1. A GYÓGYSZER NEVE
Tabinaz 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden injekciós üveg 25 mg vagy 100 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz (bendamusztin-hidroklorid-monohidrát formájában).
1 ml koncentrátum a 6.6 pontban leírtak szerint történő elkészítésekor 2,5 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.
Fehér vagy törtfehér por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Krónikus lymphoid leukaemia (Binet szerinti B vagy C stádium) első vonalbeli kezelésére olyan betegeknél, akiknél a fludarabinnal kombinált kemoterápia nem alkalmazható.
Indolens non-Hodgkin limfómák kezelésére monoterápiában olyan betegeknél, akiknél a rituximab vagy rituximab-tartalmú kezelés ideje alatt, vagy az azt követő 6 hónapon belül a betegség progrediált.
Myeloma multiplex (Durie-Salmon szerinti II-es stádium progresszióval vagy III-as stádium) első vonalbeli kezelésére prednizonnal kombinálva, olyan 65 évesnél idősebb betegeknél, akik nem alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra és akiknél a diagnózis felállítása idején fennálló klinikai neuropátia kizárja a talidomid- vagy bortezomib-tartalmú kezelést.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Krónikus lymphoid leukaemia kezelése monoterápiában
100 mg/testfelület-m2 bendamusztin-hidroklorid az első és második napon, minden 4. héten adva, legfeljebb 6 alkalommal.
Indolens non-Hodgkin lymphomák kezelése monoterápiában rituximab-refrakteritás esetén
120 mg/testfelület-m2 bendamusztin-hidroklorid az első és második napon, minden 3. héten adva, legalább 6 alkalommal.
Myeloma multiplex
120-150 mg/testfelület-m2 bendamusztin-hidroklorid az első és második napon, és 60 mg/testfelület-m2 prednizon intravénásan vagy per os az első 4 napon, minden 4. héten adva, legalább 3 alkalommal.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Farmakokinetikai adatok alapján enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében (szérum bilirubin < 1,2 mg/dl) nincs szükség a dózis módosítására. Közepesen súlyos májkárosodás esetén (szérum bilirubin 1,2–3,0 mg/dl) 30%-os dóziscsökkentés ajánlott.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (szérum bilirubin > 3,0 mg/dl) kezelésével kapcsolatos adatok nem állnak rendelkezésre; a készítmény alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont).
Vesekárosodás
Farmakokinetikai adatok alapján olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearance > 10 ml/perc, nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésével kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Gyermekek és serdülők esetében nincsenek tapasztalatok a bendamusztin-hidroklorid biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan. A rendelkezésre álló adatok alapján nem adható meg adagolási javaslat ebben a korcsoportban.
Idősek
Időskorú betegek esetében nincs bizonyíték a dózismódosítás szükségességére (lásd 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
30-60 perces időtartamú intravénás infúzióban kell beadni a készítményt (lásd 6.6 pont).
A gyógyszer feloldására, hígítására és alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Az infúzió kizárólag a kemoterápiás szerek alkalmazásában tapasztalatokkal rendelkező szakorvos felügyelete mellett alkalmazható.
A csontvelő csökkent működése összefüggésben van a kemoterápia indukálta fokozott hematológiai toxicitással. A kezelés nem kezdhető el, ha a leukocitaszám 3000/mikroliter és/vagy a trombocitaszám 75 000/mikroliter alá csökkent (lásd 4.3 pont).
Amennyiben a leukocytaszám 3000/mikroliter és/vagy a thrombocytaszám 75 000/mikroliter alá csökken, a kezelést le kell állítani, vagy el kell halasztani. A kezelés akkor folytatható tovább, ha a leukocytaszám 4000/mikroliter és/vagy thrombocytaszám 100 000/mikroliter fölé emelkedett.
A leukocyták és thrombocyták nadír (legalacsonyabb) értékei 14‑20 nap után alakulnak ki, amely értékek 3-5 hét után normalizálódnak. A gyógyszermentes időszak alatt a vérkép szoros monitorozása ajánlott (lásd 4.4 pont).
Nem hematológiai toxicitás esetén a dóziscsökkentés mértékét az előző ciklus legrosszabb CTC (Common Terminology Criteria) fokozatai alapján kell meghatározni. 3. fokozatú CTC toxicitás esetén a dózis 50%-os csökkentése, míg 4. fokozatú CTC toxicitás esetén a kezelés leállítása ajánlott.
Amennyiben az adagolás módosítása válik szükségessé, az egyénileg kiszámított csökkentett dózist kell adni a megfelelő kezelési ciklus 1. és 2. napján.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- Szoptatás.
