1. A GYÓGYSZER NEVE
Tarka 240 mg/4 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
240 mg verapamil-hidrokloridot és 4,00 mg trandolaprilt tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyagok:
A készítmény 110,37 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
A készítmény 37,3 mg nátriumot tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
Vörösbarna, ovális, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „244” jelöléssel ellátott kétrétegű filmtabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Essentialis hypertonia.
Alkalmazása javasolt akkor is, ha a magas vérnyomás nem megfelelően kezelhető Tarka 180 mg/2 mg filmtabletta készítménnyel.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Adagolása akkor ajánlott, ha a beteg vérnyomása verapamil-hidroklorid-monoterápiával nem stabilizálható. Javasolt az összetevőkkel végzett dózistitrálás. Amennyiben klinikailag indokolt, monoterápiáról fix kombinációra való áttérés mérlegelendő.
Szokásos napi adagja 1 tabletta.
Különleges betegcsoportok:
Vesekárosodás:
Közepesen súlyos vesekárosodás esetén a vesefunkciót monitorozni kell. Súlyos vesekárosodás (a kreatinin-clearance értéke kisebb mint 30 ml/perc) esetén a készítmény ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Vesekárosodásban, vagy pangásos szívelégtelenségben a veseműködés akut rosszabbodása következhet be (lásd 4.4 pont).
Szekunder hypertoniában, különösképp renovascularis hypertoniában a Tarka filmtablettával történő kezeléssel nincs elegendő tapasztalat (lásd 4.4 pont).
Nem kaphatnak Tarka filmtablettát a kétoldali arteria renalis stenosisban vagy a szoliter vese (pl. vesetranszplantált betegek) arteria renalis stenosisában szenvedő betegek, mert az akut veseelégtelenség kialakulásának kockázata fokozott. (lásd 4.3 és 4.4 pont)
Májkárosodás:
A májkárosodásra vonatkozóan jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat, ezért súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a Tarka‑kezelés alkalmazása. Májcirrózis és ascites esetén alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Gyermekek és serdülők:
A készítmény alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél (18 év alatt) ellenjavallt.
Idősek:
A Tarka filmtabletta hatását csak korlátozott számban vizsgálták idős korban. A farmakokinetikai vizsgálatok azt igazolták, hogy intenzívebb szisztémás hatásra számíthatunk, mint fiatalok esetén. Egyes idősebb betegeknél erőteljesebb vérnyomáscsökkentést okozott. A kezelés megkezdése előtt a vesefunkciós paramétereket ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont)
Alkalmazás módja
A filmtablettát reggel (naponta megközelítőleg azonos időben), étkezés előtt fél órával kell bevenni.
A filmtablettát szétrágás nélkül, egészben kell lenyelni.
4.3 Ellenjavallatok
· A készítmény hatóanyagaival (verapamillal és/vagy trandolaprillal), bármely más ACE- gátlóval, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;
· angioneuroticus oedema korábbi ACE-gátló-kezelés során;
· veleszületett/idiopathiás angioneuroticus oedema;
· cardiogen shock;
· nemrégiben lezajlott szövődményes myocardialis infarctus;
· II. vagy III. fokú AV-blokk (működő pacemaker nélkül);
· SA-blokk;
· sick sinus szindróma (működő pacemaker nélkül);
· pangásos szívelégtelenség;
· járulékos köteg okozta pitvarlebegés/-fibrilláció (pl. Wolff-Parkinson-White (WPW-), Lown‑Ganong-Levine (LGL-) szindróma). Ezeknél a betegeknél fenáll a kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachyarrhythmiát is, kialakulásának kockázata, ha verapamil-hidrokloridot alkalmaznak.
· súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc);
· dialízis-kezelés;
· ascitessel járó májcirrózis;
· aorta- vagy mitralis stenosis, obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia;
· primaer aldosteronismus;
· a terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont);
· gyermekkor és serdülőkor (18 éves kor alatt);
· A Tarka egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
· egyidejű kezelés intravénás béta-blokkolókkal (kivéve intenzív osztályos kezelés);
· ivabradin egyidejű alkalmazása esetén (lásd „Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók”);
· szakubitril/valzartán-kezelés egyidejű alkalmazása. A Tarka-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Szimptómás hypotonia:
Bizonyos körülmények között a trandolapril/verapamil esetenként tüneteket okozó hypotoniát okozhat.
Ennek különösen nagy a veszélye renin-angiotenzin rendszer túlműködésekor (pl. diuretikumok okozta folyadék- vagy sóhiányos állapot, sószegény diéta, dialízis, dehidráció, hányás, hasmenés, csökkent balkamrafunkció, renovascularis hypertonia).
Ilyenkor először a só-vízháztartást kell rendezni, majd, lehetőleg kórházi körülmények között, kell elkezdeni a kezelést. Ha a dózis beállítása során tüneteket okozó hypotonia lép fel, a beteget le kell fektetni, és szükség szerint per os folyadékbevitellel, vagy intravénás fiziológiás sóoldattal volumenpótlásban kell részesíteni. A vérvolumen és a vérnyomás megfelelő rendezése után a trandolapril/verapamil-kezelést folytatni lehet.
Gondos megfigyelés szükséges a kezelés megkezdésekor, és az adagok változtatása szükséges ischaemiás szívbetegségben vagy agyérbetegségben olyan esetekben, amikor a túlzott vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis eseményeket eredményezhet.
Vesekárosodás (lásd 4.3 pont is):
Közepesen súlyos vesekárosodás esetén a vesefunkciót monitorozni kell.
Kóros veseműködés esetén a trandolapril/verapamil hyperkalaemiát okozhat.
A vesefunkció akut rosszabbodása (akut veseelégtelenség) következhet be, különösen előzetesen fennálló vesekárosodásban vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.
A verapamil hemodialízissel nem távolítható el.
Renovascularis hypertonia:
Szekunder hypertoniában, különösképp renovascularis hypertoniában nincs elegendő tapasztalat a trandolapril/verapamil-kezeléssel kapcsolatban. Ezek a betegek nem kaphatnak trandolapril/verapamilt. Néhány betegnél, akik egy- vagy kétoldali arteria renalis stenosisban szenvedtek és akiket angiotenzin‑konvertáló enziminhibitorral kezeltek a vér urea- és a szérum kreatinin szintjének emelkedését, ami a kezelés leállítása után általában rendeződött, figyelték meg. Ez főleg vesekárosodásban szenvedő betegeknél valószínű. Renovascularis hypertonia egyidejű jelenléte esetén fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kockázata.
Proteinuria:
Proteinuria különösen azoknál a betegeknél fordulhat elő, akiknél előzetesen vesekárosodás áll fenn, vagy akik relatíve nagy dózisú ACE-gátló-kezelésben részesülnek.
