Tacrolimus Stada 1 mg retard kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tacrolimus Stada 0,5 mg retard kemény kapszula

Tacrolimus Stada 1 mg retard kemény kapszula

Tacrolimus Stada 3 mg retard kemény kapszula

Tacrolimus Stada 5 mg retard kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Tacrolimus Stada 0,5 mg retard kemény kapszula

Egy retard kemény kapszula 0,5 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formában).

Ismert hatású segédanyagok:

44,673 mg laktózt tartalmaz retard kemény kapszulánként.

0,00175 mg alluravörös alumínium lakkot tartalmaz retard kemény kapszulánként.

Tacrolimus Stada 1 mg retard kemény kapszula

Egy retard kemény kapszula 1 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formában).

Ismert hatású segédanyagok:

Egy retard kemény kapszula 89,346 mg laktózt tartalmaz.

0,00175 mg alluravörös alumínium lakkot tartalmaz retard kemény kapszulánként.

Tacrolimus Stada 3 mg retard kemény kapszula

Egy retard kemény kapszula 3 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formában).

Ismert hatású segédanyagok:

268,0384 mg laktózt tartalmaz retard kemény kapszulánként.

0,0035 mg alluravörös alumínium lakkot tartalmaz retard kemény kapszulánként.

Tacrolimus Stada 5 mg retard kemény kapszula

5 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formában) retard kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok:

446,7306 mg laktózt tartalmaz retard kemény kapszulánként.

0,0035 mg alluravörös alumínium lakkot tartalmaz retard kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard kemény kapszula.

Tacrolimus Stada 0,5 mg retard kemény kapszula

5‑ös méretű, 11,2±0,5 mm hosszú kemény zselatin kapszula, melynek felső része átlátszatlan sárga színű, alsó része átlátszatlan narancssárga színű. A felső része piros "0,5 mg" jelzéssel van ellátva.

Tacrolimus Stada 1 mg retard kemény kapszula

4‑es méretű, 14,1±0,5 mm hosszú kemény zselatin kapszula, melynek felső része átlátszatlan fehér színű, alsó része átlátszatlan narancssárga színű. A felső része piros "1 mg" jelzéssel van ellátva.

Tacrolimus Stada 3 mg retard kemény kapszula

1‑es méretű, 19,1±0,5 mm hosszú kemény zselatin kapszula, melynek alsó és felső része átlátszatlan narancssárga színű. A felső része piros "3 mg" jelzéssel van ellátva.

Tacrolimus Stada 5 mg retard kemény kapszula

0‑ás méretű, 21,4±0,5 mm hosszú kemény zselatin kapszula, melynek felső része átlátszatlan szürkés-piros színű, alsó része átlátszatlan narancssárga színű. A felső része piros "5 mg" jelzéssel van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőtt vese- vagy máj-allograft recipienseknél az átültetett szerv kilökődésének profilaxisa.

Felnőtt betegeknél az egyéb immunszuppresszív gyógyszerrel történő kezelésre rezisztens allograft‑rejekció kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Tacrolimus Stada a takrolimusz napi egyszeri adagolású orális gyógyszerformája. A Tacrolimus Stada-kezelés megfelelően képzett és a szükséges eszközökkel rendelkező szakember által végzett gondos monitorozást igényel. Csak az immunszuppresszív terápiában és a transzplantált betegek kezelésében jártas orvosok írhatják fel ezt a gyógyszert, és kezdeményezhetik a megkezdett immunszuppresszív terápia megváltoztatását.

A takrolimusz különböző szájon át alkalmazható gyógyszerformái klinikai felügyelet nélkül nem helyettesíthetők egymással. A takrolimuszt tartalmazó, szájon át alkalmazható különféle – eltérő hatóanyagleadási profillal rendelkező – gyógyszerformák közötti véletlen, nem tervezett vagy orvosi felügyelet nélkül végrehajtott váltás nem biztonságos. A takrolimusz szisztémás expozíciójának klinikailag jelentős különbözőségéből fakadóan az ilyen váltás graftkilökődéshez vagy a mellékhatások gyakoriságának növekedéséhez vezethet, beleértve az elégtelen vagy a túlzott immunszuppressziót. A beteget a takrolimusznak mindig egyfajta gyógyszerformájával kell kezelni, a megfelelő napi terápiás rend szerint, a gyógyszerforma vagy a terápiás rend megváltoztatása csak a transzplantációban jártas szakorvos szoros felügyelete alatt végezhető (lásd 4.4 és 4.8 pont). A takrolimusz szisztémás expozíciójának állandó szinten tartása érdekében bármilyen más gyógyszerformára történő váltást követően terápiás gyógyszerszint-monitorozást kell végezni és az adagot módosítani kell.

Adagolás

Az alábbiakban ajánlott kezdő adagok csak iránymutatásnak tekinthetőek. A Tacrolimus Stada alkalmazása rutinszerűen más immunszuppresszív szerekkel együtt történik, a posztoperatív időszak kezdetén. Adagja a választott immunszuppresszív protokolltól függően változhat. A Tacrolimus Stada adagolásának minden egyes beteg esetén elsősorban a kilökődés és a tolerábilitás klinikai értékelésén kell alapulnia, amit a vérszint monitorozása segít (lásd alább, „Terápiás gyógyszerszint-monitorozás”). Ha a kilökődés klinikai jelei nyilvánvalóak, akkor meg kell fontolni az immunszuppresszív protokoll megváltoztatását.

A de novo vesetranszplantált betegeknél a takrolimusz AUC0-24‑értéke a retard kapszula esetében az első napon 30%‑kal, májtranszplantált betegeknél 50%‑kal volt alacsonyabb, az azonos adagban adott azonnali hatóanyagleadású kapszulához viszonyítva. A 4. napra a mélyponti szintekkel mért szisztémás expozíció hasonló mind a vese-, mind a májtranszplantált betegeknél, mindkét gyógyszerformuláció esetén. Tacrolimus Stada-kezelés esetén a takrolimusz mélyponti szintjeinek körültekintő és gyakori ellenőrzése ajánlott a transzplantációt követő első két hétben, hogy a megfelelő gyógyszer expozíció biztosított legyen közvetlenül a poszt-transzplantációs szakaszban. Mivel a takrolimusz alacsony clearance‑ű vegyület, ezért a Tacrolimus Stada adagolási protokolljának módosítása után eltarthat néhány napig, amíg beáll az egyensúlyi állapot.

A graftkilökődés megakadályozása érdekében az immunszuppressziót fenn kell tartani, ezért a per os kezelés időtartamára vonatkozó korlát nem adható.

A vesetranszplantátum kilökődésének profilaxisa

A Tacrolimus Stada-terápiát napi 0,20‑0,30 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit naponta egyszer, reggel kell bevenni. A gyógyszer alkalmazását a műtét befejezését követő 24 órán belül el kell kezdeni. A Tacrolimus Stada adagjait a transzplantációt követő időszakban általában csökkentik. Egyes esetekben lehetőség van a párhuzamosan alkalmazott immunszuppresszív terápia elhagyására, ami Tacrolimus Stada monoterápiához vezet. A transzplantációt követően a beteg állapotában bekövetkező változások módosíthatják a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez további módosításokat tehet szükségessé az adagolásban.

A májtranszplantátum kilökődésének profilaxisa

A Tacrolimus Stada-terápiát napi 0,10‑0,20 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit naponta egyszer, reggel kell bevenni. A gyógyszer alkalmazását a műtét befejezését követően 12‑18 órán belül el kell kezdeni. A Tacrolimus Stada adagjait a transzplantációt követő időszakban általában csökkentik. Egyes esetekben lehetőség van a párhuzamosan alkalmazott immunszuppresszív terápia elhagyására, ami Tacrolimus Stada monoterápiához vezet. A transzplantációt követően a beteg állapotában bekövetkező javulás megváltoztathatja a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez további adag módosításokat tehet szükségessé.

