Tadalafil Lilly 2,5 mg filmtabletta
2,5 mg tadalafilt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 87 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Világos narancssárga színű és mandula alakú, 8,58 mm × 5,23 mm méretű tabletta, egyik oldalon „C 2 ½” jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Erectilis dysfunctio kezelése felnőtt férfiaknál. A tadalafil hatásának eléréséhez szexuális stimuláció szükséges. A Tadalafil Lilly nők számára történő alkalmazása nem javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Felnőtt férfiak Javasolt adagja általában 10 mg a feltételezett szexuális tevékenységet megelőzően, étkezéssel együtt vagy attól függetlenül bevéve. Azoknál a betegeknél, akiknél a 10 mg tadalafil nem ér el megfelelő hatást, megkísérelhető 20 mg alkalmazása. A szexuális tevékenység előtt legalább 30 perccel be lehet venni. A készítmény naponta legfeljebb egyszer alkalmazható. A 10 és 20 mg-os tadalafil a várható szexuális tevékenység előtt alkalmazandó, folyamatos mindennapos használata nem javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél előre látható a Tadalafil Lilly gyakori (azaz legalább hetente kétszeri) alkalmazása, a beteg választása és az orvos megítélése alapján megfontolható a napi egyszeri adagolás a Tadalafil Lilly legalacsonyabb dózisaival. Ezeknél a betegeknél a javasolt adag 5 mg naponta egyszer, megközelítően ugyanabban a napszakban. Az egyéni tolerancia alapján az adagot csökkenteni lehet 2,5 mg-ra.
A mindennapos folyamatos alkalmazás helyességét időszakosan újra kell értékelni. Különleges betegcsoportok Idősebb férfiak Az adag módosítása nem szükséges idősebb betegek esetén. Vesekárosodásban szenvedő férfiak Az adag módosítása nem szükséges enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében 10 mg a maximálisan ajánlott dózis. A tadalafil napi egyszeri adagolása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő férfiak A Tadalafil Lilly javasolt adagja 10 mg, a feltételezett szexuális tevékenységet megelőzően, étkezéssel együtt vagy attól függetlenül bevéve. Korlátozottak a Tadalafil Lilly biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium); a készítményt felíró orvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében 10 mg tadalafilnál nagyobb dózisok alkalmazásáról nincs adat. Májkárosodásban nem vizsgálták a napi egyszeri adagolást, ezért a készítmény felírása előtt a kezelőorvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Diabetes mellitus-ban szenvedő férfiak Diabeteses betegnél nem szükséges az adagot módosítani. Gyermekek és serdülők A Tadalafil Lilly-nek gyermekeknél és serdülőknél erectilis dysfunctio javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Tadalafil Lilly 2,5, 5, 10 és 20 mg-os filmtabletta formájában kapható. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, étkezés közben vagy attól függetlenül.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A klinikai vizsgálatok során a tadalafil fokozta a nitrátok hipotenziv hatását, mely valószínűleg a nitrátok és a tadalafil nitrogén-oxid/cGMP anyagcsereútra gyakorolt közös hatásának következménye. Ezért bármilyen organikus nitrát szedése esetén a Tadalafil Lilly alkalmazása ellenjavallt. (lásd 4.5 pont). Olyan szívbetegek esetében, akiknél a szexuális tevékenység nem tanácsos, a Tadalafil Lilly alkalmazása tilos. Előzetesen fennálló kardiovaszkuláris betegség esetén a kezelőorvos mérlegelje a szexuális aktivitás potenciális kardiális kockázatát. A klinikai vizsgálatokban nem vett részt a következő kardiovaszkuláris betegségben szenvedők csoportja és ezért számukra a tadalafil használata ellenjavallt:
| - | 90 napon belül lezajlott miokardiális infarktus, |
| - | instabil angina vagy angina jelentkezése a szexuális tevékenység alatt, |
| - | New York Heart Association 2 vagy ennél súlyosabb szívelégtelenség az utóbbi 6 hónap alatt, |
| - | kezeletlen arrhythmia, hypotonia (< 90/50 Hgmm) vagy kezeletlen hypertonia, |
| - | 6 hónapon belül lezajlott stroke. |
A Tadalafil Lilly ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem-arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e foszfodiészteráz-5- (PDE-5) gátló korábbi szedésével vagy sem (lásd 4.4 pont). PDE-5-gátlók (beleértve a tadalafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan szimptomatikus hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Tadalafil Lilly-kezelés előtt Az erectilis dysfunctio megállapítására és a lehetséges kiváltó okok meghatározására a gyógyszeres kezelés előtt anamnézis felvétel és orvosi vizsgálat szükséges. Az erectilis dysfunctio kezelése előtt a kezelőorvos mérlegelje a beteg kardiovaszkuláris állapotát, mivel a szexuális aktivitás potenciális kardiális kockázatot jelent. A tadalafil értágító hatása enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz (lásd 5.1 pont) és így fokozza a nitrátok hipotenziv hatását (lásd 4.3 pont). Az erectilis dysfunctio kivizsgálásakor gondolni kell a lehetséges kiváltó okokra és az orvosi értékelést követően kell meghatározni a megfelelő kezelést. Nem ismert, hogy a Tadalafil Lilly hatásos-e kismedencei sebészeti beavatkozást, illetve radikális, az idegképleteket nem kímélő prostatectomiát követően. Kardiovaszkuláris események A forgalomba hozatalt követően és/vagy a klinikai vizsgálatok során jelentettek súlyos kardiovaszkuláris eseményeket, köztük miokardiális infarktust, hirtelen szívhalált, instabil angina pectorist, kamrai arrhythmiát, stroke-ot, tranziens ischaemiás attackot, mellkasi fájdalmat, palpitációt és tachycardiát. A legtöbb esetben az anamnézisben szerepeltek előzetesen fennálló kardiovaszkuláris rizikófaktorok. Nem lehet biztosan megállapítani azonban, hogy a fenti események közvetlen kapcsolatban állnak-e ezekkel a kockázati tényezőkkel, a Tadalafil Lilly-vel, a szexuális tevékenységgel vagy ezen, ill. egyéb tényezők kombinációjával. Vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén a tadalafil fokozhatja a vérnyomáscsökkenés mértékét. Tadalafil napi alkalmazásának bevezetésekor klinikailag megfontolandó a vérnyomáscsökkentők adagjának esetleges módosítása. Alfa1–blokkolót szedő betegek esetében a Tadalafil Lilly-vel való együttes alkalmazás némely betegeknél szimptomatikus hypotensióhoz vezethet (lásd 4.5 pont). Tadalafil és doxazozin kombinációja nem ajánlott. Látás Látászavarokat, beleértve a centralis serosus chorioretinopathiát (CSCR), és NAION eseteit jelentették a Tadalafil Lilly és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban. A legtöbb CSCR-eset a tadalafil alkalmazásának abbahagyása után spontán megszűnt. A NAION tekintetében, erectilis dysfunctióban szenvedő férfiak körében tadalafillal vagy egyéb PDE-5-gátlóval történt expozíciót követően a megfigyeléses adatok elemzése akut NAION megnövekedett kockázatára utal. Mivel ez minden tadalafilt alkalmazó betegnél releváns lehet, a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő látászavar, a látásélesség romlása és/vagy látástorzulás esetén abba kell hagynia a Tadalafil Lilly szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia (lásd 4.3 pont).
Halláscsökkenés vagy hirtelen kialakuló hallásvesztés A tadalafil használatát követő, hirtelen kialakuló hallásvesztés eseteiről számoltak be. Bár egyes esetekben egyéb kockázati tényezők is fennálltak (pl. életkor, diabetes, hypertonia, illetve korábbi hallásvesztés a kórtörténetben), a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő halláscsökkenés vagy hallásvesztés esetén hagyja abba a tadalafil szedését, és azonnal forduljon orvoshoz. Vese- és májkárosodás A fokozott tadalafil expozíció (AUC) és a korlátozott klinikai tapasztalat miatt, valamint annak következtében, hogy a clearance nem befolyásolható dialízissel, a Tadalafil Lilly napi egyszeri adagolása nem javasolt súlyos vesekárosodás esetén. Korlátozottak a Tadalafil Lilly egyszeri adagjának biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh C stádium). A napi egyszeri adagolást nem vizsgálták májelégtelenségben. A kezelőorvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt a Tadalafil Lilly felírása előtt. Priapismus és a penis anatómiai deformációja 4 órán túl fennálló folyamatos erekció esetén a betegnek sürgős orvosi ellátásra van szüksége. Amennyiben a priapismus nem részesül azonnali kezelésben, a penis szövete károsodhat és tartós potenciazavar alakulhat ki. A Tadalafil Lilly alkalmazásakor óvatosság szükséges, ha a penis anatómiai deformációja (a corpus cavernosum angulatioja, fibrosisa vagy Peyronie betegség) vagy priapismusra hajlamosító betegség (sarlósejtes anémia, myeloma multiplex vagy leukemia) áll fenn. Alkalmazás CYP3A4-inhibitorokkal A Tadalafil Lilly felírásakor óvatosság szükséges, ha a beteg erős hatású CYP3A4 inhibitort (ritonavir, szakinavir, ketokonazol, itrakonazol és eritromicin) szed, mivel a tadalafil expozíció (AUC) fokozott ezen gyógyszerek együttes alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). Tadalafil Lilly és egyéb erectilis dysfunctio kezelések Tadalafil Lilly és egyéb PDE-5-gátlók vagy más, az erectilis dysfunctio kezelésére használt készítmények együttes alkalmazásának biztonságosságát és hatékonyságát nem vizsgálták. A betegeknek el kell mondani, hogy ne szedjék a Tadalafil Lilly-t ilyen kombinációban. Laktóz A Tadalafil Lilly laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
10 mg-os és/vagy 20 mg-os tadalafillal végeztek interakciós vizsgálatokat, a későbbiekben részletezettek szerint. Mivel számos interakciós vizsgálatot a 10 mg-os tadalafillal végeztek el, ezek
nem zárják ki klinikailag lényeges interakciók előfordulásának lehetőségét magasabb adagok használata esetén. Más hatóanyagok hatása a tadalafilra Citokróm P450-inhibitorok A tadalafilt elsősorban a CYP3A4 enzimrendszer metabolizálja. A CYP3A4 egyik szelektív inhibitora, a (napi 200 mg) ketokonazol a (10 mg) tadalafil expozíciót (AUC) kétszeresére és a Cmax értéket 15%-kal növelte, a tadalafil monoterápia esetén mért AUC és Cmax értékhez képest. Napi 400 mg ketokonazol a (20 mg) tadalafil expozíciót (AUC) négyszeresére és a Cmax értéket 22%-kal növelte. A proteáz inhibitor ritonavir (200 mg naponta kétszer), mely gátolja a CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 aktivitást, a (20 mg) tadalafil expozíciót (AUC) kétszeresére növelte, míg a Cmax nem változott. Speciális interakciókat nem vizsgáltak, de más proteáz inhibitorok, mint a szakinavir, valamint más CYP3A4-inhibitorok, mint az eritromicin, klaritromicin, itrakonazol és grapefruitlé együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges, mivel ezek valószínűleg növelik a tadalafil plazmakoncentrációját (lásd 4.4 pont). Ilyen esetekben a 4.8 pontnál felsorolt mellékhatások incidenciája növekedhet. Transzporterek A transzporterek (pl. p-glikoprotein) szerepe nem ismert a tadalafil eloszlásában, ezért a transzporterek gátlása esetleg interakciót eredményezhet. Citokróm P450-induktorok A rifampicin, mely egy CYP3A4-induktor, 88%-kal csökkentette a tadalafil AUC értékét a 10 mg tadalafil monoterápiához képest. Az alacsonyabb expozíció várhatóan csökkenti a tadalafil hatásosságát, a hatásosság mértékének nagysága nem ismert. Egyéb CYP3A4-induktorok, mint a fenobarbitál, fenitoin és karbamazepin várhatóan szintén csökkenthetik a tadalafil plazmakoncentrációját. Tadalafil hatásai más hatóanyagokra Nitrátok A klinikai vizsgálatok során a tadalafil (5, 10 és 20 mg) fokozta a nitrátok hipotenziv hatását. Ezért organikus nitrátkészítmény szedése esetében a Tadalafil Lilly-kezelés kontraindikált (lásd 4.3 pont). Egy 150 beteget (akik 7 napon át napi 20 mg tadalafilt és különböző időpontokban 0,4 mg nitroglicerint kaptak szublingválisan) bevonó klinikai vizsgálat eredményei alapján, az interakció több mint 24 órán keresztül fennállt, és az utolsó tadalafil adagot követő 48 óra múlva már nem volt észlelhető. Amennyiben olyan beteg részére javasolják a Tadalafil Lilly bármely adagjának (2,5 mg–20 mg) szedését, akinél életet veszélyeztető helyzetben a nitrátkezelés szükségessé válhat, legalább 48 órának kell eltelnie a Tadalafil Lilly utolsó adagja és a nitrát alkalmazása között. Ilyen körülmények között a nitrátok kizárólag szoros orvosi felügyelet mellett, megfelelő hemodinamikai ellenőrzés mellett alkalmazhatók. Vérnyomáscsökkentők (beleértve a kalciumcsatorna-blokkolókat) Doxazozin (4 és 8 mg naponta) és tadalafil (5 mg napi adag és 20 mg egyszeri adag) együttes alkalmazása jelentős módon növeli ennek az alfa-gátlónak a vérnyomáscsökkentő hatását. Ez a hatás legalább 12 órán át tart, és tüneteket okozhat, beleértve az ájulást is. Ezért ez a kombináció nem javasolt (lásd 4.4 pont). Interakciós vizsgálatokban, melyeket korlátozott számú egészséges önkéntesekkel végeztek, ezeket a hatásokat nem jelentették az alfuzozinnal vagy tamzulozinnal kapcsolatban. Mindazonáltal, óvatosság szükséges a tadalafil alkalmazásakor bármilyen alfa-gátlóval kezelt betegnél, és különösen időseknél. A kezeléseket a legalacsonyabb adaggal kell kezdeni, és fokozatosan kell módosítani. Klinikofarmakológiai vizsgálatok során értékelték a tadalafil vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre gyakorolt potenciális hipotenziv hatását. Vizsgálták az antihipertenziv gyógyszerek főbb csoportjait, a
