Tenofera 245 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tenofera 245 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

245 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 152 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér, mandula alakú filmtabletta, egyik oldalán „H”, a másik oldalán „123” mélynyomású jelzés szerepel.

Mérete: 16,9 mm x 10,40 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

HIV-1 fertőzés

A Tenofera 245 mg filmtabletta más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt alkalmazva, HIV-1 fertőzött felnőttek kezelésére javallott.

Felnőtteknél a tenofovir-dizoproxil-kezelés előnyös hatását HIV-1 fertőzés esetén egy, korábban nem kezelt betegeken végzett klinikai vizsgálat támasztja alá, amelyben magas virális terhelésű (> 100 000 kópia/ml) betegek is részt vettek. Az előnyös hatást támasztották alá továbbá olyan vizsgálatok, amelyekben a tenofovir-dizoproxilt stabil alapkezeléshez (többnyire triterápiához) adták hozzá korábban antiretrovirális kezelésben részesült, korai virológiai hatástalanságot mutató betegek esetében (< 10 000 kópia/ml, a betegek többségénél < 5000 kópia/ml).

A Tenofera HIV-1 fertőzött, NRTI-rezisztenciát vagy az elsővonalbeli gyógyszerek alkalmazását kizáró toxicitást mutató, 12 ‑ < 18 éves serdülők kezelésére is javallott.

Korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-1 fertőzött betegeknél a tenofovir-dizoproxil alkalmazásáról a betegek egyéni vírusrezisztencia vizsgálatának és/vagy kezelési kórtörténetének alapján kell dönteni.

Hepatitis B fertőzés

A Tenofera olyan felnőttek krónikus hepatitis B-fertőzésének kezelésére javallt, akiknek:

•​ A májbetegség kompenzált, igazolt az aktív vírusreplikáció, tartósan emelkedett szérum alanin-aminotranszferáz-szintjük (ALAT) és szövettanilag igazolt aktív májgyulladásuk és/vagy fibrosisuk van (lásd 5.1 pont).

•​ igazolt a lamivudin-rezisztens hepatitis B vírus jelenléte (lásd 4.8 és 5.1 pont).

•​ májbetegség dekompenzált (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

A Tenofera olyan 12 és < 18 év közötti serdülők krónikus hepatitis B-fertőzésének kezelésére javallt, akiknek:

•​ májbetegsége kompenzált, igazolt az immunológiai szempontból aktív betegség jelenléte, azaz az aktív vírusreplikáció, a tartósan emelkedett szérum ALAT-szint és a szövettanilag igazolt aktív májgyulladás és/vagy fibrosis A gyermekgyógyászati betegeknél a kezelés megkezdésére vonatkozó döntéssel kapcsolatban lásd 4.2, 4.4, 4.8 és 5.1 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés és/vagy a krónikus hepatitis B kezelésében gyakorlott orvosnak kell kezdeményeznie.

Adagolás

HIV-1 és krónikus hepatitis B

Felnőttek és 2-<12 éves gyermekek és ≥ 35 kg testtömegű serdülők

A javasolt Tenofera adag HIV-fertőzés vagy krónikus hepatitis B kezelésére per os naponta egyszer 245 mg (egy tabletta), étkezés közben.

A tenofovir dizoproxil 33 mg/g granulátum formájában is kapható HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B felnőtteknél vagy a filmtablettát lenyelni nem tudó gyermekgyógyászati betegek kezelésére. A gyermekgyógyászati (serdülők) betegek kezelésére vonatkozó döntést az egyes betegek igényeinek gondos mérlegelése és a jelenlegi gyermekgyógyászati kezelési irányelvek, beleértve a kiindulási szövettani információk alapján kell meghozni. A hosszú távú virológiai szuppresszió előnyeit a terápia folytatásakor mérlegelni kell a tartós kezelés kockázatával szemben, beleértve a rezisztens hepatitis B-vírus megjelenését és a csont-és a vesetoxicitás hosszú távú hatását illető bizonytalanságot (lásd 4.4. pont).

A szérum ALAT-értéknek tartósan, a kezelés előtt legalább 6 hónapig emelkedettnek kell lennie az

olyan gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek kompenzált májbetegsége van HBeAg-pozitív

hepatitis B miatt, és legalább 12 hónapig a HBeAg-negatív hepatitis B betegeknél.

A kezelés időtartama krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

A kezelés optimális időtartama nem ismert. A kezelés megszakítása az alábbi esetekben mérlegelendő:

-​ HBeAg-pozitív, cirrhosisban nem szenvedő betegeknél legalább 6‑12 hónapon keresztül kell alkalmazni a kezelést a HBe szerokonverzió igazolása (HBeAg és HBV DNS eltűnése, anti-HBe kimutatásával két egymást legalább 3–6 hónappal követő szérummintán) után, illetve a HBs szerokonverzióig, vagy ha a hatásosság csökken (lásd 4.4 pont). A szérum ALAT- és HBV DNS-szintje a kezelés befejezése után a késői virológiai relapszus észlelése érdekében rendszeresen ellenőrizendő.

-​ HbeAg-negatív, cirrhosisban nem szenvedő betegek esetén a kezelést legalább a HBs szerokonverzióig, vagy a hatásosság bizonyított elmúlásáig folytatni kell. A kezelés megszakítása szintén fontolóra vehető stabil virológiai szuppresszió elérése után (azaz legalább 3 évig), feltéve hogy a szérum ALAT- és HBV DNS-szinteket a kezelés megszakítása után rendszeresen utánkövetik bármely virológiai relapszus detektálásához. Két évnél hosszabb kezelés esetén rendszeres felülvizsgálat ajánlott annak megállapítására, hogy a választott kezelés folytatása továbbra is megfelelő-e a beteg számára.

Dekompenzált májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő felnőtt betegeknél a kezelés megszüntetése nem javasolt.

Gyermekek és serdülők

A tenofovir-dizoproxil granulátum formájában is kapható HIV-1 fertőzés és krónikus hepatitis B kezelésére 2-<12 éves, illetve csökkent hatáserősségű tabletta formájában HIV-1 fertőzés és krónikus hepatitis B-ben szenvedő 6-<12 éves gyermekgyógyászati betegeknél történő alkalmazásra (lásd 5.1 pont)

A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb, HIV-1 fertőzött vagy krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Kihagyott adag

Ha egy beteg a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül elfelejt bevenni egy Tenofera adagot, a beteg a lehető leghamarabb vegye be a Tenofera-t étkezés alkalmával, és folytassa a szokásos adagolását. Ha több mint 12 óra telt el a Tenofera adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást.

Ha a Tenofera bevétele után 1 órán belül a beteg hány, be kell venni egy másik tablettát. Ha a Tenofera bevételét követő 1 óra után hány a beteg, nem szükséges egy másik adagot bevenni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Nem állnak rendelkezésre adatok, melyek alapján javaslatot lehetne megfogalmazni a 65 éven felüli betegek esetén alkalmazható adagokra vonatkozóan (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A tenofovir a vesén keresztül választódik ki; veseműködési zavarban szenvedő betegeknél jelentősen megnő a tenofovir-expozíció.

Felnőttek

A tenofovir-dizoproxil biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) szenvedő felnőtt betegek esetén, továbbá a hosszú távú biztonságosságra vonatkozó adatok enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 50‑80 ml/perc) szenvedő betegek esetén még nem kerültek kiértékelésre. Ezért a tenofovir-dizoproxilt a vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha a kezelés lehetséges előnye meghaladja a lehetséges kockázatokat. Olyan felnőtt betegek esetén, akik kreatinin-clearance-e kisebb mint 50 ml/perc, beleértve a hemodializált betegeket is, a napi tenofovir-dizoproxil csökkentett adagjának biztosításához a 33 mg/ml granulátum alkalmazása ajánlott.

Enyhe fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance: 50‑80 ml/perc):

Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott számú adat támasztja alá enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a 245 mg tenofovir-dizoproxil napi egyszeri adását.

Közepes fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance: 30‑49 ml/perc):

Azoknál a betegeknél, akik nem tudják a granulátum formájú tenofovir-dizoproxilt szedni, elnyújtott dózisintervallumokat lehet használni a 245 mg‑os filmtabletta alkalmazásával. Egyszeri dózis alkalmazására vonatkozó farmakokinetikai adatok modellezése alapján különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, HIV‑negatív és nem HBV‑fertőzött betegeknél 245 mg tenofovir-dizoproxil 48 óránként alkalmazható, beleértve a hemodialízisre szoruló, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedőket is, azonban ezt klinikai vizsgálatok nem erősítették meg. Ezért a kezelésre adott klinikai választ és a veseműködést ezeknél a betegeknél fokozottan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance: < 30 ml/perc) és hemodializált betegek:

Azoknál a betegeknél, akik nem tudják a granulátum formájú tenofovir-dizoproxilt szedni, és más kezelési alternatíva nem áll rendelkezésre, az alábbi elnyújtott dózisintervallumokat lehet használni a 245 mg-os filmtabletta alkalmazásával:

Súlyos fokú vesekárosodás: 245 mg tenofovir‑dizoproxil beadható 72‑96 óránként (heti kétszeri adagolás).

Hemodializált betegek: a hemodialízis kezelés befejezése után 245 mg tenofovir‑dizoproxil adható 7 naponként. Ez általában heti egy gyógyszeradagot jelent, ha a beteg hetente három alkalommal négyórás hemodialízis vagy egyszeri, 12 órás kumulatív hemodialízis kezelésben részesül.

Ezeket a dózisintervallum módosítási sémákat klinikai vizsgálatok során nem erősítették meg. A szimulációk azt sugallják, hogy az elnyújtott dózisintervallum a tenofovir 245 mg filmtabletta alkalmazása során nem optimális, és fokozott toxicitást, valamint nem megfelelő választ eredményezhet. Ezért a kezelésre adott klinikai választ és a veseműködést ezeknél a betegetknél fokozottan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A nem hemodializált betegeknél, akiknél a kreatinin‑clearance < 10 ml/perc, adagolási javaslat nem adható .

Gyermekgyógyászati alkalmazás

A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás:

Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózis módosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Ha a krónikus hepatitis B-fertőzésben (egyidejű HIV-fertőzéssel vagy anélkül) szenvedő betegeknél a tenofovir-dizoproxil kezelést megszakítják, akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis exacerbatiójának jeleit (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Tenofera tablettát naponta egyszer, étkezés közben, per os kell bevenni. Amennyiben a betegek nem tudják lenyelni a filmtablettát, azt legalább 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében feloldva, a tabletta szétesését követően is be lehet venni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános megfontolások

A tenofovir-dizoproxil terápia megkezdése előtt minden HBV-fertőzött betegnek fel kell ajánlani a HIV-antitest vizsgálat elvégzését (lásd alább, Egyidejű HIV-1 és hepatitis B-fertőzés).

HIV -1

Miközben az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírusszupresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban.

Hepatitis B

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy nem bizonyított, hogy a tenofovir-dizoproxil

megakadályozná a HBV szexuális kontaktus vagy vér útján való terjedését. Megfelelő

óvintézkedésekre a továbbiakban is szükség van.

Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel

- A Tenofera más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel. egyidejűleg nem alkalmazható.

-​ A tenofovir-dizoproxil nem alkalmazható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal.

-​ A tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt. Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin-expozíció 40‑60%-os fokozódásához vezet, amely növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható mellékhatások veszélyét (lásd 4.5 pont). Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, amely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV-1 fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin- és tenofovir-dizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be.

Hármas nukleozid-/nukleotid terápia

HIV-1 fertőzött betegeknél a korai stádiumban jelentkező nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be abban az esetben, ha a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszer.

Vesére és csontra gyakorolt hatások felnőtteknél

Vesére gyakorolt hatások

A tenofovir elsősorban a vesén keresztül távozik a szervezetből. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).

Vesefunkció monitorozása

A tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása, valamint a veseműködés (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint) monitorozása a

veseműködési zavar kockázati tényezőivel nem rendelkező betegek esetében két-négyhetes kezelés után, háromhavi kezelés után, ezt követően pedig három-hathavonta. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges.