A takrolimusz azonnali hatóanyagleadású kapszulával kezelt betegek átállítása takrolimusz retard kapszulára

Azoknak az allotranszplantált betegeknek, akik fenntartó kezelésként napi kétszer kapnak azonnali hatóanyagleadású takrolimusz kapszulát, a napi egyszeri adagolású takrolimusz retard kapszulára való átállításához a teljes napi dózist 1:1 (mg:mg) arányban kell átszámítani. A Tacrolimus Stada‑t reggel kell bevenni.

Azoknál a stabil betegeknél, akiket a (naponta kétszer adandó) azonnali hatóanyagleadású takrolimusz kapszuláról a (naponta egyszer adandó) takrolimusz retard kapszulára állítottak át a teljes napi dózis 1:1 (mg:mg) arányú átszámolása alapján, a takrolimusz szisztémás expozíciója (AUC0-24) a takrolimusz retard kapszula esetében kb. 10%‑kal alacsonyabb volt, mint az azonnali hatóanyagleadású takrolimusz kapszula alkalmazásakor. A takrolimusz minimális szintje (C24) és a szisztémás expozíció (AUC0-24) közötti összefüggés a takrolimusz retard kapszula esetében hasonló a takrolimusz azonnali hatóanyagleadású kapszuláéhoz. Takrolimusz azonnali hatóanyagleadású kapszuláról takrolimusz retard kapszulára történő átváltáskor a takrolimusz minimális szintjeit meg kell mérni az átállás előtt, valamint az átállást követő két héten belül. Az átállítást követően a takrolimusz minimális szintjeit ellenőrizni kell, és ha szükséges, a dózismódosítást úgy kell elvégezni, hogy hasonló szisztémás expozíciót lehessen fenntartani. A hasonló szisztémás expozíció fenntartásához a dózist módosítani kell.

Átállítás ciklosporinról takrolimuszra

Különösen kell figyelni, mikor a betegek ciklosporin-alapú kezelését takrolimusz-alapú kezelésre állítják át (lásd 4.4 és 4.5 pont). A ciklosporin és a takrolimusz egyidőben történő alkalmazása nem javasolt. A Tacrolimus Stada-terápia csak a ciklosporin vérkoncentrációjának és a beteg klinikai állapotának mérlegelése után kezdhető el. Az adagolást mindaddig el kell halasztani, amíg a ciklosporin emelkedett koncentrációban van jelen a vérben. Gyakorlatban, a takrolimusz alapú terápiát a ciklosporin leállítása után 12‑24 órával indítják. Az átállítás után a ciklosporin vérszintjét továbbra is ellenőrizni kell, mivel ez hatással lehet a ciklosporin clearance‑ére.

Az allograft rejekció kezelése

A rejekciós epizódok kezelésére a takrolimusz adagok emelését, kiegészítő kortikoszteroid-kezelést, valamint mono-/poliklonális ellenanyagok rövid időtartamú adását egyaránt alkalmazzák. Ha toxicitás jeleit észlelik, mint például kifejezett mellékhatások (lásd 4.8 pont), a Tacrolimus Stada adagjának csökkentésére lehet szükség.

Az allograft rejekció kezelése vese- és májtranszplantáció után

Az egyéb immunszuppresszív szerekről a napi egyszeri takrolimuszra történő átállításkor a kezelést a vese- és májtranszplantáció esetén a transzplantátum kilökődésének profilaxisára ajánlott kezdő per os adaggal kell kezdeni.

Az allograft rejekció kezelése szívtranszplantáció után

Takrolimusz retard kapszulára átállított felnőtt betegeknek 0,15 mg/ttkg/nap per os kezdő adagot, naponta egyszer, reggel kell adni.

Az allograft rejekció kezelése egyéb allograft transzplantációk után

Noha a tüdő-, pancreas- és béltranszplantált betegeknél nincs a Tacrolimus Stada‑val klinikai tapasztalat, az azonnali hatóanyagleadású takrolimusz kapszulát tüdőtranszplantált betegeknél 0,10‑0,15 mg/ttkg/nap, hasnyálmirigy-transzplantált betegeknél 0,2 mg/ttkg/nap, béltranszplantált betegeknél 0,3 mg/ttkg/nap per os kezdő dózisban alkalmazzák.

Terápiás gyógyszerszint-monitorozás

Az adagolásnak minden egyes beteg esetén elsősorban a kilökődés és a tolerábilitás klinikai értékelésén kell alapulnia, a takrolimusz minimális teljesvér szintjének monitorozása segítségével.

Az adagolás optimális beállításához többféle immunoassay módszer áll rendelkezésre a takrolimusz teljesvér-koncentrációjának meghatározására. A klinikai gyakorlatban kapott individuális értékek és az irodalomban publikált értékek összehasonlítását körültekintően, és az alkalmazott vizsgálómódszerek ismeretében kell megítélni. A jelenlegi klinikai gyakorlatban a takrolimusz teljesvér-szintjét immunoassay módszerek alkalmazásával monitorozzák. A takrolimusz minimális szintje (C24) és szisztémás expozíciója (AUC0-24) közötti összefüggés a takrolimusz azonnali hatóanyagleadású és a retard gyógyszerforma esetén hasonló.

A takrolimusz minimális vérszintjét a transzplantációt követő időszakban monitorozni kell. Meg kell határozni a takrolimusz minimális vérszintjét – a Tacrolimus Stada dózis bevételét követő mintegy 24 óra elteltével –, közvetlenül a következő adag bevételét megelőzően. A transzplantációt követő első két hétben a minimális vérszintek gyakori ellenőrzése ajánlott, amit a fenntartó kezelés során rendszeres időközönkénti ellenőrzés követ. A takrolimusz minimális vérszintjét a takrolimusz azonnali hatóanyagleadásúról retard gyógyszerformára történő átállítás, dózismódosítás, az immunszuppresszív kezelés megváltoztatása vagy az olyan anyagok egyidejű alkalmazása után is szorosan monitorozni kell, amelyek megváltoztathatják a takrolimusz teljesvér-szintjét (lásd 4.5 pont). A vérszintellenőrzés gyakoriságának a klinikai igényeken kell alapulnia. A takrolimusz egy alacsony clearance‑ű hatóanyag, ezért a Tacrolimus Stada adagolási protokolljának módosítása után eltarthat néhány napig, amíg beáll a megcélzott egyensúlyi állapot.

Klinikai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a betegek többsége sikerrel kezelhető, ha a takrolimusz mélyponti vérszintje 20 ng/ml alatt tartható. A teljesvér-szint értékelésekor figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát. A klinikai gyakorlatban a minimális vérszintek a korai poszt-transzplantációs szakaszban általában 5‑20 ng/ml között voltak a máj-, és 10‑20 ng/ml között a vese- és a szívtranszplantált betegek esetén. Az ezt követő fenntartó kezelés alatt a vérszintek rendszerint 5‑15 ng/ml‑es tartományban voltak a máj-, vese- és szívtranszplantált betegeknél.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, a takrolimusz minimális szintek a javasolt céltartományban történő tartása érdekében, dóziscsökkentés válhat szükségessé.

Vesekárosodás

Mivel a takrolimusz farmakokinetikáját a veseműködés nem befolyásolja (lásd 5.2 pont), dózismódosításra nincs szükség. A takrolimusz nephrotoxikus potenciálja miatt azonban ajánlott a vesefunkció gondos ellenőrzése (beleértve a szérum kreatinin koncentráció mérését, a kreatinin clearance meghatározását és az ürített vizelet mennyiségének ellenőrzését).

Rassz

A kaukázusi rasszhoz viszonyítva a fekete bőrű betegeknek nagyobb takrolimusz adagra lehet szükségük, hasonló minimális szintek eléréséhez.

Nem

Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a férfi- és nőbetegek különböző dózisokat igényelnek a hasonló minimális szintek eléréséhez.