kalciumcsatorna-blokkolókat (amlodipin), az ACE-gátlókat (enalapril), a béta-adrenerg receptor-gátlókat (metoprolol), a tiazid diuretikumokat (bendrofluazid) és az angiotenzin-II receptor-gátlókat (különböző készítményeket és adagolásokat, monoterápiaként vagy tiaziddal, kalciumcsatorna-blokkolóval, béta-blokkolóval és/vagy alfa-blokkolóval együttesen alkalmazva). 10 mg tadalafil (kivéve az angiotenzin-II receptor-gátlókkal és amlodipinnel történt vizsgálatokat, ahol 20 mg tadalafilt alkalmaztak) nem mutatott klinikailag szignifikáns mértékű interakciót egyik csoporttal sem. Egy másik klinikofarmakológiai vizsgálatban a (20 mg) tadalafilt akár 4 különböző típusú vérnyomáscsökkentő szerrel kombinálva vizsgálták. Többféle vérnyomáscsökkentőt szedő betegek esetében az ambulanter mért vérnyomás értékek változásai összefüggtek a vérnyomásbeállítás mértékével. Ebben a vonatkozásban azoknál a vizsgált betegeknél, akiknek vérnyomása megfelelően volt beállítva, a csökkenés minimális volt és hasonlított az egészségesekéhez. Nem megfelelő vérnyomás beállítás mellett a csökkenés nagyobb mértékű volt, bár legtöbb esetben nem kísérték hipotenziós tünetek. Egyidejű antihipertenziv gyógyszerrel történő kezelés mellett a 20 mg tadalafil csökkentheti a vérnyomást, mely (az alfa-gátlók kivételével – lásd fent) általában kismértékű és valószínűleg klinikailag nem releváns. A hármas fázisú klinikai vizsgálatok adatainak értékelésekor sem észleltek különbséget a nemkívánatos események előfordulásában tadalafil monoterápia, illetve tadalafil és antihipertenzív gyógyszerkészítmények együttes alkalmazása esetén, azonban egyidejű vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítménnyel történő kezelés esetében a beteget megfelelő útmutatással kell ellátni a lehetséges vérnyomáscsökkentő hatással kapcsolatban. Riociguát A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE-5-gátlók és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE-5-gátók vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE-5-gátlókkal (beleértve a tadalafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 5-alfa reduktáz-inhibitorok Egy klinikai vizsgálat során, amely a BPH tüneteinek enyhítésére adott 5 mg tadalafil és 5 mg finaszterid együttes alkalmazását hasonlította össze a placebo mellé adott 5 mg finaszterid együttes alkalmazásával, nem azonosítottak új mellékhatásokat. Mindazonáltal, mivel hivatalos gyógyszerek közötti interakciós vizsgálatot nem végeztek a tadalafil és 5-alfa reduktáz-inhibitorok (5-ARI-k) hatásainak értékelésre, a tadalafil 5-ARI-kkal való együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges. CYP1A2-szubsztrátok (pl. teofillin) Amikor egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban a 10 mg tadalafilt teofillinnel (egy nem szelektív foszfodieszteráz gátlóval) adták együtt, akkor nem észleltek farmakokinetikai interakciót. Az egyetlen farmakodinámiás hatás a pulzusszám kismértékű (3,5 ütés/perc) növekedése volt. Noha ez a hatás kismértékű és a vizsgálat során nem volt klinikai jelentősége, ezen gyógyszerekkel történő együttes alkalmazásakor gondolni kell rá. Etinil-ösztradiol és terbutalin Kimutatták, hogy a tadalafil növeli az orálisan adott etinil-ösztradiol biohasznosulását. A terbutalin per os bevételét követően hasonló emelkedés várható, azonban ennek klinikai következménye bizonytalan. Alkohol 10 vagy 20 mg tadalafil nem befolyásolta az alkohol koncentrációját (átlagosan maximum 0,08% véralkohol szint) a vérben. Ezenfelül alkohollal történő együttes alkalmazást követően, 3 óra múlva a tadalafil koncentrációja nem változott. Az alkoholt olyan módon alkalmazták, hogy a legnagyobb mértékű legyen az alkohol felszívódása (alkoholfogyasztás reggel éhgyomorra, melyet további 2 órán belül nem követett étkezés). A tadalafil (20 mg) nem fokozta az alkohol (0,7 g/ttkg vagy kb. 180 ml 40% alkohol [vodka] 80 kg-os férfinél) átlagos vérnyomáscsökkentő hatását, azonban néhány esetben posturalis szédülést és orthostaticus hypotensiót észleltek. Amikor a tadalafilt kisebb mennyiségű alkohollal (0,6 g/ttkg) alkalmazták, vérnyomásesést nem észleltek és szédülés hasonló gyakorisággal
fordult elő, mint az alkohol önmagában történő alkalmazása esetén. A tadalafil (10 mg-os adagban) nem fokozta az alkohol kognitív funkciókra gyakorolt hatását. Citokróm P450 által metabolizált gyógyszerek A tadalafil várhatóan nem gátolja vagy serkenti klinikailag szignifikáns mértékben a CYP450 enzimrendszer által metabolizált gyógyszerek lebomlását. A klinikai vizsgálatok eredménye szerint a tadalafil nem serkenti és nem gátolja a citokróm P450 enzimrendszer tagjait (CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 és CYP2C19). CYP2C9-szubsztrátok (pl. R-warfarin) A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem befolyásolja sem az S-warfarin vagy R-warfarin (CYP2C9 szubsztrátok) AUC értékét, sem a warfarin-kezeléssel beállított prothrombin időt. Acetilszalicilsav A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem fokozta a vérzési időnek az acetilszalicilsavval történt megnyújtását. Antidiabetikumok Antidiabetikumokkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A Tadalafil Lilly nők számára történő alkalmazása nem javallott. Terhesség A tadalafil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat terhesség, embrionális/fötális fejlődés, szülés vagy posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). A Tadalafil Lilly alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a tadalafil kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Tadalafil Lilly nem adható szoptatás alatt. Termékenység Kutyáknál észleltek olyan hatásokat, amelyek a termékenység csökkenését jelezhetik. Két egymást követő klinikai vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy ez a hatás embereknél nem valószínű, bár néhány férfinél a spermiumok koncentrációjának csökkenését észlelték (lásd 5.1 és 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Tadalafil Lilly elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A klinikai vizsgálatok során szédülést azonos gyakorisággal jeleztek a placebocsoportban és a tadalafil-kezelésben részesülőknél, azonban gépjárművezetés, illetve gépek kezelése előtt a betegnek tudnia kell azt, hogy hogyan reagál a Tadalafil Lilly-re.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A Tadalafil Lilly-t erectilis dysfunctio vagy benignus prostata hyperplasia kezelésére szedő betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás, dyspepsia, hátfájdalom és myalgia volt, a Tadalafil Lilly emelkedő adagjaival nőtt a mellékhatások előfordulási gyakorisága. A jelentett mellékhatások átmenetiek, és általában enyhék vagy közepes fokúak voltak. A Tadalafil Lilly napi egyszeri
adagolásakor jelentett fejfájások többségét a kezelés elkezdésekor, az első 10–30 napon belül észlelték. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a spontán jelentések és az erectilis dysfunctio szükség szerinti és napi adagolású, valamint a benignus prostata hyperplasia napi adagolású placebokontrollos klinikai vizsgálatai során észlelt mellékhatásokat sorolja fel (8022 Tadalafil Lilly- és 4422 placebokezelésben részesülő beteget tartalmaz összesen). Gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendsze Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
r gyakori
2 Immunrendsze Túlérzékenysé Angiooedema ri betegségek gi reakciók és tünetek 1 Idegrendszeri Fejfájás Szédülés Stroke betegségek és (beleértve a tünetek vérzéses eseteket), Ájulás, Tranziens ischaemiás 1 attackok , 2 Migrén , Görcsrohamok 2 , Átmeneti amnaesia
| Szembetegség | Homályos | Látótérkiesés, | Centralis |
| ek és | látás, | Szemhéjak | serosus |
| szemészeti | Szemfájdalom | duzzanata, | chorioretinopath |
| tünetek | ként jellemzett | Kötőhártya | ia |
érzések hyperaemia, Nem arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia 2 (NAION), Retinális 2 érelzáródás A fül és az Fülzúgás Hirtelen egyensúly- kialakuló érzékelő szerv hallásvesztés betegségei és tünetei
Szervrendsze Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
r gyakori
Szívbetegsége Tachycardia, Myocardialis k és a szívvel Palpitatio infarctus, kapcsolatos Instabil angina 1 2 tünetek pectoris , Ventricularis 2 arrhythmia 3 Érbetegségek Kipirulás Hypotensio , és tünetek Hypertensio Légzőrendszer Orrdugulás Dyspnoe, i, mellkasi és Orrvérzés mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendsz Dyspepsia Hasi fájdalom, eri betegségek Hányás, és tünetek Hányinger, Gastrooesophagealis reflux betegség A bőr és a bőr Bőrkiütés Urticaria, alatti szövet Stevens– betegségei és Johnson- 2 tünetei szindróma , Exfoliatív 2 dermatitis , Hyperhydrosis (verejtékezés)
| A csont- és | Hátfájdalom, |
| izomrendszer, | Myalgia, |
| valamint a | Végtagfájdalom |
kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és Haematuria húgyúti betegségek és tünetek A nemi Elhúzódó Priapismus, szervekkel és erekciók Penis vérzés, az emlőkkel Haematosper kapcsolatos mia betegségek és tünetek 2 Általános Mellkasi Arcödéma , 1 tünetek, az fájdalom , Hirtelen 1, 2 alkalmazás Perifériás szívhalál helyén fellépő oedema, reakciók Fáradtság (1) A legtöbb betegnél az anamnézisben előzetesen fennálló kardiovaszkuláris rizikófaktorok szerepeltek (lásd 4.4 pont). (2) A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során jelentett mellékhatások, melyeket nem észleltek a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során. (3) Gyakrabban jelentették, amennyiben a tadalafilt olyan beteg kapta, aki már szedett vérnyomáscsökkentő készítményeket.
Kiválasztott mellékhatások leírása Az EKG-eltéréseknek, főként a sinus bradycardiának, kissé magasabb volt az incidenciája tadalafil napi egyszeri alkalmazása esetén, mint a placebocsoportban. A legtöbb ilyen EKG-eltéréshez nem társultak mellékhatások. Egyéb különleges betegcsoportok Korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok olyan 65 éves kor feletti betegekről, akik akár erectilis dysfunctio, akár benignus prostata hyperplasia kezelését vizsgáló klinikai vizsgálatok során kaptak tadalafilt. Az erectilis dysfunctio szükség szerinti kezelésére alkalmazott tadalafillal végzett klinikai vizsgálatok során a 65 éves kor feletti betegeknél gyakrabban jelentettek hasmenést. Benignus prostata hyperplasia kezelésére naponta egyszer szedett 5 mg tadalafillal végzett klinikai vizsgálatok során 75 éves kor feletti betegeknél gyakrabban jelentettek szédülést és hasmenést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Egészséges önkénteseknél legfeljebb napi egyszeri 500 mg-os adagot és napi többszöri 100 mg-os adagot alkalmaztak. A nemkívánatos események hasonlóak voltak az alacsonyabb dózis esetében leírtakhoz. Túladagolás esetén a szokványos támogató kezelést kell alkalmazni. Hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, Az erectilis dysfunctio kezelésére használatos szerek, ATC kód: G04BE08. Hatásmechanizmus A tadalafil a ciklikus guanozin-monofoszfát- (cGMP) specifikus 5-ös típusú foszfodieszteráz (PDE5) szelektív, reverzíbilis inhibitora. Amikor szexuális stimuláció hatására lokálisan nitrogénoxid szabadul fel a corpus cavernosumban, a PDE5 tadalafillal történő gátlása emelkedett cGMP szintet eredményez, melynek hatására simaizom relaxáció, a penisbe irányuló véráramlás fokozódása és erectio következik be. Szexuális stimuláció hiányában a tadalafilnak nincs hatása. Farmakodinámiás hatások Az in vitro vizsgálatok szerint a tadalafil a PDE5 szelektív inhibitora. A PDE5 enzim a corpus cavernosum simaizmában, a vasculáris és visceralis simaizomban, a vázizomzatban, a vérlemezkékben, a vesében, a tüdőben és a cerebellumban található. A tadalafil szelektívebben hat a PDE5 enzimre, mint a többi foszfodieszterázra, több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE1, PDE2 és PDE4 enzimekhez, melyek a szívben, az agyban, az erekben, a májban és más szervekben találhatóak, valamint szintén több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE3-hoz, mely a szívben és az erekben található. Utóbbi azért lényeges, mert a PDE3 enzim befolyásolja a szívizom kontraktilitását. Ezenfelül a tadalafil 700-szor erősebben kötődik a PDE5-höz,
mint a PDE6-hoz, mely a retinában található és a fototransductióban vesz részt. Ugyancsak több mint 10 000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE7-hez, a PDE8-hoz, a PDE9-hez és PDE10-hez. Klinikai hatásosság és biztonságosság