Vesével kapcsolatos kezelés

Ha bármelyik, tenofovir-dizoproxillal kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance 50 ml/perc-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan felnőtt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke 50 ml/perc alá, vagy a szérum foszfátszintje 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) alá csökken, a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása is megfontolandó. A tenofovir‑dizoproxil‑kezelés megszakítását a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Együttes alkalmazás és a nephrotoxicitás kockázata

Kerülendő a tenofovir-dizoproxil nephrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása (pl. aminoglikozidokkal, amfotericin B-vel, foszkarnettel, ganciklovirrel, pentamidinnel, vankomicinnel, cidofovirrel vagy interleukin‑2-vel). Ha a tenofovir-dizoproxil és a nephrotoxikus hatóanyag egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell.

Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be, nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben a tenofovir-dizoproxilt valamilyen NSAID-dal együtt alkalmazzák.

Tenofovir-dizoproxilt ritonavirral vagy kobicisztáttal megerősített proteáz inhibitorral

kombinációban kapó betegeknél vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a

betegeknél a vesefunkció szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar

kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél a tenofovir-dizoproxil és egy megerősített

proteáz inhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell.

A tenofovir-dizoproxilt klinikailag nem értékelték ki olyan betegeknél, akik olyan gyógyszereket kaptak, amelyek ugyanazon a renális úton választódnak ki (ilyen pl. a ciklovir, amely ismerten nephrotoxikus gyógyszer), beleértve a humán szerves anion transzporter (human organic anion transporter, hOAT) 1 és 3 vagy az MRP 4 transzportfehérjéket. Ezen vese-transzporter fehérjék felelősek valószínűleg a tubuláris szekrécióért, továbbá a tenofovir és a cidofovir vese útján történő kiürítésében is szerepük van. Ezért együttes alkalmazás esetén, az ugyanazon a renális úton (beleértve a hOAT 1 és 3 vagy az MRP 4 transzportfehérjéket) kiválasztódó gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságai megváltozhatnak. Ha lehetséges, kerülni kell ezeknek az ugyanazon a renális úton kiválasztódó gyógyszereknek az együttes alkalmazását, de ha ez elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Vesekárosodás

A tenofovir‑dizoproxil renális biztonságosságára vonatkozóan csak nagyon korlátozott mértékű vizsgálatokat végeztek csökkent veseműködésű felnőtt betegeknél (kreatinin‑clearance < 80 ml/perc).

Felnőtt betegek, akiknél a kreatinin-clearance értéke < 50 ml/perc, beleértve a hemodialízis-kezelésben részesülő betegeket

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a tenofovir‑dizoproxil biztonságosságáról és hatásosságáról csökkent veseműködésű betegek esetében . Ezért a tenofovir‑dizoproxil csak akkor alkalmazandó, ha a kezelés lehetséges előnyei meghaladják az esetleges kockázatokat. A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) szenvedő és hemodialízist igénylő betegek esetén a tenofovir‑dizoproxil‑kezelés nem javasolt. Amennyiben alternatív kezelés nem áll rendelkezésre, a gyógyszer dózisintervallumát módosítani kell, és a veseműködést gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Csontra gyakorolt hatások

HIV-fertőzött betegek esetében, egy 144-hetes, kontrollos klinikai vizsgálatban – amit korábban antiretrovirálisan nem kezelt felnőtt betegeken végeztek – a tenofovir-dizoproxilt sztavudinnal hasonlították össze, ahol mindkét készítményt lamivudinnal és efavirenzzel kombinálták. Mindkét kezelt csoportban a csípő és a gerinc csontsűrűségének (bone mineral density, BMD) kismértékű csökkenését figyelték meg. A gerinc BMD-jének csökkenése, illetve a csont biomarkerek kezdeti értékeihez viszonyított változásai a 144. héten szignifikánsan nagyobbak voltak a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban. A csípő BMD-jének csökkenése ebben a csoportban a 96. hétig szignifikánsan nagyobb volt. A 144 hét során azonban a csonttörés veszélye nem bizonyult nagyobbnak, és nem tapasztaltak klinikailag számottevő csontrendellenességeket.

Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb

csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxil

lal kezelt betegeknél tapasztalták. Azoknál az osteoporosisos betegeknél, akiknél magas a törések kockázata, megfontolandó más kezelések alkalmazása.

A csontrendellenességek (melyek ritkán csonttöréshez vezetnek) a proximalis renalis tubulopathiával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont).

Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel vagy azok kimutatásra kerülnek, megfelelő szakemberhez kell fordulni.

Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekgyógyászati populációban

A csontra gyakorolt és a nephrotoxicitással kapcsolatos hosszú távú hatásokat illetően jelenleg még bizonytalanság áll fenn. Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nephrotoxicitás reverzíbilis. Ezért a kezelés előny‑kockázat profiljának minden esetre, külön-külön történő, megfelelő meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállítására vonatkozó döntést is), valamint a kiegészítő kezelés megfontolásához multidiszciplináris megközelítés javasolt.

Vesére gyakorolt hatások

A GS-US-104-0352 jelű vizsgálat során a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be, HIV-1 fertőzött 2‑<12 éves gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Vesefunkció monitorozása

A felnőttekhez hasonlóan, a vesefunkciós értékeket (kreatinin-clearance és a szérum foszfátszintje) a kezelés előtt fel kell mérni, illetve a kezelés ideje alatt monitorozni kell (lásd fent).

Vesével kapcsolatos kezelés

Ha bármelyik, tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati beteg szérum foszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Amennyiben vese-rendellenességek gyanúja merül fel vagy vese-rendellenességeket diagnosztizálnak, nefrológus szakemberhez kell fordulni a tenofovir-dizoproxillal történő kezelés megszakításának mérlegelése céljából. A tenofovir‑dizoproxillal végzett kezelés megszakítását akkor is meg kell fontolni, ha a vesefunkció progresszív romlása egyéb okokkal nem magyarázható.

Együttes alkalmazás és a nephrotoxicitás kockázata

Itt is a felnőttekre vonatkozó ajánlások érvényesek (lásd fentebb).

Vesekárosodás

A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). A tenofovir-dizoproxil-kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, illetve a kezelést meg kell szakítani azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél a tenofovir-dizoproxil-kezelés során vesekárosodás lép fel.

Csontra gyakorolt hatások

A tenofovir-dizoproxil a csontsűrűség (BMD) csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kapcsolatos BMD-változásoknak a csontok hosszú távú egészségi állapotára és későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai jelenleg nem ismertek (lásd 5.1 pont).

Amennyiben a gyermekgyógyászati betegeknél csontrendellenességeket észlelnek, vagy azok gyanúja merül fel, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni.

Májbetegségek

Májtranszplantált betegek esetében biztonságossági és hatásossági adatok nagyon korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre.

A tenofovir-dizoproxil biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó adatok korlátozottak olyan HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetében, akik dekompenzált májbetegségben szenvednek, és akiknek a Child-Pugh-Turcotte-pontszáma (CPT-pontszám) > 9. Az ilyen betegek esetén magasabb a súlyos, májat vagy vesét érintő mellékhatások kialakulásának a kockázata. Ezért a hepatobiliaris és renalis paramétereket ebben a betegpopulációban szorosan monitorozni kell.

A hepatitis exacerbatiói

Fellobbanások a kezelés során: Aránylag gyakori a krónikus hepatitis B spontán exacerbatiója, amelyet a szérum ALAT átmeneti emelkedése jellemez. Az antivirális terápia kezdete után egyes betegeknél a szérum ALAT-szint megemelkedhet (lásd 4.8 pont). Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a szérum ALAT-szint emelkedése általában nem jár együtt a szérum bilirubin koncentráció növekedésével vagy a máj dekompenzációjával. Cirrhosisban szenvedő betegeknél a hepatitis exacerbatióját követően nagyobb a decompensatio hepatis veszélye, ezért őket kezelésük során fokozott figyelemmel kell követni.

Fellobbanások a kezelés megszakítása után: A hepatitis akut exacerbatiójáról számoltak be olyan betegek esetében is, akik megszakították a hepatitis B-kezelést. A kezelés után fellépő exacerbatiók általában a HBV DNS-szintjének emelkedésével járnak együtt, és az esetek nagy része úgy tűnik, magától gyógyul. Beszámoltak azonban súlyos, köztük halálos kimenetelű exacerbatiókról is. A májfunkciót a hepatitis B-kezelés megszakítását követően rendszeres időközönként, klinikai és laboratóriumi vizsgálatokkal, legalább 6 hónapon keresztül monitorozni kell. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B-kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegek esetében a kezelés megszakítása nem javasolt, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója decompensatio hepatishoz vezethet.

A máj betegségeinek súlyosbodásai dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél különösen súlyosak, és néha halálos kimenetelűek is lehetnek.

Egyidejű hepatitis C vagy D fertőzés: Egyidejűleg hepatitis C vagy D vírussal fertőzött betegek esetében nem állnak rendelkezésre a tenofovir hatásosságára vonatkozó adatok.

Egyidejű HIV-1 és hepatitis B-fertőzés: A HIV-rezisztencia kialakulásának kockázata miatt a tenofovir-dizoproxil csak megfelelő antiretrovirális kombinációs kezelés részeként alkalmazható együttes HIV/HBV fertőzés esetén. A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat szerint figyelemmel kell követni. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Meg kell azonban jegyezni, hogy az ALAT-szint tenofovir-kezelés alatti emelkedése a HBV clearance velejárója lehet, lásd feljebb A hepatitis exacerbatiói c. részt.

Együttes alkalmazása bizonyos hepatitis C vírus elleni antivirális szerekkel

A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV kezelési sémával alkalmazták egyidejűleg. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni a ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és tenofovir-dizoproxil plusz valamely megerősített hatású HIV proteáz-inhibitor (pl. atazanavir vagy darunavir) egyidejű alkalmazásához társuló kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar fokozott kockázatával rendelkező betegek esetében. A tenofovir-dizoproxil- és ledipaszvir/szofoszbuvir-, szofoszbuvir/velpataszvir- vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir-kezelést plusz megerősített hatású HIV proteáz-inhibitort egyidejűleg kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat.

Testtömeg és anyagcsere paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vér lipid- és vércukorszint-emelkedése fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipidekre vonatkozóan egyes esetekben vannak olyan bizonyítékok, amelyek a kezeléssel való összefüggést igazolnak, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggne bármely konkrét kezeléssel. A vér lipid‑ és vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően

A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel.

A legfontosabb jelentett mellélhatások haematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART (kombinált antiretrovirális terápia) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Idősek

A tenofovir-dizoproxilt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, a tenofovir-dizoproxil alkalmazása idős betegeknél fokozott óvatosságot igényel.

A Tenofera laktózt tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a gyógyszer nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Figyelembe véve az in vitro kísérletek eredményeit és a tenofovir ismert kiürülési útvonalát, kicsi a valószínűsége, hogy a tenofovir, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki.

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

A Tenofera más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel egyidejűleg nem alkalmazható.

A Tenofera nem alkalmazható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal.

Didanozin

Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 1. táblázat).

Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek:

Mivel a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, a tenofovir-dizoproxil együttes adása a veseműködést csökkentő vagy a hOAT 1, hOAT 3 vagy MRP 4 transzportfehérjéken keresztül zajló aktív tubuláris szekrécióban kompetíciót jelentő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja.

Kerülendő a tenofovir-dizoproxil nephrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont).

Mivel a takrolimusz befolyásolhatja a veseműködést, tenofovir-dizoproxillal való együttes alkalmazása esetén szoros monitorozás javasolt.

Egyéb interakciók

A tenofovir-dizoproxil és egyéb gyógyszerek közötti interakciókat az alábbi, 1. táblázat sorolja fel (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔”; a napi kétszeri adagot „b.i.d.” és a napi egyszeri adagot „q.d.” jelzi).

