Tanydon HCT 80 mg/25 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tanydon HCT 40 mg/12,5 mg tabletta

Tanydon HCT 80 mg/12,5 mg tabletta

Tanydon HCT 80 mg/25 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Tanydon HCT 40 mg/12,5 mg tabletta:

40 mg telmizartán és 12,5 mg hidroklorotiazid tablettánként.

Tanydon HCT 80 mg/12,5 mg tabletta:

80 mg telmizartán és 12,5 mg hidroklorotiazid tablettánként.

Tanydon HCT 80 mg/25 mg tabletta:

80 mg telmizartán és 25 mg hidroklorotiazid tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Tanydon HCT 40 mg/12,5 mg tabletta:

Fehér vagy törtfehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán „TH” jelöléssel. Méret: 6,55 × 13,6 mm.

Tanydon HCT 80 mg/12,5 mg tabletta:

Fehér vagy törtfehér, hosszúkás, tabletta, mindkét oldalán „TH 12.5” jelöléssel. Méret: 9,0 × 17,0 mm.

Tanydon HCT 80 mg/25 mg tabletta:

Fehér vagy törtfehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán „TH ”, másik oldalán „25” jelöléssel. Méret: 9,0 × 17,0 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Esszenciális hypertonia kezelése.

A Tanydon HCT 40 mg/12,5 mg fix kombinációjú (40 mg telmizartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot [HCTZ-t] tartalmazó) készítmény felnőttek számára javallt abban az esetben, ha telmizartán-monoterápiával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása.

A Tanydon HCT 80 mg/12,5 mg fix kombinációjú (80 mg telmizartánt és 12,5 mg HCTZ-t tartalmazó) készítmény felnőttek számára javallt abban az esetben, ha telmizartán-monoterápiával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása.

A Tanydon HCT 80 mg/25 mg fix kombinációjú (80 mg telmizartánt és 25 mg HCTZ-t tartalmazó) készítmény felnőttek számára javallt abban az esetben, ha a Tanydon HCT 80 mg/12,5 mg (80 mg telmizartán és 12,5 mg HCTZ) tablettával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása, vagy ha a beteg vérnyomása korábban külön-külön adott telmizartán és HCTZ mellett stabilizálódott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A fix kombinációjú készítményt azoknál a betegeknél kell alkalmazni, akiknek a vérnyomása telmizartánnal önmagában nem megfelelően beállított. Az állandó összetételű kombináció alkalmazása előtt ajánlott az összetevők dózisát külön-külön, egyénre szabottan meghatározni. Ha klinikailag indokolt, közvetlenül át lehet térni monoterápiáról az állandó kombináció alkalmazására.

Tanydon HCT 40 mg/12,5 mg tabletta és

Tanydon HCT 80 mg/12,5 mg tabletta

Napi egy Tanydon HCT 40 mg/12,5 mg tabletta adható, ha 40 mg telmizartánnal nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása.

Napi egy Tanydon HCT 80 mg/12,5 mg tabletta adható, ha 80 mg telmizartánnal nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása.

Tanydon HCT 80 mg/25 mg tabletta

Napi egy Tanydon HCT 80 mg/25 mg tabletta akkor adható, ha a Tanydon HCT 80 mg/12,5 mg tablettával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása, vagy ha a beteg állapota korábban telmizartán és külön adott HCTZ mellett stabilizálódott.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Nem szükséges módosítani az adagolást idős betegeknél.

Vesekárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, de ez nem utal a veseműködésre kifejtett mellékhatásokra, és dózismódosítás nem szükséges. A veseműködés rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4 pont). A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a hidroklorotiazid komponens miatt a fix kombinációjú készítmény ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A telmizartán haemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből, és nem dializálható.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén a Tanydon HCT-t körültekintően kell alkalmazni. A telmizartán napi dózisa nem lehet több 40 mg-nál. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a fix kombinációjú készítmény ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A tiazid diuretikumokat májkárosodásban szenvedő betegek esetében körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Tanydon HCT biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti betegek esetében nem igazolták. A Tanydon HCT alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Tanydon HCT tabletta naponta egyszeri, szájon át történő alkalmazásra szánt készítmény, amit folyadékkal, egészben kell lenyelni. A Tanydon HCT étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Más szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység (a HCTZ szulfonamid-származék).

A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Cholestasis és az epeutak obstruktív rendellenességei.

Súlyos májkárosodás.

Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), anuria.

Refrakter hypokalaemia, hypercalcaemia.

A telmizartán/HCTZ egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Terhesség

Angiotenzin II- (ATII) receptor-blokkolóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-blokkolóval történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-blokkoló szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben szükséges, a másik kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a telmizartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

Májkárosodás

A telmizartán/HCTZ-t tilos alkalmazni cholestasisban, epeúti elzáródásban, vagy súlyos májkárosodásban (lásd 4.3 pont), ugyanis a telmizartán javarészt az epével ürül ki a szervezetből. Ezeknél a betegeknél a telmizartán hepaticus clearance-ének csökkenése várható.

Ezen kívül a telmizartán/HCTZ-t májkárosodásban vagy progrediáló májbetegségben szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni, mert ezekben az állapotokban a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyának kisebb megingásai is hepaticus comát idézhetnek elő. Májkárosodásban nincsenek klinikai tapasztalatok a telmizartán/HCTZ alkalmazásával.

Renovascularis hypertonia

Kétoldali arteria renalis szűkület, vagy az egyetlen funkcionáló vese artériájának szűkülete esetén a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szerekkel végzett kezelés súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának fokozott kockázatával jár.

Vesekárosodás és vesetranszplantáció

A telmizartán/HCTZ-t súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). Veseátültetésen nemrégiben átesett betegeknél nincsenek tapasztalatok a telmizartán/HCTZ alkalmazásával. Enyhe–közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedők telmizartán/HCTZ-kezelésével kevés a tapasztalat, ezért célszerű rendszeresen ellenőrizni a szérum kálium-, kreatinin- és húgysavszintjét. Vesekárosodásban a tiazid-diuretikumok adása kapcsán azotaemia fordulhat elő.

A telmizartán haemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből, és nem dializálható.