Idősek

Jelenleg nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy időskorú betegeknél az adagolást módosítani kellene.

Gyermekek és serdülők

A Tacrolimus Stada biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Korlátozottan rendelkezésre állnak adatok, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat.

Az alkalmazás módja

A Tacrolimus Stada a takrolimusz napi egyszeri adagolású, orális gyógyszerformája. A Tacrolimus Stada per os napi adagját naponta egyszer, reggel javasolt beadni. A Tacrolimus Stada retard kemény kapszulát a buborékcsomagolásból történő kivételt követően azonnal be kell venni. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a nedvességmegkötőt ne nyeljék le. A kapszulákat egészben, folyadékkal (lehetőleg vízzel) kell lenyelni. A maximális felszívódás elérése érdekében a Tacrolimus Stada‑t rendszerint éhgyomorra kell bevenni, vagy legalább 1 órával étkezés előtt vagy 2‑3 órával azt követően (lásd 5.2 pont). Az elfelejtett reggeli adagot a lehető leghamarabb, még aznap be kell venni. Másnap reggel nem szabad dupla adagot bevenni.

Azoknál a betegeknél, akik a kezdeti poszttranszplantációs szakban nem képesek szájon át gyógyszert szedni, a takrolimusz-kezelést el lehet kezdeni intravénásan, a megfelelő indikációban javasolt per os adag körülbelül egyötödével.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Más makrolidekkel szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Gyógyszeralkalmazási hibákat, beleértve a takrolimusz azonnali vagy retard gyógyszerformáinak – figyelmetlenségből, véletlen vagy orvosi felügyelet nélküli – helyettesítéséből adódó hibákat figyeltek meg. Ez súlyos mellékhatásokhoz vezetett, például graftkilökődés vagy olyan más mellékhatás megjelenése, ami vagy a túl alacsony, vagy a túl magas takrolimusz-expozíció következménye lehet. A beteget a takrolimusznak mindig egyfajta gyógyszerformájával kell kezelni, a megfelelő napi terápiás rend szerint, a gyógyszerforma vagy a terápiás rend megváltoztatása csak a transzplantációban jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A Tacrolimus Stada nem javasolt 18 év alatti gyermekek számára a biztonságosságra és/vagy hatásosságra vonatkozó adatok korlátozottsága miatt.

Felnőtt betegek egyéb immunszuppresszív szerekkel végzett kezeléssel szemben rezisztens allograft‑kilökődésének takrolimusz retard gyógyszerformával történő kezelésére vonatkozóan jelenleg nincsenek klinikai adatok.

A transzplantátum felnőtt szív allograft recipiensekben történő kilökődésének profilaxisára vonatkozóan retard takrolimusz kapszulával jelenleg még nincsenek klinikai adatok.

A transzplantáció utáni időszak kezdetén a következő paraméterek rendszeres ellenőrzése szükséges: vérnyomás, EKG, neurológiai status, látás, éhgyomri vércukorszint, elektrolitek (különösen a kálium), máj- és vesefunkciós vizsgálatok, hematologiai és véralvadási paraméterek, valamint a plazmafehérjék mérése. Amennyiben klinikailag jelentős eltérések észlelhetők, meg kell fontolni az immunszuppresszív kezelés módosítását.

Anyagok, amelyekkel kölcsönhatás léphet fel

CYP3A4‑inhibitorokat és -induktorokat – a súlyos mellékhatásokat, például kilökődést vagy toxicitást okozó potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt – kizárólag transzplantációban jártas szakorvossal folytatott konzultációt követően szabad együttesen alkalmazni a takrolimusszal (lásd 4.5 pont).

CYP3A4‑inhibitorok

A CYP3A4‑inhibitorok együttes alkalmazása megnövelheti a takrolimusz vérszintjét, ami súlyos mellékhatásokhoz vezethet, többek között nephrotoxicitáshoz, neurotoxicitáshoz és QT‑megnyúláshoz. Javasolt elkerülni az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ritonavir, kobicisztát, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin vagy jozamicin) és a takrolimusz együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A beteg veseműködését, EKG‑ját (a QT‑intervallumot is beleértve), valamint klinikai állapotát szintén szorosan monitorozni kell.

A dózis módosításáról a betegek egyéni állapota alapján kell dönteni. Már a kezelés megkezdésekor is azonnali dóziscsökkentésre lehet szükség. (lásd 4.5 pont).

Ehhez hasonlóan, a CYP3A4‑inhibitorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint alá csökkenhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget.

CYP3A4‑induktorok

A CYP3A4‑induktorokkal való együttes alkalmazás csökkentheti a takrolimusz vérszintjét, amelynek hatására potenciálisan megnövekedhet az átültetett szerv kilökődésének a kockázata. Javasolt elkerülni a takrolimusz erős CYP3A4‑induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin) való együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A graftfunkciót szintén szorosan monitorozni kell (lásd 4.5 pont).

Ehhez hasonlóan a CYP3A4‑induktorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint fölé emelkedhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget.

P‑glikoprotein

Körültekintően kell eljárni a takrolimusz és P‑glikoprotein-gátló gyógyszerek együttadásakor, mivel megemelkedhet a takrolimusz vérszintje. Szorosan monitorozni kell a takrolimusz vérszintjét a teljes vérben és a beteg klinikai állapotát. Szükség lehet a takrolimusz dózisának módosítására (lásd 4.5 pont).

Gyógynövénykészítmények

Az interakció kockázata miatt közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó vagy egyéb gyógynövénykészítmények alkalmazását kerülni kell a Tacrolimus Stada szedése során, mert ez vagy a takrolimusz vérkoncentrációjának csökkenéséhez és a takrolimusz klinikai hatásának csökkenéséhez, vagy megnövekedett takrolimusz vérkoncentrációhoz és a takrolimusz-toxicitás kockázatához vezet (lásd 4.5 pont).

Egyéb kölcsönhatások

A ciklosporin és a takrolimusz együttes alkalmazása kerülendő, és különös figyelemmel kell eljárni, ha olyan beteg kap takrolimuszt, aki előzőleg ciklosporint kapott (lásd 4.2 és 4.5 pont).

A fokozott káliumbevitelt, illetve káliumspóroló diuretikumok alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).

A takrolimusznak és ismerten neurotoxikus hatású gyógyszereknek bizonyos kombinációi fokozhatják ezen hatások kialakulásának kockázatát (lásd 4.5 pont).

Védőoltások

Az immunszuppresszánsok befolyásolhatják a védőoltásokra adott választ, és előfordulhat, hogy a takrolimusz-kezelés alatt adott vakcinák kevésbé hatékonyak. Kerülni kell az élő, attenuált vakcinák alkalmazását.

Nephrotoxicitás

A takrolimusz alkalmazása transzplantált betegeknél a vesefunkció károsodását okozhatja. Beavatkozás nélkül a kialakult akut vesekárosodás krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A károsodott vesefunkciójú betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, mivel szükség lehet a takrolimusz dózisának csökkentésére. A nephrotoxicitás kockázata fokozódhat abban az esetben, ha a takrolimuszt olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyeket korábban összefüggésbe hoztak nephrotoxicitással (lásd 4.5 pont). Kerülni kell a takrolimusz és az egyéb olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyekről köztudott, hogy nephrotoxicus hatásuk van. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a takrolimusz mélyponti vérszintjét és a vesefunkciót szorosan monitorozni kell, nephrotoxicitás felmerülése esetén pedig megfontolandó a dóziscsökkentés.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Takrolimusszal kezelt betegeknél gastrointestinalis perforatióról számoltak be. Mivel a gastrointestinalis perforatió orvosi szempontból jelentős esemény, amely életet veszélyeztető vagy súlyos állapothoz vezethet, a gyanús panaszok vagy tünetek jelentkezésekor azonnal mérlegelni kell a megfelelő kezelések alkalmazását.