- Súlyos májkárosodás (szérum bilirubin > 3,0 mg/dl).
- Icterus.
- Súlyos csontvelő-szuppresszió és súlyos vérképeltérések (leukocita- és/vagy trombocitaszám 3000/mikroliter, illetve 75 000/mikroliter alá csökkenése).
- Nagy műtéti beavatkozások a kezelés megkezdése előtt kevesebb mint 30 nappal.
- Infekciók, főleg, ha leukocytopeniával társulnak.
- Sárgaláz elleni vakcináció.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Anafilaxia
A klinikai vizsgálatok során a bendamusztin-hidroklorid infúziót követően gyakran számoltak be infúziós reakciókról. Tünetei − láz, hidegrázás, viszketés és kiütés − általában enyhék. Ritkán súlyos anafilaxiás és anafilaktoid reakciók jelentkeztek. A terápia első ciklusát követően a betegeket ki kell kérdezni az infúziós reakcióra utaló tünetekkel kapcsolatban. Olyan betegek esetében, akiknél előzőleg jelentkeztek infúziós reakciók, a következő ciklusok alkalmával meg kell fontolni a súlyos reakciók kialakulását megakadályozó intézkedéseket, mint az antihisztaminok, lázcsillapítók és kortikoszteroidok alkalmazása.
Azoknál a betegeknél, akik 3-as fokozatú vagy még súlyosabb allergiára utaló reakciókat tapasztaltak, általában nem próbálkoztak újbóli alkalmazással.
Myelosuppressio
A bendamusztin-hidroklorid kezelés myelosuppressiót okozhat. A kezeléssel összefüggésben kialakult myelosuppresszio esetén a leukocita-, neutrophil- és thrombocytaszámot és a haemoglobinszintet legalább hetente monitorozni kell. A terápia újabb ciklusának megkezdése előtt a következő paraméterek ajánlottak: leukocyta- és/vagy thrombocytaszám > 4 000/mikroliter, illetve > 100 000/mikroliter.
Fertőzések
Bendamusztin-hidroklorid alkalmazásával kapcsolatban súlyos és halálos kimenetelű fertőzések fordultak elő, köztük olyan bakteriális (sepsis, pneumomia) és opportunista fertőzések, mint a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), a varicella zoster vírus (VZV) és a citomegalovírus (CMV). Bendamusztin alkalmazása kapcsán – főként rituximabbal vagy obinutuzumabbal kombinált kezelésekkel összefüggésben – multifocalis progresszív leukoencephalopathia (MPL) eseteit jelentették, köztük fatális kimenetelű eseteket is. A bendamusztin-hidroklorid-kezelés elhúzódó lymphocytopeniát (< 600/mikro1iter) és alacsony CD4-pozitív T-sejt-számot (T-helper sejtek) (< 200/mikroliter) okozhat még 7-9 hónappal a kezelés befejezését követően is. A lymphocytopenia és a CD4-pozitív T-sejtszám-csökkenés kifejezettebb lehet, ha a bendamusztin-hidrokloridot rituximabbal adják együtt. A bendamusztin-hidroklorid kezelést követően a lymphocytopeniás és a CD4-pozitív T-sejtszám-csökkenést mutató betegek fogékonyabbak a fertőzésekre (opportunista fertőzések). Alacsony CD4-pozitív T-sejt-szám (< 200/mikroliter) esetén mérlegelni kell a Pneumocystis jirovecii pneumonia- (PJP) profilaxis alkalmazását. Minden beteget a kezelés végéig monitorozni kell, nem alakulnak-e ki náluk légúti jelek és tünetek. Javasolni kell a betegeknek, hogy haladéktalanul jelentsék a fertőzés új jeleit, köztük a láz vagy légúti tünetek kialakulását. Meg kell fontolni a bendamusztin-hidroklorid kezelés megszakítását amennyiben (opportunista) fertőzés jeleit észlelik.
A differenciáldiagnosztika során gondoljon az MPL lehetőségére is olyan betegek esetében, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jelek vagy tünetek észlelhetők. Ha felmerül az MPL gyanúja, a megfelelő diagnosztikai protokoll szerint kell eljárni, és a kezelést fel kell függeszteni az MPL kizárásáig.