Volumen- és/vagy nátriumhiányos betegek

Symptomaticus hypotonia léphet fel, különösen a gyógyszer első dózisa után azon betegeknél, akiknél kifejezett volumen- és/vagy nátriumhiány alakult ki nagy dózisú diuretikus kezelés, sószegény diéta, illetve hasmenés vagy hányás következtében. Ennek megfelelően a Tanydon HCT terápia elkezdése előtt ezeket az állapotokat, különösen a volumen és/vagy a nátriumhiányt, korrigálni kell.

A HCTZ alkalmazásakor egyedi esetekben neurológiai tünetekkel (hányinger, progresszív dezorientáció, apathia) járó hyponatraemiát figyeltek meg.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, a hyperkalaemia és a csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotok

Olyan betegeknél, akiknek a vascularis tónusa és a vesefunkciója elsősorban a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer aktivitásától függ (például súlyos congestiv szívelégtelenség vagy vesebetegség, ideértve az arteria renalis stenosisát), az e rendszerre ható gyógyszerekkel való kezelés során akut hypotoniát, hyperazotaemiát, oliguriát vagy ritkán akut veseelégtelenséget észleltek (lásd 4.8 pont).

Primer aldosteronismus

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása útján ható vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerek primer aldosteronismusban rendszerint hatástalanok, ezért nem javasolt a telmizartán/HCTZ alkalmazása.

Aorta- és mitralis stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia

Más vazodilatátorokhoz hasonlóan fokozott óvatosság ajánlott aortastenosis, mitralis stenosis és hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia esetén.

Anyagcsere- és endokrin hatások

A tiazid-kezelés ronthatja a glükóztoleranciát, míg a telmizartán diabeteses betegeknél inzulin- vagy antidiabetikus kezelés mellett hypoglykaemiát okozhat. Ezért ezeknél a betegeknél megfontolandó a vércukorszint ellenőrzése, továbbá az inzulin vagy az antidiabetikumok dózisának módosítása válhat szükségessé. A latens diabetes a tiazid-kezelés ideje alatt manifesztálódhat.

Tiazid-diuretikumok alkalmazása során a szérum koleszterin- és trigliceridszintje emelkedik, azonban a gyógyszerben található, 12,5 mg-os tiazid dózisokkal kapcsolatosan alig vagy egyáltalán nem észleltek ilyen hatást. A tiazid-kezelés során hyperuricaemia, illetve köszvényes roham alakulhat ki.

Elektrolitegyensúly-zavar

Mint a diuretikummal kezelt betegeknél általában, megfelelő időközönként meg kell határozni a szérumelektrolitok szintjét.

A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid, felboríthatják a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyát (hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis alakulhat ki). Ennek figyelmeztető jelei: szájszárazság, szomjúságérzés, gyengeség, levertség, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalmak vagy -görcsök, izomgyengeség, alacsony vérnyomás, oliguria, tachycardia, gastrointestinalis zavarok, például émelygés, hányás (lásd 4.8 pont).

Hypokalaemia

Noha a tiazid-diuretikumokkal végzett kezelés ideje alatt kialakulhat hypokalaemia, az egyidejűleg alkalmazott telmizartán csökkentheti a diuretikum okozta hypokalaemiát. Fokozott a hypokalaemia kockázata májcirrózisban szenvedőknél, erős diuresis kialakulása esetén, elégtelen per os elektrolitbevitel esetén, továbbá egyidejű kortikoszteroid- vagy adrenokortikotróp hormon- (ACTH) kezelés esetén (lásd 4.5 pont).

Hyperkalaemia

Ezzel ellentétben a gyógyszer telmizartán komponense angiotenzin II- (AT1) receptorokat gátló hatásának köszönhetően hyperkalaemia fordulhat elő. Jóllehet a telmizartán/HCTZ alkalmazása során nem észleltek klinikai szempontból számottevő hyperkalaemiát, a hyperkalaemia kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik a vesekárosodás és/vagy a szívelégtelenség, valamint a diabetes mellitus. Káliummegtakarító diuretikumokat, káliumpótló készítményeket, illetve káliumot tartalmazó sópótlókat óvatosan kell adni telmizartán/HCTZ-t szedő betegeknek (lásd 4.5 pont).

Hypochloraemiás alkalosis

A kloridhiány rendszerint csekély, általában nem szükséges korrigálni.

Hypercalcaemia

A tiazidok csökkenthetik a vizelettel történő kalciumürítést, illetve a szérum kalciumszintjének intermittáló és kismértékű emelkedését idézhetik elő a kalcium-anyagcsere ismert rendellenességeinek fennállása nélkül. A kifejezett hypercalcaemia lappangó hyperparathyreosis jele lehet. A mellékpajzsmirigyműködési vizsgálatok elvégzése előtt fel kell függeszteni a tiazidok adását.

Hypomagnesaemia

A tiazidok fokozzák a vizelettel történő magnéziumürítést, emiatt hypomagnesaemia alakulhat ki (lásd 4.5 pont).

Etnikai különbségek

Egyéb angiotenzin II-receptor-blokkolókhoz képest a telmizartán láthatóan kevésbé csökkenti a vérnyomást fekete bőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrű betegeknél. Ennek feltehetően az az oka, hogy a fekete bőrű hypertoniás populációban gyakoribb az alacsony reninszint.

Ischaemiás szívbetegség

Miként más antihipertenzív szerek esetében is, ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben a vérnyomás túlzott csökkentése myocardialis infarctus vagy stroke kialakulásához vezethet.

Általános

Túlérzékenységi reakció HCTZ-vel szemben nem feltétlenül csak olyan betegeknél fordulhat elő, akiknek az anamnesisében allergia vagy asthma bronchiale szerepel, de nagyobb a valószínűsége ilyen anamnesis esetén.

Tiazid-diuretikumokkal, beleértve a HCTZ-vel kezelt betegeknél szisztémás lupus erythematosus fellángolását vagy aktiválódását is jelentették.