meghatározzák a szükség szerint alkalmazott Tadalafil Lilly-re adott válaszkészség időtartamát. A placebót alkalmazó csoporthoz képest a tadalafil a bevételt követő 16 perctől 36 óráig terjedő időszakban statisztikailag szignifikáns mértékben javította az erectilis funkciót és a képességet a sikeres szexuális tevékenységre. Tadalafil alkalmazásakor egészséges egyéneknél nem találtak szignifikáns eltérést a placebocsoporthoz képest a fekvő és álló helyzetben mért systolés és diastolés vérnyomás értékekben (átlagos maximális csökkenés 1,6/0,8 Hgmm, illetve 0,2/4,6 Hgmm) és a szívfrekvenciában. A tadalafil látásra gyakorolt hatását felmérő vizsgálat során a Farnsworth-Munsell 100 színárnyalat teszt alkalmazásával nem észlelték a színek megkülönböztetésének (kék/zöld) csökkenését. Ez az eredmény egybevág a tadalafil PDE5-höz való kötődéséhez képest csak kismértékű PDE6 affinitásával. A klinikai vizsgálatok során ritkán jelezték a színlátás változását (<0,1%). Három vizsgálatot végeztek férfiakban a Tadalafil Lilly spermatogenesisre gyakorolt esetleges hatásának felmérésére, 10 mg (egy 6 hónapos vizsgálat), ill. 20 mg (egy 6 hónapos és egy 9 hónapos vizsgálat) napi alkalmazásával. Két vizsgálatban észlelték a spermiumok számának és koncentrációjának csökkenését a tadalafil kezeléssel kapcsolatban, melynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Ezeket a hatásokat nem kísérték egyéb paraméterek, mint a motilitás, morfológia és FSH változásai. A tadalafil hatásosságát 2,5, 5 és 10 mg dózisban, napi egyszeri adagolásban, először 3 klinikai vizsgálatban értékelték, melybe 853, különböző korú (21–82 éves), különböző etnikumokhoz tartozó, különböző fokú (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) és eredetű erectilis dysfunctióban szenvedő beteget vontak be. Az átlagos populáción végzett két primer hatékonysági vizsgálat során a sikeres közösülési kísérletek betegenkénti átlagos aránya 57% és 67% volt Tadalafil Lilly 5 mg, 50% a Tadalafil Lilly 2,5 mg esetén, míg 31% és 37% a placebocsoportban. Abban a vizsgálatban, melybe olyan betegeket vontak be, akiknél diabetes következtében alakult ki erectilis dysfunctio, a sikeres közösülési kísérletek betegenkénti átlagos aránya 41% és 46% volt Tadalafil Lilly 5 mg és Tadalafil Lilly 2,5 mg esetén, míg 28% a placebocsoportban. Ebben a három vizsgálatban a legtöbb beteg korábban jól reagált szükség szerint alkalmazott PDE-5-gátlókkal végzett kezelésre. Egy következő vizsgálatban 217 olyan beteget randomizáltak napi egyszeri 5 mg Tadalafil Lilly-kezelésre, ill. placebóra, akik korábban nem szedtek PDE-5-gátlókat. A sikeres közösülési kísérletek betegenkénti átlagos aránya 68% volt a Tadalafil Lilly-vel kezelt betegeknél, míg 52% a placebocsoportban. Egy 12 hetes vizsgálatban, melyet 186 olyan beteg bevonásával végeztek, akiknél az erectilis dysfunctio gerincvelősérülés következtében alakult ki (tadalafil-csoport: 142 és placebocsoport: 44), a tadalafil szignifikáns mértékben javította az erectilis funkciót, a sikeres közösülési kísérletek átlagos, betegenkénti aránya 10 vagy 20 mg (szükség szerint, flexibilis adagolással alkalmazva) tadalafil-kezelés esetén 48%, míg a placebocsoportban 17% volt. Gyermekek és serdülők Duchenne-féle izomsorvadásban (Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) szenvedő gyermekkorú betegekkel egyetlen vizsgálatot folytattak le, melyben a hatásosság nem nyert bizonyítást. A randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos elrendezésű, 3-karú vizsgálatot a tadalafillel 331, 7 – 14 éves, DMD-ben szenvedő fiúgyermekkel végezték, akik egyidejűleg kortikoszteroid-kezelésben is részesültek. A vizsgálat részét képezte egy 48 hetes kettős vak időszak, melyben a betegeket napi 0,3 mg/ttkg tadalafilra, 0,6 mg/ttkg tadalafilra vagy placebóra randomizálták. A tadalafil nem bizonyult hatásosnak a járás romlásának lassításában, melyet
elsődleges végpontként a 6 perces járástávolsággal (6 minute walk distance, 6MWD) mértek: 6MWD a legkisebb négyzetek (LS) átlagos változása a 48. héten -51 méter (m) volt a placebocsoportban, míg a 0,3 mg/ttkg tadalafil-csoportban -64,7 m, (p = 0,307), a 0,6 mg/ttkg tadalafil-csoportban pedig - 59,1 m (p = 0,538). A hatásosságot az ebben a vizsgálatban lefolytatott másodlagos értékelések egyike sem támasztotta alá. A vizsgálat teljes biztonságossági eredményei összességében konzisztensek voltak a tadalafil ismert biztonságossági profiljával, illetve a DMD-ben szenvedő, kortikoszterioddal kezelt gyermekeknél és serdülőknél várható nemkívánatos eseményekkel. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Tadalafil Lilly vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől erectilis dysfunctio kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A tadalafil az oralis bevételt követően azonnal felszívódik, az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) a bevételt követően átlagosan 2 óra múlva alakul ki. A tadalafil abszolút biohasznosulására nincs adat. A felszívódás mértékét az étkezés nem befolyásolja, a Tadalafil Lilly bevehető éhgyomorra vagy étkezéshez kapcsolódóan. Az adagolás időzítése (reggel vagy este) nem befolyásolja klinikailag lényeges módon a felszívódás sebességét és mértékét. Eloszlás Az eloszlás átlagos térfogata kb. 63 l, mely arra utal, hogy a tadalafil eloszlik a szövetekben. Terápiás vérszint mellett a tadalafil 94%-a plazmafehérjékhez kötődik. Csökkent veseműködés nem befolyásolja a fehérjekötődést. Az alkalmazott adag kevesebb mint 0,0005%-a mutatható ki a spermában. Biotranszformáció A tadalafilt elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzim metabolizálja, fő lebomlási terméke a metilkatekol-glukuronid. A metabolit legalább 13 000-szer kevésbé kötődik a PDE5-höz, mint a tadalafil, ezért klinikailag a megfigyelt metabolit-koncentrációban várhatóan nem hatékony. Elimináció A tadalafil átlagos clearance-e 2,5 l/óra, felezési ideje 17,5 óra egészségesekben. Az inaktív metabolitok elsősorban a széklettel (61%), és kisebb mértékben a vizelettel (36%) ürülnek. Linearitás/nonlinearitás Egészségesekben a tadalafil farmakokinetikája lineáris az adagolással és az idővel. 2,5 és 20 mg között az AUC érték az alkalmazott adag nagyságával arányosan nő. Az egyensúlyi plazmakoncentráció 5 nap alatt alakul ki napi egyszeri alkalmazás mellett. A tadalafil farmakokinetikája hasonló erectilis dysfunctió-ban és ép erectilis működés mellett. Különleges betegcsoportok Idősek Egészséges idős egyéneknél (65 év vagy idősebb), a tadalafil clearance-e alacsonyabb, mely 25%-kal magasabb AUC értéket eredményez, mint 19–45 éveseknél. Ez az eltérés klinikailag nem szignifikáns, és nem indokolja az adagolás módosítását.
Veseelégtelenség Klinikofarmakológiai vizsgálatok során enyhe (kreatinin-clearance 51–80 ml/perc) vagy közepesen súlyos (kreatinin-clearance 31–50 ml/perc) vesekárosodásban, illetve dialízis kezelésben részesülő végstádiumú vesebetegségben egyszeri (5–20 mg) tadalafil bevételét követően a tadalafil AUC értéke megközelítőleg kétszeres volt az egészségesekhez képest. Hemodialízis esetén a Cmax 41%-kal magasabb volt, mint egészséges egyéneknél. Hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához. Májelégtelenség 10 mg alkalmazását követően enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és B) a tadalafil AUC értéke hasonló az egészséges egyénekéhez. Korlátozottak a Tadalafil Lilly biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh C stádium). Májkárosodás esetén a napi egyszeri adagolásról nincsenek adatok. A Tadalafil Lilly napi egyszeri adagolásának felírása előtt a kezelőorvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt. Diabetes mellitus Diabeteses betegek tadalafil AUC értéke kb. 19%-kal alacsonyabb, mint egészségeseké. Ez az eltérés nem indokolja az adagolás módosítását.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokban és egerekben 1000 mg/ttkg/nap tadalafil maximális adagolás mellett teratogenitásra, embriotoxicitásra vagy foetotoxicitásra utaló jelet nem észleltek. Egy patkányokban végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálat során 30 mg/ttkg/nap dózisban még nem észleltek káros hatást. Ennél az adagolásnál a vemhes patkányban mért szabad hatóanyag AUC értéke kb. 18-szorosa volt a humán AUC értéknek 20 mg-os adagolás mellett. Hím és nőstény patkányokban a fertilitás nem csökkent. Kutyákban 6–12 hónapos 25 mg/ttkg/nap és ezt meghaladó adagolás (mely legalább háromszor nagyobb [3,7–18,6 terjedelmű] expozíciót jelent, mint a humán egyszeri 20 mg-os adagolás) mellett a tubulus seminiferus epitheliumában regressio alakult ki, mely néhány kutya esetében csökkentette a spermatogenesist. Lásd az 5.1 pontot is.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium hidroxipropilcellulóz mikrokristályos cellulóz nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát Filmbevonat laktóz-monohidrát hipromellóz triacetin titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid (E172) talkum
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
28 db filmtabletta Alumínium/PVC buborékcsomagolásban és dobozban.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/17/1177/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJITÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. március 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. november 12.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.
Tadalafil Lilly 5 mg filmtabletta
5 mg tadalafilt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 121 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Világossárga színű és mandula alakú, 9,59 mm × 5,85 mm méretű tabletta, egyik oldalon „C 5” jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Erectilis dysfunctio kezelése felnőtt férfiaknál. Erectilis dysfunctio kezelésekor a tadalafil hatásának eléréséhez szexuális stimuláció szükséges. Benignus prostata hyperplasia okozta panaszok és tünetek kezelése felnőtt férfiaknál. A Tadalafil Lilly nők számára történő alkalmazása nem javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Erectilis dysfunctio felnőtt férfiaknál Javasolt adagja általában 10 mg a feltételezett szexuális tevékenységet megelőzően, étkezéssel együtt, vagy attól függetlenül bevéve. Azoknál a betegeknél, akiknél a 10 mg tadalafil nem ér el megfelelő hatást, megkísérelhető 20 mg alkalmazása. A szexuális tevékenység előtt legalább 30 perccel be lehet venni. A készítmény naponta legfeljebb egyszer alkalmazható. A 10 és 20 mg-os tadalafil a várható szexuális tevékenység előtt alkalmazandó, folyamatos mindennapos használata nem javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél előre látható a Tadalafil Lilly gyakori (azaz legalább hetente kétszeri) alkalmazása, a beteg választása és az orvos megítélése alapján megfontolható a napi egyszeri adagolás a Tadalafil Lilly legalacsonyabb dózisaival.
Ezeknél a betegeknél a javasolt adag 5 mg naponta egyszer, megközelítően ugyanabban a napszakban. Az egyéni tolerancia alapján az adagot csökkenteni lehet 2,5 mg-ra. A mindennapos folyamatos alkalmazás helyességét időszakosan újra kell értékelni. Benignus prostata hyperplasia felnőtt férfiaknál Javasolt adagja 5 mg, minden nap megközelítőleg azonos időben, étkezéssel együtt, vagy attól függetlenül bevéve. Azoknál a felnőtt férfiaknál, akik mind benignus prostata hyperplasia, mind erectilis dysfunctio miatt részesülnek kezelésben, a javasolt adag szintén 5 mg, minden nap megközelítőleg azonos időben bevéve. Azoknál a betegnél, akik a benignus prostata hyperplasia kezelésekor az 5 mg tadalafilt nem képesek tolerálni, megfontolandó más terápia, mivel a 2,5 mg tadalafil hatásosságát benignus prostata hyperplasia kezelése esetén nem mutatták ki. Különleges betegcsoportok Idősebb férfiak Az adag módosítása nem szükséges idősebb betegek esetén. Vesekárosodárban szenvedő férfiak Az adag módosítása nem szükséges enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében 10 mg a maximálisan ajánlott dózis szükség szerinti adagolás esetén. Tadalafil 2,5 vagy 5 mg napi egyszeri adagolása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (lásd 4.4 és 5.2 pont) sem erectilis dysfunctio, sem benignus prostata hyperplasia kezelésekor. Májkárosodásban szenvedő férfiak Az erectilis dysfunctio kezelésére szükség szerinti adagolású Tadalafil Lilly alkalmazásakor a Tadalafil Lilly javasolt adagja 10 mg, a feltételezett szexuális tevékenységet megelőzően, étkezéssel együtt vagy attól függetlenül bevéve. Korlátozottak a Tadalafil Lilly biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium); a készítményt felíró orvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében 10 mg tadalafilnál nagyobb dózisok alkalmazásáról nincs adat. Májkárosodásban nem vizsgálták a Tadalafil Lilly napi egyszeri adagolását sem erectilis dysfunctio, sem benignus prostata hyperplasia kezelésekor, ezért a készítmény felírása előtt a kezelőorvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Diabetes mellitus-ban szenvedő férfiak Diabeteses betegnél nem szükséges az adagot módosítani. Gyermekek és serdülők A Tadalafil Lilly-nek gyermekeknél és serdülőknél erectilis dysfunctio javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Tadalafil Lilly 2,5, 5, 10 és 20 mg-os filmtabletta formájában kapható. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, étkezés közben vagy attól függetlenül.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. A klinikai vizsgálatok során a tadalafil fokozta a nitrátok hipotenziv hatását, mely valószínűleg a nitrátok és a tadalafil nitrogén-oxid/cGMP anyagcsereútra gyakorolt közös hatásának következménye. Ezért bármilyen organikus nitrát szedése esetén a Tadalafil Lilly alkalmazása ellenjavallt. (lásd 4.5 pont). Olyan szívbetegek esetében, akiknél a szexuális tevékenység nem tanácsos, a Tadalafil Lilly alkalmazása tilos. Előzetesen fennálló kardiovaszkuláris betegség esetén a kezelőorvos mérlegelje a szexuális aktivitás potenciális kardiális kockázatát. A klinikai vizsgálatokban nem vett részt a következő kardiovaszkuláris betegségben szenvedők csoportja és ezért számukra a tadalafil használata ellenjavallt:
| - | 90 napon belül lezajlott miokardiális infarktus, |
| - | instabil angina vagy angina jelentkezése a szexuális tevékenység alatt, |
| - | New York Heart Association 2 vagy ennél súlyosabb szívelégtelenség az utóbbi 6 hónap alatt, |
| - | kezeletlen arrhythmia, hypotonia (< 90/50 Hgmm) vagy kezeletlen hypertonia, |
| - | 6 hónapon belül lezajlott stroke. |
A Tadalafil Lilly ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem-arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e foszfodiészteráz-5- (PDE-5) gátló korábbi szedésével vagy sem (lásd 4.4 pont). PDE-5-gátlók (beleértve a tadalafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan szimptomatikus hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Tadalafil Lilly-kezelés előtt Az erectilis dysfunctio vagy benignus prostata hyperplasia megállapítására és a lehetséges kiváltó okok meghatározására a gyógyszeres kezelés előtt anamnézis felvétel és orvosi vizsgálat szükséges. Az erectilis dysfunctio kezelése előtt a kezelőorvos mérlegelje a beteg kardiovaszkuláris állapotát, mivel a szexuális aktivitás potenciális kardiális kockázatot jelent. A tadalafil értágító hatása enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz (lásd 5.1 pont) és így fokozza a nitrátok hipotenziv hatását (lásd 4.3 pont). Benignus prostata hyperplasia tadalafillal történő kezelésének elkezdése előtt a betegeket a prostata carcinoma kizárására érdekében ki kell vizsgálni, és körültekintően értékelni kell kardiovaszkuláris állapotukat (lásd 4.3 pont). Az erectilis dysfunctio kivizsgálásakor gondolni kell a lehetséges kiváltó okokra és az orvosi értékelést követően kell meghatározni a megfelelő kezelést. A Tadalafil Lilly hatékonysága nem ismeretes kismedencei sebészeti beavatkozást, illetve radikális, az idegképleteket nem kímélő prostatectomiát követően. Kardiovaszkuláris események A forgalomba hozatalt követően és/vagy a klinikai vizsgálatok során jelentettek súlyos kardiovaszkuláris eseményeket, köztük miokardiális infarktust, hirtelen szívhalált, instabil angina pectorist, kamrai arrhythmiát, stroke-ot, tranziens ischaemiás attackot, mellkasi fájdalmat, palpitációt és tachycardiát. A legtöbb esetben az anamnézisben szerepeltek előzetesen fennálló kardiovaszkuláris rizikófaktorok. Mindazonáltal nem lehet biztosan megállapítani, hogy a fenti események közvetlen