Hepatitis B-reaktiváció
A hepatitis B-reaktivációja következett be a vírust krónikusan hordozó betegeknél azt követően, hogy bendamusztin-hidrokloriddal kezelték őket. Néhány esetben akut májelégtelenség vagy halál következett be. A bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelés megindítása előtt meg kell vizsgálni, hogy nem áll-e fenn HBV-fertőzés a betegeknél. Pozitív hepatitis B-tesztet adó (beleértve az aktív fertőzéssel érintett) betegek kezelésének megkezdése előtt, valamint a kezelés során a HBV-fertőzésre pozitív eredményt adó betegeknél a májbetegségek és a hepatitis B kezeléséhez értő szakorvossal kell konzultálni. Azoknál a HBV-hordozóknál, akiknek bendamusztin-hidroklorid-kezelésre lehet szüksége, a terápia során és annak befejezése után néhány hónapig gondos monitorozást kell végezni az aktív HBV-fertőzés jeleinek és tüneteinek észlelésére (lásd 4.8 pont).
Bőrreakciók
Számos esetben jelentettek bőrreakciókat. Ezen esetek között szerepelt bőrkiütés, súlyos bőrreakciók és bullózus exantéma. A bendamusztin-hidroklorid alkalmazása kapcsán Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és toxikus epidermális nekrolízis (TEN), valamint az eozinofíliával és szisztémás tünetekkel együtt fellépő gyógyszerreakció (DRESS) eseteiről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A gyógyszert felíró orvosnak tájékoztatnia kell a betegeket e reakciók jeleiről és tüneteiről, és közölni kell velük, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ilyen tüneteket tapasztalnak. Az esetek egy része akkor jelentkezett, amikor a bendamusztin-hidrokloridot más antineopláziás szerekkel együtt adták, ezért a pontos ok-okozati összefüggés bizonytalan. A kialakult bőrreakciók progrediálhatnak, és egyre súlyosabbá válhatnak a további kezelés során. Amennyiben a bőrreakciók progrediálnak, a Tabinaz-kezelést el kell halasztani vagy le kell állítani. Azokban az esetekben, amikor a súlyos bőrreakció és a bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelés között összefüggés feltételezhető, abba kell hagyni a kezelést.
Nem melanóma típusú bőrrák
Klinikai vizsgálatokban a nem melanóma típusú bőrrákok (bazálsejtes és laphámsejtes carcinoma) megnövekedett kockázatát észlelték bendamusztint tartalmazó kezelésben részesült betegeknél. A bőr rendszeres vizsgálata javasolt minden betegnél, különösképpen azoknál, akiknél a bőrrák kockázati tényezői megállapíthatók.
Szívbetegség
A bendamusztin-hidrokloriddal történt kezelés időtartama alatt a vér káliumszintjének szoros ellenőrzése szükséges és 3,5 mEq/l-nél alacsonyabb káliumértékek esetén káliumpótlást kell alkalmazni, illetve EKG-t kell készíteni.
Fatális myocardialis infarktus és szívelégtelenség eseteket jelentettek bendamusztin-hidroklorid kezelés kapcsán. Azokat a betegeket, akik jelenleg szívbetegségben szenvednek, vagy akiknek kórtörténetében szívbetegség szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani.
Émelygés és hányás
Az émelygés és hányás csillapítására antiemetikumok alkalmazhatók.
Tumorlízis-szindróma
Klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknél a bendamusztin-kezeléssel összefüggő tumorlízis-szindróma (TLS) eseteiről számoltak be. A tumorlízis-szindróma rendszerint a bendamusztin‑hidroklorid első dózisát követő 48 órán belül alakul ki, és beavatkozás nélkül akut veseelégtelenséghez és halálhoz vezethet. A megelőző intézkedések, például a megfelelő hidráltság fenntartása és a vérkémiai paraméterek, elsősorban a kálium- és húgysavszint szoros ellenőrzése, valamint a vér húgysavszintjét csökkentő szerek (allopurinol és raszburikáz) alkalmazása is megfontolandó a kezelés megindítása előtt. Néhány esetben Stevens–Johnson-szindrómáról és toxikus epidermális nekrolízisről számoltak be bendamusztin és allopurinol egyidejű alkalmazása során.
Fogamzásgátlás
A bendamusztin-hidroklorid teratogén és mutagén.
A kezelés alatt a nők nem eshetnek teherbe. Férfiaknak a kezelés ideje alatt és azt követően még 6 hónapig nem ajánlott a gyermeknemzés. Az irreverzibilis infertilitás lehetősége miatt, a bendamusztin-hidroklorid-kezelést megelőzően, javasolt tanácsot kérni a spermiumok konzerválására vonatkozóan.