Mivel a takrolimusz vérszintje jelentősen módosulhat hasmenéses epizódok során, ezért hasmenés fennállása esetén a takrolimusz-koncentrációk soron kívüli ellenőrzése javasolt.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Az azonnali hatóanyagleadású takrolimusz kapszulával kezelt betegeknél ritkán cardiomyopathiaként jelentett ventricularis vagy septum hypertrophiát figyeltek meg, és ez a takrolimusz retard kapszula esetén is előfordulhat. A legtöbb eset reverzíbilis volt, és olyankor fordult elő, amikor a takrolimusz minimális vérszintje az ajánlott maximális szintnél jóval magasabb volt. Ezen klinikai állapotok kockázatát növelő egyéb tényezők közé tartozott a már fennálló szívbetegség, kortikoszteroidok alkalmazása, magas vérnyomás, vese- vagy májműködési zavar, fertőzések, folyadék túlterhelés és ödéma. Ennek megfelelően a jelentős immunszuppresszióban részesülő, magas kockázati csoportba tartozó betegeket az átültetés előtt és után (például először az átültetést követő 3., majd a 9‑12. hónapban) echokardiográfiával és EKG‑val ellenőrizni kell. Amennyiben eltérések alakulnának ki, a Tacrolimus Stada dózisát csökkenteni kell, vagy meg kell fontolni a más immunszuppresszív szerrel folytatott kezelésre való áttérést. A takrolimusz megnyújthatja a QT‑intervallumot, Torsades de Pointes típusú ritmuszavar kialakulását okozhatja. Óvatosság szükséges olyan betegek esetén, akiknél fennáll a QT‑szakasz megnyúlásának kockázata, ideértve azokat a betegeket, akiknek az egyéni vagy a családi anamnézisében QT‑megnyúlás, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhythmia és elektrolitzavarok szerepelnek. Körültekintően kell eljárni olyan betegek esetében is, akiknél veleszületett hosszú QT‑szindrómát vagy szerzett QT‑szakasz megnyúlást diagnosztizáltak, illetve fennáll ezek gyanúja, valamint olyan betegeknél, akiknél egyidejűleg olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyekről ismeretes, hogy megnyújtják a QT‑intervallumot, elektrolitzavarokat okoznak, vagy fokozzák a takrolimusz-expozíciót (lásd 4.5 pont).

Lymphoproliferatív betegségek és malignitások

Takrolimusszal kezelt betegeknél Epstein–Barr-vírussal (EBV) összefüggő lymphoproliferatív betegség kialakulását jelentették (lásd 4.8 pont). Immunszuppresszív szerekkel történő kombinációja, mint például az antilymphocyta antitestek (például baziliximab, daklizumab) egyidejű adása fokozza az EBV‑hez társuló lymphoproliferatív betegség kockázatát. EBV‑virális kapszid antigén (VCA)‑negatív betegek esetében lymphoproliferatív betegség kialakulásának fokozott kockázatáról számoltak be. Ezért ebben a betegcsoportban, az EBV‑VCA szerológiai vizsgálat szükséges a takrolimusz-kezelés megkezdése előtt. A kezelés ideje alatt az EBV‑PCR gondos monitorozása ajánlott. Az EBV‑PCR pozitivitás hónapokig fennmaradhat, és önmagában nem jelzi lymphoproliferatív betegség vagy lymphoma kialakulását.

Ugyanúgy, mint más potens immunszuppresszív vegyületek esetében, a szekunder karcinómák kockázata nem ismert (lásd 4.8 pont).

Más immunszuppresszív szerekhez hasonlóan, a rosszindulatú bőrelváltozások potenciális kockázata miatt a napfénnyel és UV-fénnyel történő expozíciót megfelelő védőruházat viselésével, magas fényvédő faktorú krém használatával csökkenteni kell.

Fertőző betegségek, az opportunista fertőzéseket is beleértve

Az immunszuppresszánsokkal (köztük takrolimusszal) kezelt betegeknél nagyobb az opportunista (bakteriális, gombás, vírusos, illetve protozoon) fertőzések kockázata, például citomegalovírus (CMV)-fertőzés, BK vírusfertőzéshez társuló nephropathia és JC vírusfertőzéshez társuló progresszív, multifocalis leukoencephalopathia (PML) kockázata. A betegek fokozottan ki vannak téve a vírusos hepatitis-fertőzések (például hepatitis B- és C‑reaktiváció vagy de novo fertőzés, illetve az akár krónikussá váló hepatitis E) kockázatának is. E fertőzések előfordulása gyakran a magas immunszuppresszív összterheléssel áll kapcsolatban és súlyos, illetve halálos állapotok kialakulásához vezethet, beleértve a graftkilökődést, amire az orvosnak gondolnia kell a romló máj- vagy vesefunkciójú vagy neurológiai tüneteket mutató, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során. A megelőzést és a kezelést a megfelelő klinikai irányelvekkel összhangban kell végezni.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)

Takrolimusszal kezelt betegek esetében posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) kialakulását jelentették. Amennyiben takrolimusszal kezelt betegnél a PRES tünetei jelentkeznek, mint pl. fejfájás, megváltozott mentális állapot, görcsroham és látászavar, akkor radiológiai vizsgálatot (pl. MR‑t) kell végezni. Ha PRES‑t diagnosztizálnak, a vérnyomás és görcsrohamok megfelelő kezelése és a szisztémásan adott takrolimusz azonnali leállítása javasolt. Megfelelő kezelés után a legtöbb beteg teljesen felépül.

Szembetegségek és tünetek

A takrolimusszal kezelt betegeknél szembetegségeket jelentettek, amelyek olykor látásvesztésig progrediáltak. Néhány esetben alternatív immunszuppresszióra történő váltáskor ennek megszűnéséről számoltak be. A betegeknek javasolni kell, hogy jelezzék a látásélességben, színlátásban bekövetkező változásokat, a homályos látást vagy a látótérkiesést, és ilyen esetekben szemészhez történő beutalás és azonnali kivizsgálás javasolt.

Thromboticus microangiopathia (TMA) (beleértve a haemolyticus uraemiás szindrómát [HUS] és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát [TTP])

A TMA lehetséges diagnózisát (beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát [TTP] és a haemolyticus uraemiás szindrómát [HUS]) – amely esetenként veseelégtelenséghez vagy halálhoz vezethet – figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, fáradtság, fluktuáló neurológiai státusz, vesekárosodás vagy láz jelentkezik. A TMA diagnózisa esetén azonnali kezelésre van szükség és a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a takrolimusz-kezelés leállítását.

A takrolimusz és az mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók (például szirolimusz, everolimusz) együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a haemolyticus uraemiás szindróma és a thromboticus thrombocytopeniás purpura) kockázatát.

Tiszta vörösvértest-aplasia

Takrolimusszal kezelt betegeknél tiszta vörösvértest-aplasia eseteket jelentettek (pure red cell aplasia, PRCA). Minden beteg beszámolt PRCA rizikófaktorokról, mint például parvovírus B19-fertőzés, PRCA‑val járó alapbetegség vagy egyidejű gyógyszeres kezelés.

Különleges betegcsoportok

Korlátozott a tapasztalat a nem kaukázusi betegek és a fokozott immunológiai kockázatú (pl. retranszplantáció, panel reaktív antitestek [PRA] jelenléte) betegek esetében.

Súlyos májkárosodás esetén az adagok csökkentése szükséges lehet (lásd 4.2 pont).

Segédanyagok

A Tacrolimus Stada kapszula laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Tacrolimus Stada kapszula alluravörös alumínium lakkot (E129) tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Metabolikus kölcsönhatások

A szisztémásan hasznosuló takrolimuszt a hepatikus CYP3A4 metabolizálja. Van bizonyíték a CYP3A4 által a bélfalban zajló gastrointestinalis metabolizmusra is. Olyan gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények egyidejű használata, melyekről ismert, hogy gátolják vagy indukálják a CYP3A4‑et, befolyásolhatja a takrolimusz metabolizmusát, és ezzel növelheti vagy csökkentheti a takrolimusz vérszintjét. Ehhez hasonlóan az ilyen termékek vagy gyógynövénykészítmények leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusának sebességére, ezáltal pedig a takrolimusz vérszintjére.