Tiazid-diuretikumok kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció jelentkezik, a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum ismételt adását szükségesnek ítélik, javasolt a napnak vagy mesterséges UVA fénynek kitett területek védelme.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, akut zárt zugú glaucoma

A hidroklorotiazid egy szulfonamid, ami idioszinkráziás reakciót válthat ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom akut megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid adásának a mielőbbi abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás változatlanul magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnaesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia.

Nem melanóma típusú bőrrák

A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a HCTZ növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban (lásd 4.8 pont). Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzásnak való kitettség korlátozásával, valamint kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Tanydon HCT adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Segédanyag

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Lítium

A szérum lítiumkoncentrációjának reverzibilis emelkedését, illetve toxicitásának fokozódását észlelték, ha lítiumot és angiotenzinkonvertálóenzim-gátlót együttesen adtak. Ritkán az angiotenzin II‑receptor-blokkolók adásakor is beszámoltak erről (például telmizartán/HCTZ). Ezért lítium és telmizartán/HCTZ együttes adása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Ha elengedhetetlen ennek a kombinációnak az alkalmazása, akkor ennek ideje alatt a szérum lítiumszintjét gondosan monitorozni kell.

Káliumvesztést és hypokalaemiát okozó gyógyszerek (például a káliumürítést fokozó egyéb diuretikumok, hashajtók, kortikoszteroidok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin-G-nátrium, szalicilsav és származékai)

Ilyen hatóanyagok és telmizartán/HCTZ kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőrizni a plazma káliumszintjét. Az említett gyógyszerek potencírozhatják a HCTZ szérum káliumszintjét csökkentő hatását (lásd 4.4 pont).

Jódtartalmú kontrasztanyag-készítmények

Diuretikumok által okozott dehydratio esetén fokozott az akut funkcionális veseelégtelenség kockázata, különösen nagy dózisban adott jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazásakor. A jódtartalmú készítmény beadása előtt folyadékpótlásra van szükség.

Káliumszintet emelő és hyperkalaemiát okozó gyógyszerek (például ACE-inhibitorok, káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló készítmények, káliumot tartalmazó sópótlók, ciklosporin és egyéb gyógyszerek, mint heparin-nátrium).

Ilyen gyógyszerek és telmizartán/HCTZ kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőrizni a plazma káliumszintjét. Más, a renin-angiotenzin rendszert gátló gyógyszerek alkalmazásával szerzett tapasztalatok alapján a felsorolt gyógyszerek emelhetik a szérum káliumszintjét, ezért együttes adásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerek, melyek hatását a szérum káliumszint zavara befolyásolja

Rendszeresen ellenőrizni kell a káliumszintet és az EKG-t, ha a telmizartán/HCTZ-t a szérum káliumszint eltérését okozó gyógyszerekkel (például digitálisz glikozidok, antiarrhythmikumok), valamint a következő, torsades de pointes kamrai tachycardiát okozó gyógyszerekkel (köztük egyes antiarrhythmiás szerek) adják együtt, a hypokalaemia ugyanis torsades de pointes kialakulására hajlamosít:

Ia. osztályú antiarrhythmiás szerek (például kinidin, hidrokinidin, dizopiramid)

III. osztályú antiarrhythmiás szerek (például amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid)

egyes antipszichotikumok (például tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, primozid, haloperidol, droperidol)

egyéb szerek (például bepridil, ciszaprid, difemanil, eritromicin iv., halofantrin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin iv.).

Digitálisz glikozidok

A tiazid okozta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia elősegíti a digitálisz okozta szívritmuszavarok kialakulását (lásd 4.4 pont).

Digoxin

Ha a telmizartánt digoxinnal adták együtt, a digoxin csúcs plazmakoncentrációjának (49%) és a mélyponti koncentrációjának (20%) közepes mértékű emelkedését figyelték meg. A telmizartán-kezelés elkezdésekor, módosításakor és leállításakor a digoxin-szintet monitorozni kell, hogy az a terápiás tartományban maradjon.

Egyéb vérnyomáscsökkentők

A telmizartán fokozhatja az egyidejűleg adott egyéb antihipertenzívumok vérnyomáscsökkentő hatását.

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Antidiabetikumok (orális készítmények és inzulin)

Az antidiabetikum dózisának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.4 pont).

Metformin

Körültekintően kell alkalmazni a metformint a HCTZ okozta esetleges funkcionális veseelégtelenség következtében kialakult laktátacidózis kockázata miatt.

Kolesztiramin és kolesztipol gyanták

A HCTZ felszívódása csökken anioncserélő gyanták jelenlétében.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők

A nem-szteroid gyulladáscsökkentők (úgymint a gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentők) csökkenthetik a tiazid diuretikumok vizelethajtó, natriureticus és vérnyomáscsökkentő hatását, és csökkenthetik az angiotenzin II-receptor-blokkolók antihipertenzív hatását.

Néhány károsodott vesefunkciójú betegnél (például dehidrált betegek, idős betegek beszűkült vesefunkcióval) az angiotenzin II-receptor-blokkolók és ciklooxigenáz-gátlók egyidejű alkalmazása a vesefunkció további rosszabbodását okozhatja, beleértve az esetleges akut veseelégtelenséget, mely általában reverzibilis. Emiatt a kombináció csak óvatosan alkalmazható, különösen időseknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell, illetve megfontolandó a vesefunkciónak az egyidejű kezelés megkezdését követően, illetve azután bizonyos időközönként történő ellenőrzése.

Egy vizsgálatban a telmizartán és a ramipril együttadása a ramipril és a ramiprilát AUC0-24- és Cmax-értékének 2,5-szeres növekedéséhez vezetett. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Presszoraminok (például noradrenalin)

A presszoraminok hatása csökkenhet.

Nem depolarizáló izomrelaxánsok (például tubokurarin)

A HCTZ potencírozhatja a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását.

Köszvény elleni szerek (például probenecid, szulfinpirazon és allopurinol)

A HCTZ hatására emelkedhet a szérum húgysavszintje, ezért az uricosuriás szerek dózisának módosítása válhat szükségessé. Indokolt lehet a probenecid és a szulfinpirazon dózisának emelése. Tiazid egyidejű adása esetén fokozódhat az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakció kockázata.