Extravazáció
Extravazáció esetén az infúziót azonnal le kell állítani. Rövid visszaszívást követően a tűt el kell távolítani, majd az érintett terület szöveteit hűteni kell. A kart fel kell emelni. Kiegészítő kezelések, mint pl. a kortikoszteroidok alkalmazásának előnye nem tisztázott.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
In vivo interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
A bendamusztin-hidroklorid és myelosuppressív gyógyszerek kombinációja esetén a bendamusztin‑hidroklorid és/vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek csontvelőre kifejtett hatása fokozódhat. Bármilyen kezelés, amely csökkenti a beteg performance-státuszát vagy károsítja a csontvelőműködést, fokozhatja a bendamusztin-hidroklorid toxicitását.
A bendamusztin-hidroklorid kombinációja ciklosporinnal vagy takrolimusszal fokozott immunsuppresssiót és a lymphoproliferáció kialakulásának kockázatát eredményezheti.
A citosztatikumok csökkenthetik az élővírus-vakcinációt követő antitestképződést és fokozhatják a fertőzések kialakulásának kockázatát, ami halálos kimenetelű is lehet. Ez a kockázat magasabb azoknál, akik már immunszupprimáltak az alapbetegségük miatt.
A bendamusztin metabolizmusában a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoemzim is szerepet játszik (lásd 5.2 pont), ezért CYP 1A2-inhibitorokkal (mint pl. a fluvoxamin, ciprofloxacin, aciklovir és cimetidin) kialakuló interakció lehetősége fennáll.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Nem áll rendelkezésre elegendő adat a bendamusztin-hidroklorid alkalmazására vonatkozóan terhes nők esetében. Nem klinikai vizsgálatokban a bendamusztin-hidroklorid embrió- és magzatelhalást okozó, teratogén és genotoxikus volt (lásd 5.3 pont). A bendamusztin-hidrokloridot nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha ez mindenképpen szükséges. Az anyát tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatról. Amennyiben a Tabinaz-kezelés feltétlenül szükséges a terhesség alatt, vagy ha a terhesség a kezelés időtartama alatt jön létre, a beteget tájékoztatni kell a születendő gyermeket érintő kockázatokról és szoros megfigyelés alatt kell tartani. A genetikai tanácsadás lehetőségét meg kell fontolni.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a bendamusztin kiválasztódik-e az anyatejbe, ezért a szoptatás időtartama alatt a Tabinaz alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). A Tabinaz-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni.
Termékenység/fogamzásgátlás
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Tabinaz-terápia előtt és közben. Tabinazzal kezelt férfiaknak a kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követően még 6 hónapig nem ajánlott a gyermeknemzés. A bendamusztin-hidroklorid által okozott irreverzibilis infertilitás lehetősége miatt javasolt tanácsot kérni a spermiumok konzerválására vonatkozóan.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A bendamusztin-hidroklorid nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ataxia, perifériás neuropátia és aluszékonyság előfordulásáról számoltak be a bendamusztin-hidroklorid-kezelés során (lásd 4.8 pont). A beteget tájékoztatni kell arról, hogy ha ilyen tüneteket észlel, kerülje az olyan potenciálisan veszélyes feladatokat, mint a gépjárművezetés és a gépek kezelése.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A bendamusztin-hidroklorid leggyakoribb mellékhatásai hematológiai mellékhatások (leukopenia, thrombopenia), dermatológiai toxicitások (allergiás reakciók), általános tünetek (láz), gasztrointesztinális tünetek (émelygés, hányás).
Az alábbi táblázat a bendamusztin-hidrokloriddal nyert adatokat tartalmazza.