A farmakokinetikai vizsgálatok arra az eredményre jutottak, hogy a CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazott takrolimusz vérszintjének növekedését főként a takrolimusz gastrointestinalis metabolizmusának gátlása miatt megnövekedett orális biohasznosulás okozza. A hepaticus clearance‑re gyakorolt hatása kevésbé hangsúlyos.

A takrolimusz vérszintjét, a graftfunkciót, a QT‑megnyúlást (EKG‑val), a vesefunkciót és más mellékhatásokat, ideértve például a neurotoxicitást, különösen ajánlatos szorosan ellenőrizni egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, ha egyidejűleg olyan hatóanyagok kerülnek alkalmazásra, amelyek képesek megváltoztatni a CYP3A4 metabolizmusát. A hasonló takrolimusz-expozíció fenntartásához szükséges lehet a takrolimusz dózisának módosítása, vagy a takrolimusz adásának megszakítása (lásd 4.2 és 4.4 pont). A betegeket abban az esetben is szorosan monitorozni kell, amikor a takrolimuszt több olyan gyógyszerrel alkalmazzák együtt, amelyek hatással vannak a CYP3A4‑re, emiatt pedig növelhetik vagy csökkenthetik a takrolimusz-expozíciót.

A takrolimuszra hatást kifejtő készítményeket az alábbi táblázatban soroljuk fel. A példaként felsorolt gyógyszerek közötti kölcsönhatások listája nem teljes körű, ezért a takrolimusszal együttesen alkalmazott minden gyógyszernél el kell olvasni az alkalmazási előírást, és meg kell ismerni a metabolikus és az interakciós útvonalakat, a potenciális kockázatokat és az együttes alkalmazás során szükséges speciális eljárásokat.

A takrolimuszra hatást kifejtő készítmények

A takrolimusz és az mTOR‑gátlók (pl. szirolimusz, everolimusz) együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a haemolyticus uraemiás szindróma és a thromboticus thrombocytopeniás purpura) kockázatát (lásd 4.4 pont).

Kerülni kell a jelentős káliumbevitelt vagy a káliummegtakarító diuretikumok (pl. amilorid, triamteren vagy spironolakton) alkalmazását, mivel a takrolimusz-kezelés összefüggésbe hozható hyperkalaemia kialakulásával, vagy fokozhatja a már fennálló hyperkalaemiát (lásd 4.4 pont). Körültekintéssel kell eljárni, ha a takrolimuszt más, a szérum káliumszintjét növelő szerekkel, például trimetoprimmel és kotrimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) adják együtt, mivel a trimetoprimról ismert, hogy káliummegtakarító diuretikumként hat, mint az amilorid. A szérumkálium-szint szoros monitorozása javasolt.

A takrolimusz hatása más gyógyszerek metabolizmusára

A takrolimusz ismert CYP3A4‑inhibitor; ezért a takrolimusz olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazása, amelyekről ismert, hogy azokat a CYP3A4 metabolizálja, befolyásolhatja ezen gyógyszerek metabolizmusát. Takrolimusz egyidejű alkalmazásakor a ciklosporin felezési ideje megnő. Emellett szinergista/additív nephrotoxicus hatás is felléphet. Ezért a ciklosporin és a takrolimusz kombinált alkalmazása nem ajánlott, és óvatosan kell eljárni, ha olyan beteg kap takrolimuszt, akit előzőleg ciklosporinnal kezeltek (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Kimutatták, hogy a takrolimusz emeli a fenitoin vérszintjét.

Mivel a takrolimusz csökkentheti a szteroid-alapú fogamzásgátlók clearance‑ét, ami megnövekedett hormonexpozícióhoz vezet, ezért különös gonddal kell eljárni a fogamzásgátló módszer megválasztásakor.

Takrolimusz és sztatinok közötti interakciókról korlátozott ismeret áll rendelkezésre. A klinikai adatok arra utalnak, hogy a sztatinok farmakokinetikája a takrolimusszal való együttes alkalmazáskor nagyrészt változatlan. Állatkísérletes adatok arra utalnak, hogy a takrolimusz potenciálisan csökkenti a pentobarbitál és antipirin clearance‑ét, és megnöveli a felezési idejüket.

Mikofenolsav. Kombinációs terápiában ciklosporinról – ami befolyásolja a mikofenolsav enterohepaticus körforgását – takrolimuszra történő váltás során, ami nem rendelkezik ilyen hatással, elővigyázatosság szükséges, mivel a mikofenolsav-expozíció változhat. Azok a gyógyszerek, amelyek befolyásolják a mikofenolsav enterohepaticus körforgását, potenciálisan csökkentik a mikofenolsav plazmaszintjét és hatásosságát. A mikofenolsav terápiás szintjének ellenőrzése indokolt lehet ciklosporinról takrolimuszra, vagy fordítva történő váltáskor.

Az immunszuppresszánsok befolyásolhatják a védőoltásokra adott választ, és előfordulhat, hogy a takrolimusz-kezelés alatt adott vakcinák kevésbé hatékonyak. Kerülni kell az élő, attenuált vakcinák alkalmazását (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Humán adatok azt mutatják, hogy a takrolimusz átjut a placentán. A transzplantált betegekre vonatkozó, viszonylag alacsony számú adat alapján nem bizonyított, hogy más immunszuppresszív gyógyszerekhez képest a takrolimusz-kezelés során a terhesség lefolyására és kimenetelére nézve fokozott lenne a mellékhatások kockázata. Azonban, spontán abortusz eseteit jelentették. A mai napig nincs egyéb releváns epidemiológiai adat. Ha nincs biztonságosabb alternatíva, és ha az ismert előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot, akkor terhes nők esetén megfontolható a takrolimusz-kezelés. In utero expozíció esetén a takrolimusz potenciális (különösen a vesére gyakorolt) mellékhatásai miatt az újszülött monitorozása javasolt. Fennáll a koraszülés (< 37 hét) (123 szülésből 66 esetben fordult elő, azaz 53,7%‑ban, azonban az adatok azt mutatták, hogy az újszülöttek többségének – a gesztációs korukhoz képest – normális szülétési súlyuk volt), valamint az újszülöttben kialakuló hyperkalaemia kockázata (111 újszülött közül 8‑nál fordult elő, azaz 7,2%‑ban), ami azonban magától rendeződik. Patkányokál és nyulaknál az anyára toxikus dózisban a takrolimusz embryofoetalis toxicitást okoz (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

A humán adatok igazolják, hogy a takrolimusz kiválasztódik az anyatejbe. Mivel az újszülöttre gyakorolt káros hatása nem zárható ki, a Tacrolimus Stada-kezelésben részesülő nők nem szoptathatnak.

Termékenység

A takrolimusznak a férfi termékenységre gyakorolt negatív hatását figyelték meg patkányoknál, ami a hímivarsejtek csökkent számában és motilitásában mutatkozott meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A takrolimusz látás- és idegrendszeri zavarokat okozhat. Ez a hatás fokozódhat, ha a takrolimuszt alkohollal együtt alkalmazzák.

A takrolimusznak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alapbetegség és az egyszerre alkalmazott többféle gyógyszerkészítmény miatt gyakran nehéz megítélni az immunszuppresszív szerek mellékhatás-profilját.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek több mint 10%‑ánál fordulnak elő) a tremor, a vesekárosodás, a hyperglykaemiás állapotok, a diabetes mellitus, a hyperkalaemia, a fertőzések, a hypertonia és az insomnia.

A mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Amint az más, potens immunszuppresszív szerek esetében is ismert, a takrolimuszt szedő betegeknél gyakran megnő a fertőzések (vírusos, bakteriális, gombás, protozoon) veszélye. A már meglevő fertőzések lefolyása súlyosbodhat. Mind általános, mind helyi fertőzések előfordulhatnak.

CMV‑fertőzés, BK vírusfertőzéshez társuló nephropathia, valamint JC vírusfertőzéshez társuló progresszív, multifocalis leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették immunszuppresszánsokkal, köztük takrolimusszal kezelt betegeknél.

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat)

Az immunszuppresszív kezelés alatt álló betegeknél megnő a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata. A takrolimusz-kezeléssel kapcsolatban leírtak jóindulatú, valamint rosszindulatú daganatokat, köztük EBV‑hoz kapcsolódó lymphoproliferatív kórképeket és malignus bőrelváltozásokat is.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Immunrendszeri betegségek és tünetek

A takrolimuszt kapó betegeknél allergiás és anaphylactoid reakciókat figyeltek meg (lásd 4.4 pont).

Endokrin betegségek és tünetek

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Pszichiátriai kórképek

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szembetegségek és szemészeti tünetek

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Érbetegségek és tünetek

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Gyógyszeralkalmazási hibákat, beleértve a takrolimusz azonnali vagy retard gyógyszerformáinak – figyelmetlenségből, véletlen vagy orvosi felügyelet nélküli – helyettesítéséből adódó hibákat figyeltek meg. Számos, ezzel kapcsolatos, szervkilökődésről szóló esetet jelentettek (a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg a gyakorisága).

Kiemelt mellékhatások leírása:

Kalcineurin-inhibitor indukálta fájdalom szindróma (CIPS = Calcineurin Inhibitor Induced Pain Syndrome) részeként több esetben számoltak be végtagfájdalomról. Ez a tünet tipikusan kétoldali és szimmetrikus, súlyos, felszálló fájdalomként jelenik meg az alsó végtagokban és feltehetően a terápiás érték feletti takrolimusz szintekkel hozható összefüggésbe. A tünetegyüttes reagálhat a takrolimusz dózis csökkentésére. Egyes esetekben más immunszuppresszióra történő váltásra volt szükség.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.

4.9 Túladagolás

A túladagolásáról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A takrolimusszal kapcsolatban néhány esetben beszámoltak véletlenszerű túladagolásról, melynek főbb tünetei a következők voltak: tremor, fejfájás, hányinger, hányás, fertőzések, urticaria, letargia valamint a vérkarbamid-nitrogén-, szérumkreatinin- és alanin-aminotranszferáz-szint emelkedése. A takrolimusz túladagolásnak nincs specifikus antidótuma. Túladagolás esetén általános szupportív és tüneti kezelést kell alkalmazni.

A nagy molekulatömeg, a rossz vízoldékonyság, az igen erős vörösvértest- és proteinkötődés miatt a takrolimusz feltehetőleg nem dializálható. Egyes betegeknél, akiknek a plazmakoncentrációja igen magas volt, a hemofiltráció vagy diafiltráció hatásosan csökkentette a toxikus koncentrációkat. Per os intoxikáció esetén gyomormosás és/vagy adszorbensek, pl. aktív szén használata hatásos lehet, ha röviddel a beadás után alkalmazzák.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív anyagok, kalcineurin inhibitorok, ATC kód: L04AD02

Hatásmechanizmus

Úgy tűnik, molekuláris szinten a takrolimusz úgy fejti ki hatását, hogy kötődik a citoszolban található FKBP12 nevű fehérjéhez, és ez felelős a vegyület intracellularis felhalmozódásáért. Az FKBP12‑takrolimusz komplex specifikusan és kompetitíven kötődik a kalcineurinhoz, és gátolja azt. Ez a T‑sejtekben a jelátvitel kalciumfüggő gátlását eredményezi, meggátolva így a citokin gének különálló részekből álló szakaszainak átírását.

A takrolimusz rendkívül erős immunszuppresszív hatású szer, amely kísérletesen mind in vitro, mind in vivo hatásosnak bizonyult.

A takrolimusz elsősorban a graftkilökődésért leginkább felelős cytotoxicus lymphocyták képződését gátolja. A takrolimusz elnyomja a T‑sejt-aktivációt és a T‑helper sejt függő B‑sejt-proliferációt, valamint a lymphokinek (pl. interleukin 2, 3 és gamma-interferon) képződését és az interleukin‑2‑receptor expresszióját.

A napi egyszeri adagolású retard takrolimusz kapszulával végzett klinikai vizsgálatokból származó eredmények

Májtranszplantáció

A takrolimusz retard és azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformáinak hatásossága és biztonságossága 471 de novo májtranszplantált betegen került összehasonlításra, mindkettő kortikoszteroidokkal kombinálva. A biopsziával igazolt akut kilökődési események aránya a transzplantációt követő első 24 héten belül 32,6% volt a takrolimusz retard gyógyszerformáját kapó csoportban (N = 237) és 29,3% volt a takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformáját kapó csoportban (N = 234). A kezelések közötti különbség (takrolimusz retard gyógyszerforma – takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerforma) 3,3% volt (95%‑os konfidencia intervallum [‑5,7% ‑ 12,3%]). A betegek 12 hónapos túlélési aránya a takrolimusz retard gyógyszerformáját kapóknál 89,2% és a takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformáját kapóknál 90,8% volt. A takrolimusz retard gyógyszerformájával kezelt karon 25 beteg (14 nő, 11 férfi), a takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformájával kezelt karon pedig 24 beteg halt meg (5 nő, 19 férfi). A 12 hónapos grafttúlélés 85,3% volt a takrolimusz retard gyógyszerformáját kapó és 85,6% a takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformáját kapó betegek esetén.

Vesetranszplantáció

A takrolimusz retard és azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformáinak hatásossága és biztonságossága 667 de novo vesetranszplantált betegen került összehasonlításra, mindkettő mikofenolát-mofetillel (MMF) és kortikoszteroidokkal kombinálva. A biopsziával igazolt akut graft kilökődési események aránya a transzplantációt követő első 24 héten belül 18,6% volt a takrolimusz retard gyógyszerformáját kapó csoportban (N = 331) és 14,9% volt a takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformáját kapó csoportban (N = 336). A kezelések közötti különbség (takrolimusz retard gyógyszerforma – takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerforma) 3,8% volt (95%‑os konfidencia intrvallum [‑2,1% ‑ 9,6%]). A betegek 12 hónapos túlélési aránya a takrolimusz retard gyógyszerformáját kapók esetében 96,9% és a takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformáját kapók esetében 97,5% volt. A takrolimusz retard gyógyszerformájával kezelt karon 10 beteg (3 nő, 7 férfi), a takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformájával kezelt karon 8 beteg halt meg (3 nő, 5 férfi). A 12 hónapos grafttúlélés 91,5% volt a takrolimusz retard gyógyszerformáját kapó és 92,8% a takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformáját kapó betegek esetén.

A takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformájának, a ciklosporin és a takrolimusz retard gyógyszerformájának hatásossága és biztonságossága 638 de novo vesetranszplantált betegen került összehasonlításra, mind baziliximab antitest indukcióval, MMF‑fel és kortikoszteroidokkal kombinálva. A 12 hónapos kezelés alatt a hatásosság elmaradása (a definíció szerint ezek a halál, graft elvesztése, biopsziával igazolt akut kilökődés vagy a követésből való kimaradás) 14% volt a takrolimusz retard gyógyszerformáját kapó-csoportban (N = 214), 15,1% volt a takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformuláját kapó-csoportban (N = 212) és 17% volt a ciklosporin-csoportban (N = 212). A kezelések közötti különbség -3,0% volt (takrolimusz retard gyógyszerformája – ciklosporin) (95,2%‑os konfidencia intervallum [‑9,9% ‑ 4,0%]) a takrolimusz retard gyógyszerformája vs. ciklosporin esetén és -1,9% volt (takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformája-ciklosporin) (95,2%‑os konfidencia intervallum [‑8,9% ‑ 5,2%]) a takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformulája vs. ciklosporin esetén. A betegek 12 hónapos túlélési aránya 98,6% volt a takrolimusz retard gyógyszerformulájával, 95,7% a takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformálával és 97,6% a ciklosporinnal kezeltek esetén. A takrolimusz retard gyógyszerformáját kapó-karon 3 beteg (mind férfi), a takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformáját kapó-karon 10 (3 nő, 7 férfi) és a ciklosporin-karon 6 beteg halt meg (3 nő, 3 férfi). A 12 hónapos graft túlélés 96,7% volt a takrolimusz retard gyógyszerformájával, 92,9% a takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformájával és 95,7% a ciklosporinnak kezeltek esetén.