Diabetes:
Per os antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegek vércukorszintjét fokozottan kell ellenőrizni az ACE-gátló-kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont).
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS):
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és a csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Súlyos májkárosodás:
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő terápiás tapasztalat, ezért nem ajánlott a trandolapril/verapamil-kezelés. A trandolapril/verapamil ellenjavallt ascitesszel járó súlyos májcirrózisban (lásd 4.3 pont). Nagyon ritkán az ACE-gátló-kezelés olyan szindrómát vált ki, amely cholestaticus sárgasággal vagy májgyulladással kezdődik, és fulmináns necrosissá fejlődik, és néha halállal végződik. A szindróma mechanizmusa nem tisztázott. Amennyiben a Tarka-kezelésben részesülő betegeknél sárgaság vagy a májenzimek jelentős emelkedése következik be, a trandolapril/verapamil-kezelést abba kell hagyni és a beteget orvosi megfigyelés alatt kell tartani.
Angioneuroticus oedema:
Az ACE-gátlók (mint pl. trandolapril) ritkán angioneuroticus oedemát okozhatnak, ami az arc, a végtagok, a nyelv, az epiglottis- és/vagy a gége duzzanatával járhat. Ilyenkor a kezelést azonnal abba kell hagyni, és a beteget az ödéma megszűnéséig megfigyelés alatt kell tartani.
Csak az arcra lokalizálódó angioneuroticus oedema általában magától megszűnik. A nemcsak az arcra, hanem a glottisra is terjedő ödéma a légutak elzáródásának kockázata miatt életveszélyes állapotnak tekintendő. A nyelvet, epiglottist vagy gégét érintő angioneuroticus oedema kezelésében azonnal 0,3‑0,5 ml adrenalin-oldatot (1:1000) kell beadni subcutan, majd további célzott kezelést kell alkalmazni.
ACE-gátló-kezelés szövődményeként nagyobb arányban észleltek angioneuroticus oedemát a fekete bőrű betegek körében, mint a nem feketéknél.
Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a trandolapril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A trandolapril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).
Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.
Egyéb NEP-gátlók (pl. racekadotril) és ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szintén fokozhatja az angiooedema kockázatát (lásd 4.5 pont). Ezért, a trandolaprillal kezelt betegeknél az előny-kockázat arány gondos mérlegelése szükséges a NEP-gátló- (pl. racekadotril) kezelés megkezdése előtt.
Különösen figyelni kell azokat a betegeket, akiknek anamnézisében idiopathiás angioneuroticus oedema szerepel. Tarka filmtablettával történő kezelés kontraindikált azoknál, akiknél korábban ACE‑gátló okozta allergiás reakció lépett fel (lásd még 4.3 pont).
Intestinalis angioedema:
Az ACE-gátlókkal kezelt betegeknél intestinalis angioedemáról is beszámoltak. A hányingerrel vagy hányással kísért, illetve azokkal nem járó hasi fájdalommal jelentkező, trandolaprillal kezelt betegeknél erre gondolni kell.
Neutropenia/Agranulocytosis:
A neutropenia veszélye a gyógyszer fajtájától, adagjától, valamint a beteg klinikai állapotától függ. Szövődménymentes esetekben ritkán fordul elő, de előfordulhat vesekárosodásban szenvedő betegeknél, főként, ha kollagén-érbetegséggel (pl. systemás lupus eryhtematosus, scleroderma) vagy immunszuppresszív kezeléssel társul. ACE-gátlót szedő betegeknél megfigyeltek agranulocytosist és csontvelő‑depressziót. ACE-gátló elhagyása után a neutropenia spontán rendeződik.
Köhögés:
ACE-gátló-kezelés során száraz, inproduktív köhögés léphet fel, ami a kezelés elhagyásával megszűnik.
Szérum káliumszint
Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú, diabetes mellitusban vagy hypoaldosteronizmusban szenvedő betegeknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol alkalmazásakor, vagy egyéb, a szérum káliumszintjének emelkedését okozó más hatóanyagokat (pl. heparint) alkalmazó betegeknél, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérumkálium-szint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).
Idősek:
A trandolapril/verapamil hatását csak korlátozott számban vizsgálták időskorban. A farmakokinetikai vizsgálatok azt igazolták, hogy időseknél kifejezettebb szisztémás hatás várható, mint fiatalok esetén. Egyes idősebb betegeknél erőteljesebb a vérnyomáscsökkentő hatás, mint másoknál. A kezelés megkezdésekor a vesefunkciós paramétereket ellenőrizni kell.
Sebészeti betegek:
Általános anesztéziában végzett sebészi beavatkozások esetén az ACE-gátlók hypotoniát okozhatnak, amit volumenexpanderrel lehet korrigálni.
Szívelégtelenség:
Azoknál a betegeknél, akiknél korábban szívelégtelenség jelentkezett, a Tarka-kezelés megkezdése előtt az ejekciós frakciónak 35% felett kell lennie és a kezelés során megfelelő szintem kell tartani.
Vezetési zavarok:
A verapamil befolyásolja az atrioventricularis és sinoatrialis csomókat és megnyújtja a pitvar-kamrai átvezetési időt. I. fokú AV-blokk esetén a Tarka filmtabletta csak fokozott óvatossággal alkalmazható. II. és III. fokú AV-blokk esetén alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont).
Béta-adrenerg blokkolók:
A cardiovascularis hatások kölcsönös potencírozása (az AV-blokk súlyosbodása, a pulzusszám fokozott csökkenése, szívelégtelenség kiváltása és fokozódó hypotensio). Vándorló pitvari ingerképzéssel járó tünetmentes bradycardiát (36/perc) figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg timololt (béta-adrenerg blokkolót) tartalmazó szemcseppet és orális verapamil‑hidrokloridot kaptak.
Digoxin:
Ha a verapamilt a digoxinnal egyidejűleg alkalmazzák, a digoxin adagját csökkenteni kell (lásd 4.5 pont).
Diuretikumok:
Néhány betegnél, akik már vízhajtó kezelésben részesülnek, különösen, ha ezt nemrégiben kezdték meg, a trandolapril-terápia megkezdésekor jelentős vérnyomásesés fordulhat elő (lásd 4.5 pont).
HMG-CoA-reduktáz-gátlók („sztatinok”):
Lásd 4.5 pont.
Bradycardia:
Bradycardia esetén a Tarka filmtabletta csak fokozott óvatossággal alkalmazható (lásd 4.3 pont).
Neuromuscularis junctiót érintő betegségek:
Neuromuscularis ingerátvitelt érintő betegségek (pl. myasthenia gravis, Lambert-Eaton szindróma, előrehaladott Duchenne-féle izomdisztrófia) esetén a Tarka filmtabletta csak fokozott óvatossággal adható.