|
MedDRA szervrendszer |
Nagyon gyakori (≥ 1/10) |
Gyakori (≥ 1/100–< 1/10) |
Nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100) |
Ritka (≥ 1/10000– < 1/1000 ) |
Nagyon ritka (< 1/10000) |
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) |
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Fertőzés (k.m.n.) opportunista fertőzés (beleértve a herpes zostert, citomegalo-vírust, hepatitis B-t) |
|
Pneumocystis jirovecii pneumonia |
Sepsis |
Primer atípusos pneumonia | |
|
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) |
|
Tumor-lízis szindróma |
Myelo-dysplasiás szindróma, akut myeloid leukaemia |
|
| |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Leukopenia (k.m.n.), thrombocyto-penia, lymphopenia |
Vérzés, anaemia, neutropenia |
Pancytopenia |
Csontvelő-elégtelenség |
Hemolízis | |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
|
Hiperszenzitivitás (k.m.n.) |
|
Anafilaxiás reakció, anafilaktoid reakció |
Anafilaxiás sokk | |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Fejfájás |
Insomnia, szédülés |
|
Szomnolencia, afónia |
Dysgeusia, paresthesia, perifériás szenzoros neuropathia, antikolinerg szindróma, neurológiai rendellenességek, ataxia, encephalitis | |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
|
Cardialis diszfunkció, mint pl. palpitáció, angina pectoris, arrhythmia |
Pericardialis effusio szívinfarktus, szívelégtelenség |
|
Tahikardia, |
Pitvarfibrillá-ció |
|
Érbetegségek és tünetek |
|
Hypotonia, hypertonia |
|
Akut keringési elégtelenség |
Phlebitis | |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
|
Pulmonalis diszfunkció |
|
|
Tüdőfibrózis |
Pneumonitis, pulmonalis alveolaris vérzés |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Émelygés, hányás |
Hasmenés, székrekedés, stomatitis |
|
|
Vérzéses nyelőcső-gyulladás, gyomor-bél rendszeri vérzés | |
|
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek |
Májelégtelen-ség |
|||||
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
|
Alopecia, bőrbetegségek (k.m.n.) csalánkiütés |
|
Bőrpír, dermatitis, viszketés, makulopapularis kiütés, hyperhidrosis |
|
Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis (TEN), eozinofíliával, valamint szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)* |
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Veseelégte-lenség |
|||||
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
|
Amenorrhoea |
|
|
Infertilitás | |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Nyálkahártya-gyulladás, fáradtság, láz |
Fájdalom, hidegrázás, dehidráció, anorexia |
|
|
Több szervet érintő szervelégtelenség | |
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
Csökkent hemoglobin-szint, emelkedett kreatininszint, emelkedett húgysavszint |
Emelkedett SGOT- (ASAT) érték, Emelkedett SGPT- (ALAT) érték, emelkedett alkalikus foszfatáz-érték, emelkedett bilirubinszint, hypokalaemia |
|
|
|
k.m.n. = Közelebbről nem meghatározott.
* = Rituximabbal kombinált terápia esetén.
Kiválasztott nemkívánatos hatások leírása
Izolált esetekben beszámoltak véletlen extravaszkuláris alkalmazást követő nekrózisról, illetve tumorlízis-szindrómáról, valamint anafilaxiáról.
Alkiláló szerekkel (köztük bendamusztinnal) kezelt betegeknél fokozott a myelodysplasiás szindróma és az akut myeloid leukaemia kockázata. A másodlagos malignus betegség évekkel a kemoterápia befejezése után is kialakulhat.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A bendamusztin-hidrokloridot 3 hetenként egyszer, 30 perces infúzióban adva, 280 mg/m2 volt a maximálisan tolerálható dózis (MTD).
A vizsgálat során iszkémiás EKG-eltérésekként megjelenő, dózislimitálónak tekinthető, CTC (Common Terminology Criteria) 2-es fokozatú kardiális események fordultak elő.
Egy másik vizsgálat során, ahol a bendamusztin-hidrokloridot minden 3. hét 1. és 2. napján 30 perces infúzióban adagolták, az MTD 180 mg/m2 volt. A dózislimitáló toxicitás a 4. fokozatú trombocitopénia volt. Ennél az adagolási rendnél nem fordult elő dózislimitáló kardiális toxicitás.
Teendők túladagolás esetén
Nincs specifikus antidótum. Csontvelő-transzplantáció és transzfúziók (trombociták, koncentrált vörösvértestek) végezhetők, vagy hematológiai növekedési faktorok adhatók a hematológiai mellékhatások hatékony kezelésére.
A bendamusztin-hidroklorid és metabolitjai kis mértékben dializálhatók.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, alkiláló szerek, mustárnitrogén analógok
ATC kód: L01A A09
A bendamusztin-hidroklorid egy egyedi hatással rendelkező tumorellenes alkiláló szer. Daganatellenes és citotoxikus hatása azon alapul, hogy alkilálással keresztkötéseket hoz létre az egyszálú és kétszálú DNS-ek között. Ennek eredményeként, a DNS-mátrixfunkciók, valamint a DNS-szintézis és -javítás károsodik. A bendamusztin-hidroklorid daganatellenes hatását különböző humán tumor-sejtvonalakon végzett in vitro vizsgálatok (emlőrák, nem-kissejtes és kissejtes tüdőrák, petefészek-karcinóma és a különböző leukaemiák) és különböző egér, patkány és humán eredetű kísérleti tumormodellekkel végzett in vivo vizsgálatok (melanoma, emlőrák, sarcoma, lymphoma, leukaemia és a kissejtes tüdőrák) igazolták.
