékelten magas/magas kockázatú alanyok esetében arteroszklerotikus érbetegség nélkül, vagy < 70 mg/dl a nagy kockázatú, arteroszkelrotikus érbetegségben szenvedő alanyoknál).

Az összesített adatok kimutatták, hogy az 5, illetve 10 mg dózisú stabil rozuvasztatin‑kezeléshez adott ezetimib 21%-kal csökkentette az LDL-koleszterin-szintet. Ezzel szemben, a rozuvasztatin 10 mg vagy 20 mg-ra emelése az LDL-koleszterin-szintet 5,7% -kal csökkentette. Egyedileg, az ezetimib és 5 mg rozuvasztatin kombinációja jobban csökkentette az LDL-koleszterin értékét, mint a 10 mg rozuvasztatin, és az ezetimib és 10 mg rozuvasztatin kombinációja jobban csökkentette az LDL‑koleszterin-értéket, mint a 20 mg rozuvasztatin. A feltitrált rozuvasztatinhoz képest a rozuvasztatinhoz adott ezetimib szignifikánsan nagyobb mértékben ért el jobb eredményeket a < 70 vagy < 100 mg/dl, és a < 70 mg/dl LDL-koleszterin-szintnél minden alanynál; szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az összkoleszterintet, a nem-HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein B‑szintet; és hasonló eredményeket ért el egyéb lipidparaméterek tekintetében. Összegezve, a rozuvasztatin dózisának kétszeresére emelésével szemben az 5 mg, illetve 10 mg stabil dózisú rozuvasztatinhoz adott 10 mg ezetimib jobb eredményeket ért el a legtöbb lipidparaméter tekintetében.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Suvezen vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emelkedett koleszterinszint kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Nem áll fenn lényeges farmakokinetikai kölcsönhatás ennek a fix dózisú készítménynek két össszetevője között.

Az átlagos maximális AUC- és Cmax-értékek ezetimib és rozuvasztatin esetén nem különböztek a monoterápiás, illetve a kombinációs csoportban alkalmazott 10 mg rozuvasztatinnál és 10 mg ezetimibnél mért értékektől.

Felszívódás

Ezetimib

Per os adagolás után az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértékben farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib-glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) ezetimib-glükuronid esetén 1-2, ezetimib esetén 4‑12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben.

Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta az ezetimib 10 mg-os tablettában adott ezetimib orális biohasznosíthatóságát. Az ezetimib bevehető étellel vagy anélkül.

Rozuvasztatin

Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás megközelítőleg 20%.

Eloszlás

Ezetimib

Az ezetimib 99,7%-ban, az ezetimib-glükuronid 88-92%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Rozuvasztatin

A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL‑koleszterin‑ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 l. A rozuvasztatin kb. 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.

Biotranszformáció

Ezetimib

Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid-konjugációval (2. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (1. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib-glükuronid, melyek a fenti sorrendben, a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 10‑20%‑át, illetve 80‑90%-át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib‑glükuronid lassú plazmaeliminációt és jelentős enterohepatikus cirkulációt mutatnak. Az ezetimib és ezetimib‑glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.

Rozuvasztatin

A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (kb. 10%).

Emberi májsejteken végzett in vitro metabolit vizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450-en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és a 2D6 kevésbé. Fő metabolitként az N-dezmetil és a lakton-metabolitokat azonosították. Az N-dezmetil metabolit megközelítőleg 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton-metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás több mint 90%-ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció

Ezetimib

Humán alanyoknak adott 20 mg 14C-ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%-át lehetett az összezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78%-a, illetve 11%-a volt visszanyerhető a székletben, illetve a vizeletben 10 napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a detektálási határ alá csökkent.

Rozuvasztatin

A rozuvasztatin körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a székletben (felszívódott és fel nem szívódott aktív hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik. A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési idő megközelítőleg 19 óra. Az elimináció felezési ideje magasabb dózis esetén sem növekszik. A plazmaclearance mértani középértéke megközelítőleg 50 l/óra (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz, az OATP-C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.

Linearitás: A rozuvasztatin szisztémás expozíciója a dózis nagyságával arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.