1.​ táblázat: Kölcsönhatások a tenofovir-dizoproxil és más gyógyszerek között

Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax- és Cmin-változás	A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás
FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK
Antiretrovirális készítmények
Proteáz-inhibitorok
Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d.)	Atazanavir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést fokozott figyelemmel kell követni (lásd 4.4 pont).
Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.)	Lopinavir/ritonavir: Nincs számottevő hatása a lopinavir/ritonavir farmakokinetikai paramétereire. Tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést fokozott figyelemmel kell követni (lásd 4.4 pont).
Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d.)	Darunavir: Nincs számottevő hatása a darunavir/ritonavir farmakokinetikai paramétereire. Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést fokozott figyelemmel kell követni (lásd 4.4 pont).
NRTI-k
Didanozin	Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin expozíció 40‑60%-os fokozódásához vezet, mely növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV-1 fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be.	A tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Adefovir-dipivoxil	AUC: ↔ Cmax: ↔	A tenofovir-dizoproxil nem alkalmazható együtt adefovir-dipivoxillal (lásd 4.4 pont).
Entekavir	AUC: ↔ Cmax: ↔	Együttes alkalmazás esetén a tenofovir-dizoproxil és az entekavir között nem alakult ki klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás.
Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	Ledipaszvir: AUC: ↑ 96% Cmax: ↑ 68% Cmin: ↑ 118% Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47%	A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir -dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Szofoszbuvir: AUC: ↓27% Cmax: ↓ 37% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59%	A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir -dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl.ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont)
Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Ledipaszvir: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓34% Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir -expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüg gésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir -expozíció elősegítheti a tenofovir -dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir -expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Velpataszvir: AUC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301% Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39%	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir -dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl.ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont)
Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC:↓ 28% Cmax: ↓ 38% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52%	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir -dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont)
Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir - dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63% Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir -expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↓ 53% Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57% Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121%	A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenz egyidejű alkalmaz ása mellett a velpataszvir plazmakoncentrációjának csökkenése várható. A szofoszbuvir/velpataszvirnek efavirenz tartalmú kezelési sémákkal egyidőben történő alkalmazása nem ajánlott.
Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84%	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir -expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir/Velpataszvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin:nem áll rendelkezésre GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: nem áll rendelkezésre Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47%	A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir -plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir- dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Szofoszbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔	Nem szükséges a dózis módosítása .

1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló

eredményeket adott.

2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben .

3A vizsgálatot további 100mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir

-expozíciókat érjenek el.

Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok

Együttes alkalmazás esetén nem alakult ki klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a tenofovir-dizoproxil és az alábbi gyógyszerek között: emtricitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, szakvinavir (ritonavirral megerősített hatású), metadon, ribavirin, rifampicin, takrolimusz vagy a hormonális fogamzásgátló norgesztimát/etinil-ösztradiol.

A tenofovir-dizoproxilt étkezés közben kell bevenni, mivel az étel fokozza a tenofovir biohasznosulását (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformációkat vagy fötális/neonatális toxicitást. Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A tenofovir-dizoproxil alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt.

Szoptatás

Kimutatták, hogy a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. A tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért a tenofovir-dizoproxil nem alkalmazható a szoptatás alatt.

Általános szabályként javasolt, hogy a HIV- és HBV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőiket, annak érdekében, hogy elkerüljék a HIV- és HBV-vírus továbbadását csecsemőiknek.

Termékenység

Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a tenofovir-dizoproxil termékenységre gyakorolt hatásainak tekintetében. Állatkísérletek nem igazolták, hogy a tenofovir-dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés során szédülés léphet fel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

HIV-1 és hepatitis B: Tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél vesekárosodás, veseelégtelenség ritka eseteiről és néha csontrendellenességhez (ritkán csonttöréshez) vezető proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) nem gyakori eseteiről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akik Tenofera-t kapnak, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).

HIV-1: A tenofovir-dizoproxil és egyéb antiretrovirális hatóanyag együttes alkalmazása esetén a betegek körülbelül harmadánál várható mellékhatások megjelenése. Ezek általában enyhe vagy mérsékelt emésztőrendszeri panaszokban nyilvánulnak meg. A tenofovir-dizoproxillal kezelt felnőtt betegek mintegy 1%-a szakította meg a kezelést emésztőrendszeri panaszok miatt.

A tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt, mivel ez a mellékhatások kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.5 pont). Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B: A tenofovir-dizoproxil alkalmazása esetén a betegek körülbelül negyedénél várható mellékhatások megjelenése, amelyek többsége enyhe. A HBV-fertőzött betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban a tenofovir-dizoproxil hatására leggyakrabban előforduló mellékhatás a hányinger (5,4%) volt.

A hepatitis akut exacerbatiójáról számoltak be kezelés alatt álló betegek, illetve olyan betegek esetén, akik megszakították a hepatitis B-kezelést (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A tenofovir-dizoproxil mellékhatásainak felmérése klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatokon és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. A 2. táblázat az összes mellékhatást tartalmazza.

HIV-1 klinikai vizsgálatok: A mellékhatások HIV-1 klinikai vizsgálatok adataiból származó felmérése két vizsgálat tapasztalatain alapul, melyekben összesen 653, korábban már kezelt beteg 24 hétig tenofovir dizoproxilt (n = 443) vagy placebót (n = 210) kapott, mindkét esetben egyéb antiretrovirális gyógyszerrel kombinálva. Ezen kívül kettős-vak, összehasonlító, kontrollos vizsgálatot is végeztek, melyben összesen 600, korábban nem kezelt beteg vett részt, akik 144 hétig lamivudinnal és efavirenzzel kombinált 245 mg-os tenofovir-dizoproxil- (n = 299) vagy sztavudin-kezelést (n = 301) kaptak.

Hepatitis B klinikai vizsgálatok: A HBV klinikai vizsgálatok adataiból a mellékhatásokat elsősorban két kettős-vak, összehasonlító, kontrollos vizsgálat során mérték fel, amelyekben 641, krónikus hepatitis B-ben és kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt beteg 48 hétig napi 245 mg tenofovir-dizoproxil- (n = 426) vagy napi 10 mg adefovir-dipivoxil-kezelést (n = 215) kapott. A 384 héten át folytatott kezelés során megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxilt bztonságossági profiljában leírtakkal. Tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél a kezdeti, a kezelés első 4 hete után jelentkező, körülbelül -4,9 ml/perc (a Cockroft-Gault -képlet alapján), illetve -3,9 ml/perc/1,73 m2

(az MDRD [modification of diet in renal disease] képlet alapján) csökkenést követően a veseműködés kiindulási értékéhez viszonyított, éves csökkenési üteme -1,41 ml/perc (a Cockroft-Gault -képlet alapján), illetve -0,74 ml/perc/1,73 m2 (az MDRD -képlet alapján) volt évente.

Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek: A tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilját dekompenzált májbetegek esetében egy olyan kettős-vak, aktív kontrollos vizsgálat (GS-US-174-0108) során értékelték, amelyben a felnőtt betegek 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 45) vagy emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt (n = 45) vagy entekavirt (n = 22) kaptak.

A tenofovir-dizoproxil terápiás karon a betegek 7%-a hagyta abba a kezelést nemkívánatos esemény miatt, a betegek 9%-ánál tapasztalták a szérum kreatininszint ≥ 0,5 mg/dl-es, igazolt emelkedését vagy a < 2 mg/dl-es, igazolt szérum foszfátszintet a 48 hét alatt. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kombinált tenofovirt tartalmazó karok és az entakavir-kar között. A 168. hét után a tenofovir-dizoproxil-csoportban a betegek 16%-ánál (7/45), az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-csoportban a betegek 4%-ánál (2/45), az entekavir-csoportban pedig a betegek 14%-ánál (3/22) észleltek tolerálhatósági kudarcot. A szérum kreatininszintjének ≥ 0,5 mg/dl-es igazolt növekedését, illetve a < 2 mg/dl-es igazolt szérum foszfátszintet a tenofovir-dizoproxil-fumarát-csoportban a betegek 13%-ánál (6/45), az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-csoportban a betegek 13%-ánál (6/45), az entekavir-csoportban pedig a betegek 9%-ánál (2/22) észlelték.

A 168. héten a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek e populációjában a halálozási arány 13% (6/45) volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, 11% (5/45) az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-csoportban és 14% (3/22) az entekavir-csoportban. A hepatocellularis carcinoma aránya 18% (8/45) volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, 7% (3/45) az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-csoportban és 9% (2/22) az entekavir-csoportban.

Magasabb kiindulási CPT-pontszámmal rendelkező betegek esetében magasabb volt a súlyos nemkívánatos események kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont).

Lamivudin-rezisztens krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek: Nem azonosítottak tenofovir-dizoproxil okozta új mellékhatást abban a randomizált, kettős-vak vizsgálatban (GS-US-174-0121), melynek során 280, lamivudin-rezisztens beteg kapott tenofovir-dizoproxilt (n = 141) vagy emtricitabint/tenofovir-dizoproxilt (n = 139) 96 héten keresztül.

A kezeléssel feltételezhetően összefüggésbe hozható (legalábbis lehetséges) mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000).

2. táblázat: A tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján

Gyakoriság	Tenofovir-dizoproxil
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori:	hypophosphataemia1
Nem gyakori:	hypokalaemia1
Ritka:	tejsavas acidózis
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori:	szédülés
Gyakori:	fejfájás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori:	hasmenés, hányás, hányinger
Gyakori:	hasi fájdalom, haspuffadás, flatulentia
Nem gyakori:	pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:
Gyakori:	emelkedett transzaminázszint
Ritka:	steatosis hepatis, hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori:	kiütések
Ritka:	angiooedema
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
Nem gyakori:	rhabdomyolysis1, izomgyengeség1
Ritka:	osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik és ritkán csonttöréshez vezet)1, 2, myopathia1
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:
Nem gyakori:	emelkedett kreatininszint, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is)
Ritka:	akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, akut tubularis necrosis, , nephritis (beleértve az akut intersticiális nephritist)2, nephrogen diabetes insipidus
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Nagyon gyakori:	asthenia
Gyakori:	fáradtság

1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal.

2 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között nem figyelték meg. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg, a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között a tenofovir-dizoproxil-expozíciónak kitett összes beteg száma alapján (n = 7319).

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

HIV-1 és hepatitis B:

Vesekárosodás

Mivel a tenofovir-dizoproxil vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont A biztonságossági profil összefoglalása). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont).

HIV-1:

Kölcsönhatás didanozinnal

Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása nem javasolt, mert a szisztémás didanozin-expozíció 40‑60%-os fokozódásához vezet, amely növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható mellékhatások veszélyét (lásd 4.5 pont). Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt.

Anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd

4.4 pont).

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert kockázati tényezőkkel rendelkező betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B:

A hepatitis exacerbatiója a kezelés alatt

Nukleozid-kezelésben előzetesen nem részesült betegeken végzett vizsgálatokban a kezelés során az ALAT-szintnek a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó és a kiindulási érték kétszeresét meghaladó emelkedése a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 2,6%-ánál fordult elő. Az ALAT-szint emelkedések megjelenésig eltelt medián időtartam 8 hét volt. A kezelés folytatására az ALAT-szint emelkedések rendeződtek. Az esetek nagy részében az ALAT-szint emelkedés a vírusterhelés ≥ 2 log10 kópia/ml csökkenésével járt együtt, amely megelőzte, vagy együtt járt az ALAT-szint emelkedésével. A kezelés során javasolt a májműködés időszakos monitorozása (lásd 4.4 pont).

A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően

HBV-fertőzött betegeknél a HBV-kezelés megszakítása után a hepatitis exacerbatiójának klinikai és laboratóriumi bizonyítékai jelentkeztek (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

HIV-1

A mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat) alapul, amelyet 184, HIV-1 fertőzött gyermekgyógyászati betegek (2 és <18 éves kor közötti) bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív összehasonlító készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati betegeknél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont).

Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV-1 fertőzött serdülőknél a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebóval kezelteknél. HIV-1 fertőzött gyermekek esetében alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A GS -US-104-0352 vizsgálat során a tenofovir-dizoproxilt kapó (medián tenofovir-dizoproxil-expozíció: 331 ét) 89 gyermek- és serdülőkorú beteg közül 8 beteg (9%) megszakította a vizsgálati

készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a

proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a

betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil kezelést.Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és 90 ml/perc/1,73 m2 között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak klinikailag jelentős hanyatlást a becsült GFR-ben, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását követően javult.

Krónikus hepatitis B

A mellékhatások felmérése egy randomizált vizsgálaton (GS-US-174-0115) alapul, amelyet 106, krónikus hepatitis B-ben szenvedő (12 és <18 éves) serdülőkorú beteg bevonásával végeztek, akik 72 héten keresztül 245 mg tenofovir-dizoproxilt (n = 52) vagy placebót (n = 54) kaptak, és egy randomizált vizsgálaton (GS-US-174-0144-es vizsgálat), amelyben 89 krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteg (2–<12 éves korú) kapott tenofovir-dizoproxil-kezelést (n=60) vagy placebót (n=29) 48 héten át.. A tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesült serdülőkorú betegeknél megfigyelt mellékhatások megfeleltek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatai során tapasztaltaknak (lásd A mellékhatások táblázatos összefoglalása a 4.8 pontban és az 5.1 pontot).

HBV-fertőzött 2 –< 18 éves korú gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenését észlelték. A tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebót kapottaknál (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Egyéb különleges betegcsoportok

Idősek

A tenofovir-dizoproxilt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idős betegek tenofovir-dizoproxil-kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt a vesekárosodásban szenvedő, tenofovir-dizoproxillal kezelt felnőtt betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 és 5.3 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.

Kezelés

A tenofovir hemodialízis útján távolítható el; a tenofovir hemodialízis clearance középértéke (medián) 134 ml/perc. Ez idáig nem ismert, hogy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok, ATC kód: J05AF07

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A tenofovir-dizoproxil prodrug, azaz a tenofovir-dizoproxil felszívódik és a tenofovir nevű aktív hatóanyaggá alakul, amely egy nukleozid-monofoszfát (nukleotid) analóg. Ezután konstitutívan expresszálódó sejtenzimek az aktív metabolittá, tenofovir-difoszfáttá, egy obligát láncterminátorrá alakítják. A tenofovir-difoszfát intracelluláris felezési ideje a vér aktivált perifériás mononukleáris sejtjeiben 10 óra, míg a nyugvó sejtekben 50 óra. A tenofovir-difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt és a HBV polimerázt, úgy, hogy az enzim természetes dezoxiribonukleotid szubsztrátjával verseng a bekötődésért, és a DNS-láncba beépülve DNS-láncterminációt idéz elő. A tenofovir-difoszfát az alfa-, béta- és gamma-sejtpolimerázok gyenge inhibitora. In vitro vizsgálatokban 300 mikromol/l koncentrációig a tenofovir szintén nem befolyásolta a mitokondriális DNS-szintézist vagy a tejsavtermelést.

HIV-re vonatkozó adatok

HIV antivirális aktivitás in vitro: A laboratóriumi vad HIV-1IIIB törzsek 50%-os gátlásához szükséges tenofovir koncentráció (EC50) a lymphoid sejtvonal sejtjeiben 1‑6 mikromol/l, míg a perifériális vér mononukleáris sejtjeiből priméren izolált B altípusú HIV-1 sejtekben 1,1 mikromol/l. A tenofovir szintén aktív az A, C, D, E, F, G és O HIV-1 altípusokkal szemben, továbbá a HIVBaL-lel szemben a primér monocita/makrofág sejtekben. In vitro körülmények között a tenofovir aktív a HIV-2-vel szemben (az MT-4 sejtekben az EC50 értéke 4,9 mikromol/l).

Rezisztencia: In vitro és egyes betegekből (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság) olyan HIV-1 törzseket tenyésztettek ki, amelyek érzékenysége csökkent a tenofovirral szemben és a reverz transzkriptáz K65R mutációját hordozzák. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R mutációt hordozó törzsek jelentek meg (lásd 4.4 pont). Ezenkívül a HIV-1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására

K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami a tenofovirral szemben csökkent érzékenységet

eredményez.

Korábban kezelt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban állapították meg a 245 mg tenofovir-dizoproxil nukleozid-inhibitorokra rezisztens HIV-1 vírustörzsekre gyakorolt anti-HIV aktivitását. Az eredmények azt mutatják, hogy az olyan betegek, akiknél három vagy több, M41L vagy L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó timidin-analóggal összefüggésbe hozható HIV-mutáció (TAM) jelent meg, csökkent választ mutattak a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal szemben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság:

A tenofovir-dizoproxil hatását korábban már kezelt és korábban nem kezelt HIV-1 fertőzött felnőttekre 48, illetve 144 hetes vizsgálatokon keresztül mutatták be.

A GS-99-907 klinikai vizsgálatban 550, korábban már kezelt felnőtt beteg kapott 24 hétig placebót, illetve 245 mg-os tenofovir-dizoproxilt (fumarát formájában). A CD4 sejtszám kezdeti értéke átlagban 427 sejt/mm3, míg a HIV-1 RNS plazmakoncentráció kezdeti értéke átlagban 3,4 log10 kópia/ml (a betegek 78%-ánál a virális terhelés < 5000 kópia/ml) volt. A korábbi HIV-ellenes kezelés átlagos időtartama 5,4 év volt. A kezelés kezdetekor 253 betegből izolált HIV genotípus vizsgálat szerint a betegek 94%-ánál nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral, 58%-ánál proteáz inhibitorral, míg 48%-ánál nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral összefüggésbe hozható rezisztens HIV-1 mutációt mutattak ki.

A 24. héten a kezdeti értékekhez képest, és az időtényezővel súlyozva, a HIV-1 RNS plazmakoncentráció (DAVG24) a placebóval kezelt csoportban átlagban -0,03 log10 kópia/ml-rel, míg a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél -0,61 log10 kópia/ml-rel változott (p < 0,0001). Statisztikailag jelentős különbséget a 245 mg-os tenofovir-dizoproxil javára a CD4 sejtszámban mutattak ki: a 24. héten, a kezdeti CD4 mennyiséghez viszonyítva és az időtényezővel súlyozva a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél a CD4 sejtszám változás átlagban +13 sejt/mm3, míg a placebóval kezelt csoportnál -11 sejt/mm3 volt (p = 0,0008). A tenofovir-dizoproxil által kiváltott antivirális hatás 48 héten át fennmaradt (DAVG48 érték: -0,57 log10 kópia/ml; a HIV-1 RNS koncentráció a betegek 41%-ánál csökkent 400 kópia/ml alá, míg a betegek 18%-ánál 50 kópia/ml alatti értékekre csökkent). A 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek közül nyolcnál (2%) az első 48 hétben K65R mutáció jelent meg.

A GS-99-903-as klinikai vizsgálat 144-hetes, kettős-vak, aktív kontrollos fázisa alapján értékelték a 245 mg-os tenofovir-dizoproxil hatásosságát és gyógyszerbiztonságát a sztavudinhoz képest. Mindkét esetben lamivudinnal és efavirenzzel kombinálva kapták a korábban még nem kezelt HIV-fertőzött felnőtt betegek a kezelést. A CD4 sejtszám kezdetben átlag 279 sejt/mm3, míg a HIV-1 RNS plazmakoncentráció kezdetben átlag 4,91 log10 kópia/ml volt; a betegek 19%-a szimptomatikus HIV-1 fertőzésben, míg 18%-a AIDS-ben szenvedett. A betegeket a kezdeti HIV-1 RNS mennyiség és CD4 sejtszám alapján csoportosították. A betegek 43%-ánál a kezdeti virális terhelés > 100 000 kópia/ml, a 39%-ánál pedig a CD4 sejtszám < 200 sejt/ml volt.

Intent to treat analízis szerint (a hiányzó adatokat, illetve az antiretrovirális terápia (ART) megváltoztatását sikertelenségként értékelve) a kezelés 48. hetében a HIV-1 RNS koncentráció 400 kópia/ml, illetve 50 kópia/ml alá csökkent a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 80%-ánál, illetve 76%-ánál, míg a sztavudinnal kezelt csoportban ezeket az értékeket a betegek 84%-ánál, illetve 80%-ánál jelezték. A kezelés 144. hetében a HIV-1 RNS koncentráció 400 kópia/ml, illetve 50 kópia/ml alá csökkent a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 71%-ánál, illetve 68%-ánál, míg a sztavudinnal kezelt csoportban ezeket az értékeket a betegek 64%-ánál, illetve 63%-ánál jelezték.

A 48. héten a HIV-1 RNS plazmakoncentráció, valamint a CD4 sejtek számának a kezdeti értékekhez viszonyított változása hasonló volt a két kezelt csoportban (a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport: -3,09 log10 RNS‑kópia/ml, a sztavudinnal kezelt csoport: -3,09 log10 RNS‑kópia/ml; a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport: +169 CD4 sejt/mm3, a sztavudinnal kezelt csoport: +167 CD4 sejt/mm3). A kezelés 144. hetében a kezdeti értékekhez viszonyított változás továbbra is hasonló maradt a két kezelt csoportban (a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport: ‑3,07 log10 RNS‑kópia/ml, a sztavudinnal kezelt csoport: -3,03 log10 RNS‑kópia/ml; a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport: +263 CD4 sejt/mm3, a sztavudinnal kezelt csoport: +283 CD4 sejt/mm3). A 245 mg-os tenofovir-dizoproxil klinikai hatása a HIV-1 RNS és CD4 sejtszám kezdeti szintjétől függetlenül kiegyensúlyozottnak bizonyult.

A tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban enyhén nagyobb arányban (2,7%) fordult elő K65R mutáció az aktív kontroll csoporthoz (0,7%) viszonyítva. Az efavirenzzel vagy lamivudinnal szembeni rezisztencia minden esetben a K65R mutáció megjelenése előtt vagy azzal egyidejűleg alakult ki. Nyolc betegben jelent meg a HIV K65R mutációja a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban, ebből 7 eset a kezelés első 48 hete során jelentkezett, míg az utolsó a 96. héten. További K65R mutáció megjelenését a 144. hétig nem figyeltek meg. Sem a genotípus, sem a fenotípus vizsgálatok nem mutattak ki másmilyen mechanizmuson alapuló tenofovir-rezisztenciát.

HBV-re vonatkozó adatok

HBV antivirális aktivitás in vitro: A tenofovir in vitro, HBV-vel szembeni antivirális aktivitását a HepG2 2.2.15 sejtvonalon vizsgálták. A tenofovir EC50-értéke a 0,14 és 1,5 mikromol/l tartományba esett, a CC50 (50%-os citotoxikus koncentráció) > 100 mikromol/l értékeket mutatott.

Rezisztencia: Nem azonosítottak tenofovir-dizoproxil rezisztenciával összefüggésbe hozható HBV mutációkat (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság). Sejteken végzett tesztekben a lamivudin- és telbivudin-rezisztenciával összefüggésbe hozható rtV173L-, rtL180M- és rtM204I/V-mutációkat expresszáló HBV-törzsek a vad típusú vírushoz viszonyítva 0,7-szeres és 3,4-szeres közötti érzékenységet mutattak a tenofovirra. Az entekavir-rezisztenciával összefüggésbe hozható rtL180M-, rtT184G-, rtS202G/I-, rtM204V- és rtM250V-mutációkat expresszáló HBV-törzsek a vad típusú vírushoz viszonyítva 0,6-szeres és 6,9-szeres közötti érzékenységet mutattak a tenofovirra. Az adefovir-rezisztenciával összefüggésbe hozható rtA181V- és rtN236T-mutációkat expresszáló HBV-törzsek a vad típusú vírushoz viszonyítva 2,9-szeres és 10-szeres közötti érzékenységet mutattak a tenofovirra. Az rtA181T-mutációt hordozó vírusok érzékenyek maradtak a tenofovirra, a vad típushoz viszonyítva 1,5-szeres EC50 értékkel.