A bendamusztin-hidroklorid humán tumor-sejtvonalakra vonatkozó aktivitása eltér a többi alkiláló szerétől. Az aktív hatóanyag nem, vagy csak nagyon kisfokú keresztrezisztenciát mutat a humán tumor‑sejtvonalak különböző rezisztenciamechanizmusaival, legalábbis azokra vonatkozólag, amelyek a DNS-interakciók összehasonlításának állandó részét képezik.
Továbbá a klinikai vizsgálatok során azt is kimutatták, hogy nincs teljes keresztrezisztencia a bendamusztin és az antraciklinek, alkiláló szerek vagy a rituximab között. E tekintetben azonban csak kevés beteget vizsgáltak.
Krónikus lymphoid leukaemia
A krónikus lymphoid leukaemia indikációban történő alkalmazást egyetlen, a bendamusztint a klórambucillal összehasonlító nyílt vizsgálat támasztja alá. Ebben a prospektív, multicentrikus, randomizált vizsgálatban 319, korábban kezeletlen, de kezelést igénylő, a krónikus lymphoid leukaemia Binet B vagy C stádiumában szenvedő beteget választottak be. Az 1. és 2. napon első vonalbeli kezelésként intravénásan alkalmazott bendamusztin-hidroklorid (BEN) 100 mg/m2 dózisát hasonlították össze a klórambucil (CLB) 0,8 mg/kg 1. és 15. napon alkalmazott dózisával, 6 ciklusban, mindkét karban. A betegek allopurinolt kaptak a tumorlízis-szindróma megakadályozására.
A BEN-t kapó betegeknél szignifikánsan hosszabb progressziómentes medián túlélési időt mértek, mint a CLB-kezelést kapó betegeknél (21,5 versus 8,3 hónap, p < 0,0001 az utolsó utánkövetési napon).
A teljes túlélésben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (a medián időt nem érte el).
A remisszió hosszának medián ideje 19 hónap volt a BEN esetében és 6 hónap a CLB-vel kezelt betegeknél (p < 0,0001). A biztonságossági szempontból egyik karnál sem mutatkozott sem megjelenésében, sem gyakoriságában váratlan, nemkívánatos hatás. A BEN dózisát a betegek 34%‑ában csökkentették. A BEN-kezelést a betegek 3,9%-ánál szakították meg allergiás reakciók miatt.
Indolens non-Hodgkin lymphomák
Az indolens non-Hodgkin lymphomákban való indikációját két, nem kontrollos, II. fázisú vizsgálat támasztja alá.
A kulcsfontosságú (pivotális), prospektív, multicentrikus nyílt vizsgálatban 100, a rituximab mono-, vagy kombinált kezelésre nem reagáló, indolens B-sejtes non-Hodgkin lymphomás beteget kezeltek BEN-nel monoterápiában. A betegek ezt megelőzően átlagosan három kemoterápiás vagy biológiai kezelést kaptak. Rituximab-kezelés megelőzően átlagosan két alkalommal történt. A betegek nem reagáltak a rituximab-kezelésre vagy betegségük progrediált a kezelést követő 6 hónapon belül. A BEN dózisa 120 mg/m2 volt intravénásan alkalmazva az 1. és 2. napon, tervezetten legalább 6 cikluson keresztül. A kezelés időtartamát a terápiás válasz határozta meg (6 ciklust terveztek). A teljes válaszadási arány 75% volt, ebből 17% teljes remisszió (TR) és 58% részleges remisszió egy független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján. A remisszió medián időtartama 40 hét volt. A BEN-t a betegek általánosságban jól tolerálták ebben a dózisban és adagolásban.
Az indikációt egy másik, 77 beteg bevonásával végzett prospektív, multicentrikus, nyílt vizsgálat is alátámasztotta. A beteganyag még heterogénebb volt: indolens vagy transzformált B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő, a rituximab mono- vagy kombinált kezelésre nem reagáló betegek részvételével. A betegek nem reagáltak a rituximab-kezelésre vagy betegségük progrediált a kezelést követő 6 hónapon belül, vagy nemkívánatos hatást tapasztaltak egy korábbi rituximab-kezelés során. A betegek megelőzően átlagosan három kemoterápiás vagy biológiai kezelést kaptak. Megelőzően átlagosan 2 rituximab-kezelés történt. A teljes válaszadási arány 76% volt, 5 hónapos medián válaszadási időtartammal (29 [95% CI 22,1, 43,1] hét).