kapcsolatban állnak-e ezekkel a kockázati tényezőkkel, a Tadalafil Lilly-vel, a szexuális tevékenységgel vagy ezen, ill. egyéb tényezők kombinációjával. Vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén a tadalafil fokozhatja a vérnyomáscsökkenés mértékét. Tadalafil napi alkalmazásának bevezetésekor klinikailag megfontolandó a vérnyomáscsökkentők adagjának esetleges módosítása. Alfa1–blokkolót szedő betegek esetében a Tadalafil Lilly-vel való együttes alkalmazás némely betegeknél szimptomatikus hypotensióhoz vezethet (lásd 4.5 pont). Tadalafil és doxazozin együttes használata nem ajánlott. Látás Látászavarokat, beleértve a centralis serosus chorioretinopathiát (CSCR), és NAION eseteit jelentették a Tadalafil Lilly és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban. A legtöbb CSCR-eset a tadalafil alkalmazásának abbahagyása után spontán megszűnt. A NAION tekintetében, erectilis dysfunctióban szenvedő férfiak körében tadalafillal vagy egyéb PDE-5-gátlóval történt expozíciót követően a megfigyeléses adatok elemzése akut NAION megnövekedett kockázatára utal. Mivel ez minden tadalafilt alkalmazó betegnél releváns lehet, a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő látászavar, a látásélesség romlása és/vagy látástorzulás esetén abba kell hagynia a Tadalafil Lilly szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia (lásd 4.3 pont). Halláscsökkenés vagy hirtelen kialakuló hallásvesztés A tadalafil használatát követő, hirtelen kialakuló hallásvesztés eseteiről számoltak be. Bár egyes esetekben egyéb kockázati tényezők is fennálltak (pl. életkor, diabetes, hypertonia, illetve korábbi hallásvesztés a kórtörténetben), a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő halláscsökkenés vagy hallásvesztés esetén hagyja abba a tadalafil szedését, és azonnal forduljon orvoshoz. Vese- és májkárosodás A fokozott tadalafil expozíció (AUC) és a korlátozott klinikai tapasztalat miatt, valamint annak következtében, hogy a clearance nem befolyásolható dialízissel, a Tadalafil Lilly napi egyszeri adagolása nem javasolt súlyos vesekárosodás esetén. Korlátozottak a Tadalafil Lilly egyszeri adagjának biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh C stádium). Májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták a napi egyszeri adagolást sem erectilis dysfunctio, sem benignus prostata hyperplasia kezelésekor. A kezelőorvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt a Tadalafil Lilly felírása előtt. Priapismus és a penis anatómiai deformációja 4 órán túl fennálló folyamatos erekció esetén a betegnek sürgős orvosi ellátásra van szüksége. Amennyiben a priapismus nem részesül azonnali kezelésben, a penis szövete károsodhat és tartós potenciazavar alakulhat ki. A Tadalafil Lilly alkalmazásakor óvatosság szükséges, ha a penis anatómiai deformációja (a corpus cavernosum angulatioja, fibrosisa vagy Peyronie betegség) vagy priapismusra hajlamosító betegség (sarlósejtes anémia, myeloma multiplex vagy leukemia) áll fenn.
Alkalmazás CYP3A4-inhibitorokkal A Tadalafil Lilly felírásakor óvatosság szükséges, ha a beteg erős hatású CYP3A4 inhibitort (ritonavir, szakinavir, ketokonazol, itrakonazol és eritromicin) szed, mivel a tadalafil expozíció (AUC) fokozott ezen gyógyszerek együttes alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). Tadalafil Lilly és egyéb erectilis dysfunctio kezelések Tadalafil Lilly és egyéb PDE-5-gátlók vagy más, az erectilis dysfunctio kezelésére használt készítmények együttes alkalmazásának biztonságosságát és hatékonyságát nem vizsgálták. A betegeknek el kell mondani, hogy ne szedjék a Tadalafil Lilly-t ilyen kombinációban. Laktóz A Tadalafil Lilly laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
10 mg-os és/vagy 20 mg-os tadalafillal végeztek interakciós vizsgálatokat, a későbbiekben részletezettek szerint. Mivel számos interakciós vizsgálatot a 10 mg-os tadalafillal végeztek el, ezek nem zárják ki klinikailag lényeges interakciók előfordulásának lehetőségét magasabb adagok használata esetén. Más hatóanyagok hatása a tadalafilra Citokróm P450-inhibitorok A tadalafilt elsősorban a CYP3A4 enzimrendszer metabolizálja. A CYP3A4 egyik szelektív inhibitora, a (napi 200 mg) ketokonazol a (10 mg) tadalafil expozíciót (AUC) kétszeresére és a Cmax értéket 15%kal növelte, a tadalafil monoterápia esetén mért AUC és Cmax értékhez képest. Napi 400 mg ketokonazol a (20 mg) tadalafil expozíciót (AUC) négyszeresére és a Cmax értéket 22%-kal növelte. A proteáz inhibitor ritonavir (200 mg naponta kétszer), mely gátolja a CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 aktivitást, a (20 mg) tadalafil expozíciót (AUC) kétszeresére növelte, míg a Cmax nem változott. Speciális interakciókat nem vizsgáltak, de más proteáz inhibitorok, mint a szakinavir, valamint más CYP3A4-inhibitorok, mint az eritromicin, klaritromicin, itrakonazol és grapefruit-lé együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges, mivel ezek valószínűleg növelik a tadalafil plazmakoncentrációját (lásd 4.4 pont). Ilyen esetekben a 4.8 pontnál felsorolt mellékhatások incidenciája növekedhet. Transzporterek A transzporterek(pl. p-glikoprotein) szerepe nem ismert a tadalafil eloszlásában, ezért a transzporterek gátlása esetleg interakciót eredményezhet. Citokróm P450-induktorok A rifampicin, mely egy CYP3A4-induktor, 88%-kal csökkentette a tadalafil AUC értékét a 10 mg tadalafil monoterápiához képest. Az alacsonyabb expozíció várhatóan csökkenti a tadalafil hatásosságát, a hatásosság mértékének nagysága nem ismert. Egyéb CYP3A4-induktorok, mint a fenobarbitál, fenitoin és karbamazepin várhatóan szintén csökkenthetik a tadalafil plazmakoncentrációját.
Tadalafil hatásai más hatóanyagokra Nitrátok A klinikai vizsgálatok során a tadalafil (5, 10 és 20 mg) fokozta a nitrátok hipotenziv hatását. Ezért organikus nitrátkészítmény szedése esetében a Tadalafil Lilly-kezelés kontraindikált (lásd 4.3 pont). Egy 150 beteget (akik 7 napon át napi 20 mg tadalafilt és különböző időpontokban 0,4 mg nitroglicerint kaptak szublingválisan) bevonó klinikai vizsgálat eredményei alapján, az interakció több mint 24 órán keresztül fennállt, és az utolsó tadalafil adagot követő 48 óra múlva már nem volt észlelhető. Amennyiben olyan beteg részére javasolják a Tadalafil Lilly bármely adagjának (2,5 mg–20 mg) szedését, akinél életet veszélyeztető helyzetben a nitrátkezelés szükségessé válhat, legalább 48 órának kell eltelnie a Tadalafil Lilly utolsó adagja és a nitrát alkalmazása között. Ilyen körülmények között a nitrátok kizárólag szoros orvosi felügyelet mellett, megfelelő hemodinamikai ellenőrzés mellett alkalmazhatók. Vérnyomáscsökkentők (beleértve a kalciumcsatorna-blokkolókat) Doxazozin (4 és 8 mg naponta) és tadalafil (5 mg napi adag és 20 mg egyszeri adag) együttes alkalmazása jelentős módon növeli ennek az alfa-gátlónak a vérnyomáscsökkentő hatását. Ez a hatás legalább 12 órán át tart és tüneteket okozhat, beleértve az ájulást is. Ezért ez a kombináció nem javasolt (lásd 4.4 pont). Interakciós vizsgálatokban, melyeket korlátozott számú egészséges önkéntesekkel végeztek, ezeket a hatásokat nem jelentették az alfuzozinnal vagy tamzulozinnal kapcsolatban. Mindazonáltal, óvatosság szükséges a tadalafil alkalmazásakor bármilyen alfa-gátlóval kezelt betegnél, és különösen időseknél. A kezeléseket a legalacsonyabb adaggal kell kezdeni és fokozatosan kell módosítani. Klinikofarmakológiai vizsgálatok során értékelték a tadalafil vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre gyakorolt potenciális hipotenziv hatását. Vizsgálták az antihipertenziv gyógyszerek főbb csoportjait, a kalciumcsatorna-blokkolókat (amlodipin), az ACE-gátlókat (enalapril), a béta-adrenerg receptor-gátlókat (metoprolol), a tiazid diuretikumokat (bendrofluazid) és az angiotenzin-II receptor gátlókat (különböző készítményeket és adagolásokat, monoterápiaként vagy tiaziddal, kalciumcsatorna-blokkolóval, béta-blokkolóval és/vagy alfa-blokkolóval együttesen alkalmazva). 10 mg tadalafil (kivéve az angiotenzin-II receptor-gátlókkal és amlodipinnel történt vizsgálatokat, ahol 20 mg tadalafilt alkalmaztak) nem mutatott klinikailag szignifikáns mértékű interakciót egyik csoporttal sem. Egy másik klinikofarmakológiai vizsgálatban a (20 mg) tadalafilt akár 4 különböző típusú vérnyomáscsökkentő szerrel kombinálva vizsgálták. Többféle vérnyomáscsökkentőt szedő betegek esetében az ambulanter mért vérnyomás értékek változásai összefüggtek a vérnyomásbeállítás mértékével. Ebben a vonatkozásban azoknál a vizsgált betegeknél, akiknek vérnyomása megfelelően volt beállítva, a csökkenés minimális volt és hasonlított az egészségesekéhez. Nem megfelelő vérnyomás beállítás mellett a csökkenés nagyobb mértékű volt, bár legtöbb esetben nem kísérték hipotenziós tünetek. Egyidejű antihipertenziv gyógyszerrel történő kezelés mellett a 20 mg tadalafil csökkentheti a vérnyomást, mely (az alfa gátlók kivételével – lásd fent) általában kismértékű és valószínűleg klinikailag nem releváns. A hármas fázisú klinikai vizsgálatok adatainak értékelésekor sem észleltek különbséget a nemkívánatos események előfordulásában tadalafil monoterápia, illetve tadalafil és antihipertenziv készítmények együttes alkalmazása esetén, azonban egyidejű vérnyomáscsökkentő kezelés esetében a beteget megfelelő útmutatással kell ellátni a lehetséges vérnyomáscsökkentő hatással kapcsolatban. Riociguát A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE-5-gátlók és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE-5-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE-5-gátlókkal (beleértve a tadalafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 5-alfa reduktáz-inhibitorok Egy klinikai vizsgálat során, amely a BPH tüneteinek enyhítésére adott 5 mg tadalafil és 5 mg finaszterid együttes alkalmazását hasonlította össze a placebo mellé adott 5 mg finaszterid együttes
alkalmazásával, nem azonosítottak új mellékhatásokat. Mindazonáltal, mivel hivatalos gyógyszerek közötti interakciós vizsgálatot nem végeztek a tadalafil és 5-alfa reduktáz-inhibitorok (5-ARI-k) hatásainak értékelésre, a tadalafil 5-ARI-kkal való együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges. CYP1A2-szubsztrátok (pl. teofillin) Amikor egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban a 10 mg tadalafilt teofillinnel (egy nem szelektív foszfodieszteráz gátlóval) adták együtt, akkor nem észleltek farmakokinetikai interakciót. Az egyetlen farmakodinámiás hatás a pulzusszám kismértékű (3,5 ütés/perc) növekedése volt. Noha ez a hatás kismértékű és a vizsgálat során nem volt klinikai jelentősége, ezen gyógyszerekkel történő együttes alkalmazásakor gondolni kell rá. Etinil-ösztradiol és terbutalin Kimutatták, hogy a tadalafil növeli az orálisan adott etinil-ösztradiol biohasznosulását. A terbutalin per os bevételét követően hasonló emelkedés várható, azonban ennek klinikai következménye bizonytalan. Alkohol 10 vagy 20 mg tadalafil nem befolyásolta az alkohol koncentrációját (átlagosan maximum 0,08% véralkohol szint) a vérben. Ezenfelül alkohollal történő együttes alkalmazást követően, 3 óra múlva a tadalafil koncentrációja nem változott. Az alkoholt olyan módon alkalmazták, hogy a legnagyobb mértékű legyen az alkohol felszívódása (alkoholfogyasztás reggel éhgyomorra, melyet további 2 órán belül nem követett étkezés). A tadalafil (20 mg) nem fokozta az alkohol (0,7 g/ttkg vagy kb. 180 ml 40% alkohol [vodka] 80 kg-os férfinél) átlagos vérnyomáscsökkentő hatását, azonban néhány esetben posturalis szédülést és orthostaticus hypotensiót észleltek. Amikor a tadalafilt kisebb mennyiségű alkohollal (0,6 g/ttkg) alkalmazták, vérnyomásesést nem észleltek és szédülés hasonló gyakorisággal fordult elő, mint az alkohol önmagában történő alkalmazása esetén. A tadalafil (10 mg-os adagban) nem fokozta az alkohol kognitív funkciókra gyakorolt hatását. Citokróm P450 által metabolizált gyógyszerek A tadalafil várhatóan nem gátolja vagy serkenti klinikailag szignifikáns mértékben a CYP450 enzimrendszer által metabolizált gyógyszerek lebomlását. A klinikai vizsgálatok eredménye szerint a tadalafil nem serkenti és nem gátolja a citokróm P450 enzimrendszer tagjait (CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 és CYP2C19). CYP2C9-szubsztrátok (pl. R-warfarin) A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem befolyásolta sem az S-warfarin vagy R-warfarin (CYP2C9 szubsztrátok) AUC értékét, sem a warfarin-kezeléssel beállított prothrombin időt. Acetilszalicilsav A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem fokozta a vérzési időnek az acetilszalicilsavval történt megnyújtását. Antidiabetikumok Antidiabetikumokkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A Tadalafil Lilly nők számára történő alkalmazása nem javallott. Terhesség A tadalafil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat terhesség, embrionális/fötális fejlődés, szülés vagy posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). A Tadalafil Lilly alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.