Klinikai hatásosság és biztonságosság:

A tenofovir-dizoproxil előnyös hatásának kimutatása kompenzált és dekompenzált betegség esetében felnőtt, HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív, krónikus hepatitis B betegek virológiai, biokémiai és szerológiai válaszreakcióin alapul. A kezelt betegek közé olyanok tartoztak, akik korábban nem részesültek kezelésben, akik korábban lamivudin-kezelésben részesültek, akik korábban adefovir-dipivoxil-kezelésben részesültek, valamint akik a vizsgálat megkezdésekor lamivudin- és/vagy adefovir-dipivoxil-rezisztenciát okozó mutációt hordoztak. Kompenzált betegek esetében a szövettani válaszreakció alapján is igazolták az előnyös hatást.

Kompenzált májbetegségben szenvedő betegek esetén a kezelés 48. hetében szerzett tapasztalatok (GS-US-174-0102 és GS-US-174-0103 vizsgálatok)

Az alábbi, 3. táblázat kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél a tenofovir-dizoproxil és az adefovir-dipivoxil hatását összehasonlító két, randomizált, fázis III., kettős-vak klinikai vizsgálat 48 héten át gyűjtött eredményeit tartalmazza. A GS-US-174-0103 klinikai vizsgálatot 266 (randomizált és kezelt) HBeAg-pozitív beteg, míg a GS-US-174-0102 vizsgálatot 375 (randomizált és kezelt) HBeAg-negatív, HBe-antitest pozitív beteg bevonásával végezték.

A tenofovir-dizoproxil mindkét vizsgálatban szignifikánsan jobb eredményt mutatott az adefovir-dipivoxilhoz képest az elsődleges hatásossági végpontot jelentő teljes választ tekintve (definíció: HBV DNS-szint < 400 kópia/ml és legalább 2 pontos javulás a „Knodell-féle necroinflammatoricus” értékben a „Knodell fibrosis” érték romlása nélkül). A 245 mg-os tenofovir-dizoproxil-kezelés a < 400 kópia/ml HBV DNS-szintet mutató betegek szignifikánsan magasabb arányával járt még együtt, a 10 mg adefovir-dipivoxil-kezeléshez viszonyítva. Szövettani válaszreakciót tekintve a 48. héten mindkét kezelés hasonló eredményt adott (definíció: legalább 2 pontos javulás a Knodell-féle necroinflammatoricus értékében a Knodell fibrosis romlása nélkül) (lásd 3. táblázat, alább).

A GS-US-174-0103 klinikai vizsgálatban a tenofovir-dizoproxil csoportba tartozó betegek szignifikánsan nagyobb hányadánál észlelték az ALAT-szint normalizálódását és a HBsAg eltűnését a 48. héten, mint az adefovir-dipivoxil csoportba tartozó betegeknél (lásd alább, 3. táblázat).

3. táblázat: Hatásossági paraméterek kompenzált HBeAg-negatív és HBeAg-pozitív betegeknél a 48. héten

	174-0102 klinikai vizsgálat (HBeAg-negatív)		174-0103 klinikai vizsgálat (HBeAg-pozitív)
Paraméter	tenofovir-dizoproxil 245 mg n = 250	adefovir-dipivoxil 10 mg n = 125	tenofovir-dizoproxil 245 mg n = 176	adefovir-dipivoxil 10 mg n = 90
Teljes válasz (%)a	71*	49	67*	12
Szövettan Szövettani válasz (%)b	72	69	74	68
A HBV DNS kiindulási értékhez képesti csökkenésének középértékec (log10 kópia/ml)	-4,7*	-4,0	-6,4*	-3,7
HBV DNS (%) < 400 kópia/ml (< 69 NE/ml)	93*	63	76*	13
ALAT (%) Normalizálódott ALATd	76	77	68*	54
Szerológia (%) HBeAg eltűnése/szerokonverzió HBsAg eltűnése/szerokonverzió	n.é. 0/0	n.é. 0/0	22/21 3*/1	18/18 0/0

* Az adefovir-dipivoxilhoz viszonyított p-érték < 0,05.

a Teljes válaszreakció definíciója: HBV DNS szint < 400 kópia/ml, legalább 2 pontos javulás a „Knodell féle necroinflammatoricus” értékben a „Knodell fibrosis” érték romlása nélkül.

b Legalább 2 pontos javulás a „Knodell-féle necroinflammatoricus” értékében a fibrosis romlása nélkül.

c A HBV DNS-szint kiindulási értékhez képesti csökkenés középértéke csupán a kiindulási HBV DNS-szint és a mérőmódszer detektálási szintje közötti különbséget mutatja.

d Az ALAT normalizáció elemzésében figyelembe vett populáció csak azokat a betegeket tartalmazta, akiknek ALAT-szintje a kezelés kezdetekor a normálérték felső határa felett volt.

n.é. = nem értelmezhető.

A tenofovir-dizoproxil az adefovir-dipivoxil-kezeléshez viszonyítva a nem kimutatható HBV DNS-szintű (< 169 kópia/ml [< 29 NE/ml]; a Roche Cobas Taqman HBV mérés kimutatási határértéke) betegek jelentősen magasabb arányával társul (GS-US-174-0102 vizsgálat: 91%, illetve 56% és GS-US-174-0103 vizsgálat: 69%, illetve 9%).

A GS-US-174-0102 és GS-US-174-0103 klinikai vizsgálatok eredményeinek összesítése alapján a tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válaszreakció összehasonlítható volt a nukleozid-kezelésben előzetesen részesült (n = 51) és nukleozid-kezelésben előzetesen nem részesült (n = 375) betegek, valamint a kezelés kezdetén normális ALAT-szintű (n = 21) és a normálistól eltérő ALAT-szintű (n = 405) betegek esetén. Ötvenegy, előzetesen nukleozid-kezelésben részesült betegből 49 korábban lamivudin-kezelésben részesült. Az előzetesen nukleozid-kezelésben részesült betegek 73%-ánál és az előzetesen nukleozid-kezelésben nem részesült betegek 69%-ánál a kezeléssel teljes válaszreakció volt elérhető; az előzetesen nukleozid-kezelésben részesült betegek 90%-ánál és az előzetesen nukleozid-kezelésben nem részesült betegek 88%-ánál < 400 kópia/ml HBV DNS szuppresszió volt elérhető. A kezelés kezdetekor normális ALAT-szintet mutató betegek 100%-ánál, valamint a kezelés kezdetekor a normálistól eltérő ALAT-szintet mutató betegek 88%-ánál < 400 kópia/ml HBV DNS szuppresszió volt elérhető.

A GS-US-174-0102 és GS-US-174-0103 vizsgálatok 48. hete után szerzett tapasztalatok

A GS-US-174-0102 és GS-US-174-0103 klinikai vizsgálatokban a 48 héten át kettős-vak (245 mg tenofovir-dizoproxil vagy 10 mg adefovir-dipivoxil) kezelésben részesülő betegeknél a kezelés megszakítása nélkül nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelésre váltottak. A GS-US-174-0102 és a GS-US-174-0103 vizsgálatokban a betegek 81%-a, illetve 70%-a folytatta a vizsgálatot a 384 héten keresztül. A folyamatos tenofovir-dizoproxil-fumarát-kezelés a 96., 144., 192., 240., 288. és 384.héten egyaránt fenntartotta a virális szuppressziót, valamint a biokémiai és szerológiai válaszreakciókat (lásd 4. és 5. táblázat, alább).

4. táblázat: Hatásossági paraméterek kompenzált HBeAg-negatív betegeknél a nyílt kezeléses vizsgálat 96., 144., 192., 240., 288. és 384. hetében

174-0102 klinikai vizsgálat (HBeAg-negatív)
Paramétera	Tenofovir-dizoproxil 245 mg n = 250						Adefovir-dipivoxil 10 mg-ról tenofovir-dizoproxil 245 mg-ra n = 125
Hét	96b	114e	192h	240j	288l	384o	96c	114f	192i	240k	288m	384p
HBV DNS (%) < 400 kópia/ml (< 69 NE/ml)	90	87	84	83	80	74	89	88	87	84	84	76
ALAT (%) Normalizálódott ALATd	72	73	67	70	68	64	68	70	77	76	74	69
Szerológia (%) HBeAg eltűnése/ szero​konverzió HBsAg eltűnése/ szero​konverzió	n/é 0/0	n/é 0/0	n/é 0/0	n/é 0/0	n/é 0/0	n/é 1/1n	n/é 0/0	n/é 0/0	n/é 0/0	n/é 0/0	n/é 1/1n	n/é 1/1n

a A hosszú távú evaluációs (LTE; long term evaluation) algoritmus (LTE-elemzés) alapján: a nevezőbe kerültek azok a betegek, akik a klinikai vizsgálatot a 384. hét előtt bármikor, a protokollban meghatározott végpont elérése miatt abbahagyták, és azok is, akik a 384. hetet befejezték.

b 48 héten át kettős-vak, majd 48 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

c 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 48 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés.

d Az ALAT normalizáció elemzésében figyelembe vett populáció csak azokat a betegeket tartalmazta, akiknek ALAT-szintje a kezelés kezdetekor a normálérték felső határa felett volt.

e 48 héten át kettős-vak, majd 96 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

f 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 96 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

g A közölt számadatok a Kaplan-Meier-féle elemzéssel (KM-ITT)kapott kumulatív százalékos értékek, felhasználva azon adatokat is, amelyeket akkor kaptak amikor az emtricitabint hozzáadták a nyílt tenofovir-dizoproxil-kezeléshez.

h 48 héten át kettős-vak, majd 144 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

i 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 144 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

j 48 héten át kettős-vak, majd 192 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés.

k E csoport egyik betege először a 240.heti vizit alkalmával vált HBsAg-negatívvá, és folytatta a vizsgálatot az adatok lezárásáig. Ugyanakkor a vizsgálati alanynál a HBsAg eltűnését végül a következő viziten igazolták..

l 48 héten át kettős-vak, majd 240 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés

m 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 240 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés.

n.A közölt számadatok a Kaplan-Meier-féle elemzéssel (KM-TDF) kapott kumulatív százalékos értékek, nem felhasználva azon adatokat, amelyeket akkor kaptak, amikor az emtricitabint hozzáadták a nyílt tenofovir-dizoproxil-kezeléshez.

O 48 héten át kettős-vak, majd 336 hét en át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés.

P 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 336 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés

n/é = nem értelmezhető.

5. táblázat: Hatásossági paraméterek kompenzált HBeAg-pozitív betegeknél a nyílt kezeléses

vizsgálat 96., 144., 192., 240., 288. és 384. hetében

174-0103 klinikai vizsgálat (HBeAg-pozitív)
Paramétera	Tenofovir-dizoproxil 245 mg n = 176						Váltás adefovir-dipivoxil 10 mg-ról tenofovir-dizoproxil 245 mg-ra n = 90
Hét	96b	114e	192h	240j	288m	384o	96c	114f	192i	240k	288n	384p
HBV DNS (%) < 400 kópia/ml (< 69 NE/ml)	76	72	68	64	61	56	74	71	72	66	65	61
ALAT (%) Normalizálódott ALATd	60	55	56	46	47	47	65	61	59	56	57	56
Szerológia (%) HBeAg eltűnése/ szero​konverzió HBsAg eltűnése/ szero​konverzió	26/23 5/4	29/23 8/6g	34/25 11/8g	38/30 11/8l	37/25 12/8l	30/20 15/12l	24/20 6/5	33/26 8/7g	36/30 8/7g	38/31 10/10l	40/31 11/10l	35/24 13/11l

a A hosszú távú evaluációs (LTE; long term evaluation) algoritmus (LTE-elemzés) alapján: a nevezőbe kerültek azok a betegek, akik a klinikai vizsgálatot a 384. hét előtt bármikor, a protokollban meghatározott végpont elérése miatt abbahagyták, és azok is, akik a 384. hetet befejezték.

b 48 héten át kettős-vak, majd 48 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

c 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 48 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés.

d Az ALAT normalizáció elemzésében figyelembe vett populáció csak azokat a betegeket tartalmazta, akiknek ALAT-szintje a kezelés kezdetekor a normálérték felső határa felett volt.

e 48 héten át kettős-vak, majd 96 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

f 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 96 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

g A közölt számadatok a Kaplan-Meier-féle elemzéssel (KM-ITT)kapott kumulatív százalékos értékek, felhasználva azon adatokat is, amelyeket akkor kaptak amikor az emtricitabint hozzáadták a nyílt tenofovir-dizoproxil-kezeléshez.

h 48 héten át kettős-vak, majd 144 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

i 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 144 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

j 48 héten át kettős-vak, majd 192 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés.

k 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 192 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

l A közölt számadatok a Kaplan-Meier-féle elemzéssel (KM-TDF) kapott kumulatív százalékos értékek, nem felhasználva azon adatokat, amelyeket akkor kaptak, amikor az emtricitabint hozzáadták a nyílt tenofovir-dizoproxil-kezeléshez.

m 48 héten át kettős-vak, majd 240 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés.

n 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 240 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés.