Kalciumsók

A tiazid diuretikumok a kalciumürítés csökkentése révén emelhetik a szérum kalciumszintjét. Ha kalciumpótló készítmények vagy kalciummegtakarító gyógyszerek (például D-vitamin-terápia) alkalmazása szükséges, monitorozni kell a szérum kalciumszintjét és a mért értékeknek megfelelően módosítani a dózisokat.

Béta-blokkolók és diazoxid

A tiazidok fokozhatják a béta-blokkolók és a diazoxid vércukorszint-emelő hatását.

Antikolinerg szerek (például atropin, biperidén)

A gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés ütemének csökkentése révén fokozhatják a tiazid diuretikumok biohasznosulását.

Amantadin

A tiazidok növelhetik az amantadin mellékhatásainak kockázatát.

Citotoxikus szerek (például ciklofoszfamid, metotrexát)

A tiazidok a renalis kiválasztás csökkentése révén fokozhatják a citotoxikus gyógyszerek myelosuppressiv hatását.

Farmakológiai tulajdonságaik alapján várható, hogy a következő gyógyszerek fokozhatják valamennyi típusú vérnyomáscsökkentő, köztük a telmizartán antihipertenzív hatását: baklofén, amifosztin.

Ezenkívül az orthostaticus hypotoniát az alkohol, a barbiturátok, a kábító fájdalomcsillapítók, illetve az antidepresszánsok súlyosbíthatják.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az ATII-receptor-blokkolók alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4. pont). Az ATII-receptor-blokkolók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A telmizartán/HCTZ terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A terhesség első harmada alatti ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin II-(ATII)-receptor-blokkolók alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzin-receptor-blokkolóval történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott.

Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-blokkoló szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, a másik kezelést el kell kezdeni.

Az angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-blokkoló-expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.

Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin II-receptor-blokkolót szedett, hypotonia észlelése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A HCTZ terhesség alatt, különösen az első trimeszterben történő alkalmazásával kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok. Az állatkísérletekből származó adatok nem elegendőek. A HCTZ átjut a placentán. A HCTZ farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második, illetve a harmadik trimeszterben történő alkalmazása károsíthatja a foetoplacentalis perfúziót, valamint olyan foetalis és neonatalis hatásokat okozhat, mint az icterus, az elektrolitegyensúly zavara és thrombocytopenia.

A HCTZ-t nem szabad alkalmazni terhességi ödéma, terhességi hypertonia vagy preeclampsia kezelésére, mert az a plazmavolumen-csökkenés és a placentalis hypoperfusio kockázatával járna, a betegség lefolyására gyakorolt kedvező hatás nélkül.

A HCTZ nem alkalmazható esszenciális hypertonia kezelésére várandós nőknél, azokat a ritka helyzeteket kivéve, amikor semmilyen más kezelés nem alkalmazható.

Szoptatás

Mivel nem áll rendelkezésre információ a telmizartán/HCTZ szoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozóan, a telmizartán/HCTZ alkalmazása nem javasolt, és másik, a szoptatásra vonatkozóan jobban alátámasztott biztonságossági profillal rendelkező kezelés választandó, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.

A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. A tiazidok nagy dózisban intenzív diuresist okoznak, ami gátolhatja az anyatej termelődését. A telmizartán/HCTZ alkalmazása szoptatás ideje alatt nem ajánlott. Ha a telmizartán/HCTZ-t szoptatás alatti alkalmazzák, a dózist a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani.

Termékenység

Nem végeztek humán termékenységi vizsgálatokat sem a fix kombinációjú késztíménnnyel, sem az egyes komponensekkel. A preklinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg a telmizartán és a HCTZ által a női és a férfi termékenységre kifejtett hatást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Tanydon HCT befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Vérnyomáscsökkentők, például telmizartán/HCTZ szedésekor esetenként szédülés, syncope vagy vertigo léphet fel.

Ha a beteg ezeket a mellékhatásokat tapasztalja, kerülnie kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket, például a gépjárművezetést és a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatás a szédülés volt. A súlyos angiooedema a ritkán (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000) előforduló mellékhatások között szerepel.

Tanydon HCT 40 mg/12,5 mg tabletta

Tanydon HCT 80 mg/12,5 mg tabletta

A mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága a telmizartán/HCTZ kombinációt szedők és a csak telmizartánnal kezeltek közt hasonló volt az 1471 betegnél végzett, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban, melyekben a betegek vagy telmizartánt és HCTZ-t (n = 835), vagy csak telmizartánt önmagában kaptak (n = 636). A mellékhatások gyakorisága nem függött az alkalmazott dózis nagyságától, vagy a betegek nemétől, életkorától és rasszbeli sajátosságaitól.

Tanydon HCT 80 mg/25 mg tabletta

A 80 mg/25 mg telmizartán/HCTZ kombináció esetében jelentett mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága és jellege hasonló volt a 80 mg/12,5 mg telmizartán/HCTZ kombinációéhoz. A mellékhatások gyakorisága nem függött az alkalmazott dózis nagyságától, vagy a betegek nemétől, életkorától és rasszbeli sajátosságaitól.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A következő táblázat bemutatja az összes mellékhatást – szervrendszerek szerint csoportosítva –, melyeket klinikai vizsgálatokban észleltek, és a telmizartán + HCTZ kombinációjával kezelt betegeknél a placebocsoporthoz képest gyakrabban fordultak elő (p ≤ 0,05). Azok mellékhatások, melyek a készítmény egyes összetevőinek külön-külön való adásakor felléptek, de a klinikai vizsgálatok során nem észlelték, a telmizartán/HCTZ alkalmazása során kialakulhatnak.

Az egyes összetevőkkel kapcsolatban korábban jelentett mellékhatások a Tanydon HCT potenciális mellékhatásai lehetnek még akkor is, ha azokat nem figyelték meg a telmizartán/HCTZ klinikai vizsgálataiban.

A mellékhatásokat gyakoriság szerint, a következő egyezményes módon osztályoztuk:

nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A placebokontrollos vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások táblázatos felsorolása (MedDRA)

1: A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján.