Szoptatás A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a tadalafil kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Tadalafil Lilly nem adható szoptatás alatt. Termékenység Kutyáknál látott hatások a termékenység csökkenését jelezhetik. Két egymást követő klinikai vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy ez a hatás embereknél nem valószínű, bár néhány férfinél a spermiumok koncentrációjának csökkenését észlelték (lásd 5.1 és 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Tadalafil Lilly elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A klinikai vizsgálatok során szédülést azonos gyakorisággal jeleztek a placebocsoportban és a tadalafil-kezelésben részesülőknél, azonban gépjárművezetés, illetve gépek kezelése előtt a betegnek tudnia kell azt, hogy hogyan reagál a Tadalafil Lilly-re.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A Tadalafil Lilly-t erectilis dysfunctio vagy benignus prostata hyperplasia kezelésére szedő betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás, dyspepsia, hátfájdalom és myalgia volt, a Tadalafil Lilly emelkedő adagjaival nőtt a mellékhatások előfordulási gyakorisága. A jelentett mellékhatások átmenetiek, és általában enyhék vagy közepes fokúak voltak. A Tadalafil Lilly napi egyszeri adagolásakor jelentett fejfájások többségét a kezelés elkezdésekor, az első 10–30 napon belül észlelték. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a spontán jelentések és az erectilis dysfunctio szükség szerinti és napi adagolású, valamint a benignus prostata hyperplasia napi adagolású placebokontrollos klinikai vizsgálatai során észlelt mellékhatásokat sorolja fel (8022 Tadalafil Lilly- és 4422 placebokezelésben részesülő beteget tartalmaz összesen). Gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
gyakori
2 Immunrendszeri Túlérzékenységi Angiooedema betegségek és reakciók tünetek
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
gyakori
1 Idegrendszeri Fejfájás Szédülés Stroke (beleértve betegségek és a vérzéses tünetek eseteket), Ájulás, Tranziens ischaemiás 1 attackok , 2 Migrén , 2 Görcsrohamok , Átmeneti amnaesia
| Szembetegségek | Homályos látás, | Látótérkiesés, | Centralis |
| és szemészeti | Szemfájdalomk | Szemhéjak | serosus |
| tünetek | ént jellemzett | duzzanata, | chorioretinopa |
érzések Kötőhártya thia hyperaemia, Nem arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia 2 (NAION), Retinális 2 érelzáródás A fül és az Fülzúgás Hirtelen kialakuló egyensúly- hallásvesztés érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek Tachycardia, Myocardialis és a szívvel Palpitatio infarctus, kapcsolatos Instabil angina 1 2 tünetek pectoris , Ventricularis 2 arrhythmia 3 Érbetegségek és Kipirulás Hypotensio , tünetek Hypertensio Légzőrendszeri, Orrdugulás Dyspnoe, mellkasi és Orrvérzés mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendsze Dyspepsia Hasi fájdalom, ri betegségek és Hányás, tünetek Hányinger, Gastrooesophagealis reflux betegség A bőr és a bőr Bőrkiütés Urticaria, alatti szövet Stevens–Johnson- 2 betegségei és szindróma , tünetei Exfoliatív 2 dermatitis , Hyperhydrosis (verejtékezés)
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
gyakori
| A csont- és | Hátfájdalom, |
| izomrendszer, | Myalgia |
| valamint a | Végtagfájdalo |
| kötőszövet | m |
betegségei és tünetei Vese- és Haematuria húgyúti betegségek és tünetek A nemi Elhúzódó Priapismus, szervekkel és az erekciók Penis vérzés, emlőkkel Haematospermia kapcsolatos betegségek és tünetek 2 Általános Mellkasi Arcödéma , 1 tünetek, az fájdalom , Hirtelen 1, 2 alkalmazás Perifériás szívhalál helyén fellépő oedema, reakciók Fáradtság (1) A legtöbb betegnél az anamnézisben előzetesen fennálló kardiovaszkuláris rizikófaktorok szerepeltek (lásd 4.4 pont). (2) A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során jelentett mellékhatások, melyeket nem észleltek a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során. (3) Gyakrabban jelentették, amennyiben a tadalafilt olyan beteg kapta, aki már szedett vérnyomáscsökkentő készítményeket. Kiválasztott mellékhatások leírása Az EKG-eltéréseknek, főként a sinus bradycardiának, kissé magasabb volt az incidenciája tadalafil napi egyszeri alkalmazása esetén, mint a placebocsoportban. A legtöbb ilyen EKG-eltéréshez nem társultak mellékhatások. Egyéb különleges betegcsoportok Korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok olyan 65 éves kor feletti betegekről, akik akár erectilis dysfunctio, akár benignus prostata hyperplasia kezelését vizsgáló klinikai vizsgálatok során kaptak tadalafilt. Az erectilis dysfunctio szükség szerinti kezelésére alkalmazott tadalafillal végzett klinikai vizsgálatok során a 65 éves kor feletti betegeknél gyakrabban jelentettek hasmenést. Benignus prostata hyperplasia kezelésére naponta egyszer szedett 5 mg tadalafillal végzett klinikai vizsgálatok során 75 éves kor feletti betegeknél gyakrabban jelentettek szédülést és hasmenést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Egészséges önkénteseknél legfeljebb napi egyszeri 500 mg-os adagot és napi többszöri 100 mg-os adagot alkalmaztak. A nemkívánatos események hasonlóak voltak az alacsonyabb dózis esetében leírtakhoz. Túladagolás esetén a szokványos támogató kezelést kell alkalmazni. Hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, Az erectilis dysfunctio kezelésére használatos szerek, ATC kód: G04BE08. Hatásmechanizmus A tadalafil a ciklikus guanozin-monofoszfát- (cGMP) specifikus 5-ös típusú foszfodieszteráz (PDE5) szelektív, reverzibilis inhibitora. Amikor szexuális stimuláció hatására lokálisan nitrogénoxid szabadul fel a corpus cavernosumban, a PDE5 tadalafillal történő gátlása emelkedett cGMP szintet eredményez, melynek hatására simaizom relaxáció, a penisbe irányuló véráramlás fokozódása és erectio következik be. Szexuális stimuláció hiányában a tadalafilnak nincs hatása erectilis dysfunctio kezelésekor. A PDE5-gátlásnak a corpus cavernosum cGMP koncentrációjára gyakorolt hatása a prostata, a húgyhólyag és ezek ereinek simaizmaiban is észlelhető. Az ebből eredő ér-relaxáció fokozza a véráramlást, ez lehet a benignus prostata hyperplasia tünetek mérséklődésének mechanizmusa. Ezeket a vasculáris hatásokat kiegészítheti a húgyhólyag afferens idegi aktivitásának gátlása és a prostata és a húgyhólyag simaizom relaxációja. Farmakodinámiás hatások Az in vitro vizsgálatok szerint a tadalafil a PDE5 szelektív inhibitora. A PDE5 enzim a corpus cavernosum simaizmában, a vasculáris és visceralis simaizomban, a vázizomzatban, a vérlemezkékben, a vesében, a tüdőben és a cerebellumban található. A tadalafil szelektívebben hat a PDE5 enzimre, mint a többi foszfodieszterázra, több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE1, PDE2 és PDE4 enzimekhez, melyek a szívben, az agyban, az erekben, a májban és más szervekben találhatóak, valamint szintén több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE3-hoz, mely a szívben és az erekben található. Utóbbi azért lényeges, mert a PDE3 enzim befolyásolja a szívizom kontraktilitását. Ezenfelül a tadalafil 700-szor erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE6-hoz, mely a retinában található és a fototransductióban vesz részt. Ugyancsak több mint 10 000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE7-hez, a PDE8-hoz, a PDE9-hez és PDE10-hez. Klinikai hatásosság és biztonságosság Tadalafil alkalmazásakor egészséges egyéneknél nem találtak szignifikáns eltérést a placebocsoporthoz képest a fekvő és álló helyzetben mért systolés és diastolés vérnyomás értékekben (átlagos maximális csökkenés 1,6/0,8 Hgmm, illetve 0,2/4,6 Hgmm) és a szívfrekvenciában. A tadalafil látásra gyakorolt hatását felmérő vizsgálat során a Farnsworth-Munsell 100 színárnyalat teszt alkalmazásával nem észlelték a színek megkülönböztetésének (kék/zöld) csökkenését. Ez az eredmény egybevág a tadalafil PDE5-höz való kötődéséhez képest csak kismértékű PDE6 affinitásával. A klinikai vizsgálatok során ritkán jelezték a színlátás változását (< 0,1%). Három vizsgálatot végeztek férfiakban a Tadalafil Lilly spermatogenesisre gyakorolt esetleges hatásának felmérésére, 10 mg (egy 6 hónapos vizsgálat), ill. 20 mg (egy 6 hónapos és egy 9 hónapos
vizsgálat) napi alkalmazásával. Két vizsgálatban észlelték a spermiumok számának és koncentrációjának csökkenését a tadalafil-kezeléssel kapcsolatban, melynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Ezeket a hatásokat nem kísérték egyéb paraméterek, mint a motilitás, morfológia és FSH változásai. Erectilis dysfunctio
meghatározzák a szükség szerint alkalmazott Tadalafil Lilly-re adott válaszkészség időtartamát. A tadalafil a placebóhoz képest akár a bevételt követő 36 órán át statisztikailag szignifikáns mértékben javította az erectilis funkciót és a sikeres közösülésre való képességet, valamint már a bevételt követő
- perctől a betegnek a sikeres közösüléshez szükséges erectio elérésére és fenntartására való
képességét. Egy 12 hetes vizsgálatban, melyet 186 olyan beteg bevonásával végeztek, akiknél az erectilis dysfunctio gerincvelő-sérülés következtében alakult ki (tadalafil-csoport: 142 és placebocsoport: 44), a tadalafil jelentősen javította az erectilis funkciót, azt eredményezve, hogy a sikeres közösülési kísérletek átlagos, betegenkénti aránya 10 vagy 20 mg tadalafil-kezelés esetén (szükség szerint, flexibilis adagolással alkalmazva) 48%, míg a placebocsoportban 17% volt. A napi egyszeri adagolású tadalafil hatásosságát 2,5, 5 és 10 mg dózisban, napi egyszeri adagolásban, először 3 klinikai vizsgálatban értékelték, melybe 853, különböző korú (21–82 éves), különböző etnikumokhoz tartozó, különböző fokú (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) és eredetű erectilis dysfunctio-ban szenvedő beteget vontak be. Az átlagos populáción végzett két primer hatékonysági vizsgálat során a sikeres közösülési kísérletek betegenkénti átlagos aránya 57% és 67% volt Tadalafil Lilly 5 mg, 50% a Tadalafil Lilly 2,5 mg esetén, míg 31% és 37% a placebocsoportban. Abban a vizsgálatban, melybe olyan betegeket vontak be, akiknél diabetes következtében alakult ki erectilis dysfunctio, a sikeres közösülési kísérletek betegenkénti átlagos aránya 41% és 46% volt Tadalafil Lilly 5 mg és Tadalafil Lilly 2,5 mg esetén, míg 28% a placebocsoportban. Ebben a három vizsgálatban a legtöbb beteg korábban jól reagált szükség szerint alkalmazott PDE-5-gátlókkal végzett kezelésre. Egy következő vizsgálatban 217 olyan beteget randomizáltak napi egyszeri 5 mg Tadalafil Lilly-kezelésre, ill. placebóra, akik korábban nem szedtek PDE-5-gátlókat. A sikeres közösülési kísérletek betegenkénti átlagos aránya 68% volt a Tadalafil Lilly-vel kezelt betegeknél, míg 52% a placebocsoportban. Benignus prostata hyperplasia A Tadalafil Lilly-t négy, 12 hétig tartó klinikai vizsgálatban értékelték, melyekbe több mint 1500, a benignus prostata hyperplasia okozta panaszoktól és tünetektől szenvedő beteget vontak be. A négy vizsgálatban az 5 mg Tadalafil Lilly szedése mellett a javulás a teljes International Prostate Symptom Score (IPSS) tekintetében -4,8, -5,6, -6,1 és -6,3, míg placebo esetében -2,2, -3,6, -3,8 és -4,2 volt. A javulás a teljes IPSS tekintetében már egy hét után jelentkezett. Az egyik vizsgálatban, mely 0,4 mg tamzulozin aktív komparátort is tartalmazott, a teljes IPSS havulása 5 mg Tadalafil Lilly, tamzulozin és placebo esetén sorrendben -6,3, -5,7, illetve -4,2 volt. A vizsgálatok egyike az erectilis dysfunctio és a benignus prostata hyperplasia okozta panaszok és tünetek javulását mérte fel mindkét betegségben szenvedő betegeknél. Ebben a vizsgálatban a javulás az Erektilis Funkció Nemzetközi Mutatója (international index of erectile function, IIEF) és a teljes IPSS tekintetében 6,5 és -6,1 volt Tadalafil Lilly 5 mg esetében, illetve 1,8 és -3,8 placebo esetében. A sikeres közösülési kísérletek átlagos, betegenkénti átlagos aránya 5 mg Tadalafil Lilly esetében 71,9%, míg placebo esetében 48,3% volt. A hatás fennmaradását az egyik vizsgálat nyílt kiterjesztésében értékelték, mely azt mutatta, hogy a teljes IPSS pontszám 12. héten látott javulása további egy éves 5 mg Tadalafil Lilly-kezelés során is megmaradt.