O 48 héten át kettős-vak, majd 336 hét en át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés.

P 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd 336 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés.

A kezdeti és a 240. hét párosított összehasonlításából származó májbiopsziás adatok a GS-US-174-0102 és a GS-US-174-0103 vizsgálatban maradt 489 betegből 331-nél álltak rendelkezésre a vizsgálat

240. hetében (lásd 6. táblázat, alább). A vizsgálat kezdetén cirrhosisban nem szenvedő betegek 95%-ánál (225/237), és a vizsgálat kezdetén cirrhosisban szenvedő betegek 99%-ánál (93/94) vagy nem volt változás, vagy a fibrosis („Ishak fibrosis” érték) javulását észlelték. A vizsgálat kezdetén cirrhosisban szenvedő 94 beteg közül („Ishak fibrosis” érték: 5‑6) a betegek 26%-ánál (24) nem tapasztaltak változást az „Ishak fibrosis” értékben, és a betegek 72%-ánál (68) észlelték a cirrhosis regresszióját a 240. hétre, amely az „Ishak fibrosis” érték legalább 2 pontos csökkenésével járt.

6. táblázat: Szövettani válasz (%) kompenzált HBeAg-negatív és HBeAg-pozitív vizsgálati alanyokban a 240. héten, a vizsgálat kezdetéhez viszonyítva

	174-0102 klinikai vizsgálat (HBeAg-negatív)		174-0103 klinikai vizsgálat (HBeAg-pozitív)
	Tenofovir-dizoproxil 245 mg n = 250c	Váltás adefovir-dipivoxil 10 mg-ról tenofovir-dizoproxil 245 mg-ra n = 125d	Tenofovir-dizoproxil 245 mg n = 176c	Váltás adefovir-dipivoxil 10 mg-ról tenofovir-dizoproxil 245 mg-ra n = 90d
Szövettani válasza,b (%)	88 [130/148]	85 [63/74]	90 [63/70]	92 [36/39]

a A szövettani elemzésben figyelembe vett populáció csak azokat a betegeket tartalmazta, akiknél a 240. hétre rendelkezésre álltak májbiopsziás adatok (ha hiányzott, akkor a beteget kizárták az elemzésből). Az emtricitabin hozzádása utáni válasz esetén kizárták a betegeket (összesen 17 vizsgálati alany a két vizsgálatban).

b Legalább 2 pontos javulás a „Knodell-féle necroinflammatoricus” értékében a fibrosis romlása nélkül.

c 48 héten át kettős-vak, majd legfeljebb 192 hét nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés.

d 48 héten át kettős-vak adefovir-dipivoxil-, majd legfeljebb 192 héten át nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelés.

Egyidejűleg HIV-fertőzésben szenvedő, és előzetesen lamivudinnal kezelt betegek esetén szerzett tapasztalat

Randomizált, 48-hetes, kettős-vak, kontrollos, 245 mg tenofovir-dizoproxil-kezelést alkalmazó klinikai vizsgálatban, amelyet egyidejű HIV-1 és krónikus hepatitis B fertőzésben szenvedő, előzetesen lamivudinnal kezelt felnőtt betegek bevonásával végeztek (ACTG 5127 klinikai vizsgálat), a tenofovir-karba randomizált betegek átlagos szérum HBV DNS szintje a vizsgálat kezdetén 9,45 log10 kópia/ml volt (n = 27). Azoknál a betegeknél, akikről rendelkezésre állnak a 48. héten mért adatok (n = 18), a 245 mg-os tenofovir-dizoproxil kezelés a szérum HBV DNS-szint értékének a kiindulási értékhez viszonyított átlagosan 5,74 log10 kópia/ml csökkenésével járt együtt. Továbbá, a betegek 61%-a normál ALAT-szintet mutatott a 48. héten.

Tapasztalat perzisztens vírusreplikációt mutató betegek esetén (GS-US-174-0106 vizsgálat)

A 245 mg tenofovir-dizoproxil, illetve a 245 mg tenofovir-dizoproxil és 200 mg emtricitabin-kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatban (GS-US-174-0106) értékelték, olyan HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív felnőtt betegek bevonásával, akik perzisztens virémiában szenvedtek (HBV DNS ≥ 1000 kópia/ml), miközben több mint 24 hete 10 mg adefovir-dipivoxil-kezelést kaptak. A vizsgálat kezdetén a tenofovir-dizoproxil-csoportba randomizált betegek 57%-a, míg az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-csoportba randomizált betegek 60%-a részesült előzetes lamivudin-kezelésben. Összességében a vizsgálat 24. hetében a tenofovir-dizoproxil-kezelés a betegek 66%-ában (35/53) eredményezett < 400 kópia/ml (< 69 NE/ml) HBV DNS-szintet, szemben az emtricitabinnel és tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 69%-ával (36/52) (p = 0,672). Továbbá, a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 55%-ának (29/53) volt nem kimutatható HBV DNS-szintje (< 169 kópia/ml [< 29 NE/ml]; a Roche Cobas TaqMan HBV mérés kimutatási határértéke), szemben az emtricitabinnel és tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 60%-ával (31/52) (p = 0,504). A kezelési csoportok összehasonlítását a 24. hét után nehéz értelmezni, mert a vizsgálatot végzőknek lehetőségük volt a kezelés nyíltan adott emtricitabin- és tenofovir-dizoproxil kezeléssel történő intenzifikálására. Kizárólag HBV-fertőzött betegeknél az emtricitabinnel és tenofovir-dizoproxillal folytatott kettős kezelés előnyeit és kockázatait értékelő hosszú távú vizsgálatok még folyamatban vannak.

Tapasztalat dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek esetén a 48. héten (GS-US-174-0108 vizsgálat)

A GS-US-174-0108 vizsgálat egy olyan randomizált, kettős-vak, aktív kontrollos vizsgálat, amely a tenofovir-dizoproxil (n = 45), az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil (n = 45), valamint az entekavir (n = 22) biztonságosságát és hatásosságát értékeli dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek esetében. A tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek csoportjában, a betegek átlagos CPT-pontszáma 7,2, az átlagos HBV DNS-szintje 5,8 log10 kópia/ml, míg az átlagos kiindulási szérum ALAT-szintje 61 E/l volt. A betegek 42%-a (19/45) részesült korábban legalább 6 hónapig lamivudin-kezelésben, a betegek 20%-a (9/45) részesült korábban adefovir-dipivoxil-kezelésben, és 45-ből 9 betegnél (20%) észleltek a vizsgálat megkezdésekor lamivudin- és/vagy adefovir-dipivoxil-rezisztenciát okozó mutációt. Az összetett elsődleges biztonságossági végpontok közé tartozott a kezelés mellékhatás miatt történő abbahagyása, a szérum kreatininszintjének ≥ 0,5 mg/dl-es, igazolt növekedése, illetve a < 2 mg/dl-es, igazolt szérum foszfátszint.

A tenofovir-dizoproxil kezelési csoport esetén a ≤ 9 CPT-pontszámú betegek 74%-a (29/39), illetve az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kezelési csoport 94%-a (33/35) ért el HBV DNS < 400 kópia/ml szintet a 48-hetes kezelés után.

Mindent összevetve, az ebből a vizsgálatból származó adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy bármilyen határozott következtetést lehessen levonni az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil, illetve a tenofovir-dizoproxil összehasonlítása kapcsán (lásd 7. táblázat, alább).

7. táblázat: Biztonságossági és hatásossági paraméterek dekompenzált betegek esetében a 48. héten

	174-0108 klinikai vizsgálat
Paraméter	Tenofovir-dizoproxil 245 mg (n = 45)	Emtricitabin 200 mg/tenofovir-dizoproxil 245 mg (n = 45)	Entekavir 0,5 mg vagy 1 mg (n = 22)
Tolerálhatósági kudarc (a vizsgálati készítmény végleges abbahagyása a kezelés során jelentkező mellékhatás miatt) n (%)a	3 (7%)	2 (4%)	2 (9%)
A kiindulási értékhez képest a szérum kreatininszint ≥ 0,5 mg/dl-es, igazolt emelkedése vagy a < 2 mg/dl-es, igazolt szérum foszfátszint n (%)b	4 (9%)	3 (7%)	1 (5%)
HBV DNS n (%) < 400 kópia/ml n (%)	31/44 (70%)	36/41 (88%)	16/22 (73%)
ALAT n (%) Normális ALAT-szint	25/44 (57%)	31/41 (76%)	12/22 (55%)
A kiindulási értékhez képest a CPT-pontszám ≥ 2 pontos csökkenése n (%)	7/27 (26%)	12/25 (48%)	5/12 (42%)
Átlagos eltérés a kiindulási CPT-pontszámhoz képest	-0,8	-0,9	-1,3
Átlagos eltérés a kiindulási MELD-pontszámhoz képest	-1,8	-2,3	-2,6

a A kombinált tenofovirt tartalmazó karok és az entekavir-kar összehasonlításából származó p-érték = 0,622.

b A kombinált tenofovirt tartalmazó karok és az entekavir-kar összehasonlításából származó p-érték = 1,000.

A GS-US-174-0108 vizsgálat során a 48. hét után szerzett tapasztalatok

Egy elemzés során, melyben a kezelést megszakító/más kezelésre áttérő vizsgálati alanyokat kudarcnak tekintették („noncompleter/switch = failure analysis”), a tenofovir-dizoproxil-fumarátot szedő vizsgálati alanyok 50%-a (21/42), az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-fumarátot szedő vizsgálati alanyok 76%-a (28/37), az entekavirt szedő vizsgálati alanyoknak pedig 52%-a (11/21) ért el HBV DNS < 400 kópia/ml szintet a 168. hétre.

Lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegekkel 240 hét elteltével szerzett tapasztalat (GS-US-174-0121 vizsgálat)

A 245 mg tenofovir-dizoproxil hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős-vak vizsgálat (GS-US-174-0121) során, virémiában szenvedő (HBV DNS ≥ 1000 NE/ml), HbeAg-pozitív és HBeAg-negatív, kompenzált májbetegségben szenvedő, és lamivudin-rezisztencia genotípusos bizonyítékával (rtM204I/V +/- rtL180M) rendelkező betegeknél (n = 280) értékelték. A vizsgálat kezdetén csak öt betegnél voltak adefovir-rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk. A tenofovir-dizoproxil-fumarát-karra 141, az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-fumarát-karra pedig 139 felnőtt vizsgálati alanyt randomizáltak. A vizsgálat kezdetén a demográfiai adatok hasonlóak voltak a két kezelési karon: kiinduláskor a vizsgálati alanyok 52,5%-a volt HBeAg-negatív, míg 47,5%-a volt HBeAg-pozitív, az átlagos HBV DNS-szint 6,5 log10 kópia/ml, az átlagos ALAT-szint pedig 79 E/l volt.