Deszenzibilizálás:
ACE-gátló-kezelés és egyidejű állati méreggel szembeni deszenzibilizálás, egyes esetekben életveszélyes, anafilaktoid reakcióhoz vezetett.
LDL-aferezis:
Életveszélyes anafilaktoid reakciót észleltek, ha LDL-aferezisben részesülő betegek egyidejűleg ACE-gátlókat szedtek.
A kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés során a betegek kivizsgálásakor a vesefunkciós paramétereket is ellenőrizni kell.
A trandolapril/verapamil terápiás hatásának értékelésére vérnyomást kell mérni, mielőtt az adagot emelnénk.
Terhesség:
ACE-gátlóval történő kezelést nem szabad elkezdeni terhesség alatt. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága igazolt terhességben. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Szoptatás: A készítmény alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt. (lásd 4.6 pont)
Segédanyagok:
Laktóz
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium:
Ez a gyógyszer 37,3 mg nátriumot tartalmaz tablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,9%-ának felnőtteknél.
Lítium:
A lítium és Tarka filmtabletta együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Előfordulhatnak gyógyszerkölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel a farmakodinámiás vagy farmakokinetikai interakciók vagy a kettő kombinációjának eredményeképpen. Amennyiben az események összefüggést mutatnak mind a farmakodinámiás, mind a farmakokinetikai interakciókkal, a vonatkozó pontban kereszthivatkozás található.
Az angioödéma kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek
Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont).
Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).
Együttadása nem javasolt:
Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók
Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes Tarka-val kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a Tarka egyéb, a szérumkálium-szintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a Tarka együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.
Ciklosporin
Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkálium-szint monitorozása.
Heparin
Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkálium-szint monitorozása.
Angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Kolhicin
A kolhicin a CYP3A-nak és az efflux transzporter P-glikoproteinnek (P-gp) egyaránt szubsztrátja. Ismert, hogy a verapamil gátolja a CYP3A-t és a P-gp-t. Ha a verapamilt és a kolhicint együtt adják, akkor a P-gp és/vagy a CYP3A verapamil által történő gátlása a kolhicin‑expozíció növekedéséhez vezethet. Együttes alkalmazásuk nem javasolt.
Dantrolén
A verapamil és dantrolén együttes alkalmazása nem javasolt.
HIV-fertőzés elleni antiretrovirális készítmények
Egyes HIV-fertőzés elleni antiretrovirális készítmények, mint pl. a ritonavir, metabolikus gátló hatásának következtében a verapamil plazmakoncentrációja megemelkedhet. Óvatosság szükséges vagy a verapamil dózisának csökkentésére lehet szükség.
Lítium
Verapamillal való egyidejű alkalmazás esetén beszámoltak csökkent és fokozott lítiumhatásról is. Lítiummal egyidejűleg adott ACE-gátlók csökkenthetik a lítiumkiválasztást, ezért a szérum lítiumszintet rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).
Intravénás béta-blokkolók
Ellenjavallt intravénás béta-blokkolókat alkalmazni a Tarka-kezelés során (lásd 4.3 pont). A verapamil és béta-blokkolók kombinált adása nagyfokú AV-vezetési zavart eredményezhet, ami néhány esetben súlyos bradycardiát okozhat, jelentős fokú kardiodepresszió is jelentkezhet.
Arany injekció
Ritkán nitritoid reakcióról (a tünetek közé tartozik az arc kipirulása, hányinger, hányás és hypotonia) számoltak be injekciós aranykészítmény (nátrium-auritiomalát) és ACE-gátlók, ideértve a Tarka‑kezelést is, egyidejű adásakor.
Együttadásuk fokozott óvatosságot igényel
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Egyéb vérnyomáscsökkentők
Fokozzák a Tarka filmtabletta vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 5.1 pont).
Diuretikumok
Diuretikum-kezelésben részesülő betegeknél, főként só- vagy folyadékhiányos állapotban, jelentős vérnyomásesés léphet fel az ACE-gátló-kezelés kezdetén. Ez a hatás csökkenthető a diuretikumok megvonásával, a gyógyszer bevétele előtt fokozott só-, vagy folyadékbevitellel, illetve azáltal, hogy a kezelés megkezdése csak kis dózissal történik. A továbbiakban a dózis csak fokozott óvatossággal emelhető.
Anesztetikumok
A Tarka filmtabletta fokozza egyes anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatását.
Narkotikumok/antipszichotikumok: Orthostaticus hypotonia léphet fel.
Allopurinol, citosztatikumok, immunszuppresszív szerek, szisztémás kortikoszteroidok illetve prokainamid
ACE-gátlókkal együtt adagolva fokozhatják a leukopenia kockázatát. (lásd 5.1 pont).
Kardiodepresszív szerek
Verapamil és a kardiodepresszív gyógyszerek egyidejű adása, mint pl. ingerképzést vagy ingervezetést gátló szerek (pl. béta-blokkolók, antiaitmiás szerek, inhalációs anesztetikumok) nemkívánatos additív hatást okozhatnak (lásd 5.1 pont).
Kinidin
Hypertrophiás (obstructiv) cardiomyopathiában szenvedő betegeknél a kinidin és per os verapamil együttes adása vérnyomásesést és tüdőödémát okozott néhány esetben (lásd 5.1 pont)
Digoxin és digitoxin
Verapamil és digoxin együttes adásakor mintegy 50-75%-kal magasabb szérum digoxinszintet jelentettek, ami miatt a digoxin és a digitoxin adagját csökkenteni kell. Emellett a verapamil a digitoxin teljestest clearance-ét 27%-kal, míg az extrarenalis clearance-ét 29%-kal csökkentette (lásd 5.1 pont).
Izomrelaxánsok
Az izomrelaxánsok (pl. a neuromuscularis blokkolók) hatása fokozódhat.
Antipszichotikumok/antidepresszánsok
Mint minden vérnyomáscsökkentő, így a Tarka és antipszichotikumok vagy imipramintartalmú antidepresszánsok együttes adásakor is fokozott az orthostaticus hypotonia kialakulásának kockázata (lásd 5.1 pont).
Együttadása körültekintést igényel
Egyéb direkt orális antikoagulánsok (DOAC-ok)
A Pgp szubsztrát és/vagy CYP3A4 enzim által metabolizált DOAC-ok szisztémás biohasznosulása várhatóan megnő verapamil egyidejű alkalmazása esetén. Adatok utalnak a vérzési kockázat lehetséges fokozódására, különösen további kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél. Verapamil egyidejű alkalmazása esetén szükség lehet a DOAC dózisának csökkentésére (adagolási útmutatásokért lásd az adott DOAC alkalmazási előírását).
Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok)
Mint minden antihipertenzív gyógyszer, így a trandolapril vérnyomáscsökkentő hatását is csökkenthetik a NSAID-ok (köztük a nagyobb dózisban, gyulladáscsökkentőként [pl. fájdalomcsillapításra] alkalmazott acetilszalicilsav is). Fokozottan kell ellenőrizni a vérnyomást, ha egy trandolaprillal kezelt betegnél bármilyen NSAID-kezelést kezdenek vagy állítanak le.
Ezen kívül beszámoltak arról, hogy az ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők együttadva additív módon megemelik a szérum káliumszintet, ugyanakkor ronthatják a vesefunkciót. Ezek a hatások elméletileg reverzibilisek, és főként vesekárosodásban szenvedő betegeknél léphetnek fel.
Kerülni kell az NSAID-ok alkalmazását, köztük az acetilszalicilsav alkalmazását is (kivéve, ha kis dózisban, a trombocita-aggregáció gátlása céljából alkalmazzák) ACE-gátlókkal együtt, a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az acetilszalicilsav és a verapamil együttes adása fokozhatja az acetilszalicilsav mellékhatás-profilját (fokozhatja a vérzés kockázatát).
Antacidok
Csökkentik az ACE-gátlók biohasznosulását.
Szimpatomimetikumok
Csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. A betegeket gondosan meg kell figyelni a kívánt hatás biztosítása érdekében.
Alkohol
Fokozza a Tarka filmtabletta vérnyomáscsökkentő hatását. A verapamil csökkenti az alkohol eliminációját.
Antidiabetikumok
Az antidiabetikumok, illetve a Tarka filmtabletta dózisát, különösen a kezelés elején, egyedileg kell beállítani, mivel a vércukorszint jelentősen csökkenhet (lásd 4.4 pont)
A verapamil és a metformin egyidejű alkalmazása csökkentheti a metformin hatásosságát.
Farmakokinetikai kölcsönhatások a verapamillal:
In vitro metabolizmus vizsgálatok igazolják, hogy a verapamilt a citokróm P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C18 metabolizálja. A verapamil a CYP3A4 enzim és a P-glikoprotein (P‑gp) működését gátolja. Klinikailag jelentős kölcsönhatásokat jelentettek CYP3A4-gátlókkal történő adagoláskor a verapamil plazmaszintjének fokozódásával, míg a CYP3A4-induktorok a verapamil plazmaszintjét csökkentik, ezért a betegeket gyógyszerkölcsönhatások vonatkozásában ellenőrizni kell. A verapamil és egy olyan gyógyszer egyidejű alkalmazása, amelyet elsősorban a CYP3A4 enzim metabolizál vagy a P-gp szubsztrátja, olyan gyógyszer-koncentráció emelkedést okozhat, amely fokozhatja vagy meghosszabbíthatja az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás és mellékhatásait. Néhány példa ezekre a kölcsönhatásokra. Néhány példa ezekre a kölcsönhatásokra:
(a) A verapamil fokozhatja a következő gyógyszerek plazmakoncentrációját:
- almotriptán, buspiron, karbamazepin, ciklosporin, digoxin, digitoxin, direkt orális antikoagulánsok (pl. dabigatrán, rivaroxabán), doxorubicin, everolimusz, gliburid (glibenklamid), imipramin, metoprolol, midazolám, prazozin, propranolol, kinidin, szirolimusz, takrolimusz, terazozin és teofillin, azaz növeli ezen szerek toxicitásának kockázatát. Szükség esetén meg kell fontolni az adag módosítását vagy a plazmakoncentráció kiegészítő monitorozását.
- HMG-CoA-reduktáz-gátlók: A szimvasztatin (a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódik) szérum értékeinek növekedését jelentették, ha verapamillal együttesen adagolták. A verapamil és a nagy dózisú szimvasztatin egyidejű alkalmazásakor a myopathia/rhabdomyolysis fokozott kockázatáról számoltak be. Ennek megfelelően kell módosítani a szimvasztatin (és egyéb, a CYP3A4 enzim által metabolizált sztatinok, mint pl. atorvasztatin és lovasztatin) adagját.
(b) A verapamil koncentrációját fokozhatja az:
atorvasztatin, cimetidin, klaritromicin, eritromicin és telitromicin. A grépfrútlé növeli a Tarka egyik hatóanyagának, a verapamilnak a plazmaszintjét, ezért nem szabad a Tarka tablettával egyidejűleg grépfrútlevet fogyasztani.
(c) A verepamil koncentrációját csökkenheti a:
fenobarbitál, fenitoin, rifamipicin, szulfinpirazon és közönséges orbáncfű.
További kölcsönhatások:
- Az ivabradin egyidejű alkalmazása verapamillal ellenjavallt, mivel a szívfrekvencia fokozott mértékben csökken. (Lásd az “Ellenjavallatok” részt)
- A verapamil és dabigatrán egyidejű beadása várhatóan növeli a dabigatrán plazmakoncentrációját. A vérzés kockázata miatt óvatosan kell eljárni. Amikor dabigatrán‑etexilátot (150 mg) együtt adtak be per os verapamillal, a dabigatrán maximális koncentrációja (Cmax) és expozíciója (AUC) megnövekedett, de a növekedés mértéke függött a verapamil gyógyszerformájától és a beadás időzítésétől. A dabigatrán expozíciója 240 mg nyújtott hatóanyag-leadású verapamil beadása esetén megnőtt (a Cmax kb. 90%-kal, az AUC pedig kb. 70%-kal nőtt). Szoros klinikai megfigyelés javasolt abban az esetben, ha a verapamilt dabigatrán-etexiláttal egyidejűleg alkalmazzák, különösen vérzés előfordulása esetén, főként az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
- Egyéb NEP-gátló (pl. racekadotril) trandolaprillal történő egyidejű alkalmazása fokozhatja az angiooedema kockázatát (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség:
ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont).
ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.
Ismert, hogy az ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.
Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából. (lásd 4.3 és 4.4 pont).
A verapamil gátolhatja a kontrakciókat, ha a terhesség vége felé alkalmazzák. A farmakológiai tulajdonságai alapján nem zárható ki a magzati bradycardia és alacsony vérnyomás.
