Temostad 100 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Temostad 100 mg kemény kapszula

Temostad 140 mg kemény kapszula

Temostad 250 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Temostad 100 mg kemény kapszula

100 mg temozolomid kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag

84 mg vízmentes laktóz és 0,42 mg nátrium kemény kapszulánként.

Temostad 140 mg kemény kapszula

140 mg temozolomid kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag

117 mg vízmentes laktóz és 0,588 mg nátrium kemény kapszulánként.

Temostad 250 mg kemény kapszula

250 mg temozolomid kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag

209 mg vízmentes laktóz és 1,05 mg nátrium kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Temostad 100 mg

A kemény kapszulák alsó és felső része átlátszatlan fehér, felső részén két, rózsaszín jelölőfestékkel nyomtatott csíkkal és az alsó részén rózsaszín jelölőfestékkel nyomtatott „T 100 mg” jelzéssel, átmérőjük kb. 6,8 mm, hosszúságuk kb. 19,4 mm.

Temostad 140 mg

A kemény kapszulák alsó és felső része átlátszatlan fehér, felső részén két, kék jelölőfestékkel nyomtatott csíkkal és az alsó részén kék jelölőfestékkel nyomtatott „T 140 mg” jelzéssel, átmérőjük kb. 7,5 mm, hosszúságuk kb. 21,7 mm.

Temostad 250 mg

A kemény kapszulák alsó és felső része átlátszatlan fehér, felső részén két, fekete jelölőfestékkel nyomtatott csíkkal és az alsó részén fekete jelölőfestékkel nyomtatott „T 250 mg” jelzéssel, átmérőjük kb. 7,5 mm, hosszúságuk kb. 12,7 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Temostad kemény kapszula az alábbi esetekben javasolt:

-​ újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek kezelésére besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő kezelésére

-​ olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiforméban vagy anaplasticus astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, serdülők, valamint felnőttek kezelésére, akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Temostad kemény kapszulát csak az agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti.

Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pontban).

Adagolás

Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőtt betegek

A Temostad kemény kapszulát fokális sugárkezeléssel kombinálva kell alkalmazni (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis).

Kombinációs fázis

A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m2 dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a következő TMZ‑kezelés elhalasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetente, a hematológiai és nem‑hematológiai toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adagolása a 42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

​ abszolút neutrophilszám („absolute neutrophil count” – ANC) ≥ 1,5×109/l

​ thrombocytaszám ≥ 100×109/l

​ Általános Toxicitási Kritériumok (common toxicity criteria ‑ CTC) nem‑hematológiai toxicitás ≤ 1‑es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérképellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ‑kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az 1. táblázatban foglalt hematológiai és nem‑hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek.

1. táblázat: A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés és TMZ kombinációs kezelés esetén

Toxicitás	TMZ megszakítása	TMZ leállítás
abszolút neutrophilszám	≥ 0,5 és < 1,5×109/l	< 0,5×109/l
thrombocytaszám	≥ 10 és < 100×109/l	< 10×109/l
CTC nem‑hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás)	CTC 2‑es súlyossági fok	CTC 3‑as vagy 4‑es súlyossági fok

a: a TMZ‑vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül: abszolút neutrophilszám: ≥ 1,5×109/l, thrombocytaszám ≥ 100×109/l; CTC nem‑hematológiai toxicitás ≤ 1‑es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Monoterápiás fázis

Négy héttel a TMZ+RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ‑t legfeljebb 6 monoterápiás kezelési ciklusban adagolják. Az első ciklus (monoterápia) adagja 150 mg/m2 naponta egyszer, 5 napon keresztül, amelyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust 200 mg/m2‑es emelt dózissal kell elindítani, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem‑hematológiai toxicitás ≤ 2‑es súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrophilszám (ANC) ≥ 1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥ 100×109/l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni az adagot. Ha azonban sor került dózisemelésre, a további ciklusok során az első 5 nap adagja napi 200 mg/m2 marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a 2. és 3. táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani.

A kezelés során a 22. napon teljes vérképellenőrzés szükséges (az első TMZ dózis beadása utáni 21. napon). A 3. táblázatban foglaltaknak megfelelően kell az adagot csökkenteni, avagy a kezelést leállítani.