240 hétnyi kezelés után a tenofovir-dizoproxil-fumarát-karra randomizált 141 vizsgálati alany közül 117-nek volt a HBV DNS-értéke 400 kópia/ml alatt, és 79 vizsgálati alanyból 51-nél (65%) normalizálódott az ALAT. 240 hétnyi kezelés után az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxillal kezelt 139 vizsgálati alanyból 115-nél (83%) volt a HBV DNS-érték 400 kópia/ml alatt, és 83 vizsgálati alanyból 59-nél (71%) normalizálódott az ALAT. A 240 hét során a tenofovir-dizoproxil-karra randomizált 65, HBeAg-pozitív vizsgálati alany közül 16-nál (25%) észlelték a HBeAg eltűnését, míg a 65 vizsgálati alanyból 8-nál (12%) tapasztaltak anti-Hbe szerokonverziót. A 240 hét során az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-karra randomizált 68, HBeAg-pozitív vizsgálati alany közül 13-nál (19%) észlelték a HbeAg eltűnését, míg a 68 vizsgálati alanyból 7-nél (10%) tapasztaltak anti-HBe szerokonverziót. A tenofovir-dizoproxil-karra randomizált vizsgálati alanyok közül két vizsgálati alanynál tapasztalták a HBsAg eltűnését a 240. hétre, anti-HBs szerokonverziót azonban nem. Az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-karra randomizált alanyok közül 5 vizsgálati alanynál

észlelték a HBsAg eltűnését, és az 5 vizsgálati alany közül 2 vizsgálati alanynál tapasztaltak anti-HBs

szerokonverziót.

.

Klinikai rezisztencia

426 HBeAg-negatív (GS-US-174-0102, n = 250) és HBeAg-pozitív (GS-US-174-0103, n = 176) olyan beteg esetén értékelték ki a HBV polimeráz genotípusos változásait a kiinduláshoz képest, akiket

kezdetben a kettős-vak, tenofovir-dizoproxil-kezelésre randomizáltak, majd a kezelést nyílt

tenofovir-dizoproxilra váltották. Azok a genotípus vizsgálatok, amelyeket minden olyan betegnél elvégeztek, akiknek a tenofovir-dizoproxil monoterápia alatt a 48. (n = 39), a 96. (n = 24), a 144. (n = 6), a 192. (n = 5) és a 240. (n = 4), a 288. (n = 6) és a 384. héten (n= 2) > 400 kópia/ml volt a HBV DNS szintjük, azt mutatták, hogy nem alakultak ki a tenofovir-dizoproxil rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk.

215 HBeAg-negatív (GS-US-174-0102, n=125) és HBeAg-pozitív (GS-US-174-0103, n=90) olyan

beteg esetén értékelték ki a HBV polimeráznak a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított genotípusos

változásait, akiket kezdetben a kettős-vak, adefovir-dipivoxil-kezelésre randomizáltak, majd a kezelést

nyílt tenofovir-dizoproxilra váltották. Azok a genotípus vizsgálatok, amelyeket minden olyan betegnél

elvégeztek, akiknek a tenofovir-dizoproxil monoterápia alatt a 48. (n= 16), a 96. (n =5), a 144. (n = 1), a 192. (n = 2), a 240. (n = 1), a 288. (n =1) és a 384. héten (n = 2) > 400 kópia/ml volt a HBV DNS szintjük, azt mutatták, hogy nem alakultak ki a tenofovir-dizoproxil rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk.

A GS-US-174-0108 vizsgálatban 45 beteg (melyből 9 betegnél lamivudin- és/vagy adefovir-dipivoxil-rezisztenciát okozó mutáció állt fenn a vizsgálat megkezdésekor) kapott tenofovir-dizoproxilt legfeljebb 168 héten keresztül. A kiindulási és kezelés alatti HBV-izolátumok párosított összehasonlításából származó, genotípusra vonatkozó adatok 6 beteg esetében álltak rendelkezésre 8 olyan beteg közül, akiknek a HBV DNS-szintjük > 400 kópia/ml volt a 48. héten. Ezekben az izolátumokban nem azonosítottak olyan aminosav-szubsztitúciót, amely tenofovir-dizoproxillal szembeni rezisztenciával jár. A 48. hét után a tenofovir-dizoproxil karon 5 vizsgálati alanynál végeztek genotípus vizsgálatot. Egy vizsgálati alanynál sem azonosítottak olyan aminosav

-szubsztitúciót, amely tenofovir-dizoproxillal szembeni rezisztenciával jár

A GS-US-174-0121 vizsgálatban 141, a vizsgálat megkezdésekor lamivudin-rezisztenciát okozó szubsztitúcióval rendelkező beteg kapott legfeljebb 240 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt. Összesítve 4 olyan beteg volt, akinél viraemiás epizódot (HBV DNS-szint >400 kópia/ml)

tapasztaltak a tenofovir-dizoproxil kezelés utolsó időpontjában. A kiindulási és kezelés alatti HBV-izolátumok párosított összehasonlításából származó szekvenciaadatok a 4 betegből 2-nél álltak rendelkezésre. Ezekben az izolátumokban nem azonosítottak olyan aminosav-szubsztitúciót, amely tenofovir-dizoproxillal szembeni rezisztenciával jár.

Egy gyermekgyógyászati (GS-US-174-0115) vizsgálatban 52 beteg (melyből 6 betegnél lamivudin-rezisztenciát okozó mutáció állt fenn a vizsgálat megkezdésekor) kapott kezdetben vak elrendezésben

tenofovir-dizoproxilt legfeljebb 72 héten keresztül, és ezután 52-ből 51 beteg tért át nyílt tenofovir

-dizoproxil kezelésre (tenofovir-dizoproxil-tenofovir-dizoproxil csoport). A genotípus kiértékelését minden olyan betegnél elvégezték ebben a csoportban, akiknek a HBV DNS-szintje a 48.héten (n =

6), a 72.héten (n= 5), a 96.héten (n= 4), a 144.héten (n =2) és a 192. héten (n =3) > 400 kópia/ml volt. Ötvennégy beteg (akik közül 2 betegnél lamivudin-rezisztenciát okozó mutáció állt fenn a vizsgálat megkezdésekor) kapott kezdetben placebo kezelést vak elrendezésben 72 hétig, és 54-ből 52 beteg folytatta tenofovir-dizoproxillal (PLB-tenofovir-dizoproxil csoport). A genotípus kiértékelését minden olyan betegnél elvégezték ebben a csoportban, akiknek a HBV DNS-szintje a 96. héten (n =17), a 144.

héten (n= 7) és a 192. héten (n= 8) >400 kópia/ml volt. Ezekben az izolátumokban nem azonosítottak olyan aminosav-szubsztitúciót, amely tenofovir-dizoproxillal szembeni rezisztenciával jár.

Egy gyermekgyógyászati vizsgálatban (GS-US-174-0144) 10 közül 9 betegnél, akiknél a plazma HBV-DNS-szint >400 kópia/ml volt, rendelkezésre álltak párosított kiindulási és kezelés alatti HBV- izolátumokból származó genotípusos adatok. Ezekben az izolátumokban a tenofovir-dizoproxil rezisztenciával kapcsolatos aminosav-szubsztitúciókat nem azonosítottak a 48. hétig.

Gyermekek és serdülők

HIV-1: A GS-US-104-0321 randomizált vizsgálatban 87, HIV-1 fertőzött, előzőleg kezelésben részesült, 12 és < 18 éves kor közötti beteget kezeltek 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxillal (n = 45) vagy placebóval (n = 42), egy optimalizált alapkezeléssel kombinálva. A vizsgálat korlátai miatt a HIV-1 RNS plazmakoncentrációja alapján nem igazolták a tenofovir-dizoproxil előnyét a placebóval szemben a 24. héten. Ugyanakkor a felnőttekkel kapcsolatos adatok extrapolálása és az összehasonlító farmakokinetikai adatok alapján előnyre számítanak a serdülők populációjában (lásd 5.2 pont).

A tenofovir-dizoproxilt vagy placebót kapó betegek esetében a kiindulási, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték -1,004, illetve -0,809 volt, és a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték -0,866, illetve -0,584 volt. A 48. héten (a kettős-vak fázis végén) észlelt változások átlaga a tenofovir-dizoproxil-fumarátot, illetve placebót kapó csoportokban az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke esetén ‑0,215, illetve -0,165 volt, a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték esetében -0,254, illetve ‑0,179 volt. A BMD növekedés átlagos mértéke kisebb volt a tenofovir-dizoproxil-fumarát-csoportban, mint a placebo-csoportban. A 48. héten az ágyéki gerinc jelentős BMD vesztesége (> 4%-os csökkenésként meghatározva) volt kimutatható a tenofovir-dizoproxil-fumarát-csoport hat serdülőkorú betegénél, illetve a placebo-csoport egy serdülőkorú betegénél. A tenofovir-dizoproxil-fumarát-kezelést 96 hétig kapó 28 beteg esetében a BMD Z pontérték csökkenése -0,341 volt az ágyéki gerinc, és -0,458 a teljes testre számított érték esetében.

A GS-US-104-0352 vizsgálatban 97, korábban már kezelt, 2‑<12 éves, sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezeléssel stabil virológiai szuppresszióban lévő beteget randomizáltak a sztavudin, illetve zidovudin tenofovir-dizoproxilra (n = 48) történő lecserélésére vagy az eredeti kezelés folytatására (n = 49), 48 héten át. A 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 83%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 92%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml. A 48. héten a < 400 kópia/ml-es értéket megőrző betegek arányában tapasztalható különbséget főleg az befolyásolta, hogy a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek csoportjában magasabb volt a kezelést megszakítók száma. A hiányzó adatokat figyelmen kívül hagyva a 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 91%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 94%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml.

Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. A tenofovir-dizoproxil-fumaráttal, illetve sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt betegeknél a kiinduláskori, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték -1,034, illetve -0,498, míg a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték -0,471, illetve -0,386 volt. A 48. héten (a randomizált fázis vége) észlelt átlagos változás az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke tekintetében 0,032 volt a tenofovir-dizoproxil-, és 0,087 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében, a teljes testre számított BMD Z pontértéke tekintetében pedig -0,184 volt a tenofovir-dizoproxil - és -0,027 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében. Az ágyéki gerinc csontállomány növekedésének átlagos üteme a 48. héten vizsgálva hasonló volt a tenofovir-dizoproxillal, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportokban. A teljes test csontállomány-növekedése alacsonyabb volt a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportban észlelthez képest. A 48. héten egy tenofovir-dizoproxillal kezelt betegnél az ágyéki gerinc BMD értékének jelentős (4%-ot meghaladó) csökkenését észlelték, míg a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt vizsgálati alanyok között nem fordult elő ilyen. A 96 hétig tenofovir-dizoproxillal kezelt 64 betegnél a BMD Z pontérték -0,012-del csökkent az ágyéki gerinc, és -0,338-del a teljes test vonatkozásában. A BMD Z pontértékeket nem korrigálták a testmagasságra és testtömegre.

A GS-US-104-0352 jelű vizsgálatban 89, tenofovir-dizoproxilt kapott gyermekgyógyászati betegből 8 (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események

miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi

eredményeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil kezelést (a tenofovir

-dizoproxillal kapcsolatos medián expozíció 331 hét volt).