2: A további információkat lásd alább olvasható alpontokban.

a A mellékhatások hasonló gyakorisággal fordultak elő a placebóval és a telmizartánnal kezelt betegeknél. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a mellékhatások összesített gyakorisága általánosságban hasonló volt a telmizartánnal kezelt betegeknél (41,4%) és a placebokezelésben részesülő betegeknél (43,9%). A fent felsorolt mellékhatások az ezidáig elvégzett klinikai vizsgálatok telmizartánnal kezelt hypertoniás résztvevőinél vagy 50 éves, illetve annál idősebb, a cardiovascularis események kialakulásának magas kockázatával rendelkező résztvevőinél jelentkeztek.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Kóros májfunkciós értékek/májbetegség

A posztmarketing esetekben tapasztalt kóros májfunkciós értékek/májbetegség legtöbbször japán betegeknél fordult elő. Valószínűsíthető, hogy ezek a mellékhatások a japán betegeknél gyakrabban jelentkeznek.

Sepsis

A PRoFESS vizsgálatban a telmizartán esetén a placebóhoz képest a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg. A jelenség véletlen felfedezés vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet (lásd 5.1 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

A gyógyszer forgalomba hozatalát követően a telmizartán szedésével időbeli összefüggésben interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették, de ok-okozati kapcsolatot nem igazoltak.

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC)

Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Intestinalis angiooedema

Egyes esetekben intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkoló alkalmazását követően (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A telmizartán túladagolásáról korlátozott mennyiségű humán adat áll rendelkezésre. Nem ismert, hogy a hemodialízis milyen mértékben képes a HCTZ-t eltávolítani.

Tünetek

A telmizartán túladagolása után leginkább hypotonia és tachycardia kialakulása várható, azonban bradycardiáról, szédülésről, hányásról, emelkedett szérum kreatininszintről és akut veseelégtelenségről is beszámoltak. A HCTZ-túladagolás erőteljes diuresis kiváltásával elektrolithiányt (hypokalaemiát, hypochloraemiát) és hypovolaemiát idéz elő. A túladagolás leggyakoribb tünete a hányinger és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöket okozhat és/vagy súlyosbíthatja az egyidejűleg adott digitálisz glikozidok, illetve egyes antiarrhythmiás szerek okozta szívritmuszavarokat.

Kezelés

A telmizartán haemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből, és nem dializálható. A beteg állapotát gondosan monitorozni kell, tüneti és szupportív kezelés szükséges. A kezelés a bevétel óta eltelt idő hosszától és a tünetek súlyosságától függ. Javasolt a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Kedvező hatásúnak bizonyulhat túladagoláskor az aktív szén is. A szérum elektrolit- és a kreatininszintjét gyakran szükséges ellenőrizni. Hypotonia kialakulása esetén hanyatt kell fektetni a beteget, és gyors intravénás elektrolit- és folyadékpótlást kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotensin rendszerre ható készítmények, Angiotenzin II-receptor-blokkolók és diuretikumok, ATC-kód: C09DA07

A Tanydon HCT az angiotenzin II-receptor-blokkoló telmizartán és a tiazid diuretikum hidroklorotiazid kombinációja. Ezen összetevők kombinációjának additív vérnyomáscsökkentő hatása van, nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint a komponensek önmagukban. A Tanydon HCT naponta egyszer adva a teljes terápiás dózistartományban hatékonyan és kíméletesen csökkenti a vérnyomást.

Hatásmechanizmus

A telmizartán per os adható, hatékony és szelektív angiotenzin II-, 1-es típusú (AT1) receptor‑blokkoló A receptorhoz nagy affinitással kötődő telmizartán leszorítja az angiotenzin II-t az annak ismert farmakológiai hatásait közvetítő AT1-receptor altípusról. Nem fejt ki semmilyen parciális agonista hatást az AT1-receptoron. Szelektíven kötődik az AT1-receptorokhoz, és a kötődés hosszú tartamú. Nem mutat affinitást más receptorokhoz (például AT2- vagy egyéb, kevésbé ismert AT-receptorok). E receptorok funkcionális szerepe nem ismert, miként az sem, hogy az angiotenzin II, melynek szintjét a telmizartán emeli, által potenciálisan előidézett hyperstimulációjuknak milyen hatása van. A telmizartán csökkenti a plazma aldoszteronszintjét; nem gátolja a plazma reninaktivitását, és nem blokkolja az ioncsatornákat. Nem gátolja a bradykinin lebontását is végző angiotenzinkonvertáló-enzimet (kinináz II). Ezért nem várható, hogy a bradykinin-közvetítette mellékhatásokat potencírozza.

Egészséges önkénteseknél 80 mg telmizartán adásával szinte teljes mértékben kiküszöbölhető az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-emelkedés, ez a gátló hatás 24 órán keresztül érvényesül és még 48 óra múlva is kimutatható.

A HCTZ tiazid típusú diuretikum. A tiazid típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok az elektrolit-reabszorpció renalis tubularis mechanizmusára hatnak, közvetlenül és hozzávetőleg azonos mértékben fokozva a nátrium- és a kloridürítést. A HCTZ vizelethajtó hatása révén csökkenti a plazmatérfogatot, és fokozza a plazma reninaktivitást, valamint az aldoszteron-kiválasztást. Ennek következtében nő a vizelettel ürülő kálium és bikarbonát mennyisége, és csökken a szérumkáliumszint. A telmizartán egyidejű alkalmazása – feltehetően a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén – ellensúlyozhatja ezeknek a vizelethajtóknak a káliumürítést fokozó hatását. A HCTZ alkalmazásakor a diuresis 2 órán belül jelentkezik, a maximális hatás, kb. 4 óra múlva következik be, és kb. 6‑12 órán keresztül megmarad.

Farmakodinámiás hatások

Esszenciális hypertonia kezelése

A telmizartán első dózisának hatása fokozatosan, 3 órán belül alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás rendszerint 4‑8 hetes kezelés után éri el a maximumát, és hosszú távú kezelés esetén is fennmarad. Az ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményei alapján a vérnyomáscsökkentő hatás erőssége 24 órán keresztül állandó, beleértve a következő dózis bevétele előtti utolsó 4 órát is. Ezt megerősítették a maximális hatás időpontjában, illetve közvetlenül a következő dózis adása előtt végzett mérések, amelyek során a maradék-csúcskoncentrációk aránya egyenletesen 80% felett maradt 40 mg-os, illetve 80 mg-os dózisok alkalmazása esetén placebokontrollos klinikai vizsgálatokban.