2. táblázat: TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során

Dózisszint	Dózis (mg/m2/nap)	Megjegyzés
-1	100	Korábbi toxicitás miatti csökkentés
0	150	Az 1. ciklus dózisa
1	200	Toxicitás jelentkezésnek hiányában a 2‑6. ciklus dózisa

3. táblázat: A TMZ adagjának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés során

Toxicitás	Csökkentse a TMZ adagját 1 dózisszinttela	Állítsa le a TMZ-kezelést
abszolút neutrophilszám	< 1,0×109/l	lásd „b” lábjegyzet
thrombocytaszám	< 50×109/l	lásd „b” lábjegyzet
CTC nem‑hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás)	CTC 3‑as súlyossági fok	CTC 4‑es súlyossági fokb

a: a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található

b: a TMZ‑kezelést le kell állítani amennyiben:

​ az -1‑es dózisszint (100 mg/m2) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez

​ a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3‑as súlyossági fokú, nem‑hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Szükség esetén másik gyógyszerrel kell a megfelelő adagolást biztosítani. 

Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek:

A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át 200 mg/m2‑es TMZ adagot kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amelyet 23 napos kezelési szünet követ (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő adag 150 mg/m2 naponta egyszer, amelyet a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m2‑re kell emelni, és ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd 4.4 pont).

Szükség esetén másik gyógyszerrel kell a megfelelő adagolást biztosítani. 

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek és serdülők esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Máj- vagy vesekárosodással rendelkező betegek

A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhén vagy közepes mértékben károsodott májműködésű betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májkárosodásban (Child-Plugh C stádium) vagy vesekárosodásban történő alkalmazásával kapcsolatban nincs felhasználható adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag csökkentésére lenne szükség. Azonban kellő óvatosság szükséges, ha a TMZ‑t ilyen betegeknél alkalmazzák.

Idős betegek

A 19‑78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ clearance‑ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban (> 70 év) neutropenia és thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pontban).

Az alkalmazás módja

A Temostad kemény kapszulát éhgyomorra kell bevenni.

A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni.

Ha az adag bevétele a betegnél hányást okoz, ugyanazon a napon második adag nem adható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Dakarbazinnal (DTIC) szembeni túlérzékenység.

Súlyos myelosuppressio (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Opportunista fertőzések és reaktiválódó fertőzések

Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ‑kezelés során (lásd 4.8 pont).

Meningoencephalitis herpetica

A forgalomba hozatalt követően meningoencephalitis herpetica (köztük fatális kimenetelű) eseteit észlelték azoknál a betegeknél, akik a TMZ‑t sugárterápiával kombinációban kapták, beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak.

Pneumocystis jirovecii pneumonia

Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó, tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy különösen nagy a kockázata Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) kialakulásának azoknál a betegeknél, akiknél a TMZ‑t és az RT‑t egyidejűleg alkalmazták. Ezért PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49 nap), függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia mértéke vissza nem tér ≤ 1 fokozatra.

A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ‑t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák. Az adagolási sémától függetlenül azonban minden TMZ‑kezelésben részesülő beteget, különösen a szteroiddal kezelteket, PCP kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani. Halálos kimenetelű légzési elégtelenséggel járó eseteket jelentettek TMZ‑vel kezelt betegeknél, különösen dexametazonnal vagy más szteroidokkal történő kombinációban alkalmazva.

HBV

A hepatitis B vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitisről jelentettek, amely néhány esetben halállal végződött. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket monitorozni kell, és annak megfelelően kell kezelni.

Hepatotoxicitás

Májkárosodást ‑ beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenséget is ‑ jelentettek TMZ‑vel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt a kiindulási májfunkciós értékeket meg kell határozni. Ha ezek kórosak, az orvosnak a temozolomid megkezdése előtt mérlegelnie kell az előnyt/kockázatot, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós vizsgálatokat a ciklus felénél meg kell ismételni. A májfunkciós vizsgálati eredményeket az összes betegnél, minden kezelési ciklus után ellenőrizni kell. A jelentős májfunkciós eltéréseket mutató betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a kezelés folytatásának előnyét/kockázatát. Az utolsó temozolomid‑kezelés után több hétig vagy még hosszabb ideig májtoxicitás léphet fel.