Szoptatás:
A verapamil-hidroklorid kis mennyiségben kiválasztódik az emberi anyatejbe. Nem áll rendelkezésre információ a trandolapril szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan. A Tarka adása nem javasolt, és olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatására vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Erre vonatkozó információ nem áll rendelkezésre. A beteg egyéni érzékenysége alapján azonban, a vezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képesség megváltozhat, rosszabb lehet, mivel mellékhatásként szédülés és fáradtság fordulhat elő. A Tarka tabletta lassíthatja az alkohol kiválasztását, ezáltal növelheti a vér alkoholszintjét, így az alkohol hatásai felerősödhetnek.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A Tarka mellékhatásai megfelelnek az összetevőinél illetve az adott gyógyszercsoportnál ismert mellékhatásoknak. A leggyakrabban jelentett gyógyszer-mellékhatások a következők voltak: köhögés, fejfájás, székrekedés, szédülés, bizonytalanságérzés, hőhullámok (lásd az alábbi táblázatot).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A spontán jelentett vagy klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások, valamint a Tarka alkalmazása esetén még nem jelentett, de általánosan az ACE-gátlóknak vagy fenilalkilamin‑típusú kalciumcsatorna-blokkolóknak tulajdonítható mellékhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza. Az egyes szervrendszerek esetén a gyógyszer-mellékhatások gyakoriság szerinti csoportosításban kerültek felsorolásra a következő konvenció szerint: nagyon gyakori (10 kezelt beteg közül több mint 1‑et érinthet), gyakori (10 kezelt beteg közül legfeljebb 1‑et érinthet), nem gyakori (100 kezelt beteg közül legfeljebb 1‑et érinthet), ritka (1000 kezelt beteg közül legfeljebb 1‑et érinthet), nagyon ritka (10 000 kezelt beteg közül legfeljebb ‑et érinthet) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján a gyakoriság nem állapítható meg).
|
MedDRA Szervrend-szerenkénti csoportosítás |
Gyakori |
Nem gyakori |
Ritka |
Nagyon ritka |
Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) |
|
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések |
herpes simplex-fertőzés |
bronchitis |
felső légúti fertőzés pharyngitis sinusitis* rhinitis* glossitis* húgyúti fertőzés |
||
|
Vérképző-szervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek |
pancytopenia leukopenia thrombo-cytopenia |
agranulocytosis alacsony hemoglobinszint alacsony hematokritérték haemolyticus anaemia*,1 |
|||
|
Immun-rendszeri betegségek és tünetek |
túlérzékenység | ||||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
hyperlipidemia |
étvágytalan-ság |
hyperkalaemia fokozott étvágy hyper-cholesteraemia hyperglykaemia hyponatraemia hyperuricaemia köszvény enzimeltérések |
||
|
Pszichiátriai kórképek |
depresszió izgatottság szorongás agresszió |
álmatlanság alvászavar* hallucinációk csökkent libidó zavartság* |
|||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
fejfájás szédülés |
tremor aluszékonyság |
syncope |
agyvérzés eszmélet-vesztés álmatlanság egyensúly zavarok hyper-aesthesia paraesthesia ízérzészavar |
tranziens ischaemiás attack* cerebrovascularis esemény myoclonus migrén extrapyramidalis betegségek**, 8 paralysis (tetraparesis)**, 6 |
|
Szem-betegségek és szemészeti tünetek |
látáscsökkenés homályos látás |
blepharitis conjunctiva-oedema szembetegség |
|||
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
vertigo |
tinnitus |
|||
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
AV-blokk (I. fokú) |
palpitatio |
kamrai tachycardia myocardialis ischemia |
angina pectoris bradycardia tachycardia pitvar-fibrilláció szívelégtelen-ség szívmegállás |
myocardialis infarctus2, teljes AV-blokk sinus bradycardia szinuszleállás asystolia arrhythmia2 kamrai tachycardia myocardialis ischaemia EKG-eltérések |
|
Érbetegségek és tünetek |
hypotonia orthostaticus hypotonia shock kipirulás hőhullám |
ingadozó vérnyomás |
hypertonia angiopathia perifériás érbetegség visszértágulat |
||
|
Légző-rendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
köhögés |
asthma dyspnoe orrdugulás |
bronchospasmus felső légúti gyulladás felső légúti duzzanat produktív köhögés garatgyulladás száj-/garatfájdalom orrvérzés légúti kórképek |
||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
székrekedés |
hányinger hasmenés hasi fájdalom gastro-intestinalis panaszok |
hányás torokszárazság szájszárazság pancreatitis |
hasi diszkomfort emésztési zavar flatulencia gingiva hyperplasia**, 5 ileus intestinalis angiooedema* gastritis hematemesis |
|
|
Máj-, és epebetegségek illetve tünetek |
kóros májfunkciós labor-eredmények |
hyperbili-rubinaemia |
hepatitis icterus, cholestasis |
cholestaticus icterus* |
|
|
Bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
bőrkiütés viszketés arcödéma fokozott izzadás |
alopecia bőrbetegsé-gek |
angio-neuroticus oedema erythema multiforme psoriasis dermatitis urticaria |
Stevens–Johnson-szindróma toxicus epidermalis necrolysis3 purpura erythromelalgia** ekcéma acne bőrszárazság |
|
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
ízületi fájdalom izomfájdalom izomgyenge-ség |
hátfájás izomspazmus végtagfájdalom csontfájdalom osteoarthritis myasthenia gravis**, 8 |
|||
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
polyuria |
azotaemia |
akut veseelégtelen-ség* |
gyakori vizelési inger |
|
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
erectilis dysfunctio gynecomastia |
galactorrhoea |
|||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
mellkasi fájdalom |
ödéma perifériás ödéma asthenia fáradtság |
láz szokatlan érzés rossz közérzet |
||
|
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei |
Az ALP-szint emelkedése a vérben káliumszint emelkedése a vérben transzamináz-szintek emelkedése a vérben immunglobu-linszintek emelkedése GGT-szint emelkedése LDH-szint emelkedése lipázszint emelkedése |
emelkedett kreatinin4 emelkedett urea4 emelkedett prolaktinszint** |
* az ACE-gátlók nemkívánatos gyógyszer-mellékhatásai
** a Tarka alkalmazása esetén még nem jelentett, de általánosan a fenilalkilamin-típusú kalciumcsatorna-blokkolóknak tulajdonítható mellékhatások
1 Haemolyticus anaemiát jelentettek glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegeknél.
2 Alacsony vérnyomás mellett arrhythmia és myocardialis infarctus egyedi eseteit jelentették ACE‑gátlók alkalmazása esetén.
3 Túlérzékenység, például toxicus epidermalis necrolysis, amelyet pyrexia, myalgia, arthralgia, eosinophilia és/vagy emelkedett antinukleáris antitestszám kísérhet.
4 Különösen veseelégtelenség, szívelégtelenség és renovascularis hypertonia jelenlétében. Ezek az emelkedett értékek azonban a gyógyszer szedésének abbahagyása esetén reverzibilisek.