Hypertoniás betegeknél a telmizartán a szisztolés és a diasztolés vérnyomást egyaránt csökkenti, a szívfrekvenciát azonban nem módosítja. A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatásának erőssége nem marad el más vegyületcsoportokba tartozó antihipertenzívumokétól (ezt igazolják a telmizartán és az amlodipin, az atenolol, az enalapril, a hidroklorotiazid és a lizinopril hatékonyságát összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményei).

Tanydon HCT 80 mg/25 mg tabletta:

A 80 mg/12,5 mg kombinációra nem reagáló betegek bevonásával végzett kettős vak, kontrollos (n = 687 betegszám mellett a hatásosságot értékelő) klinikai vizsgálat szerint a 80 mg/25 mg-os kombinációval végzett kezelésnél a folyamatosan adott 80 mg/12,5 mg-os kombinációs kezelés esetén mért 2,7 Hgmm szisztolés / 1,6 Hgmm diasztolés vérnyomáscsökkentő hatásával összehasonlítva további vérnyomáscsökkentő hatást figyeltek meg (a különbség az alapértéktől való átlagos eltérésben jelentkezett). Egy, a 80 mg/25 mg-os kombinációval végzett követéses vizsgálatban további vérnyomáscsökkenést észleltek (általában 11,5 Hgmm szisztolés/9,9 Hgmm diasztolés értékcsökkenéssel).

Két hasonló, kettős vak, egyaránt 8 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálat eredményeit 160 mg valzartán/25 mg hidroklorotiazid (n = 2121 beteget a hatásosság szempontjából vizsgálva) kombinációval összehasonlítva, az összesítő analízis szerint a 80 mg telmizartán/25 mg hidroklorotiazid kombináció adagolása esetén szignifikánsan nagyobb, 2,2 Hgmm szisztolés / 1,2 Hgmm diasztolés vérnyomáscsökkentő hatást mutattak ki (a különbség az alapértéktől való átlagos eltérésben jelentkezett).

A telmizartán alkalmazásának hirtelen abbahagyása után a vérnyomás fokozatosan, néhány nap alatt tér vissza a kezelés előtti értékre, nem lép fel rebound vérnyomás-emelkedés.

A száraz köhögés szignifikánsan ritkábban jelentkezett telmizartánnal kezelt betegeknél, mint azoknál, akiknek ACE-inhibitort adtak azon klinikai vizsgálatokban, melyekben a két antihipertenzív kezelést hasonlították össze.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Cardiovascularis prevenció

Az ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) vizsgálatban a telmizartán, a ramipril, valamint a telmizartán és ramipril kombinációjának 25 620, olyan, 55 évnél idősebb beteg cardiovascularis kimenetelére kifejtett hatását hasonlították össze, akiknek az anamnézisében koszorúér-betegség, stroke, TIA, perifériás érbetegség vagy szervkárosodással (például retinopathiával, balkamrai hypertrophiával, macro- vagy microalbuminuriával) járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt, amely betegpopuláció a cardiovascularis események szempontjából rizikópopuláció.

A betegek véletlen besorolás alapján kerültek a következő három csoport valamelyikébe: 80 mg telmizartán (n = 8542), 10 mg ramipril (n = 8576), vagy 80 mg telmizartán és 10 mg ramipril kombinációja (n = 8502), és a betegeket átlagosan 4,5 évig követték.

A telmizartán a ramiprilhez hasonló hatást mutatott a cardiovascularis halálozás, a nem fatális myocardialis infarctus, a nem fatális stroke, és a pangásos szívelégtelenség miatti kórházi kezelés elsődleges összetett végpontjának csökkentésében. Az elsődleges végpont incidenciája hasonló volt a telmizartán- (16,7%) és a ramipril- (16,5%) csoportokban. A relatív hazárd a telmizartán esetén a ramiprilhez képest 1,01 volt (97,5%-os CI: 0,93-1,10; p [non-inferioritás] = 0,0019 1,13-as határnál). A bármely okból bekövetkezett halálozás a telmizartánnal kezelt betegeknél 11,6%, a ramiprillel kezelteknél 11,8% volt.

A telmizartán a ramiprilhez hasonlóan hatékony volt a következő, előre meghatározott másodlagos végpontok esetében: cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus, és nem fatális stroke (0,99 (97,5%-os CI: 0,90–1,08; p [non-inferiority] = 0,0004), ezek voltak amelyek a ramipril hatását a placebóval szemben vizsgáló HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) referencia vizsgálat elsődleges végpontjai voltak.

A TRANSCEND vizsgálatban ACE-inhibitorral szemben intoleráns, egyébként az ONTARGET vizsgálat beválasztási kritériumainak megfelelő betegeket randomizáltak, akik a standard kezelésen felül 80 mg telmizartánt (n = 2954) vagy placebót (n = 2972) kaptak. A követés átlagos időtartama 4 év és 8 hónap volt. Nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget az elsődleges összetett végpont (cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus, nem fatális stroke, vagy kórházi kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség) incidenciájában (15,7% a telmizartán-, és 17,0% a placebocsoportban, relatív hazárd 0,92 [95%-os CI: 0,81-1,05; p = 0,22]). A telmizartán a placebóhoz képest előnyösebbnek bizonyult a cardiovascularis halálozás, a nem fatális myocardialis infarctus és a nem fatális stroke előre meghatározott másodlagos összetett végpontja szempontjából (0,87; 95%-os CI: 0,76–1,00; p  =  0,048). A cardiovascularis mortalitásra kifejtett előnyös hatásra vonatkozó bizonyítékot nem találtak (relatív hazárd: 1,03; 95%-os CI: 0,85–1,24).

A köhögés és az angiooedema ritkábban jelentkezett a telmizartánnal kezelt, mint a ramiprillel kezelt betegek esetében, míg hypotonia a telmizartán esetében jelentkezett gyakrabban.