Myeloma multiplex
Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatban 131, előrehaladott myeloma multiplexben szenvedő beteg vett részt (Durie-Salmon II. stádium progresszióval, vagy III. stádium).
Első vonalbeli kezelésként alkalmazott bendamusztin-hidroklorid és prednizon kombinációját (BP) hasonlították össze melfalán és prednizon kombinációs kezeléssel (MP). A tolerálhatóság mindkét karon összhangban volt az adott gyógyszerek ismert biztonságossági profiljával, szignifikánsan nagyobb dóziscsökkentés a BP karon volt. A bendamusztin-hidroklorid dózisa 150 mg/m2 volt iv. alkalmazás mellett az 1. és 2. napon, a melfalán dózisa 15 mg/m2 intravénás alkalmazás mellett az 1. napon, mindkét esetben prednizonnal kombinálva. A kezelés időtartamát a terápiás válasz határozta meg, és átlagosan 6,8 ciklust kaptak a BP-csoportban és 8,7 ciklust az MP-csoportban.
A BP-csoportban a betegeknek hosszabb progressziómentes medián túlélési ideje volt, mint az MP‑csoport betegeinek [15 (95% CI: 12-21) versus 12 (95% CI: 10-14) hónap] (p = 0,0566). A terápia elégtelenségéig eltelt medián idő 14 hónap volt BP-kezelés mellett és 9 hónap MP-kezelés mellett. A remisszió időtartama 18 hónap volt a BP-kezelést kapó csoportban és 12 hónap az MP-csoportban. A teljes túlélésben nem volt szignifikáns különbség (35 hónap a BP-csoportban versus 33 hónap az MP-csoportban). A tolerálhatóság mindkét karon összhangban volt a gyógyszerek ismert biztonságossági profijával, szignifikánsan nagyobb dóziscsökkentéssel a BP-karon.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Eloszlás
Az eliminációs felezési idő 120 mg/testfelület-m2 dózisú, 30 perces intravénás infúzió alkalmazását követően t1/2béta 28,2 perc volt, 12 alany esetében.
A 30 perces intravénás infúzió beadása után a centrális megoszlási térfogat 19,3 l volt. Intravénás bólus injekciót követően steady state körülmények között a megoszlási térfogat 15,8‑20,5 l volt.
A vegyület több mint 95%-a kötődik a plazmafehérjékhez (elsősorban albuminhoz).
Biotranszformáció
A bendamusztin-metabolizmus fő útvonala a hidrolízis monohidroxi- és dihidroxi-bendamusztinná. Az N-dezmetil-bendamusztin és a gamma-hidroxi-bendamusztin metabolitok a P450 (CYP) 1A2 izoenzimet magában foglaló májmetabolizmus által képződnek. A bendamusztin-metabolizmus egy másik fontos útvonala a glutation-konjugáció. A bendamusztin in vitro körülmények között nem gátolja a CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4 izoenzimeket.
Elimináció
A 120 mg/testfelület-m2 dózisú, 30 perces intravénás infúzió alkalmazását követően 12 személynél az átlagos teljes clearance 639,4 ml/perc volt. 24 óra alatt a beadott adag 20%-a választódott ki a vizeletben. A metabolitok az alábbi mennyiségi sorrendben ürülnek: monohidroxi-bendamusztin > bendamusztin > dihidroxi‑bendamusztin > oxidált metabolit > N‑dezmetil‑bendamusztin. Az epében elsősorban a poláris metabolitok ürülnek.
Májkárosodás
Azoknál a betegeknél, akiknél a tumoros beszűrődések 30‑70%-ban érintették a májat (szérum bilirubin < 1,2 mg/dl), a farmakokinetikai jellegzetességek nem változtak. A cmax, tmax, AUC, t1/2béta, megoszlási térfogat és a clearance tekintetében szignifikánsan nem különböztek azoktól a betegektől, akik normális máj- és vesefunkcióval rendelkeztek. A bendamusztin AUC-je és teljes test clearance-e fordítottan korrelál a szérum bilirubinszinttel.
Vesekárosodás
Azoknak a betegeknek, akiknek a kreatinin-clearance > 10 ml/perc, (beleértve a dialízisfüggő betegeket is), a cmax, tmax, AUC, t1/2béta, megoszlási térfogat és a clearance értékei szignifikánsan nem különböztek a normál máj- és vesefunkcióval rendelkező betegek értékeitől.