Malignus folyamatok

Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont).

Hányáscsillapító kezelés:

TMZ alkalmazása mellett nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás.

A TMZ alkalmazása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek

Antiemetikus profilaxis javasolt a TMZ kombinációs kezelés kezdő adagja előtt, és kifejezetten ajánlott a monoterápiás fázis alatt.

Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek

Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi kezelési ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség.

Laboratóriumi paraméterek

TMZ‑vel kezelt betegeknél előfordulhat myelosuppressio, beleértve az elhúzódó pancytopeniát, mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű volt. Némely esetben, a párhuzamosan alkalmazott, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozott gyógyszerekkel – mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim – történő expozíció megnehezíti a kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC ≥ 1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥ 100×109/l. A kezelés 22. napján (az első dózis beadása utáni 21. napon), vagy e naptól számított 48 órán belül, teljes vérképvizsgálatot kell végezni, s ezt mindaddig hetente meg kell ismételni, ameddig az ANC > 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig > 100×109/l. Amennyiben az ANC az 1,0×109/l‑es érték alá, vagy a thrombocytaszám az 50×109/l‑es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt az adagot 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pontban). A dózisszintek a következők: 100 mg/m2, 150 mg/m2 és 200 mg/m2. Az ajánlott legalacsonyabb dózis: 100 mg/m2.

Gyermekek és serdülők

A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pontban).

Idős betegek (70 év felett)

Úgy tűnik, hogy az idős betegeknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest. Ezért különös óvatosság szükséges, ha a TMZ‑t időskorú betegeknek adják.

Férfi betegek

A TMZ‑vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag után legfeljebb 6 hónapig tartózkodjanak a gyermeknemzéstől, továbbá, hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan (lásd 4.6 pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy különálló fázis I. vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a temozolomid felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil‑triazenoimidazol‑karboxamid (MTIC) expozícióját.

Amennyiben a TMZ‑t étkezés közben vették be, a Cmax 33%‑kal, míg a görbe alatti terület (AUC) 9%‑kal csökkent.

Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag szignifikáns, a Temostad kemény kapszulát nem étkezés közben kell bevenni.

A  II. fázisú vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexametazonnal, proklórperazinnal, fenitoinnal, karbamazepinnel, ondanszetronnal, H2‑receptor‑antagonistákkal vagy fenobarbitállal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance‑ét. Valproinsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance‑e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent.

Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ‑t nem a máj metabolizálja, és a fehérjekötődése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

A TMZ más myelosuppressiv szerrel történő kombinálása növelheti a myelosuppressio valószínűségét.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban, amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m2 TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy foetotoxicus hatást mutattak ki (lásd 5.3 pont). A Temostad kemény kapszula terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása szükséges, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatról.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, ezért a TMZ‑kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek javasolni kell a hatékony fogamzásgátlás alkalmazását, hogy a TMZ‑kezelés alatt elkerüljék a teherbeesést.

Férfi termékenység

A TMZ‑nek genotoxicus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ‑vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag bevétele után legfeljebb 6 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ‑kezelés következtében fennáll az irreverzibilis terméketlenség kialakulásának lehetősége.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok

A TMZ alkalmazása során, akár RT‑vel kombinálva – újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén –, akár RT után monoterápiában – újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme esetén –, avagy monoterápiaként – recidiváló vagy progrediáló glioma esetén – a betegeknél hasonlóak voltak a jelentett, nagyon gyakori mellékhatások: hányinger, hányás, székrekedés, anorexia, fejfájás és kimerültség. Convulsiót nagyon gyakran jelentettek monoterápiában részesülő, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, valamint bőrkiütést nagyon gyakran jelentettek olyan újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetén, akik RT‑vel egyidejűleg vagy monoterápiában kaptak TMZ‑kezelést, és gyakran recidiváló gliomában szenvedő betegeknél is. A mindkét táblázatban szereplő (4. és 5. táblázat) hematológiai mellékhatások legtöbbjét gyakran vagy nagyon gyakran jelentették, a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig e táblázatok után található.