5 Hosszú távú kezelést követően rendkívül ritka, és a terápia abbahagyását követően reverzibilis.
6 Egyetlen posztmarketing jelentés érkezett a verapamil és kolcicin kombinált alkalmazásával összefüggő paralysisről (tetraparesis). Ezt valószínűleg a kolhicin okozta, amely átjutott a vér-agy gáton, mivel a verapamil gátolta a CYP3A4 enzimet és a P-gp-t. A verapamil és a kolhicin kombinációban történő alkalmazása nem javasolt (lásd még a 4.5 fejezetet)
7 Tüneti vagy súlyos alacsony vérnyomás alkalmanként előfordult ACE-gátlókkal folytatott kezelés megkezdését követően. Ez különösen egyes kockázati csoportokban, például a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotokban szenvedő betegeknél. Angina pectorisban vagy cerebrovascularis rendellenességben szenvedő, verapamillal kezelt betegeknél az alacsony vérnyomás myocardialis infarctust vagy stroke-ot (agyi érkatasztrófát) okozhat.
8 Bizonyos esetekben általánosan a fenilalkilamin-típusú kalciumcsatorna-blokkolóknak tulajdonítható extrapyramidalis rendellenesség (mint például Parkinson-kór, choreoathetosis, dystonia) jelentkezhet. Az eddigi tapasztalatok szerint ezek a tünetek a gyógyszer alkalmazásának abbahagyása után megszűnnek. Elszigetelten jelentettek myasthenia gravist, myastheniás tünetegyüttest (például Lambert-Eaton szindrómát) és Duchenne-féle izomdystrophia előrehaladott eseteit.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek:
A klinikai vizsgálatokban alkalmazott legmagasabb trandolapril adag 16 mg volt. Ennél az adagnál az intoleranciának semmilyen jele vagy tünete nem mutatkozott.
A Tarka filmtabletta túladagolása esetén a verapamil miatt a következő jelek és tünetek jelentkezhetnek: hypotonia, bradycardia, AV-blokk, asystolia és negatív inotrópia, akut respirációs distressz szindróma (ARDS). Halálos kimenetelű esetek fordultak elő a túladagolás következtében.
A Tarka túladagolása esetén az ACE-gátló komponens miatt a következő jelek és tünetek jelentkezhetnek: súlyos hypotonia, shock, stupor, bradycardia, elektrolitzavarok, veseműködési zavarok, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, szédülés, szorongás és köhögés.
Kezelés:
Tarka filmtablettával történő túladagolás esetén megfontolandó a teljes intestinalis lavage végzése.
A gastrointestinalis rendszerben lévő verapamil további felszívódását csökkenteni kell gyomormosással, valamint abszorbens (aktív szén) és hashajtó adásával.
Súlyos hypotonia (shock) kezelésére az általános intézkedéseken túl (mint a megfelelő keringő volumen biztosítása plazmával vagy plazmaexpanderrel), a szív inotróp támogatására dopamint, dobutamint vagy izoproterenolt lehet adni.
A Tarka-túladagolás kezelése alapvetően támogató jellegű. A verapamil-hidroklorid-túladagolás kezelését parenteralis kalciummal, béta-adrenerg stimulációval és gastrointestinalis átöblítéssel végezhetjük. A készítmény verapamil komponensének elhúzódó felszívódása miatt a betegeket 48 óráig tartó megfigyelés alatt kell tartani. A verapamilt hemodialízissel nem lehet eltávolítani.
Trandolapril-túladagolás javasolt kezelése a fiziológiás sóoldat iv. adása. Ha a betegnél vérnyomásesés következik be, a beteget le kell fektetni és a lábakat meg kell emelni. Amennyiben lehetséges, megfontolható az angiotenzin II infúzió és/vagy iv. katekolaminok adása. Ha a túladagolás nem régen történt, meg kell kísérelni a trandolapril eltávolítását/eliminálását (pl. hánytatás, gyomormosás, abszorbensek és nátrium-szulfát adása). Nem ismert, hogy a trandolapril (vagy az aktív metabolitja, a trandolaprilát) hemodialízissel eltávolítható-e. Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker-kezelés indikált. Az életjelenségeket, a szérum elektrolitokat és a kreatinin koncentrációját gyakran kell ellenőrizni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók
ATC: C09B B10
A Tarka filmtabletta a kalciumcsatorna-blokkoló, szívfrekvencia csökkentő verapamil, és az ACE‑gátló trandolapril fix kombinációja.
Verapamil
A verapamil hatását az érfali simaizomsejtek és a szív konduktív, illetve kontraktilis sejtek sejtmembránjának lassú ioncsatornáin, a kalciumion beáramlásának gátlása révén fejti ki.
A verapamil hatásmechanizmusa a következő:
1. Arteriás vazodilatáció
A verapamil a perifériás arteriolák dilatációja révén mind nyugalomban, mind adott terhelés mellett is csökkenti a vérnyomást.
A teljes perifériás ellenállás (afterload) csökkentése egyben csökkenti a myocardialis oxigénigényt és így az energiaigényt is.
2. Csökkent myocardialis kontraktilitás
A verapamil negatív inotróp hatását a teljes perifériás rezisztencia csökkenése kompenzálja.
A szívindex csak már fennálló balkamra-diszfunkció esetén csökken.
A verapamil nem hat a béta-adrenerg receptorokra, ezért nem befolyásolja a szimpatikus beidegzést.
A verapamil ezért spasticus bronchitisben vagy hasonló kórképekben nem ellenjavallt.
Trandolapril
A trandolapril gátolja a plazmában a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert (RAAS). A renin egy endogén enzim, amit a vese termel, és a vérkeringésbe bocsátja. Itt az angiotenzinogénből angiotenzin I-et, egy relatív inaktív dekapeptidet hasít le. Ezután az angiotenzin-konvertáló enzim – ami egy peptidil-dipeptidáz típusú enzim - átalakítja az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé. Az angiotenzin II vazokonstriktor aktivitású anyag, ami arteriás vazokonstrikciót és így vérnyomás‑emelkedést okoz. Ezzel egy időben a mellékvese stimulálásán keresztül fokozza az aldoszteron‑termelést is. Az ACE-gátlás hatására csökken az angiotenzin II-szint, és így a vazokonstriktor hatás valamint az aldoszteron-termelés is. Bár ez utóbbi csekély mértékű, mégis képes megnöveli a kálium-, és csökkenteni a nátriumszintet, valamint a keringő volument. Ha megszüntetjük az angiotenzin II-nek a renintermelésre kifejtett negatív feedback hatását, a reninszint megnő.