Idősek
A farmakokinetikai vizsgálatokban 84 éves korig voltak résztvevők. A magasabb életkor nem befolyásolja a bendamusztin farmakokinetikáját.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nem figyeltek meg mellékhatásokat a preklinikai vizsgálatok során, de a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szintek mellett észleltek olyan eltéréseket az állatokon, amelyeknek lehet klinikai jelentősége: kutyákban elvégzett szövettani vizsgálat során makroszkopikus nyálkahártya-hyperaemiát és a gyomor-bél rendszer vérzését észlelték. A mikroszkópos vizsgálatok immunszupressziót jelző kiterjedt nyirokszöveti eltéréseket mutattak, valamint a vesetubulusok és a here elváltozásait, továbbá a prosztata-epithelium atrófiás, nekrotikus átalakulását.
Az állatkísérletek bizonysága szerint a bendamusztin embriotoxikus és teratogén.
A bendamusztin kromoszóma-rendellenességeket indukál és mutagén hatású in vivo és in vitro egyaránt. A bendamusztin nőstény egerekben végzett hosszú távú vizsgálatai során rákkeltő hatású volt.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Mannit (E421)
6.2 Inkompatibilitások
Ez a készítmény nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve a 6.6 pontban említett gyógyszereket.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
A port az injekciós üveg felnyitását követően azonnal fel kell oldani.
A feloldott koncentrátumot azonnal fel kell hígítani 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal.
Oldatos infúzió
Feloldás és hígítás után a kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on/60%-os relatív páratartalom mellett 3,5 órán, illetve 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten, polietilén zsákokban 1 napon át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból az oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, ami általános esetben 2-8ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a készítmény nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.
Az injekciós üveg a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Borostyánsárga injekciós üveg gumidugóval és alumínium lepattintható kupakkal lezárva.
1 db, 5 db, 10 db vagy 20 db injekciós üveg dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A Tabinazzal való munka során kerülni kell az anyag belélegzését, bőrre, illetve nyálkahártyára kerülésének lehetőségét (védőkesztyűt, védőszemüveget, védőruházatot és arcmaszkot kell viselni). A vegyülettel szennyezett testrészt alaposan le kell mosni vízzel és szappannal, a szemet ki kell mosni fiziológiás sóoldattal. Amennyiben lehetséges, folyadékot át nem eresztő, nedvszívó, eldobható fóliával ellátott speciális biztonsági munkaasztalon (lamináris áramlás) ajánlott dolgozni. Terhes nők számára tilos a citosztatikumokkal kapcsolatos érintkezés.
Az oldatos infúzióhoz való port injekcióhoz való vízben kell feloldani, a továbbiakban az injekcióhoz való 9 mg/ml (0,9%-os) NaCl oldattal kell hígítani, majd ezt követően adható intravénás infúzóban. Valamennnyi folyamatot aszeptikus körülmények között kell végezni.
1. Feloldás
Oldja fel a 25 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmazó Tabinaz injekciós üveg tartalmát injekciós üvegenként 10 ml injekcióhoz való vízben, összerázás segítségével.
Oldja fel a 100 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmazó Tabinaz injekciós üvegek tartalmát injekciós üvegenként 40 ml injekcióhoz való vízben, összerázás segítségével.
Az így elkészített koncentrátum milliliterenként 2,5 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz, ami tiszta, színtelen oldat.
2. Hígítás
Közvetlenül ezután a Tabinaz ajánlott teljes dózisának megfelelő mennyiséget hígítson fel a kapott tiszta oldatból 0,9% NaCl oldattal úgy, hogy a végső térfogat körülbelül 500 ml legyen.
A Tabinazt 0,9%-os NaCl oldattal kell hígítani, más injektálható oldat nem alkalmazható.
3. Alkalmazás
Az oldatot azonnal fel kell használni, amennyiben ez nem történik meg, a 6.3 pontban leírt utasításokat kell követni.
A kapott oldatot 30-60 perces intravénás infúzióban kell beadni.
Az injekciós üveg csak egyszeri használatra alkalmas.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két kereszt)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Proterapia Hungary Kft.
1134 Budapest, Lehel u. 11.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-22956/01 1 × 25 mg injekciós üvegben
OGYI-T-22956/02 5 × 25 mg injekciós üvegben
OGYI-T-22956/03 10 × 25 mg injekciós üvegben
OGYI-T-22956/04 20 × 25 mg injekciós üvegben
OGYI-T-22956/05 1 × 100 mg injekciós üvegben
OGYI-T-22956/06 5 × 100 mg injekciós üvegben
OGYI-T-22956/07 10 × 100 mg injekciós üvegben
OGYI-T-22956/08 20 × 100 mg injekciós üvegben
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. december 10.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2020. december 8.