Gyermekek és serdülők Duchenne-féle izomsorvadásban (Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) szenvedő gyermekkorú betegekkel egyetlen vizsgálatot folytattak le, melyben a hatásosság nem nyert bizonyítást. A randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos elrendezésű, 3-karú vizsgálatot a tadalafillel 331, 7 – 14 éves, DMD-ben szenvedő fiúgyermekkel végezték, akik egyidejűleg kortikoszteroid-kezelésben is részesültek. A vizsgálat részét képezte egy 48 hetes kettős vak időszak, melyben a betegeket napi 0,3 mg/ttkg tadalafilra, 0,6 mg/ttkg tadalafilra vagy placebóra randomizálták. A tadalafil nem bizonyult hatásosnak a járás romlásának lassításában, melyet elsődleges végpontként a 6 perces járástávolsággal (6 minute walk distance, 6MWD) mértek: 6MWD a legkisebb négyzetek (LS) átlagos változása a 48. héten -51 méter (m) volt a placebocsoportban, míg a 0,3 mg/ttkg tadalafil-csoportban -64,7 m, (p = 0,307), a 0,6 mg/ttkg tadalafil-csoportban pedig - 59,1 m (p = 0,538). A hatásosságot az ebben a vizsgálatban lefolytatott másodlagos értékelések egyike sem támasztotta alá. A vizsgálat teljes biztonságossági eredményei összességében konzisztensek voltak a tadalafil ismert biztonságossági profiljával, illetve a DMD-ben szenvedő, kortikoszterioddal kezelt gyermekeknél és serdülőknél várható nemkívánatos eseményekkel. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Tadalafil Lilly vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől erectilis dysfunctio kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A tadalafil az oralis bevételt követően azonnal felszívódik, az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) a bevételt követően átlagosan 2 óra múlva alakul ki. A tadalafil abszolút biohasznosulására nincs adat. A felszívódás mértékét az étkezés nem befolyásolja, a Tadalafil Lilly bevehető éhgyomorra vagy étkezéshez kapcsolódóan. Az adagolás időzítése (reggel vagy este) nem befolyásolja klinikailag lényeges módon a felszívódás sebességét és mértékét. Eloszlás Az eloszlás átlagos térfogata kb. 63 l, mely arra utal, hogy a tadalafil eloszlik a szövetekben. Terápiás vérszint mellett a tadalafil 94%-a plazmafehérjékhez kötődik. Csökkent veseműködés nem befolyásolja a fehérjekötődést. Az alkalmazott adag kevesebb mint 0,0005%-a mutatható ki a spermában. Biotranszformáció A tadalafilt elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzim metabolizálja, fő lebomlási terméke a metilkatekol-glukuronid. A metabolit legalább 13 000-szer kevésbé kötődik a PDE5-höz, mint a tadalafil, ezért klinikailag a megfigyelt metabolit-koncentrációban várhatóan nem hatékony. Elimináció A tadalafil átlagos clearance-e 2,5 l/óra, felezési ideje 17,5 óra egészségesekben. Az inaktív metabolitok elsősorban a széklettel (61%), és kisebb mértékben a vizelettel (36%) ürülnek. Linearitás/nonlinearitás Egészségesekben a tadalafil farmakokinetikája lineáris az adagolással és az idővel. 2,5 és 20 mg között az AUC érték az alkalmazott adag nagyságával arányosan nő. Az egyensúlyi plazmakoncentráció 5 nap alatt alakul ki napi egyszeri alkalmazás mellett. A tadalafil farmakokinetikája hasonló erectilis dysfunctió-ban és ép erectilis működés mellett.
Különleges betegcsoportok Idősek Egészséges idős egyéneknél (65 év vagy idősebb), a tadalafil clearance-e alacsonyabb, mely 25%-kal magasabb AUC értéket eredményez, mint 19–45 éveseknél. Ez az eltérés klinikailag nem szignifikáns és, nem indokolja az adagolás módosítását. Veseelégtelenség Klinikofarmakológiai vizsgálatok során enyhe (kreatinin-clearance 51–80 ml/perc) vagy közepesen súlyos (kreatinin-clearance 31–50 ml/perc) vesekárosodásban, illetve dialízis kezelésben részesülő végstádiumú vesebetegségben egyszeri (5–20 mg) tadalafil bevételét követően a tadalafil AUC értéke megközelítőleg kétszeres volt az egészségesekhez képest. Hemodialízis esetén a Cmax 41%-kal magasabb volt, mint egészséges egyéneknél. Hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához. Májelégtelenség 10 mg alkalmazását követően enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és B) a tadalafil AUC értéke hasonló az egészséges egyénekéhez. Korlátozottak a Tadalafil Lilly biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh C stádium). Májkárosodás esetén a napi egyszeri adagolásról nincsenek adatok. A Tadalafil Lilly napi egyszeri adagolásának felírása előtt a kezelőorvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt. Diabetes mellitus Diabeteses betegek tadalafil AUC értéke kb. 19%-kal alacsonyabb, mint egészségeseké. Ez az eltérés nem indokolja az adagolás módosítását.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokban és egerekben 1000 mg/ttkg/nap tadalafil maximális adagolás mellett teratogenitásra, embriotoxicitásra vagy foetotoxicitásra utaló jelet nem észleltek. Egy patkányokban végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálat során 30 mg/ttkg/nap dózisban még nem észleltek káros hatást. Ennél az adagolásnál a vemhes patkányban mért szabad hatóanyag AUC értéke kb. 18-szorosa volt a humán AUC értéknek 20 mg-os adagolás mellett. Hím és nőstény patkányokban a fertilitás nem csökkent. Kutyákban 6–12 hónapos 25 mg/ttkg/nap és ezt meghaladó adagolás (mely legalább háromszor nagyobb [3,7–18,6 terjedelmű] expozíciót jelent, mint a humán egyszeri 20 mg-os adagolás) mellett a tubulus seminiferus epitheliumában regressio alakult ki, mely néhány kutya esetében csökkentette a spermatogenesist. Lásd az 5.1 pontot is.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium hidroxipropilcellulóz mikrokristályos cellulóz nátrium-lauril-szulfát
magnézium-sztearát Filmbevonat laktóz-monohidrát hipromellóz triacetin titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) talkum
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
14, 28 vagy 84 db filmtabletta Alumínium/PVC buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/17/1177/002 EU/1/17/1177/003 EU/1/17/1177/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJITÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. március 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. november 12.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.
Tadalafil Lilly 10 mg filmtabletta Tadalafil Lilly 20 mg filmtabletta
Tadalafil Lilly 10 mg filmtabletta 10 mg tadalafilt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 170 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. Tadalafil Lilly 20 mg filmtabletta 20 mg tadalafilt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 233 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Tadalafil Lilly 10 mg filmtabletta Világossárga színű és mandula alakú, 10,81 mm × 6,59 mm méretű tabletta, egyik oldalon „C 10” jelzéssel. Tadalafil Lilly 20 mg filmtabletta Sárga színű és mandula alakú, 12,09 mm × 7,37 mm méretű tabletta, egyik oldalon „C 20” jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Erectilis dysfunctio kezelése felnőtt férfiaknál. A tadalafil hatásának eléréséhez szexuális stimuláció szükséges. A Tadalafil Lilly nők számára történő alkalmazása nem javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Felnőtt férfiak Javasolt adagja általában 10 mg a feltételezett szexuális tevékenységet megelőzően, étkezéssel együtt, vagy attól függetlenül bevéve. Azoknál a betegeknél, akiknél a 10 mg tadalafil nem nem ér el megfelelő hatást, megkísérelhető a 20 mg alkalmazása.
A szexuális tevékenység előtt legalább 30 perccel be lehet venni. A készítmény naponta legfeljebb egyszer alkalmazható. A 10 és 20 mg-os tadalafil a várható szexuális tevékenység előtt alkalmazandó, folyamatos mindennapos használata nem javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél előre látható a Tadalafil Lilly gyakori (azaz legalább hetente kétszeri) alkalmazása, a beteg választása és az orvos megítélése alapján megfontolható a napi egyszeri adagolás a Tadalafil Lilly legalacsonyabb dózisaival. Ezeknél a betegeknél a javasolt adag 5 mg naponta egyszer, megközelítően ugyanabban a napszakban. Az egyéni tolerancia alapján az adagot csökkenteni lehet 2,5 mg-ra. A mindennapos folyamatos alkalmazás helyességét időszakosan újra kell értékelni. Különleges betegcsoportok Idősebb férfiak Az adag módosítása nem szükséges idősebb betegek esetén. Vesekárosodásban szenvedő férfiak Az adag módosítása nem szükséges enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében 10 mg a maximálisan ajánlott dózis. A tadalafil napi egyszeri adagolása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő férfiak A Tadalafil Lilly javasolt adagja 10 mg, a feltételezett szexuális tevékenységet megelőzően, étkezéssel együtt vagy attól függetlenül bevéve. Korlátozottak a Tadalafil Lilly biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium); a készítményt felíró orvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében 10 mg tadalafilnál nagyobb dózisok alkalmazásáról nincs adat. Májkárosodásban nem vizsgálták a napi egyszeri adagolást, ezért a készítmény felírása előtt a kezelőorvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Diabetes mellitus-ban szenvedő férfiak Diabeteses betegnél nem szükséges az adagot módosítani. Gyermekek és serdülők A Tadalafil Lilly-nek gyermekeknél és serdülőknél erectilis dysfunctio javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Tadalafil Lilly 2,5, 5, 10 és 20 mg-os filmtabletta formájában kapható. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, étkezés közben vagy attól függetlenül.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A klinikai vizsgálatok során a tadalafil fokozta a nitrátok hipotenziv hatását, mely valószínűleg a nitrátok és a tadalafil nitrogén-oxid/cGMP anyagcsereútra gyakorolt közös hatásának következménye.
Ezért bármilyen organikus nitrát szedése esetén a Tadalafil Lilly alkalmazása ellenjavallt. (lásd 4.5 pont). Olyan szívbetegek esetében, akiknél a szexuális tevékenység nem tanácsos, a Tadalafil Lilly, alkalmazása tilos. Előzetesen fennálló kardiovaszkuláris betegség esetén a kezelőorvos mérlegelje a szexuális aktivitás potenciális kardiális kockázatát. A klinikai vizsgálatokban nem vett részt a következő kardiovaszkuláris betegségben szenvedők csoportja és ezért számukra a tadalafil használata ellenjavallt:
| - | 90 napon belül lezajlott miokardiális infarktus, |
| - | instabil angina vagy angina jelentkezése a szexuális tevékenység alatt, |
| - | New York Heart Association 2 vagy ennél súlyosabb szívelégtelenség az utóbbi 6 hónap alatt, |
| - | kezeletlen arrhythmia, hypotonia (< 90/50 Hgmm) vagy kezeletlen hypertonia, |
| - | 6 hónapon belül lezajlott stroke. |
A Tadalafil Lilly ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem-arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e foszfodiészteráz-5- (PDE-5) gátló korábbi szedésével vagy sem (lásd 4.4 pont). PDE-5-gátlók (beleértve a tadalafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan szimptomatikus hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Tadalafil Lilly-kezelés előtt Az erectilis dysfunctio megállapítására és a lehetséges kiváltó okok meghatározására a gyógyszeres kezelés előtt anamnézis felvétel és orvosi vizsgálat szükséges. Az erectilis dysfunctio kezelése előtt a kezelőorvos mérlegelje a beteg kardiovaszkuláris állapotát, mivel a szexuális aktivitás potenciális kardiális kockázatot jelent. A tadalafil értágító hatása enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz (lásd 5.1 pont) és így fokozza a nitrátok hipotenziv hatását (lásd 4.3 pont). Az erectilis dysfunctio kivizsgálásakor gondolni kell a lehetséges kiváltó okokra és az orvosi értékelést követően kell meghatározni a megfelelő kezelést. Nem ismert, hogy a Tadalafil Lilly hatásos-e kismedencei sebészeti beavatkozást, illetve radikális, az idegképleteket nem kímélő prostatectomiát követően. Kardiovaszkuláris események A forgalomba hozatalt követően és/vagy a klinikai vizsgálatok során jelentettek súlyos kardiovaszkuláris eseményeket, köztük miokardiális infarktust, hirtelen szívhalált, instabil angina pectorist, kamrai arrhythmiát, stroke-ot, tranziens ischaemiás attackot, mellkasi fájdalmat, palpitációt és tachycardiát. A legtöbb esetben az anamnézisben szerepeltek előzetesen fennálló kardiovaszkuláris rizikófaktorok. Nem lehet biztosan megállapítani azonban, hogy a fenti események közvetlen kapcsolatban állnak-e ezekkel a kockázati tényezőkkel, a Tadalafil Lilly-vel, a szexuális tevékenységgel vagy ezen, ill. egyéb tényezők kombinációjával. Alfa1–blokkolót szedő betegek esetében a Tadalafil Lilly-vel való együttes alkalmazás némely betegeknél szimptomatikus hypotensióhoz vezethet (lásd 4.5 pont). Tadalafil és doxazozin kombinációja nem ajánlott.