A telmizartán és a ramipril kombinációja nem volt előnyösebb az önmagában alkalmazott ramiprilnél vagy telmizartánnál. A cardiovascularis mortalitás és a bármely okból bekövetkező mortalitás számszerűleg gyakoribb volt a kombináció esetén. Ezen kívül szignifikánsan nagyobb gyakorisággal fordult elő hyperkalaemia, veseelégtelenség, hypotonia és syncope a kombinációs karon. Ezért a telmizartán és ramipril kombinációja nem javasolt ebben a populációban.

A PRoFESS („Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes”) vizsgálatban a telmizartán esetén a placebóhoz képest a közelmúltban stroke-on átesett, 50 éves vagy annál idősebb betegeknél a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg (0,70% vs. 0,49%) [RR: 1,43 (95%-os konfidenciaintervallum: 1,00–2,06)]. A fatális kimenetellel járó sepsis eseteinek incidenciája a placebót szedőkhöz képest (0,16%) a telmizartánt szedő betegeknél növekedett (0,33%) [RR: 2,07 (95%-os konfidenciaintervallum: 1,14–3,76)]. A telmizartán alkalmazása során a sepsis incidenciájának megfigyelt növekedése véletlen felfedezés vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye is lehet.

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó, 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. További információért lásd még a „Cardiovascularis prevenció” pontban szereplő információkat. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut vesekárosodás és/vagy a hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve a súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Epidemiológiai vizsgálatok tapasztalatai alapján a hosszú távú HTCZ-kezelés mérsékli a cardiovascularis morbiditást és mortalitást.

A fix kombinációjú késztményben alkalmazott telmizartán/hidroklorotiazid-kezelés mortalitásra és szív-érrendszeri morbiditásra kifejtett hatásai egyelőre nem ismertek.

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC)

Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a telmizartán/HTCZ tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől hypertoniában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges önkénteseknél azt tapasztalták, hogy a HCTZ és a telmizartán együttadása egyik összetevő farmakokinetikáját sem befolyásolja.

Felszívódás

Telmizartán: Per os alkalmazva a telmizartán plazmaszintje 0,5-1,5 órával a bevétel után éri el a csúcsértéket. Abszolút biohasznosulása a 40 mg-os dózis adása után 42%, a 160 mg adása után 58%. A táplálék kismértékben csökkenti a telmizartán biohasznosulását, a 40 mg-os tabletta adása után kb. 6%-kal, a 160 mg-os dózis után kb. 19%-kal csökken a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC). A gyógyszer bevétele után 3 órával már nincs különbség az éhgyomorra, illetve étkezés közben alkalmazott telmizartán plazmakoncentrációja között. Az AUC csekély mértékű csökkenése feltehetően nem csökkenti a telmizartán terápiás hatását. Ismételt adagolás esetén a telmizartán nem kumulálódik számottevően a plazmában.

Hidroklorotiazid: A fix kombinációjú készítményt per os alkalmazva kb. 1‑3 óra múlva mérhető a HCTZ plazma-csúcskoncentrációja. A kumulatív renalis kiválasztás alapján a HCTZ biohasznosulása kb. 60%-os.

Eloszlás

A telmizartán nagymértékben (> 99,5%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez. A látszólagos eloszlási térfogat (Vdss) hozzávetőleg 500 liter, ami további szöveti kötődést jelez.

A hidroklorotiazid 64%-a kötődik plazmafehérjékhez; a látszólagos eloszlási térfogat 0,8±0,3 l/kg.

Biotranszformáció

A telmizartán glükuronid-konjugációval metabolizálódik, egy farmakológiailag inaktív acil‑glükuroniddá. Embernél az anyavegyület glükuronidja a telmizartán egyetlen azonosított metabolitja. 14C-izotóppal jelzett telmizartán egyszeri dózisának adása után a plazmában mért radioaktivitás kb. 11%-a származik a glükuronidtól. A telmizartán metabolizmusában nem vesznek részt a citokróm P450 izoenzimek.

A hidroklorotiazid embernél nem metabolizálódik.

Elimináció

Telmizartán: Az intravénásan vagy per os adott, 14C-izotóppal jelzett telmizartán dózis túlnyomó része (> 97%) az epébe választódott ki és a széklettel ürült. A vizeletben csupán nyomokban volt kimutatható. A per os alkalmazott telmizartán teljes plazma-clearance-e > 1500 ml/perc. A terminális eliminiációs felezési idő > 20 óra volt.

A hidroklorotiazid szinte teljes mennyisége változatlan formában ürül a vizelettel. A per os dózis kb. 60%-a 48 órán belül kiürül a szervezetből. A renalis clearance kb. 250‑300 ml/perc. A hidroklorotiazid terminális eliminációs felezési ideje 10‑15 óra.

Linearitás/nonlinearitás

Telmizartán: A per os alkalmazott telmizartán farmakokinetikája a 20‑160 mg-os dózistartományban nem lineáris, a dózis növelésével az arányosnál nagyobb mértékben emelkedik a plazmakoncentráció (a Cmax és az AUC). Ismételt adagolás esetén a telmizartán nem kumulálódik számottevően a plazmában.

A hidroklorotiazid farmakokinetikája lineáris.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Idősek

A telmizartán farmakokinetikájában nincs eltérés az idősek és a fiatalabb betegek között.

Nem

A telmizartán plazmakoncentrációja nőknél 2‑3-szor magasabb, mint férfiaknál. Ennek ellenére, a klinikai vizsgálatok során nem észlelték, hogy nőknél kifejezettebb lenne a vérnyomáscsökkentő hatás, illetve gyakrabban jelentkezne orthostaticus hypotonia. A dózis módosítására nincs szükség. A HCTZ plazmakoncentrációja nőknél jellemzően magasabb volt, mint férfiaknál; ennek azonban klinikai szempontból nem tulajdonítanak jelentőséget.