A napi kétszer adott takrolimusz azonnali hatóanyagleadású kapszula klinikai hatásossága és biztonságossága primer szervtranszplantációban

A prospektív, publikált vizsgálatokban a per os adagolt takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformáját körülbelül 175 tüdő-, 475 hasnyálmirigy- és 630 béltranszplantáción átesett betegen vizsgálták primer immunszuppresszánsként. Összességében ezekben a publikált vizsgálatokban a per os adagolt takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformájának biztonságossági profilja hasonlónak bizonyult ahhoz, amit az olyan nagy vizsgálatokban írtak le, amelyekben a takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformáját primer kezelésként alkalmazták a vese-, máj-, és szívtranszplantációban. A legnagyobb vizsgálatok hatékonysági eredményei az alábbiakban kerülnek összefoglalásra.

Tüdőtranszplantáció

Egy friss, a per os takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformáját vizsgáló multicentrikus vizsgálat előzetes elemzése 110 beteg eredményeit értékelte. A betegek 1:1 arányban randomizálva kaptak takrolimuszt vagy ciklosporint. A takrolimuszt folyamatos intravénás infúzió formájában kezdték napi 0,01‑0,03 mg/ttkg, majd per os napi 0,05‑0,3 mg/ttkg dózisban adták. A transzplantáció utáni első éven belül a takrolimusznál az akut kilökődési epizódok a ciklosporinhoz viszonyított kisebb előfordulási gyakoriságáról (11,5% vs. 22,6%), és a krónikus kilökődéseknek, a bronchiolitis obliterans szindróma alacsonyabb előfordulási gyakoriságáról (2,86% vs. 8,57%) számoltak be. A betegek egyéves túlélési aránya 80,8% volt a takrolimusz- és 83% volt a ciklosporin-csoportban.

Egy másik randomizált vizsgálatban 66 beteg kapott takrolimuszt és 67 beteg kapott ciklosporint. A takrolimusz folyamatos intravénás infúzióval indult napi 0,025 mg/ttkg dózisban, a per os takrolimuszt napi 0,15 mg/ttkg dózisban adták, majd azt követően a dózist úgy állították be, hogy elérjék a 10‑20 ng/ml minimális szintet. A betegek egyéves túlélési aránya 83% volt a takrolimusz- és 71% volt a ciklosporin-csoportban, a kétéves túlélési arány sorrendben 76%, illetve 66% volt. A 100 betegnapra számított akut kilökődési epizódok száma numerikusan kisebb volt a takrolimusz- (0,85 epizód), mint a ciklosporin-csoportban (1,09 epizód). A takrolimusz-csoportban a betegek 21,7%‑ában alakult ki obliteratív bronchiolitis, míg a ciklosporin-csoportban levő betegeknél ez az arány 38,0% volt (p=0,025). Szignifikánsan több ciklosporinnal kezelt betegnek kellett takrolimuszra váltani (N = 13), mint ahány takrolimusszal kezelt betegnek kellett ciklosporinra váltani (N = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann. Thoracic Surg. 1995; 60:580).

Egy további, kétcentrumos vizsgálatban 26 beteget randomizáltak a takrolimusz-, míg 24 beteget a ciklosporin-csoportba. A takrolimusz folyamatos intravénás infúzió formájában indult napi 0,05 mg/ttkg dózisban, a takrolimuszt per os napi 0,1‑0,3 mg/ttkg dózisban adták, majd a dózist úgy állították be, hogy elérjék 12‑15 ng/ml mélyponti szintet. A takrolimusz-csoportban az egyéves túlélési arány 73,1% volt, a ciklosporin-csoportban 79,2%. Hat hónapnál az akut kilökődéstől való mentesség nagyobb volt a takrolimusz-csoportban (57,7% vs. 45,8%) és egy évvel a tüdőtranszplantáció után is (50% vs. 33,3%).

A három vizsgálat hasonló túlélési arányokat mutatott. Az akut kilökődések száma mindhárom vizsgálatban numerikusan kisebb volt takrolimusz esetén, és az egyik vizsgálatban a bronchiolitis obliterans szindróma szignifikánsan kisebb előfordulási gyakoriságát írták le takrolimusz alkalmazása mellett.

Hasnyálmirigy-transzplantáció

Egy, a per os adott takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformáját értékelő multicentrikus vizsgálatban 205, szimultán hasnyálmirigy- és vesetranszplantáción átesett beteget randomizáltak takrolimusz- (N = 103) vagy ciklosporin- (N = 102) csoportba. A takrolimusz protokoll szerinti kezdő per os dózis napi 0,2 mg/ttkg volt, majd a dózist úgy állították be, hogy az 5. napra megcélozzák a 8‑15 ng/ml‑es minimális szintet, majd a 6. hónap után az 5‑10 ng/ml‑es minimális szintet. A hasnyálmirigy túlélése az első év végére szignifikánsan jobb volt a takrolimusszal: 91,3%, a ciklosporin esetén észlelt 74,5%‑kal szemben (p < 0,0005), míg a vesegraft túlélése mindkét csoportban hasonló volt. A vizsgálat során 34 betegnél váltottak a ciklosporin-kezelésről takrolimuszra, míg csak 6 takrolimuszt szedő betegnél kellett alternatív terápiára váltani.

Vékonybél-transzplantáció

A per os takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformájára vonatkozó, egyetlen centrumból származó publikált klinikai tapasztalat vékonybél-transzplantáció primer kezelése során azt mutatta, hogy a 155, takrolimuszt és prednizont kapó beteg (65 csak belet kapott, 75 belet és májat, és 25 több szervet) biztosítás-statisztikai túlélése 75% volt 1 év, 54% volt 5 év és 42% volt 10 év elteltével. A kezdeti években a takrolimusz kezdő per os dózisa napi 0,3 mg/ttkg volt. Az eltelt 11 év alatt a növekvő tapasztalatokkal folyamatosan együtt javultak az eredmények. A többrétű fejlődés, azaz például az Epstein–Barr- (EBV) vírus és a CMV‑fertőzések korai kimutatását szolgáló technikák, a csontvelő-augmentáció, az interleukin‑2-antagonista daklizumab kiegészítő alkalmazása, az alacsonyabb kezdeti takrolimusz-dózisok mellett a 10‑15 ng/ml minimális szint megcélzása, és legújabban az allograftok besugárzása ebben az indikációban egyaránt hozzájárult a javuló eredményekhez.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Humán a takrolimuszról kimutatták, hogy a tápcsatorna teljes hosszában képes felszívódni. Az alkalmazott takrolimusz rendszerint gyorsan felszívódik. A Tacrolimus Stada a takrolimusz egy retard gyógyszerformája, ami nyújtott orális felszívódási profilt biztosít, melynek a maximális vérkoncetráció Cmax eléréséig tartó átlagos ideje 2 óra (tmax).