A táblázatokban a nemkívánatos hatások szervrendszerek és gyakoriság szerint kerültek osztályozásra. A gyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

A 4. táblázat az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, kezelést igénylő nemkívánatos mellékhatások felsorolását tartalmazza.

4. táblázat: Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme kezelésének kombinációs, illetve monoterápiás fázisa alatt kialakult, kezelést igénylő nemkívánatos mellékhatások
Szervrendszer	TMZ + egyidejű RT n = 288*	TMZ-monoterápia n = 224
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Gyakori:	Fertőzés, herpes simplex, sebfertőzés, pharyngitis, szájüregi candidiasis	Fertőzés, szájüregi candidiasis
Nem gyakori:		Herpes simplex, Herpes zoster, influenzaszerű tünetek
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	Neutropenia, thrombocytopenia, lymphocytopenia, leukopenia	Lázzal járó neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, leukopenia
Nem gyakori:	Lázzal járó neutropenia, anaemia	Lymphocytopenia, petechiák
Endokrin betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Cushingoid tünetek	Cushingoid tünetek
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Anorexia	Anorexia
Gyakori:	Hyperglykaemia, testsúlycsökkenés	Testsúlycsökkenés
Nem gyakori:	Hypokalaemia, alkalikus foszfatázszint‑emelkedés, testsúlynövekedés	Hyperglykaemia, testsúlynövekedés
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:	Szorongás, érzelmi labilitás, álmatlanság	Izgatottság, depresszió, érzelmi labilitás, álmatlanság
Nem gyakori:	Nyugtalanság, apátia, viselkedési zavarok, depresszió, hallucináció	Hallucináció, amnézia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Fejfájás	Convulsio, fejfájás
Gyakori:	Convulsio, az eszmélet csökkenése, aluszékonyság, aphasia, egyensúlyzavar, szédülés, zavartság, memóriazavar, koncentrációzavar, neuropathia, paraesthesia, beszédzavar, tremor	Hemiparesis, aphasia, egyensúlyzavar, aluszékonyság, zavartság, szédülés, memóriazavar, koncentrációzavar, disphasia, neurológiai zavar (k.m.n.), neuropathia, perifériás neuropathia, paraesthesia, beszédzavar, tremor
Nem gyakori:	Status epilepticus, extrapiramidális zavar, hemiparesis, ataxia, kognitív zavar, disphasia, járászavar, hyperaesthesia, hypoaesthesia, neurológiai zavar (k.m.n.), perifériás neuropathia	Hemiplegia, ataxia, koordinációzavar, járászavar, hyperaesthesia, érzékszervi zavarok
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori:	Homályos látás	Látótérkiesés, homályos látás, diplopia
Nem gyakori:	Hemianopia, csökkent látásélesség, látászavar, látótérkiesés, szemfájdalom	Csökkent látásélesség, szemfájdalom, szemszárazság
A fül és az egyensúlyszerv betegségei és tünetei
Gyakori:	Halláskárosodás	Halláskárosodás, tinnitus
Nem gyakori:	Otitis media, tinnitus, hyperacusis, fülfájás	Süketség, szédülés, fülfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori:	Palpitatio
Érbetegségek és tünetek
Gyakori:	Haemorrhagia, ödéma, lábszárödéma	Haemorrhagia, mélyvénás trombózis, lábszárödéma
Nem gyakori:	Agyvérzés, hypertonia	Tüdőembólia, ödéma, perifériás ödéma
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori:	Dyspnoe, köhögés	Dyspnoe, köhögés
Nem gyakori:	Pneumonia, felső légúti fertőzés, orrdugulás	Pneumonia, sinusitis, felső légúti fertőzés, bronchitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Székrekedés, hányinger, hányás	Székrekedés, hányinger, hányás
Gyakori:	Stomatitis, hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia, dysphagia	Stomatitis, hasmenés, dyspepsia, dysphagia, szájszárazság
Nem gyakori:		Hasi feszülés, széklet‑inkontinencia, emésztőrendszeri zavar (k.m.n.), gastroenteritis, aranyér
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Bőrkiütés, alopecia	Bőrkiütés, alopecia
Gyakori:	Dermatitis, bőrszárazság, bőrpír, viszketés	Bőrszárazság, viszketés
Nem gyakori:	Bőrhámlás, fényérzékenységi reakció, pigmentációs zavar	Bőrpír, pigmentációs zavar, fokozott verejtékezés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori:	Izomgyengeség, arthralgia	Izomgyengeség, arthralgia, csont- és izomrendszeri fájdalom, izomfájdalom
Nem gyakori:	Myopathia, hátfájás, csont- és izomrendszeri fájdalom, izomfájdalom	Myopathia, hátfájás
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori:	Gyakori vizelés, vizelet‑inkontinencia	Vizelet‑inkontinencia
Nem gyakori:		Vizeletürítési zavar
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Impotencia	Hüvelyi vérzés, menorrhagia, amenorrhoea, vaginitis, emlőfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	Kimerültség	Kimerültség
Gyakori:	Allergiás reakció, láz, sugárkárosodás, arcödéma, fájdalom, ízérzészavar	Allergiás reakció, láz, sugárkárosodás, fájdalom, ízérzészavar
Nem gyakori:	Asthenia, kipirulás, hőhullámok, állapotromlás, hidegrázás, nyelvelszíneződés, szaglászavar, szomjúságérzés	Asthenia, arcödéma, fájdalom, állapotromlás, hidegrázás, fogbetegség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori:	Emelkedett SGPT	Emelkedett SGPT
Nem gyakori:	Emelkedett májfunkciós értékek, emelkedett gamma‑GT, emelkedett SGOT