A konvertáló enzim másik feladata, hogy a bradikinint, egy erős vazodilatációt okozó kinin peptidet inaktív metabolitokká lebontsa. Ezért az ACE-gátlás hatására megnő a keringő és lokális kallikrein‑kinin rendszer aktivitása, ami a prosztaglandinok aktiválásán keresztül szintén hozzájárul az értágító hatáshoz. Feltételezhető, hogy ez a mechanizmus áll a vérnyomáscsökkentő és számos egyéb mellékhatás hátterében is. ACE-gátló-kezelésben részesülő betegek fekve, illetve állva mért vérnyomása közel egyforma mértékben csökken, miközben a pulzus nem emelkedik. A perifériás artériás érellenállás úgy csökken, hogy közben a szív perctérfogata nem változik.
A vese vérátáramlása megnő, a glomerulus filtratiós ráta pedig többnyire nem változik. Egyes betegeknél az ideális vérnyomáscsökkenés elérése néhány hetet is igénybe vehet. A vérnyomáscsökkentő hatás tartós kezeléssel fenntartható. A kezelés hirtelen elhagyása nem jár hirtelen vérnyomás-emelkedéssel. A trandolapril vérnyomáscsökkentő hatása egy óra alatt áll be, és legalább 24 órán át tart, és nem befolyásolja a vérnyomás napszaki ritmusát.
Tarka
Sem állatkísérletekkel, sem egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokkal nem igazolták a verapamil és a trandolapril farmakokinetikai vagy RAAS-t érintő kölcsönhatását. Szinergista hatásuk az egymást kiegészítő farmakodinámiás hatásuknak köszönhető.
A klinikai vizsgálatokban a Tarka filmtabletta a magas vérnyomás csökkentésében hatásosabbnak bizonyult, mint bármely összetevője önmagában.
Az INternational VErapamil SR and Trandolapril STudy (INVEST) nemzetközi, multicentrikus vizsgálatban prospektív, randomizált, nyílt, vak-végpontú a verapamil SR-alapú terápia mortalitási és morbiditási kimenetelét értékelték egy atenolol-alapú terápiával szemben 22 576 magas vérnyomás és coronaria-betegségben szenvedő [coronary artery disease (CAD)], 50 éves vagy idősebb betegnél. Mindkét csoportban a maximum tolerálható dózist és/vagy a vizsgálat tárgyát nem képező vérnyomáscsökkentőt kapták a betegek. A trandolaprilt felajánlották minden vesekárosodásban, cukorbetegségben vagy szívelégtelenségben szenvedő betegnek, függetlenül attól, hogy melyik csoportba tartozott. Az átlagos követési idő 2,7 év volt. A verapamil-alapú kezelés megegyezett az atenolol-alapú kezeléssel a bármilyen okú mortalitás, a myocardialis infarctus vagy a stroke vonatkozásában a magasvérnyomás-betegségben és CAD-ban szenvedő betegeknél. A két év alatt regisztrált vérnyomáskontroll hasonló volt a két csoportban. A betegek több mint 80%-ának 2 vagy több készítményt kellett szednie a célvérnyomás eléréséhez. A trandolaprilt a verapamil-alapú kezelés során a betegek 63%-a, míg az atenolol-alapú kezelés során 52%-uk alkalmazta. Az INVEST vizsgálatban résztvevő teljes betegpopulációnak több, mint 70%-a elérte a 140/90 Hgmm alatti célvérnyomás‑értéket. A nagy rizikójú betegeknek, akik cukorbetegségben vagy vesekárosodásban szenvedtek, alacsonyabb vérnyomásértéket kellett elérniük, hogy a vérnyomás jól kontrollált legyen. Összességében minimális és a két kezelési csoportban hasonló gyakoriságú nemkívánatos eseményt jelentettek. A vizsgálat kezdetekor még cukorbetegségben nem szenvedő betegeknél a frissen diagnosztizált diabetes ritkább volt a verapamil-alapú csoportban az atenolol-alapú csoporthoz képest (7,0% vs. 8,2%; HR: 0,85; p< 0,01).
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A Tarka egy filmbevonatú tabletta, amely 2 rétegből áll: az egyik rétegben a lassan kioldódó (tartós felszabadulású, Sustained release, SR) verapamil-hidroklorid van, a másikban az azonnal felszabaduló trandolapril hatóanyag.
Verapamil
A verapamil-hidroklorid azonos mennyiségű S- és R-enantiomert tartalmazó racém keverék. A verapamil nagymértékben metabolizálódik. A norverapamil egyike azon 12 metabolitnak, ami a vizeletből kimutatható, farmakológiai aktivitása a verapamil 10-20%-a, és a kiválasztott gyógyszer 6%-a. A norverapamil és a verapamil egyensúlyi plazmakoncentrációja hasonló. Az egyensúlyi állapot napi egyszeri adagolással, többszöri alkalmazást követően 3-4 nap után alakul ki.
Felszívódás
A per os alkalmazott verapamil több mint 90%-a szívódik fel a vékonybélből, de nagymértékű hepatikus first-pass metabolizmus miatt átlagosan csak 22%-a (10%-35%) hasznosul. Az átlagos biohasznosulása ismételt adagolással 30%-ig növelhető. Az átlagos plazma csúcskoncentráció 4‑15 óra elteltével alakul ki. A norverapamil esetén ez az adagolás után 5-15 óra. A verapamil tablettából való felszívódását a táplálék, különösen a zsíros ételek késleltethetik, melyek magasabb tmax‑értékeket és alacsonyabb Cmax-értékeket eredményeznek anélkül, hogy a verapamil biohasznosulására hatással lennének. A lehetséges késleltetett felszívódás elkerülése miatt a Tarka filmtablettát fél órával a reggeli étkezés előtt ajánlott bevenni (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
A verapamil eloszlása a szervezet szöveteiben nagyfokú, egészségesekben az eloszlási térfogat 1,8‑6,8 l/kg.
A plazma csúcskoncentráció átlagosan 4-15 óra alatt alakul ki. Norverapamil esetén ez 6 óra.
A steady state állapot több, napi egyszeri adagolás után 3-4 nap után érhető el.
A plazmafehérjékhez a verapamil kb. 90%-a kötődik.
Biotranszformáció
A verapamil nagymértékben metabolizálódik. Az in vitro metabolikus vizsgálatok azt mutatják, hogy a verapamilt a citokróm P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C18 enzimek metabolizálják. Egészségesekben a per os alkalmazott verapamil-hidroklorid nagymértékben metabolizálódik a májban, 12 metabolitot azonosítottak, melyek többsége csak nyomokban mutatható ki. A főbb metabolitok a verapamil különböző N- és O-dealkilált termékei. Ezen metabolitok közül csak a norverapamilnak van kimutatható farmakológiai hatása (kb. az anyavegyület 20%-a), amit egy kutyákon végzett vizsgálatban figyeltek meg.