Vesekárosodás

Alacsonyabb plazmakoncentrációt figyeltek meg dialízisben részesülő, veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A telmizartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez a veseelégtelenségben szenvedő alanyoknál, és nem távolítható el dialízissel. Az eliminációs felezési idő nem változik vesekárosodásban. A veseműködés romlása esetén csökken a HCTZ eliminációjának sebessége. Egy klinikai vizsgálatban átlagosan 90 ml/perc kreatinin-clearance esetén a betegeknél a HCTZ eliminációs felezési ideje megnőtt. Funkcionálisan anephriás betegeknél kb. 34 óra az eliminációs felezési idő.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján a májkárosodás esetén közel 100%-ig fokozódhat a telmizartán abszolút biohasznosulása. Az eliminációs felezési idő nem változik májkárosodásban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Tanydon HCT 40 mg/12,5 mg tabletta

Tanydon HCT 80 mg/12,5 mg tabletta

A preklinikai gyógyszerbiztonsági vizsgálatok során, amikor telmizartánt és HCTZ-t együtt adtak normotenziós patkányoknak és kutyáknak a klinikai terápiás tartománynak megfelelő dózisokban, nem észleltek új hatásokat azokon kívül, melyek a kombináció tagjainak monoterápiás alkalmazása kapcsán már ismertek voltak. A toxikológiai leletek a klinikai terápiás alkalmazás szempontjából valószínűleg lényegtelenek.

Tanydon HCT 80 mg/25 mg tabletta

A 80 mg/25 mg fix kombinációjú készítménnyel további preklinikai vizsgálatokat nem végeztek. A korábbi preklinikai gyógyszerbiztonságossági vizsgálatok során, amikor telmizartánt és HCTZ-t együtt adtak normotenziós patkányoknak és kutyáknak a klinikai terápiás tartománynak megfelelő dózisokban, nem észlelték újabb mellékhatások jelentkezését azokon kívül, melyek a kombináció egyes tagjainak monoterápiás alkalmazása kapcsán már ismertek. A toxikológiai leletek a klinikai terápiás alkalmazás szempontjából valószínűleg lényegtelenek.

A toxikológiai leletek, melyek ismertek az angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal és angiotenzin II‑receptor-blokkolókkal végzett preklinikai vizsgálatokból is, a következők voltak: a vörösvérsejt jellemzők (erythrocytaszám, hemoglobinszint és hematokrit-érték) csökkenése, a vese hemodinamikai paramétereinek változása (a karbamidnitrogén- és a kreatininszint emelkedése), a plazma reninaktivitás fokozódása, a juxtaglomerularis sejtek hypertrophiája/hyperplasiája, továbbá a gyomornyálkahártya károsodása. A gastricus laesiók élettani sóoldat per os adásával és az állatok csoportos elhelyezésével megelőzhetők vagy legalábbis mérsékelhetők voltak. Kutyánál a vesetubulusok kitágulását és atrófiáját figyelték meg. Feltételezik, hogy ezek a változások a telmizartán farmakológiai aktivitására vezethetők vissza.

Nem figyeltek meg a telmizartánnál a hímek és a nőstények termékenységére gyakorolt hatást.

Teratogén hatása egyértelműen nem bizonyított, a telmizartán toxikus dózistartományában megfigyeltek az utódok postnatalis fejlődésére kifejtett olyan hatást, mint például alacsonyabb testsúly és késleltetett szemnyitás.

A telmizartán nem mutatott mutagenitást és jelentős klasztogén aktivitást az in vitro vizsgálatokban és nem volt kimutatható a karcinogenitás patkánynál és egérnél. A HCTZ-vel végzett kísérletek ellentmondó eredményeket hoztak a genotoxikus, illetve rákkeltő hatás tekintetében néhány kísérleti modellen.

A telmizartán/HCTZ foetotoxicus potenciálját illetően lásd a 4.6 pontot.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

magnézium-sztearát (E470b)

kálium-hidroxid

meglumin

povidon

karboximetil-keményítő-nátrium (A típusú)

mikrokristályos cellulóz

mannit (E421)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Al//Al buborékcsomagolás esetén:

3 év.

Al//PVDC/PVC buborékcsomagolás és HDPE tartály esetén:

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Al//Al buborékcsomagolás és HDPE tartály esetén:

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Al//PVDC/PVC buborékcsomagolás esetén:

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A tabletták OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, vagy átlátszó, színtelen PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban vagy fehér, kerek HDPE tartályban LDPE kupakkal és szilikagél töltetű HDPE nedvességkötővel vannak csomagolva.

Buborékcsomagolás: 28, 30 és 90 tabletta

Tartály: 30 és 90 tabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

1103 Budapest,

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Tanydon HCT 40 mg/12,5 mg tabletta

OGYI-T-22459/01 28× Al//Al buborékcsomagolásban, dobozban

OGYI-T-22459/02 28× Al//PVDC/PVC buborékcsomagolásban, dobozban

OGYI-T-22459/03 30× Al//Al buborékcsomagolásban, dobozban

OGYI-T-22459/04 30× Al//PVDC/PVC buborékcsomagolásban, dobozban

OGYI-T-22459/05 90× Al//Al buborékcsomagolásban, dobozban

OGYI-T-22459/06 90× Al//PVDC/PVC buborékcsomagolásban, dobozban

Tanydon HCT 80 mg/12,5 mg tabletta

OGYI-T-22459/07 28× Al//Al buborékcsomagolásban, dobozban

OGYI-T-22459/08 28× Al//PVDC/PVC buborékcsomagolásban, dobozban

OGYI-T-22459/09 30× Al//Al buborékcsomagolásban, dobozban

OGYI-T-22459/10 30× Al//PVDC/PVC buborékcsomagolásban, dobozban

OGYI-T-22459/11 90× Al//Al buborékcsomagolásban, dobozban

OGYI-T-22459/12 90× Al//PVDC/PVC buborékcsomagolásban, dobozban

Tanydon HCT 80 mg/25 mg tabletta

OGYI-T-22459/13 28× Al//Al buborékcsomagolásban, dobozban

OGYI-T-22459/14 28× Al//PVDC/PVC buborékcsomagolásban, dobozban

OGYI-T-22459/15 30× Al//Al buborékcsomagolásban, dobozban

OGYI-T-22459/16 30× Al//PVDC/PVC buborékcsomagolásban, dobozban

OGYI-T-22459/17 90× Al//Al buborékcsomagolásban, dobozban

OGYI-T-22459/18 90× Al//PVDC/PVC buborékcsomagolásban, dobozban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. március 26.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. február 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 9.