* Az egyik beteg, aki a randomizálás során a RT csoportba került, TMZ+RT‑kezelést kapott.

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Előfordult myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), amely a legtöbb citotoxikus szer, így a TMZ esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője. A kombinációs és a monoterápiás kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és nemkívánatos mellékhatásokat együtt értékelve, 3‑as és 4‑es súlyossági fokú neutrophilszám‑eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%‑ánál figyeltek meg. 3‑as és 4‑es súlyossági fokú thrombocytaszám‑eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ‑kezelésben részesülő betegek 14%‑ánál észleltek.

Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma

A klinikai vizsgálatokban a kezeléssel összefüggő leggyakoribb mellékhatások gyomor-bélrendszeri rendellenességek, különösen a hányinger (43%) és a hányás (36%), voltak. Ezek a reakciók általában első- vagy másodfokúak voltak (0‑5 hányás 24 óra alatt), és vagy maguktól megszűntek, vagy könnyen kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és hányás gyakorisága 4% volt.

Az 5. táblázat a recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomás betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során, valamint a TMZ forgalomba hozatalát követően jelentett mellékhatásokat mutatja.

5. táblázat: Mellékhatások recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegeknél
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Ritka:	Opportunista fertőzések, köztük PCP
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Neutropenia vagy lymphopenia (3‑4‑es fokozatú), thrombocytopenia (3‑4‑es fokozatú)
Nem gyakori:	Pancytopenia, anaemia (3‑4‑es fokozatú), leukopenia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Anorexia
Gyakori:	Testsúlycsökkenés
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Fejfájás
Gyakori:	Aluszékonyság, szédülés, paraesthesia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori:	Dyspnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Hányás, hányinger, székrekedés
Gyakori:	Hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori:	Bőrkiütés, viszketés, alopecia
Nagyon ritka:	Erythema multiforme, erythroderma, urticaria, exanthema
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	Kimerültség
Gyakori:	Láz, gyengeség, hidegrázás, rossz közérzet, fájdalom, ízérzészavar
Nagyon ritka:	Allergiás reakciók, mint pl. anaphylaxia, angiooedema

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

3‑as vagy 4‑es fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek sorrendben 19%, illetve 17%‑ánál jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ‑kezelés leállításához 8%, illetve 4%‑ban vezetett. A myelosuppressio előre megjósolható volt (rendszerint az első néhány ciklus folyamán, amely a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, rendszerint 1‑2 héten belül bekövetkezett. Kumulatív myelosuppressióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés kockázatát, és neutropenia vagy leukopenia jelenléte pedig fokozhatja a fertőzés kialakulásának kockázatát.