Különleges betegcsoportok:

Májkárosodás

Ezetimib

Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,7-szer nagyobb volt enyhe májkárosodásban (Child–Pugh-osztályozás szerinti pontszám: 5 vagy 6), mint egészséges egyénekben. Egy 14 napos, ismételt dózisos (napi 10 mg), közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh-osztályozás szerinti pontszám: 7–9) szenvedő betegeken végzett vizsgálatban az össz-ezetimibre vonatkozó átlagos AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4-szerese volt az egészséges egyénekben mért értékeknek. Az enyhe májkárosodásban nincs szükség az adag módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child–Pugh-osztályozás szerinti pontszám: > 9) a megnövekedett ezetimib expozíció hatásai nem ismertek, az ezetimib alkalmazása ilyen betegekben nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Rozuvasztatin

Különböző súlyosságú májkárosodásban végzett vizsgálatokban – Child–Pugh 7 érték mellett, vagy ez alatt - nem mértek emelkedett rozuvasztatin expozíciót. Azonban két betegben, akiknek Child‑Pugh‑értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszerese volt az alacsonyabb Child–Pugh-értékű betegekhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akik Child‑Pugh-értéke 9 felett van.

Vesekárosodás

Ezetimib

Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,5-ször nagyobb volt súlyos vesebetegségben (n = 8; átlagos kreatinin-clearance < 30 ml/perc/1,73 m2), mint egészséges egyénekben (n = 9). Ennek az eltérésnek feltehetően nincs klinikai jelentősége. Vesekárosodásban nincs szükség az adag módosítására.

A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg összezetimib expozíciója 12-szeresre nőtt.

Rozuvasztatin

Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N-dezmetil metabolité kilencszer magasabb volt, mint az egészséges önkénteseké. Hemodialízis alatt álló betegekben a rozuvasztatin steady‑state plazmakoncentrációja kb. 50%-kal volt magasabb, mint az egészséges önkénteseké.

Életkor és nem

Ezetimib

Időskorú (≥ 65 év) betegekben az össz-ezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18-45 év) felnőttekben mérhető szintnek. Az LDL-C szint-csökkenés mértéke és az ezetimib biztonságossága összevethető idős és fiatal betegek esetén. Ennek megfelelően idős betegek esetében nem szükséges a dózist módosítani.

Az össz-ezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. 20%) nagyobb nőkben, mint férfiakban. Az LDL-C-szint-csökkenés mértéke és az ezetimib biztonságossága összevethető férfi és nőbetegek esetén. Ennek megfelelően nincs szükség a dózis nemek szerinti módosítására.

Rozuvasztatin

Felnőttek esetében a kornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikai szempontból jelentős hatása.

Gyermekek és serdülők

Ezetimib

Az ezetimib farmakokinetikája hasonló gyermekekben (≥ 6 év) és felnőttekben. 6 évesnél fiatalabb gyermekek csoportját tekintve farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A gyermekek és serdülők esetében a HoFH-ban, HeFH‑ban, illetve sitosterinaemiában szenvedő betegekre nézve van klinikai tapasztalat.

Rozuvasztatin

Két, 10–17 vagy 6–17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, gyermekek és serdülők (összesen 214 beteg) körében, (tablettában adott) rozuvasztatinnal végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy gyermekeknél az expozíció hasonló vagy alacsonyabb volt, mint a felnőtteknél. A rozuvasztatin-expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2 éves időszak alatt megbecsülhető volt.

Etnikai szempontok

Rozuvasztatin

Farmakokinetikai vizsgálatok során az ázsiai (japán, kínai, filippínó, vietnámi és koreai) személyeknél kb. kétszeres medián AUC- (plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület középértéke) és a Cmax_érték‑emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlításban. Az indiaiakban kb. 1,3‑szoros medián AUC- és Cmax_emelkedést tapasztaltak.

Egy népességi farmakokinetikai analízis nem mutatott a szer farmakokinetikájában lényeges különbségeket a kaukázusi és a fekete bőrű népcsoportokat összevetve.

Genetikai polimorfizmusok

Rozuvasztatin

A HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin-expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ilyen specifikus genotípus meghatározás még nem történt meg a klinikai gyakorlatban, de az ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél alacsonyabb napi rozuvasztatin/ezetimib adag javasolt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ezetimib és a sztatinok együttadásával végzett vizsgálatokban megfigyelhető toxikus hatások lényegében a tipikusan a sztatinokhoz kapcsolódó hatások voltak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt, mint a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztalható hatások. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakodinámiás és farmakokinetikai interakciónak tulajdonítható. Ehhez hasonló interakciót a klinikai vizsgálatok során nem lehetett megfigyelni. Myopathia csak a humán terápiás dózist többszörösen meghaladó dózisnak kitett (kb. 20-szor nagyobb AUC sztatinra és 500‑2000-szer nagyobb AUC az aktív metabolitokra nézve) patkányokban jelentkezett.