Látás Látászavarokat, beleértve a centralis serosus chorioretinopathiát (CSCR), és NAION eseteit jelentették a Tadalafil Lilly és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban. A legtöbb CSCR-eset a tadalafil alkalmazásának abbahagyása után spontán megszűnt. A NAION tekintetében, erectilis dysfunctióban szenvedő férfiak körében tadalafillal vagy egyéb PDE-5-gátlóval történt expozíciót követően a megfigyeléses adatok elemzése akut NAION megnövekedett kockázatára utal. Mivel ez minden tadalafilt alkalmazó betegnél releváns lehet, a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő látászavar, a látásélesség romlása és/vagy látástorzulás esetén abba kell hagynia a Tadalafil Lilly szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia (lásd 4.3 pont). Halláscsökkenés vagy hirtelen kialakuló hallásvesztés A tadalafil használatát követő, hirtelen kialakuló hallásvesztés eseteiről számoltak be. Bár egyes esetekben egyéb kockázati tényezők is fennálltak (pl. életkor, diabetes, hypertonia, illetve korábbi hallásvesztés a kórtörténetben), a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő halláscsökkenés vagy hallásvesztés esetén hagyja abba a tadalafil szedését, és azonnal forduljon orvoshoz. Májkárosodás Korlátozottak a Tadalafil Lilly egyszeri adagjának biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh C stádium); a kezelőorvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt a Tadalafil Lilly felírása előtt. Priapismus és a penis anatómiai deformációja 4 órán túl fennálló folyamatos erekció esetén a betegnek sürgős orvosi ellátásra van szüksége. Amennyiben a priapismus nem részesül azonnali kezelésben, a penis szövete károsodhat és tartós potenciazavar alakulhat ki. A Tadalafil Lilly alkalmazásakor óvatosság szükséges, ha a penis anatómiai deformációja (a corpus cavernosum angulatioja, fibrosisa vagy Peyronie betegség) vagy priapismusra hajlamosító betegség (sarlósejtes anémia, myeloma multiplex vagy leukemia) áll fenn. Alkalmazás CYP3A4-inhibitorokkal A Tadalafil Lilly felírásakor óvatosság szükséges, ha a beteg erős hatású CYP3A4 inhibitort (ritonavir, szakinavir, ketokonazol, itrakonazol és eritromicin) szed, mivel a tadalafil expozíció (AUC) fokozott ezen gyógyszerek együttes alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). Tadalafil Lilly és egyéb erectilis dysfunctio kezelések Tadalafil Lilly és egyéb PDE-5-gátlók vagy más, az erectilis dysfunctio kezelésére használt készítmények együttes alkalmazásának biztonságosságát és hatékonyságát nem vizsgálták. A betegeknek el kell mondani, hogy ne szedjék a Tadalafil Lilly-t ilyen kombinációban. Laktóz A Tadalafil Lilly laktóz tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
10 mg-os és/vagy 20 mg-os tadalafillal végeztek interakciós vizsgálatokat, a későbbiekben részletezettek szerint. Mivel számos interakciós vizsgálatot a 10 mg-os tadalafillal végeztek el, ezek nem zárják ki klinikailag lényeges interakciók előfordulásának lehetőségét magasabb adagok használata esetén. Más hatóanyagok hatása a tadalafilra Citokróm P450-inhibitorok A tadalafilt elsősorban a CYP3A4 enzimrendszer metabolizálja. A CYP3A4 egyik szelektív inhibitora, a (napi 200 mg) ketokonazol a (10 mg) tadalafil expozíciót (AUC) kétszeresére és a Cmax értéket 15%kal növelte, a tadalafil monoterápia esetén mért AUC és Cmax értékhez képest. Napi 400 mg ketokonazol a (20 mg) tadalafil expozíciót (AUC) négyszeresére és a Cmax értéket 22%-kal növelte. A proteáz inhibitor ritonavir (200 mg naponta kétszer), mely gátolja a CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 aktivitást, a (20 mg) tadalafil expozíciót (AUC) kétszeresére növelte, míg a Cmax nem változott. Speciális interakciókat nem vizsgáltak, de más proteáz inhibitorok, mint a szakinavir, valamint más CYP3A4-inhibitorok, mint az eritromicin, klaritromicin, itrakonazol és grapefruit-lé együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges, mivel ezek valószínűleg növelik a tadalafil plazmakoncentrációját (lásd 4.4 pont). Ilyen esetekben a 4.8 pontnál felsorolt mellékhatások incidenciája növekedhet. Transzporterek A transzporterek (pl. p-glikoprotein) szerepe nem ismert a tadalafil eloszlásában, ezért a transzporterek gátlása esetleg interakciót eredményezhet. Citokróm P450-induktorok A rifampicin, mely egy CYP3A4-induktor, 88%-kal csökkentette a tadalafil AUC értékét a 10 mg tadalafil monoterápiához képest. Az alacsonyabb expozíció várhatóan csökkenti a tadalafil hatásosságát, a hatásosság mértékének nagysága nem ismert. Egyéb CYP3A4-induktorok, mint a fenobarbitál, fenitoin és karbamazepin várhatóan szintén csökkenthetik a tadalafil plazmakoncentrációját. Tadalafil hatásai más hatóanyagokra Nitrátok A klinikai vizsgálatok során a tadalafil (5, 10 és 20 mg) fokozta a nitrátok hipotenziv hatását. Ezért organikus nitrátkészítmény szedése esetében a Tadalafil Lilly-kezelés kontraindikált (lásd 4.3 pont). Egy 150 beteget (akik 7 napon át napi 20 mg tadalafilt és különböző időpontokban 0,4 mg nitroglicerint kaptak szublingválisan) bevonó klinikai vizsgálat eredményei alapján, az interakció több mint 24 órán keresztül fennállt, és az utolsó tadalafil adagot követő 48 óra múlva már nem volt észlelhető. Amennyiben olyan beteg részére javasolják a Tadalafil Lilly bármely adagjának (2,5 mg-20 mg) szedését, akinél életet veszélyeztető helyzetben a nitrátkezelés szükségessé válhat, legalább 48 órának kell eltelnie a Tadalafil Lilly utolsó adagja és a nitrát alkalmazása között. Ilyen körülmények között a nitrátok kizárólag szoros orvosi felügyelet mellett, megfelelő hemodinamikai ellenőrzés mellett alkalmazhatók. Vérnyomáscsökkentők (beleértve a kalciumcsatorna-blokkolókat) Doxazozin (4 és 8 mg naponta) és tadalafil (5 mg napi adag és 20 mg egyszeri adag) együttes alkalmazása jelentős módon növeli ennek az alfa-gátlónak a vérnyomáscsökkentő hatását. Ez a hatás legalább 12 órán át tart és tüneteket okozhat, beleértve az ájulást is. Ezért ez a kombináció nem javasolt (lásd 4.4 pont). Interakciós vizsgálatokban, melyeket korlátozott számú egészséges önkéntesekkel végeztek, ezeket a hatásokat nem jelentették az alfuzozinnal vagy tamzulozinnal kapcsolatban. Mindazonáltal, óvatosság szükséges a tadalafil alkalmazásakor bármilyen alfa-gátlóval kezelt betegnél, és különösen időseknél. A kezeléseket a legalacsonyabb adaggal kell kezdeni és fokozatosan kell módosítani.
Klinikofarmakológiai vizsgálatok során értékelték a tadalafil vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre gyakorolt potenciális hipotenziv hatását. Vizsgálták az antihipertenziv gyógyszerek főbb csoportjait, a kalciumcsatorna-blokkolókat (amlodipin), az ACE-gátlókat (enalapril), a béta-adrenerg receptor-gátlókat (metoprolol), a tiazid diuretikumokat (bendrofluazid) és az angiotenzin-II receptor-gátlókat (különböző készítményeket és adagolásokat, monoterápiaként vagy tiaziddal, kalciumcsatorna-blokkolóval, béta-blokkolóval és/vagy alfa-blokkolóval együttesen alkalmazva). 10 mg tadalafil (kivéve az angiotenzin-II receptor-gátlókkal és amlodipinnel történt vizsgálatokat, ahol 20 mg tadalafilt alkalmaztak) nem mutatott klinikailag szignifikáns mértékű interakciót egyik csoporttal sem. Egy másik klinikofarmakológiai vizsgálatban a (20 mg) tadalafilt akár 4 különböző típusú vérnyomáscsökkentő szerrel kombinálva vizsgálták. Többféle vérnyomáscsökkentőt szedő betegek esetében az ambulanter mért vérnyomás értékek változásai összefüggtek a vérnyomásbeállítás mértékével. Ebben a vonatkozásban azoknál a vizsgált betegeknél, akiknek vérnyomása megfelelően volt beállítva, a csökkenés minimális volt és hasonlított az egészségesekéhez. Nem megfelelő vérnyomás beállítás mellett a csökkenés nagyobb mértékű volt, bár legtöbb esetben nem kísérték hipotenziós tünetek. Egyidejű antihipertenziv gyógyszerrel történő kezelés mellett a 20 mg tadalafil csökkentheti a vérnyomást, mely (az alfa-gátlók kivételével – lásd fent) általában kismértékű és valószínűleg klinikailag nem releváns. A hármas fázisú klinikai vizsgálatok adatainak értékelésekor sem észleltek különbséget a nemkívánatos események előfordulásában tadalafil monoterápia, illetve tadalafil és antihipertenziv gyógyszerkészítmények együttes alkalmazása esetén, azonban egyidejű vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítménnyel történő kezelés esetében a beteget megfelelő útmutatással kell ellátni a lehetséges vérnyomáscsökkentő hatással kapcsolatban. Riociguát A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE-5-gátlók és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE-5-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE-5-gátlókkal (beleértve a tadalafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 5-alfa reduktáz-inhibitorok Egy klinikai vizsgálat során, amely a BPH tüneteinek enyhítésére adott 5 mg tadalafil és 5 mg finaszterid együttes alkalmazását hasonlította össze a placebo mellé adott 5 mg finaszterid együttes alkalmazásával, nem azonosítottak új mellékhatásokat. Mindazonáltal, mivel hivatalos gyógyszerek közötti interakciós vizsgálatot nem végeztek a tadalafil és 5-alfa reduktáz-inhibitorok (5-ARI-k) hatásainak értékelésre, a tadalafil 5-ARI-kkal való együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges. CYP1A2-szubsztrátok (pl. teofillin) Amikor egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban a 10 mg tadalafilt teofillinnel (egy nem szelektív foszfodieszteráz gátlóval) adták együtt, akkor nem észleltek farmakokinetikai interakciót. Az egyetlen farmakodinámiás hatás a pulzusszám kismértékű (3,5 ütés/perc) növekedése volt. Noha ez a hatás kismértékű és a vizsgálat során nem volt klinikai jelentősége, ezen gyógyszerekkel történő együttes alkalmazásakor gondolni kell rá. Etinil-ösztradiol és terbutalin Kimutatták, hogy a tadalafil növeli az orálisan adott etinil-ösztradiol biohasznosulását. A terbutalin per os bevételét követően hasonló emelkedés várható, azonban ennek klinikai következménye bizonytalan. Alkohol 10 vagy 20 mg tadalafil nem befolyásolta az alkohol koncentrációját (átlagosan maximum 0,08% véralkohol szint) a vérben. Ezenfelül alkohollal történő együttes alkalmazást követően, 3 óra múlva a tadalafil koncentrációja nem változott. Az alkoholt olyan módon alkalmazták, hogy a legnagyobb mértékű legyen az alkohol felszívódása (alkohol-fogyasztás reggel éhgyomorra, melyet további 2 órán belül nem követett étkezés). A tadalafil (20 mg) nem fokozta az alkohol (0,7 g/ttkg vagy kb. 180 ml 40% alkohol [vodka] 80 kg-os férfinél) átlagos vérnyomáscsökkentő hatását, azonban néhány esetben posturalis szédülést és orthostaticus hypotensiót észleltek. Amikor a tadalafilt kisebb mennyiségű
alkohollal (0,6 g/ttkg) alkalmazták, vérnyomásesést nem észleltek és szédülés hasonló gyakorisággal fordult elő, mint az alkohol önmagában történő alkalmazása esetén. A tadalafil (10 mg-os adagban) nem fokozta az alkohol kognitív funkciókra gyakorolt hatását. Citokróm P450 által metabolizált gyógyszerek A tadalafil várhatóan nem gátolja vagy serkenti klinikailag szignifikáns mértékben a CYP450 enzimrendszer által metabolizált gyógyszerek lebomlását. A klinikai vizsgálatok eredménye szerint a tadalafil nem serkenti és nem gátolja a citokróm P450 enzimrendszer tagjait (CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 és CYP2C19). CYP2C9-szubsztrátok (pl. R-warfarin) A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem befolyásolja sem az S-warfarin vagy R-warfarin (CYP2C9 szubsztrátok) AUC értékét, sem a warfarin-kezeléssel beállított prothrombin időt. Acetilszalicilsav A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem fokozta a vérzési időnek az acetilszalicilsavval történt megnyújtását. Antidiabetikumok Antidiabetikumokkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A Tadalafil Lilly nők számára történő alkalmazása nem javallott. Terhesség A tadalafil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat terhesség, embrionális/fötális fejlődés, szülés vagy posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). A Tadalafil Lilly alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a tadalafil kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Tadalafil Lilly nem adható szoptatás alatt. Termékenység Kutyáknál észleltek olyan hatásokat, amelyek a termékenység csökkenését jelezhetik. Két egymást követő klinikai vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy ez a hatás embereknél nem valószínű, bár néhány férfinél a spermiumok koncentrációjának csökkenését észlelték (lásd 5.1 és 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Tadalafil Lilly elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A klinikai vizsgálatok során szédülést azonos gyakorisággal jeleztek a placebocsoportban és a tadalafil-kezelésben részesülőknél, azonban gépjárművezetés, illetve gépek kezelése előtt a betegnek tudnia kell azt, hogy hogyan reagál a Tadalafil Lilly-re.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A Tadalafil Lilly-t erectilis dysfunctio vagy benignus prostata hyperplasia kezelésére szedő betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás, dyspepsia, hátfájdalom és myalgia volt, a Tadalafil Lilly emelkedő adagjaival nőtt a mellékhatások előfordulási gyakorisága. A jelentett mellékhatások
átmenetiek, és általában enyhék vagy közepes fokúak voltak. A Tadalafil Lilly napi egyszeri adagolásakor jelentett fejfájások többségét a kezelés elkezdésekor, az első 10–30 napon belül észlelték. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a spontán jelentések és az erectilis dysfunctio szükség szerinti és napi adagolású, valamint a benignus prostata hyperplasia napi adagolású placebokontrollos klinikai vizsgálatai során észlelt mellékhatásokat sorolja fel (8022 Tadalafil Lilly- és 4422 placebokezelésben részesülő beteget tartalmaz összesen). Gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) é s nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
gyakori
2 Immunrendszeri Túlérzékenysé Angiooedema betegségek és gi reakciók tünetek 1 Idegrendszeri Fejfájás Szédülés Stroke betegségek és (beleértve a tünetek vérzéses eseteket), Ájulás, Tranziens ischaemiás 1 attackok , 2 Migrén , 2 Görcsrohamok , Átmeneti amnaesia
| Szembetegségek | Homályos | Látótérkiesés, | Centralis |
| és szemészeti | látás, | Szemhéjak | serosus |
| tünetek | Szemfájdalom | duzzanata, | chorioretinopa |
-ként Kötőhártya thia jellemzett hyperaemia, érzések Nem-arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia 2 (NAION), Retinális 2 érelzáródás A fül és az Fülzúgás Hirtelen egyensúly- kialakuló érzékelő szerv hallásvesztés betegségei és tünetei Szívbetegségek Tachycardia, Myocardialis és a szívvel Palpitatio infarctus, kapcsolatos Instabil angina 1 2 tünetek pectoris , Ventricularis 2 arrhythmia
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
gyakori
3 Érbetegségek és Kipirulás Hypotensio , tünetek Hypertensio Légzőrendszeri, Orrdugulás Dyspnoe, mellkasi és Orrvérzés mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Dyspepsia Hasi fájdalom, betegségek és Hányás, tünetek Hányinger, Gastrooesophagealis reflux betegség A bőr és a bőr Bőrkiütés Urticaria, alatti szövet Stevens– betegségei és Johnson- 2 tünetei szindróma , Exfoliatív 2 dermatitis , Hyperhydrosis (verejtékezés)
| A csont- és | Hátfájdalom, |
| izomrendszer, | Myalgia |
| valamint a | Végtagfájdalom |
kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti Haematuria betegségek és tünetek A nemi Elhúzódó Priapismus, szervekkel és az erekciók Penis vérzés, emlőkkel Haematospermi kapcsolatos a betegségek és tünetek 2 Általános Mellkasi Arcödéma , 1 tünetek, az fájdalom , Hirtelen 1, 2 alkalmazás Perifériás szívhalál helyén fellépő oedema, reakciók Fáradtság (1) A legtöbb betegnél az anamnézisben előzetesen fennálló kardiovaszkuláris rizikófaktorok szerepeltek (lásd 4.4 pont). (2) A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során jelentett mellékhatások, melyeket nem észleltek a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során. (3) Gyakrabban jelentették, amennyiben a tadalafilt olyan beteg kapta, aki már szedett vérnyomáscsökkentő készítményeket.