Nemek

A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrophilszám, valamint 110 nő és 174 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során a nőknél nagyobb arányban jelentkezett 4‑es súlyossági fokú neutropenia (ANC < 0,5×109/l), a nők 12%‑ánál, míg a férfiak 5%‑ánál, és thrombocytopenia (< 20×109/l), a nők 9%‑ánál, míg a férfiak 3%‑ánál. 400 recidiváló gliomás eset adatait áttekintve, 4‑es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%‑ánál lépett fel a férfiak 4%‑ához képest, és 4‑es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 8%‑ánál jelentkezett a férfiak 3%‑ához képest a terápia első ciklusa során. 288, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegen végzett klinikai vizsgálat során 4‑es súlyossági fokú neutropenia a nők 3%‑ánál lépett fel a férfiak 0%‑ával szemben, és 4‑es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 1%‑ánál jelentkezett a férfiak 0%‑ához képest a terápia első ciklusa során.

Gyermekek és serdülők

Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ‑vel, kiújult agytörzsi gliomában vagy kiújult, magas malignitású (high grade) astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3‑18 éves), olyan adagolási séma szerint, melyben 5 napon át naponta adagolták a gyógyszert, 28 naponként. A korlátozott adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Forgalomba hozatalt követő tapasztalat

A következő, további súlyos mellékhatásokat azonosították a forgalomba hozatalt követő expozíció alatt:

6. táblázat: A temozolomiddal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően jelentett események összefoglalása*
Fertőző betegségek és parazitafertőzések*
Nem gyakori:	Cytomegalovírus-fertőzés, reaktiválódó fertőzés, mint például cytomegalovírus-, hepatitis B vírus†-fertőzés Mengingoencephalitis herpetica†, sepsis†
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka:	Elhúzódó pancytopenia, aplasticus anaemia†
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok
Nagyon ritka:	Myelodysplasiás szindróma (MDS), másodlagos malignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is
Endokrin betegségek és tünetek*
Nem gyakori:	Diabetes insipidus
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon ritka:	Interstitialis pneumonitis/pneumonitis, pulmonalis fibrosis, légzési elégtelenség†
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori:	Májenzimszint-emelkedés
Nem gyakori:	Hyperbilirubinaemia, cholestasis, hepatitis, májkárosodás, májelégtelenség†
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon ritka:	Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens‑Johnson‑szindróma*
Nem ismert	Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)

† Beleértve a végzetes kimenetelű eseteket is.

* A gyakoriság megállapítása a releváns klinikai vizsgálatokon alapul.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m2‑es (az 5 napos ciklusra számított teljes adag) adagokat értékelték a betegeknél. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt, és bármely dózis esetében előfordult, de a magasabb dózisok esetén várhatóan súlyosabb fokú. Egy beteg túladagolás során 10 000 mg‑ot (teljes adag egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, nála mellékhatásként pancytopeniát, pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Vannak beszámolók olyan betegekről, akik az előírt adagot több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, amelynek során a nemkívánatos mellékhatások között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy anélkül, amely esetenként súlyos és elhúzódó, fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek – Egyéb alkilező szerek, ATC kód: L01AX03

Hatásmechanizmus

A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH‑n gyors kémiai konverzióval alakul át az aktív vegyületté, amely a monometil‑triazenoimidazol‑karboxamid (MTIC). A MTIC citotoxicitása elsődlegesen a guanin O6 helyzetű alkilációjával, majd N7 helyzetben bekövetkező, további alkilációjával függhet össze. Az ezt követően kialakuló sejtkárosodásokhoz vélhetően hozzájárul a metil-adduktok rendellenes reparációja is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

573 beteget randomizáltak TMZ+RT‑kezelésben részesülő (n = 287), illetve kizárólag RT‑kezelésben részesülő (n = 286) csoportba. A TMZ+RT‑csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig, 42 napon át (maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ (75 mg/m2) kezelésben is részesültek. Ezt a terápiát 4 héttel az RT befejezése után TMZ monoterápia követte (150‑200 mg/m2), a 28 napos ciklusok 1‑5. napján, maximum 6 cikluson keresztül. A kontroll csoport betegei kizárólag RT‑ben részesültek. Mind az RT, mind a kombinált RT és TMZ‑kezelés alatt követelmény volt a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) profilaxis.