A felszívódás változó, és a takrolimusz átlagos orális biohasznosulása (a takrolimusz azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformáját vizsgálva) a 20‑25%‑os tartományba esik (felnőtt betegek egyedi értékei a 6‑43% tartományban vannak). A takrolimusz retard gyógyszerformájának orális biohasznosulása csökkent, ha étkezést követően került alkalmazásra. A takrolimusz retard gyógyszerformájának abszorpciójának sebessége és mértéke egyaránt csökkent, ha étellel együtt adták be.

Az epeürítés nem befolyásolja a takrolimusz felszívódását, így a Tacrolimus Stada-kezelés orális formában kezdhető el.

Dinamikus egyensúlyi állapotban erős a korreláció a takrolimusz retard gyógyszerforma AUC- és a teljes vérben mért mélyponti szintje között. A teljes vér minimális szintjének ellenőrzése ezért jó becslést ad a szisztémás expozícióra.

Eloszlás

Emberen a takrolimusz intravénás adását követő, szervezeten belüli sorsát kétfázisosként lehet leírni. A szisztémás keringésben a takrolimusz erősen kötődik az erythrocytákhoz, a teljes vér/plazmakoncentrációk megoszlási aránya kb. 20:1. A plazmában a takrolimusz igen erősen kötődik a plazmafehérjékhez (> 98,8%), főleg a szérumalbuminhoz és az alfa‑1 savas glikoproteinhez.

A takrolimusz jelentős mértékben eloszlik a szervezetben. A plazmakoncentráció alapján számított eloszlási térfogata (egészséges alanyokban) steady-state állapotban mintegy 1300 l. Az ennek megfelelő adat a teljes vérben 47,6 l.

Metabolizmus

A takrolimusz túlnyomórészt a májban metabolizálódik, elsősorban a citokróm P450‑3A4 (CYP3A4) és a citokróm P450‑3A5 (CYP3A5) révén. A takrolimusz jelentős mértékben metabolizálódik a bélfalban is. Több metabolitot azonosítottak. Ezek közül mindössze egyről mutatták ki in vitro, hogy a takrolimuszhoz hasonló immunszuppresszív hatással rendelkezik. A többi metabolitnak vagy csak csekély immunszuppresszív aktivitása van, vagy nem rendelkezik ilyen hatással. A szisztémás keringésben az inaktív metabolitok közül csak egy van jelen alacsony koncentrációban, ezért a metabolitok nem járulnak hozzá a takrolimusz farmakológiai aktivitásához.

Elimináció

A takrolimusz alacsony clearance‑ű vegyület. Egészséges egyénekben a teljesvér-koncentrációk alapján becsült átlagos teljestest-clearance 2,25 l/h volt. Felnőtt, máj-, vese-, illetve szívtranszplantáción átesett betegeknél ez az érték sorrendben 4,1 l/h, 6,7 l/h, ill 3,9 l/h volt. Az olyan tényezőket, mint az alacsony haematokrit- és fehérjeértékek, amelyek a szabad takrolimusz-frakció növekedését eredményezik, vagy a kortikoszteroidok által indukált fokozott metabolizmust tartják felelősnek a transzplantációt követően megfigyelt magasabb eliminációs sebességért.

A takrolimusz felezési ideje hosszú és változó. Egészséges alanyoknál a teljes vérben mért átlagos felezési idő kb. 43 óra.

A 14C izotóppal jelölt takrolimusz intravénás és orális adását követően a radioaktivitás döntően a széklettel ürült. A radioaktivitás mintegy 2%‑a ürült ki a vizelettel. A változatlan takrolimusz kevesebb mint 1%‑át mutatták ki a székletben és a vizeletben, ami azt jelzi, hogy a takrolimusz majdnem teljes mértékben metabolizálódik az elimináció előtt: az epe az elimináció fő útvonala.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokkal és páviánokkal végzett toxicitási vizsgálatokban a vese és a hasnyálmirigy volt elsődlegesen érintett. Patkányoknál a takrolimusznak az idegrendszerre és a szemre volt toxikus hatása. Nyulakban reverzíbilis cardiotoxicus hatást figyeltek meg intravénás takrolimusz adását követően.

A takrolimusz gyors infúzióban vagy bólus injekció formájában, 0,1‑1,0 mg/kg adagban történő alkalmazása során QTc-szakasz megnyúlást figyeltek meg egyes állatfajoknál. A fenti adagok mellett 150 ng/ml fölötti csúcskoncentrációk alakultak ki a vérben, ami a klinikai transzplantációk során mért átlagos takrolimusz retard gyógyszerformuláció csúcskoncentrációk több mint 6‑szorosa.

Patkányokban és nyulakban embryofoetalis toxicitás volt észlelhető, ami azokra a dózisokra korlátozódott, amelyek már jelentős toxicitást okoztak az anyaállatokban. Toxikus dózisoknál a szülést is beleértve károsodtak a nőstény patkányok reproduktív funkciói, és az utódoknál csökkent a születési súly, az életképesség és a növekedés.

A takrolimusz fertilitásra gyakorolt negatív hatását hím patkányoknál a spermaszám és -motilitás csökkenésében figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma:

etilcellulóz (Type 9‑11 mPa.s)

butilhidroxitoluol

hipromellóz (Type 4000 mPa.s)

laktóz-monohidrát

magnézium-sztearát

Kapszulahéj:

zselatin

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

Jelölő-festék:

sellak

alluravörös alumiínium lakk (E129)

propilénglikol (E1520)

titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

Az alumíniumcsomagolás kibontását követően: 12 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 ºC‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó PVC/PE/PVDC-alumínium buborékcsomagolás nedvességmegkötő réteget tartalmazó alumínium PE tasakba csomagolva.

Tacrolimus Stada 0,5 mg retard kemény kapszula

Kiszerelések: 30, 50 vagy 100 retard kemény kapszula buborékcsomagolásban vagy 30×1, 50×1 vagy 100×1 retard kemény kapszula adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Tacrolimus Stada 1 mg retard kemény kapszula

Kiszerelések: 30, 50, 60 vagy 100 retard kemény kapszula buborékcsomagolásban vagy 30×1, 50×1, 60×1 vagy 100×1 retard kemény kapszula adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Tacrolimus Stada 3 mg retard kemény kapszula

Kiszerelések: 30, 50 vagy 100 retard kemény kapszula buborékcsomagolásban vagy 30×1, 50×1 vagy 100×1 retard kemény kapszula adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Tacrolimus Stada 5 mg retard kemény kapszula

Kiszerelések: 30, 50 vagy 100 retard kemény kapszula buborékcsomagolásban vagy 30×1, 50×1 vagy 100×1 retard kemény kapszula adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Tacrolimus Stada 0,5 mg retard kemény kapszula

OGYI-T-24105/01     30×

OGYI-T-24105/02     30×1

OGYI-T-24105/03     50×

OGYI-T-24105/04     50×1

OGYI-T-24105/05     100×

OGYI-T-24105/06     100×1

Tacrolimus Stada 1 mg retard kemény kapszula

OGYI-T-24105/07     30×

OGYI-T-24105/08     30×1

OGYI-T-24105/09     50×

OGYI-T-24105/10     50×1

OGYI-T-24105/11     60×

OGYI-T-24105/12     60×1

OGYI-T-24105/13     100×

OGYI-T-24105/14     100×1

Tacrolimus Stada 3 mg retard kemény kapszula

OGYI-T-24105/15     30×

OGYI-T-24105/16     30×1

OGYI-T-24105/17     50×

OGYI-T-24105/18     50×1

OGYI-T-24105/19     100×

OGYI-T-24105/20     100×1

Tacrolimus Stada 5 mg retard kemény kapszula

OGYI-T-24105/21     30×

OGYI-T-24105/22     30×1

OGYI-T-24105/23     50×

OGYI-T-24105/24     50×1

OGYI-T-24105/25     100×

OGYI-T-24105/26     100×1

Mindegyik csomagolása: Átlátszó PVC/PE/PVDC-alumínium buborékcsomagolás alumínium PE tasakban.

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. augusztus 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA:

2024. szeptember 30.