Kiválasztott mellékhatások leírása Az EKG-eltéréseknek, főként a sinus bradycardiának, kissé magasabb volt az incidenciája tadalafil napi egyszeri alkalmazása esetén, mint a placebocsoportban. A legtöbb ilyen EKG-eltéréshez nem társultak mellékhatások. Egyéb különleges betegcsoportok Korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok olyan 65 éves kor feletti betegekről, akik akár erectilis dysfunctio, akár benignus prostata hyperplasia kezelését vizsgáló klinikai vizsgálatok során kaptak tadalafilt. Az erectilis dysfunctio szükség szerinti kezelésére alkalmazott tadalafillal végzett klinikai vizsgálatok során a 65 éves kor feletti betegeknél gyakrabban jelentettek hasmenést. Benignus prostata hyperplasia kezelésére naponta egyszer szedett 5 mg tadalafillal végzett klinikai vizsgálatok során 75 éves kor feletti betegeknél gyakrabban jelentettek szédülést és hasmenést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Egészséges önkénteseknél legfeljebb napi egyszeri 500 mg-os adagot és napi többszöri 100 mg-os adagot alkalmaztak. A mellékhatások hasonlóak voltak az alacsonyabb dózis esetében leírtakhoz. Túladagolás esetén a szokványos támogató kezelést kell alkalmazni. Hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, Az erectilis dysfunctio kezelésére használatos szerek. ATC kód: G04BE08. Hatásmechanizmus A tadalafil a ciklikus guanozin-monofoszfát- (cGMP) specifikus 5-ös típusú foszfodieszteráz (PDE5) szelektív, reverzibilis inhibitora. Amikor szexuális stimuláció hatására lokálisan nitrogénoxid szabadul fel a corpus cavernosumban, a PDE5 tadalafillal történő gátlása emelkedett cGMP szintet eredményez, melynek hatására simaizom relaxáció, a penisbe irányuló véráramlás fokozódása és erectio következik be. Szexuális stimuláció hiányában a tadalafilnak nincs hatása. Farmakodinámiás hatások Az in vitro vizsgálatok szerint a tadalafil a PDE5 szelektív inhibitora. A PDE5 enzim a corpus cavernosum simaizmában, a vasculáris és visceralis simaizomban, a vázizomzatban, a vérlemezkékben, a vesében, a tüdőben és a cerebellumban található. A tadalafil szelektívebben hat a PDE5 enzimre, mint a többi foszfodieszterázra, több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE1, PDE2 és PDE4 enzimekhez, melyek a szívben, az agyban, az erekben, a májban és más szervekben találhatóak, valamint szintén több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE3-hoz, mely a szívben és az erekben található. Utóbbi azért lényeges, mert a PDE3 enzim befolyásolja a szívizom kontraktilitását. Ezenfelül a tadalafil 700-szor erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE6-hoz, mely a retinában található és a fototransductióban vesz részt. Ugyancsak több mint
10 000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE7-hez, a PDE8-hoz, a PDE9-hez és PDE10-hez. Klinikai hatásosság és biztonságosság
meghatározzák a Tadalafil Lilly-re adott válaszkészség időtartamát. A placebot alkalmazó csoporthoz képest a tadalafil a bevételt követő 16 perctől 36 óráig terjedő időszakban statisztikailag szignifikáns mértékben javította az erectilis funkciót és a képességet a sikeres szexuális tevékenységre. Tadalafil alkalmazásakor egészséges egyéneknél nem találtak szignifikáns eltérést a placebocsoporthoz képest a fekvő és álló helyzetben mért systolés és diastolés vérnyomás értékekben (átlagos maximális csökkenés 1,6/0,8 Hgmm, illetve 0,2/4,6 Hgmm) és a szívfrekvenciában. A tadalafil látásra gyakorolt hatását felmérő vizsgálat során a Farnsworth-Munsell 100 színárnyalat teszt alkalmazásával nem észlelték a színek megkülönböztetésének (kék/zöld) csökkenését. Ez az eredmény egybevág a tadalafil PDE5-höz való kötődéséhez képest csak kismértékű PDE6 affinitásával. A klinikai vizsgálatok során ritkán jelezték a színlátás változását (<0,1%). Három vizsgálatot végeztek férfiakban a Tadalafil Lilly spermatogenesisre gyakorolt esetleges hatásának felmérésére, 10 mg (egy 6 hónapos vizsgálat), ill. 20 mg (egy 6 hónapos és egy 9 hónapos vizsgálat) napi alkalmazásával. Két vizsgálatban észlelték a spermiumok számának és koncentrációjának csökkenését a tadalafil-kezeléssel kapcsolatban, melynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Ezeket a hatásokat nem kísérték egyéb paraméterek, mint a motilitás, morfológia és FSH változásai. A tadalafil hatásosságát 2-100 mg dózisban 16 klinikai vizsgálatban értékelték, melybe 3250, 21-86 éves, különböző fokú (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) és eredetű erectilis dysfunctioban szenvedő, különböző etnikumokhoz tartozó beteget vontak be. A legtöbb beteg esetében legalább egy éve fennállt az erectilis dysfunctio. A primer hatékonysági vizsgálatok során a betegek 81%-a számolt be erekció javulásról Tadalafil Lilly-kezelés mellett (a placebokezelésnél tapasztalt 35%-hoz képest). Minden mértékű erectilis dysfunctio javult (az enyhe, mérsékelt és súlyos fokú 86%, 83%, illetve 72% arányban, a placebocsoportnál 45%, 42% és 19% arányban) a Tadalafil Lilly-kezelés hatására. A primer hatékonysági vizsgálatok során a Tadalafil Lilly-vel kezelt betegeknél a közösülési kísérletek 75%-a, a placebocsoportnál 32%-a volt sikeres. Egy 12 hetes vizsgálatban, melyet 186 olyan beteg bevonásával végeztek, akiknél az erectilis dysfunctio gerincvelősérülés következtében alakult ki (tadalafil-csoport: 142 és placebocsoport: 44), a tadalafil szignifikáns mértékben javította az erectilis funkciót, a sikeres közösülési kísérletek átlagos, betegenkénti aránya 10 vagy 20 mg (szükség szerint, flexibilis adagolással alkalmazva) tadalafil-kezelés esetén 48%, míg a placebocsoportban 17% volt. Gyermekek és serdülők Duchenne-féle izomsorvadásban (Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) szenvedő gyermekkorú betegekkel egyetlen vizsgálatot folytattak le, melyben a hatásosság nem nyert bizonyítást. A randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos elrendezésű, 3-karú vizsgálatot a tadalafillel 331, 7 – 14 éves, DMD-ben szenvedő fiúgyermekkel végezték, akik egyidejűleg kortikoszteroid-kezelésben is részesültek. A vizsgálat részét képezte egy 48 hetes kettős vak időszak, melyben a betegeket napi 0,3 mg/ttkg tadalafilra, 0,6 mg/ttkg tadalafilra vagy placebóra randomizálták. A tadalafil nem bizonyult hatásosnak a járás romlásának lassításában, melyet elsődleges végpontként a 6 perces járástávolsággal (6 minute walk distance, 6MWD) mértek: 6MWD a legkisebb négyzetek (LS) átlagos változása a 48. héten -51 méter (m) volt a placebocsoportban, míg a 0,3 mg/ttkg tadalafil-csoportban -64,7 m, (p = 0,307), a 0,6 mg/ttkg tadalafil-csoportban pedig - 59,1 m (p = 0,538). A hatásosságot az ebben a vizsgálatban lefolytatott másodlagos értékelések egyike sem támasztotta alá. A vizsgálat teljes biztonságossági eredményei összességében konzisztensek
voltak a tadalafil ismert biztonságossági profiljával, illetve a DMD-ben szenvedő, kortikoszterioddal kezelt gyermekeknél és serdülőknél várható nemkívánatos eseményekkel. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Tadalafil Lilly vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől erectilis dysfunctio kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A tadalafil az oralis bevételt követően azonnal felszívódik, az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) a bevételt követően átlagosan 2 óra múlva alakul ki. A tadalafil abszolút biohasznosulására nincs adat. A felszívódás mértékét az étkezés nem befolyásolja, a Tadalafil Lilly bevehető éhgyomorra vagy étkezéshez kapcsolódóan. Az adagolás időzítése (reggel vagy este) nem befolyásolja klinikailag lényeges módon a felszívódás sebességét és mértékét. Eloszlás Az eloszlás átlagos térfogata kb. 63 l, mely arra utal, hogy a tadalafil eloszlik a szövetekben. Terápiás vérszint mellett a tadalafil 94%-a plazmafehérjékhez kötődik. Csökkent veseműködés nem befolyásolja a fehérjekötődést. Az alkalmazott adag kevesebb mint 0,0005%-a mutatható ki a spermában. Biotranszformáció A tadalafilt elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzim metabolizálja, fő lebomlási terméke a metilkatekol-glukuronid. A metabolit legalább 13 000-szer kevésbé kötődik a PDE5-höz, mint a tadalafil, ezért klinikailag nem hatékony. Elimináció A tadalafil átlagos clearance-e 2,5 l/óra, felezési ideje 17,5 óra egészségesekben. Az inaktív metabolitok elsősorban a széklettel (61%), és kisebb mértékben a vizelettel (36%) ürülnek. Linearitás/nonlinearitás Egészségesekben a tadalafil farmakokinetikája lineáris az adagolással és az idővel. 2,5 és 20 mg között az AUC érték az alkalmazott adag nagyságával arányosan nő. Az egyensúlyi plazmakoncentráció 5 nap alatt alakul ki napi egyszeri alkalmazás mellett. A tadalafil farmakokinetikája hasonló erectilis dysfunctioban és ép erectilis működés mellett. Különleges betegcsoportok Idősek Egészséges idős egyéneknél (65 év vagy idősebb), a tadalafil clearance-e alacsonyabb, mely 25%-kal magasabb AUC értéket eredményez, mint 19–45 éveseknél. Ez az eltérés klinikailag nem szignifikáns, és nem indokolja az adagolás módosítását. Veseelégtelenség Klinikofarmakológiai vizsgálatok során enyhe (kreatinin-clearance 51–80 ml/perc) vagy közepesen súlyos (kreatinin-clearance 31–50 ml/perc) vesekárosodásban, illetve dialízis kezelésben részesülő végstádiumú vesebetegségben egyszeri (5–20 mg) tadalafil bevételét követően a tadalafil AUC értéke megközelítőleg kétszeres volt az egészségesekhez képest. Hemodialízis esetén a Cmax 41%-kal
magasabb volt, mint egészséges egyéneknél. Hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához. Májelégtelenség 10 mg alkalmazását követően enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és B) a tadalafil AUC értéke hasonló az egészséges egyénekéhez. Korlátozottak a Tadalafil Lilly biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh C stádium); a kezelőorvosnak egyénileg kell gondosan mérlegelnie a haszon/kockázat arányt a Tadalafil Lilly felírása előtt. Májkárosodás esetén 10 mg tadalafilnál nagyobb dózis alkalmazásáról nincs adat. Diabetes mellitus Diabeteses betegek tadalafil AUC értéke kb. 19%-kal alacsonyabb, mint egészségeseké. Ez az eltérés nem indokolja az adagolás módosítását.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokban és egerekben 1000 mg/ttkg/nap tadalafil maximális adagolás mellett teratogenitásra, embriotoxicitásra vagy foetotoxicitásra utaló jelet nem észleltek. Egy patkányokban végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálat során 30 mg/ttkg/nap dózisban még nem észleltek káros hatást. Ennél az adagolásnál a vemhes patkányban mért szabad hatóanyag AUC értéke kb. 18-szorosa volt a humán AUC értéknek 20 mg-os adagolás mellett. Hím és nőstény patkányokban a fertilitás nem csökkent. Kutyákban 6–12 hónapos 25 mg/ttkg/nap és ezt meghaladó adagolás (mely legalább háromszor nagyobb [3,7–18,6 terjedelmű] expozíciót jelent, mint a humán egyszeri 20 mg-os adagolás) mellett a tubulus seminiferus epitheliumában regressio alakult ki, mely néhány kutya esetében csökkentette a spermatogenesist. Lásd az 5.1 pontot is.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium hidroxipropilcellulóz mikrokristályos cellulóz nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát Filmbevonat laktóz-monohidrát hipromellóz triacetin titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) talkum
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Tadalafil Lilly 10 mg filmtabletta 4 db filmtabletta Alumínium/PVC buborékcsomagolásban és faltkartonban. Tadalafil Lilly 20 mg filmtabletta 2, 4, 8 és 12 db filmtabletta Alumínium/PVC buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/17/1177/005 EU/1/17/1177/006 EU/1/17/1177/007 EU/1/17/1177/008 EU/1/17/1177/009
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJITÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. március 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. november 12.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.