Elimináció
Ismételt beadást követően az átlagos eliminációs félidő 8 óra. A gyógyszer 3-4%-a átalakulás nélkül távozik a vesén át. A metabolitok vizelettel (70%) és széklettel (16%) ürülnek. A norverapamil a vizeletből azonosított 12 metabolit egyike, aminek farmakológiai aktivitása a verapamil 10-20%-a, az összes metabolit mennyiségnek 6%-a. A norverapamil és a verapamil steady state szérumkoncentrációja megegyezik. A verapamil kinetikáját a beszűkült vesefunkció nem befolyásolja.
A verapamil teljes clearance-e majdnem eléri a máj vérátáramlását, kb. 1 l/óra/kg (tartomány:0,7‑1,3 l/óra/kg). Kompenzált májdiszfunkció esetén a kinetika változatlan marad. A vesefunkció nem befolyásolja a verapamil-eliminációt.
Gyermekek
Gyermekeknél korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Intravénás adagolás után a verapamil felezési ideje 9,17 óra és az átlagos clearance 30 l/óra volt, míg ez 70 kg-os felnőttnél kb. 70 l/óra. Per os adagolás után gyermekeknél az egyensúlyi plazmakoncentráció valamivel alacsonyabb, mint amit felnőtteknél megfigyeltek.
Idősek
Az öregedés befolyásolhatja a hypertoniás betegeknél alkalmazott verapamil farmakokinetikáját. Az eliminációs felezési idő megnyúlhat időseknél. A verapamil vérnyomáscsökkentő hatása nem életkorfüggő.
Vesekárosodás
A beszűkült vesefunkció nem befolyásolja a verapamil farmakokinetikáját, amit végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő és normál vesefunkciójú betegeknél végzett összehasonlító vizsgálatok igazoltak. A verapamilt és a norverapamilt nem lehet jelentős mértékben eltávolítani hemodialízissel.
Májkárosodás
Májcirrózisban szenvedő betegeknél a verapamil biológiai hasznosulása és eliminációs felezési ideje megnő. Kompenzált májműködési zavar esetén azonban a verapamil kinetikája változatlan marad.
Trandolapril
A trandolapril egy prodrug, amiből hidrolízis révén alakul ki az aktív diacid metabolit, a trandolaprilát. Egyensúlyi állapota többszöri alkalmazást követően kb. 4 nap alatt jön létre egészségeseknél és fiatal vagy idősebb hypertoniás betegeknél egyaránt.
Felszívódás
A per os alkalmazott trandolaprilnak mintegy 40-60%-a szívódik fel, meglehetősen gyorsan. Az étkezés a felszívódást nem befolyásolja. A plazma csúcskoncentrációt 30 perc alatt éri el.
Eloszlás
A trandolapril hamar elhagyja az érpályát, a felezési ideje kevesebb, mint egy óra.
Biotraszformáció
A trandolaprilt észterázok aktív diacid metabolittá, trandolapriláttá hidrolizálják.
A termelődött trandolaprilát mennyisége független az étkezéstől.
A trandolaprilát plazma csúcskoncentrációja 3-8 óra alatt alakul ki. A plazmában a trandolaprilát több mint 80%-a fehérjéhez kötötten kering. Naponta egyszeri szedés mellett kb. 4 nap alatt érhető el a steady state állapot. A trandolaprilát nagy affinitással kötődik az ACE-hez, mely folyamat telíthető. A keringő trandolaprilát túlnyomó többsége albuminhoz kötődik, ami viszont nem telíthető folyamat. A gyógyszer akkumulációból mért effektív felezési ideje 15‑23 óra.
Elimináció
A beadott trandolapril 9-14%-a trandolaprilátként távozik a vizelettel. A trandolapril jelentéktelen mennyisége (< 0,5%) változatlan formában távozik a vizelettel. A trandolapril teljes plazmaclearance‑e kb. 2 mg iv. adagokat követően óránként 52 l, míg a trandolapriláté 7 l. A trandolaprilát renalis clearance-e a dózistól függően 0,15-4 l/óra.
Radioaktív anyaggal megjelölt trandolapril per os alkalmazása után a radioaktivitás egyharmada a vizeletben, kétharmada pedig a székletben jelent meg.
A trandolaprilát veseclearance-e és a kreatinin-clearance lineáris összefüggést mutat.
A trandolaprilát plazmakoncentrációja szignifikánsan magasabb azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 30 ml/min vagy az alatti. Rendszeres gyógyszerszedést követően a krónikus vesebetegeknél is kb. 4 nap alatt éri el a steady state állapotot, függetlenül a vesekárosodás mértékétől.
Májcirrózisban a trandolaprilát szérumkoncentrációja kb. 10-szer magasabb, mint egészséges önkéntesekben. Bár lényegesen kisebb mértékben, de a plazmakoncentráció és a veseexkréció is nagyobb cirrhosisos betegeknél. Kompenzált májdiszfunkcióban a trandolapril(át) kinetikája változatlan.
Tarka
Mivel a verapamil és a trandolapril vagy trandolaprilát kinetikája között nincsen ismert interakció, az egyes összetevők kinetikai mutatói megfelelnek a kombinált készítménynek is.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.
Állatkísérletek azt igazolják, hogy az ACE-gátlók a késői magzati fejlődésre káros hatással vannak, magzati halálozást és különösen a koponya veleszületett rendellenességeit okozzák. Magzati toxicitást, intrauterin növekedési retardációt, nyitott Botallo-vezeték rendellenességet észleltek. Ezek a rendellenességek részben a hatóanyagok farmakológiai hatásainak következményei és összefüggésbe hozható az ACE-gátlók indukálta oligohydramnionnal. Az elváltozások részben következményei lehetnek az anyai hypotonia által okozott ischaemiának, a csökkent foetoplacentaris véráramnak és a csökkent magzat oxigén-/tápanyag-ellátásnak.
A trandolapril és a verapamil tumort okozó hatására nincs bizonyíték.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag:
nátrium-sztearil-fumarát,
hipromellóz (6 mPas),
povidon K25,
kukoricakeményítő,
laktóz-monohidrát,
magnézium-sztearát,
tisztított víz,
povidon K30,
mikrokristályos cellulóz,
nátrium-alginát.
Filmbevonat:
Opadry light brown OY-S-26518: fekete vas-oxid (E 172), sárga vas-oxid (E 172), vízmentes, kolloid szilícium-dioxid, dokuzát-nátrium, vörös vas-oxid (E 172), makrogol 6000, hipromellóz (15 mPas), hidroxipropilcellulóz (7 mPas), makrogol 400, talkum, titán-dioxid (E 171), hipromellóz (6 mPas).
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
28 db filmtabletta színtelen, átlátszó, PVdC/PVC//Aclar/Al buborékcsomagolásban és dobozban.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és a készítmény felhasználására, kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
OGYI-T-10032/05 (28 db)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. augusztus 24.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. június 28.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2025. február 7.