Az utánkövetés időszaka alatt a kizárólag RT‑kezelésben részesülő csoport 282 betege közül 161‑nél (57%) alkalmaztak utólagos TMZ‑kezelést, míg a TMZ+RT kombinációjában részesülő 277 (22%) beteg közül 62-nél volt erre szükség.

Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio = HR) a TMZ‑t kapott betegek javára 1,59 volt (HR = 1,33–1,91; CI 95%) (log‑rang p < 0,0001). A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés becsült valószínűsége az RT+TMZ‑csoport esetében nagyobb (26% a 10%‑hoz képest). Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett kísérő terápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns mértékben növelte az összesített túlélést (overall survival) a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra).

1. ábra Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (Beválasztás szerinti populáció)

A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítmény‑státusszal (WHO PS = 2, n = 70) rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy tűnik, hogy elfogadhatatlan kockázat nem volt jelen.

Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma

Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance státusz [KPS] ≥ 70) vonatkozó klinikai hatásossági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett, két, szájon át alkalmazott TMZ‑vel végzett klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 betegen végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban 225 betegen végeztek randomizált, aktív‑kontrollos vizsgálatot TMZ‑vel és prokarbazinnal (előzetesen 67%‑uk kapott nitrozourea‑alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit MRI vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke 2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke 5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány az MRI felvételek alapján 8% volt.

A randomizált, aktív‑kontrollos vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt TMZ‑vel, mint prokarbazinnal (21% vs. 8% ‑ chi2 p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89 illetve 1,88 hónap volt (log‑rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a prokarbazin esetében (log‑rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a TMZ‑ (60%), mint a prokarbazin‑karon (44%) (chi2 p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS ≥ 80 volt.

A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a prokarbazinnál, és ugyanez volt észlelhető a teljesítmény-státusz rosszabbodásáig eltelt idő vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7‑2,1 hónappal hosszabbak voltak TMZ esetében, mint prokarbazin esetén (log-rang p = < 0,01‑0,03).

Recidiváló anaplasticus astrocytoma

Egy multicentrikus, prospektív, fázis II. vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és hatásosságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS 46%‑os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response – CR] és 43 részleges válasz [partial response – PR]) a beválasztás szerinti (intent‑to‑treat, ITT) populációban (n = 162). 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy javulásával.

Gyermekek és serdülők

A szájon át alkalmazott TMZ‑t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3‑18 éves kor között), a 28 naponként, 5 napon át, napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ‑re kialakuló tolerancia hasonló, mint a felnőttek esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A TMZ fiziológiás pH‑értéken spontán hidrolizál 3‑metil‑(triazen‑1‑il)imidazol‑4‑karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5‑amino‑imidazol‑4‑karboxamiddá (AIC), amely a purin- és nukleinsav‑bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, amely feltehetőleg az aktív alkilező szer. A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a guanin O6 és N7‑es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez (AUC) viszonyítva a MTIC‑expozíció kb. 2,4%‑ra, az AIC expozíció pedig 23%‑ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési idejéhez, 1,8 óra.

Felszívódás

Felnőtt betegeknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). 14C‑vel jelölt TMZ orális adagolása után a széklettel kiválasztott 14C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal.

Eloszlás

A TMZ fehérjekötődése alacsony (10‑20%), így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás nem várható. A humán PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér‑agy‑gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban (CSF). Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíciója, a TMZ AUC‑je alapján, körülbelül 30%‑a a plazmáénak, amely megfelel az állatkísérletek adatainak.

Elimináció

A plazmafelezési idő (t½) körülbelül 1,8 óra. A 14C elimináció főként a veséken át történik. Orális alkalmazást követően az adag körülbelül 5‑10%‑a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a fennmaradó rész temozolomidsav, 5‑aminoimidazol‑4‑carboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláros metabolitok formájában választódik ki.

A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazmaclearance, a megoszlási térfogat és a felezési idő a dózistól függetlenek.

Különleges betegcsoportok

A TMZ populáció‑alapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance‑e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek plazma farmakokinetikai profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelt profilhoz.

Gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél, azonban a maximális tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m2 volt ciklusonként gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél egyaránt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

3 és 6 ciklusból (5 nap adagolás, 23 nap kezelési szünet) álló toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányoknál és kutyáknál. A toxicitás elsődleges célpontja a csontvelő, a lymphoreticularis rendszer, a herék, a gyomor-bélrendszer, és nagyobb adagoknál, amelyek a vizsgált patkányok és kutyák 60‑100%‑ánál halálosak voltak, a retina degenerációja alakult ki. A legtöbb toxicitási reakció reverzibilis volt, kivéve a hím reproduktív szervekre kifejtett nemkívánatos mellékhatásokat és a retina degenerációját. Mivel azonban a retinadegenerációt okozó adagok a letális tartományba estek, és hasonló hatást a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, ennek az eredménynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége.

A TMZ embryotoxicus, teratogén és genotoxicus alkilező szer. A TMZ toxikusabb patkányokra és kutyákra, mint emberre, és a klinikai adagok megközelítik a patkányok és kutyák minimális halálos adagját. Úgy tűnik, hogy a leukocyták és a thrombocyták számának dózisfüggő csökkenései a toxicitás érzékeny indikátorai. Számos daganatot, közöttük emlődaganatot, a bőr keratoacanthomáját és bazálsejtes adenomát figyeltek meg a patkányokon végzett, 6 ciklusból álló vizsgálatokban, míg a kutyákon végzett vizsgálatok során sem daganatos, sem precancerosus elváltozásokat nem észleltek. Úgy tűnik, hogy a patkányok különösen érzékenyek a TMZ onkogén hatásaira, mivel az első daganatok az adagolás megkezdését követően 3 hónapon belül jelentkeznek. Ez a latenciaidő nagyon rövid, még egy alkilező szer esetében is.

Az Ames/szalmonella és Humán Perifériás Lymphocyta (HPBL) kromoszóma aberrációs vizsgálatok pozitív mutagenitási eredményt adtak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Temostad 100 mg kemény kapszula

Töltet:

Vízmentes laktóz

A‑típusú karboximetilkeményítő‑nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Borkősav

Sztearinsav

Kapszula héj

Zselatin

Titán-dioxid (E171)

Jelölőfesték

Sellak

Propilénglikol

Vörös vasoxid (E172)

Sárga vasoxid (E172)

Titán-dioxid (E171)

Temostad 140 mg kemény kapszula

Töltet:

Vízmentes laktóz

A‑típusú karboximetilkeményítő‑nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Borkősav

Sztearinsav

Kapszula héj

Zselatin

Titán-dioxid (E171)

Jelölőfesték

Sellak

Propilénglikol

Indigókármin (E132)

Temostad 250 mg kemény kapszula

Töltet:

Vízmentes laktóz

A‑típusú karboximetilkeményítő‑nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Borkősav

Sztearinsav

Kapszula héj

Zselatin

Titán-dioxid (E171)

Jelölőfesték

Sellak

Propilénglikol

Fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C‑on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében tartsa a tartályt szorosan lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 db vagy 20 db kapszula fehér, csavarmenetes, gyermekbiztos, polipropilén kupakkal és indukciós zárású polietilén fóliával lezárt barna üvegben és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulát nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, vigyázni kell, hogy a benne lévő por ne kerüljön bőrhöz vagy nyálkahártyához. A bőrrel vagy nyálkahártyával érintkező Temostad‑ot haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel.

A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a kapszulákat gyermekektől elzárva kell tartani, lehetőleg zárt szekrényben. A gyógyszer véletlen bevétele gyermekeknél halálos lehet.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Az egészségügyi személyzet terhes tagjai nem kezelhetik ezt a készítményt.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Temostad 100 mg kemény kapszula

OGYI-T-21543/05 5× üvegben

OGYI-T-21543/06 20× üvegben

Temostad 140 mg kemény kapszula

OGYI-T-21543/07 5× üvegben

OGYI-T-21543/08 20× üvegben

Temostad 250 mg kemény kapszula

OGYI-T-21543/11 5× üvegben

OGYI-T-21543/12 20× üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. november 23.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. február 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. november 1.