Számos in vivo és in vitro vizsgálatban, az önmagában, vagy sztatinnal együtt adva alkalmazott ezetimib genotoxikus hatásoktól mentesnek bizonyult. Az ezetimibbel végzett krónikus karcinogenitási vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak.

Az ezetimib és a sztatinok együttadása patkányokban nem volt teratogén hatású. Vemhes nyulakban kis számban vázrendszeri deformitást (összenőtt thoracalis és caudalis csigolyák, csökkent számú caudalis csigolya) lehetett megfigyelni.

Számos in vivo és in vitro vizsgálatban, az önmagában, vagy sztatinnal együtt adva alkalmazott ezetimib genotoxikus hatásoktól mentesnek bizonyult.

Ezetimib

Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel kezelt (≥ 0,03 mg/ttkg/nap) kutyákban az epehólyagban lévő epe koleszterin-koncentrációja 2,5-3,5-szörös növekedést mutatott. Ugyanakkor, a kutyákon végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliaris hatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A fenti adatok humán relevanciája nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés veszélye nem zárható ki.

Az ezetimibbel végzett krónikus karcinogenitási vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak.

Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkányon és nyúlon, és nem befolyásolta a pre- és postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányokban és nyulakban az ezetimib átjutott a placentán.

Az ezetimib és lovasztatin együttadása embryolethalis hatásokat mutatott.

Rozuvasztatin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A hERG‑re (human Ether‑à‑go‑go Related Gene) kifejtett hatást vizsgáló specifikus teszteket nem értékelték. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem tapasztalták, állatkísértekben viszont igen, a klinikaihoz hasonló expozíciós szintek mellett: egereknél és patkányoknál, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban, valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat a májban; kisebb mértékben kutyáknál az epehólyag érintettségét figyelték meg. Majmoknál azonban nem tapasztaltak hasonlót. Továbbá nagyobb dózisok mellett, majmoknál és kutyáknál a herékre kifejtett toxikus hatást tapasztaltak. Patkányoknál a reproduktív toxicitás egyértelműen megmutatkozott az egy alomban született kölykök csökkent számában, a kisebb születési súlyokban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor is a szisztémás expozíciók a terápiás expozíciós szintet többszörösen meghaladták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Suvezen 10 mg/10 mg:

Tablettamag:

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Nátrium-lauril-szulfát

Povidon

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Kroszkarmellóz-nátrium

Magnézium-sztearát

Filmbevonat:

Hipromellóz

Makrogol

Titán-dioxid (E-171)

Talkum

Suvezen 20 mg/10 mg:

Tablettamag:

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Nátrium-lauril-szulfát

Povidon

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Kroszkarmellóz-nátrium

Magnézium-sztearát

Filmbevonat:

Hipromellóz

Makrogol

Titán-dioxid (E-171)

Talkum

Sárga vas-oxid (E-172)

Suvezen 40 mg/10 mg:

Tablettamag:

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Nátrium-lauril-szulfát

Povidon

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Kroszkarmellóz-nátrium

Magnézium-sztearát

Filmbevonat:

Hipromellóz

Makrogol

Titán-dioxid (E-171)

Talkum

Vörös vas-oxid (E-172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 ˚C-on tárolandó.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták OPA/Alumínium/PVC/Alumínium buborékcsomagolásban és kartondobozban.

Kiszerelés: 10, 15, 30, 60, 90, 100 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

SANOFI-AVENTIS Zrt.

1045.Budapest, Tó u. 1-5.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Suvezen 10 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-23520/01 30× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-23520/02 90× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-23520/07 10× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-23520/08 15× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-23520/09 60× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-23520/10 100× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban

Suvezen 20 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-23520/03 30× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-23520/04 90× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-23520/11 10× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-23520/12 15× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-23520/13 60× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-23520/14 100× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban

Suvezen 40 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-23520/05 30× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-23520/06 90× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-23520/15 10× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-23520/16 15× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-23520/17 60× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-23520/18 100× OPA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalmoba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. március 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. május 15.