Krónikus hepatitis B: A GS-US-174-0115 vizsgálatban 106, HBeAg-negatív és HBeAg-pozitív, 12 és < 18 éves, krónikus HBV fertőzésben szenvedő betegek (HBV DNS-szint ≥  105 kópia/ml, emelkedett szérum ALAT-szint (a normálérték felső határának ≥ 2-szerese) vagy a kórtörténetben az elmúlt 24 hónapban előforduló emelkedett szérum ALAT-szint) kaptak 245 mg tenofovir-dizoproxilt (n = 52) vagy placebót (n = 54), legfeljebb 72 héten keresztül. A betegek korábban nem részesülhettek tenofovir-dizoproxil-kezelésben, de kaphattak interferon alapú terápiát (> 6 hónappal a szűrést megelőzően) vagy bármilyen más, tenofovir-dizoproxilt nem tartalmazó, per os anti-HBV nukleozid-/nukleotidkezelést (> 16 héttel a szűrést megelőzően). A 72. héten a tenofovir-dizoproxil kezelési csoport betegei összesen 88%-ának (46/52) és a placebo-csoport betegei 0%-ának (0/54) volt a HBV DNS szintje < 400 kópia/ml. A tenofovir-dizoproxil kezelési csoport betegeinek 74%-ánál (26/35) normalizálódott az ALAT-szint a 72. hétre, szemben a placebo-csoport betegeinek 31%-os (13/42) értékével. A tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válaszreakció hasonló volt a nukleozid-/nukleotid kezelésben nem részesült (n = 20) és részesült (n = 32) betegeknél, beleértve a lamivudin rezisztens betegeket (n = 6) is. A nukleozid-/nukleotidkezelésben nem részesült betegek 95%-a, a nukleozid-/nukleotidkezelésben részesült betegek 84%-a és a lamivudinrezisztens betegek 83%-a érte el a < 400 kópia/ml-es HBV DNS-szintet a 72. hétre. A 32, nukleozid-/nukleotid kezelésben részesült beteg közül 31-et korábban már kezeltek lamivudinnal. A tenofovir-dizoproxil kezelési csoportban lévő, immunológiai szempontból aktív betegek (HBV DNS ≥ 105 kópia/ml, szérum ALAT-szint a normálérték felső határának > 1,5-szerese) 96%-a (27/28), míg a placebo-csoportban lévő hasonló betegek 0%-a (0/32) érte el a < 400 kópia/ml-es HBV DNS-szintet a 72. hétre. A tenofovir-dizoproxil kezelési csoportban lévő, immunológiai szempontból aktív betegek 75%-ánál (21/28) volt normális az ALAT-szint a 72. héten, míg a placebo-csoport hasonló betegeinél ez az érték 34% (11/32) volt.

72 hétnyi vak elrendezésű, randomizált kezelés után minden egyes beteg átválthatott nyílt tenofovir

-dizoproxil kezelésre a 192. hétig. A 72. hét után a virológiai szuppresszió fennmaradt azoknál a betegeknél, akik tenofovir-dizoproxilt kaptak először kettős-vak, majd pedig nyílt elrendezésben

(tenofovir-dizoproxil-tenofovir-dizoproxil csoport). A tenofovir-dizoproxil-tenofovir-dizoproxil

csoportban lévő betegek 86,5%-ánál (45/52) volt a HBV DNS <400 kópia/ml a 192. héten. Azok között, akik a kettős-vak időszakban placebót kaptak, a HBV DNS <400 kópia/ml értékű betegek aránya meredeken emelkedett a nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelésre való áttérés után (PLB-tenofovir-dizoproxil csoport): a PLB-tenofovir-dizoproxilcsoportban a betegek 74,1%-a (40/54) rendelkezett HBV DNS < 400 kópia/ml értékkel a 192. héten. A tenofovir-dizoproxil-tenofovir-dizoproxil csoportban a 192. héten a normalizálódott ALAT értékkel rendelkező betegek aránya 75,8% (25/33) volt a kiinduláskor HBeAg-pozitív alanyok között, és 100,0% (2/2) volt a kiinduláskor HBeAg-negatív alanyok között. A tenofovir-dizoproxil-tenofovir-dizoproxilés a PLB-tenofovir-dizoproxilcsoportban a betegek hasonló százaléka (37,5%, illetve 41,7%) ért el anti-HBe szerokonverziót a 192. hétig.

A GS-US-174-0115 vizsgálatból származó csontsűrűségre (BMD) vonatkozó adatokat a 8. táblázat foglalja össze:

8. táblázat: Csontsűrűség kiértékelése a kiinduláskor, a 72. héten és a 192. héten

	Kiindulás		72. hét		192. hét
	Tenofovir- dizoproxil- tenofovir- dizoproxil	PLB- Tenofovir- dizoproxil	Tenofovir- dizoproxil- tenofovir- dizoproxil	PLB- Tenofovir- dizoproxil	Tenofovir- dizoproxil- tenofovir- dizoproxil	PLB- Tenofovir- dizoproxil
Ágyéki gerinc átlagos (SD) BMD Z-pontszámaa	-0,42 (0,762)	-0,26 (0,806)	-0,49 (0,852)	-0,23 (0,893)	-0,37 (0,946)	-0,44 (0,920)
Ágyéki gerinc átlagos (SD) változása a kiindulási BMD Z-pontszámhoz képesta	NA	NA	-0,06 (0,320)	0,10 (0,378)	0,02 (0,548)	-0,10 (0,543)
Teljes test átlagos (SD) BMD Z-pontszámaa	-0,19 (1,110)	-0,23 (0,859)	-0,36 (1,077)	-0,12 (0,916)	-0,38 (0.934)	-0,42 (0,942)
Teljes test átlagos (SD) változása a kiindulási BMD Z-pontszámhoz képesta	NA	NA	-0,16 (0,355)	0,09 (0,349)	-0,16 (0,521)	-0,19 (0,504)
Ágyéki gerinc csontsűrűségének legalább 6%-os csökkenéseb	NA	NA	1,9% (1 beteg)	0%	3,8% (2 beteg)	3,7% (2 beteg)
Teljes test csontsűrűségének legalább 6%-os csökkenéseb	NA	NA	0%	0%	0%	1,9% (1 beteg)
Ágyéki gerinc csontsűrűségének átlagos %-os növekedése	NA	NA	5,41%	8,08%	10,05%	11,21%
Teljes test csontsűrűségének átlagos %-os növekedése	NA	NA	3,07%	5,39%	6,09%	6,22%

NA = nem alkalmazható

aBMD Z-pontszámok nincsenek korrigálva testmagasság és testtömeg szerint

bElsődleges biztonságossági végpont a 72.hétig

A GS-US-174-0144 vizsgálatban 89 HBeAg-negatív és -pozitív 2– <12 éves korú, krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteget kezeltek 6,5 mg/ttkg tenofovir-dizoproxillal, maximum 245 mg-os dózisig (n = 60) vagy placebóval (n = 29) naponta egyszer 48 héten át. Az alanyoknak nem szabadott korábban tenofovir-dizoproxil kezelést kapniuk, HBV-DNS értékük >105 kópia/ml (~ 4,2 log10 NE/ml) és ALAT értékük a normál felső határérték (ULN) >1,5-szerese volt a szűrésnél. A 48. héten a tenofovir-dizoproxil-kezelési csoportban lévő betegek 77%-ának (46 a 60-ból) és a placebocsoportban lévő betegek 7%-ának (2 a 29-ből) volt <400 kópia/ml (69 NE/ml) a HBV-DNS értéke. A tenofovir-dizoproxil-csoportban lévő betegek hatvanhat százalékának (38 az 58-ból) volt a 48. héten normalizált ALAT-értéke, míg a placebocsoportban ez 15% (4 a 27-ből) volt. A 48. héten a tenofovir-dizoproxil csoportban lévő betegek huszonöt %-a (14 a 56-ból) és a placebocsoportban lévő betegek 24%-a (7 a 29-ből) ért el HBeAg szerokonverziót.

A tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válasz összehasonlítható volt a kezelésben még nem részesült, és a korábban már kezelt betegeknél, a kezelésben még nem részesült betegek 76%-a (38/50) és a korábban már kezelt alanyok 80%-a (8/10) a 48. héten elérte a <400 kópia/ml (69 NE/ml) HBV DNS értéket. A tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válasz hasonló volt azoknál az alanyoknál is, akik HBeAg-negatívak voltak, mint azoknál, akik a HBeAg-pozitívak voltak a kiindulásnál, azaz 77% (43/56) HBeAg-pozitív és 75,0% (3/4) HBeAg-negatív alany érte el a 48. héten a <400 kópia/ml (69 NE/ml) HBV DNS-értéket. A HBV genotípusok eloszlása a kiindulási állapotban hasonló volt a TDF és a placebocsoportok között. Az alanyok többsége C (43,8%) vagy D (41,6%) genotípusú volt, az A és B genotípusok alacsonyabb és hasonló gyakorisággal (mindegyik 6,7%) fordultak elő. A TDF csoportba randomizált alanyok közül csak 1 volt E genotípusú a kiindulásnál. Általában a tenofovir- dizoproxil kezelésre adott válaszok hasonlóak voltak az A, B, C és E genotípusoknál [az alanyok 75– 100%-ának volt <400 kópia/ml (69 NE/ml) a HBV DNS értéke a 48. héten], a D genotípusú fertőzés esetében alacsonyabb (55%) válaszaránnyal.

A GS-US-174-0115-ös vizsgálatból származó csontsűrűségi (BMD) adatokat a 9. táblázat foglalja

össze:

9.táblázat: A csontsűrűség értékelése a kiinduláskor, és a 48. héten

	Kiindulás		48. hét
	TDF	PLB	TDF	PLB
Ágyéki gerinc átlagos (SD) BMD Z-pontszámaa	0,02 (0,977)	-0,29 (1,229)	-0,11 (0,983)	-0,11 (1,234)
Ágyéki gerinc átlagos (SD) változása a kiindulási BMD Z- pontszámhoz képesta	n.a.	n.a.	-0,12 (0,411)	-0,14 (0,330)
Teljes test átlagos (SD) BMD Z pontszámaa	0,11 (0,743)	-0,05 (1,497)	-0,34 (0,939)	0,20 (1,299)
Teljes test átlagos (SD) változása a kiindulási BMD Z- pontszámhoz képesta	n.a.	n.a.	-0,18 (0,334)	0,22 (0,446)
Ágyéki gerinc csontsűrűségének legalább 4%-os csökkenéseb	n.a.	n.a.	18,3% (11 alany)	6,9% (2 alany)
Teljes test csontsűrűségének legalább 4%-os csökkenése	n.a.	n.a.	6,7% (4 alany)	0%
Ágyéki gerinc csontsűrűségének átlagos %-os növekedéseb	n.a.	n.a.	3,8%	7,6%
Teljes test csontsűrűségének átlagos %-os növekedése	n.a.	n.a.	4,5%	8,9%

n.a. = nincs adat

a BMD Z pontszámok csak korlátozott számú olyan alanyról állnak rendelkezésre, akikre megfelelő referenciaadatok vannak

bMásodlagos biztonságossági végpont a 48. hétig.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a tenofovir-dizoproxil vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően HIV és krónikus hepatitis B esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A tenofovir-dizoproxil vízben oldódó észter prodrug, amely in vivo körülmények között gyorsan tenofovirrá és formaldehiddé alakul át.

A tenofovir intracellulárisan tenofovir-monofoszfáttá és az aktív komponenssé, tenofovir-difoszfáttá alakul át.

Felszívódás

A tenofovir-dizoproxil orálisan alkalmazva HIV-fertőzött betegeken gyorsan felszívódik és tenofovirrá alakul át. A HIV-fertőzött betegeknél többszörös tenofovir-dizoproxil adagok étkezés közben való alkalmazása esetén az átlagos (% variancia hányados) tenofovir Cmax értéke 326 ng/ml (36,6%), az AUC 3324 ng×h/ml (41,2%), míg a Cmin 64,4 ng/ml (39,4%) volt. Az éhgyomorra bevett tenofovir szérumkoncentrációja egy órán belül éri el a maximális szintet, és két órán belül akkor, ha táplálékkal veszik be. Éhgyomorra bevéve a tenofovir-dizoproxilt a tenofovir orális biohasznosulása körülbelül 25%-ra becsülhető. A tenofovir-dizoproxil zsírban gazdag ételekkel való bevétele növelte az orális biohasznosulást: a tenofovir AUC értéke körülbelül 40%-kal, míg Cmax értéke körülbelül 14%-kal növekedett. Azoknál a betegeknél, akik az első tenofovir-dizoproxil dózist étkezés után vették be, a Cmax középértéke a szérumban 213‑375 ng/ml között volt. Mindemellett a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg jelentősen, ha a tenofovir-dizoproxilt könnyebben emészthető ételekkel vették be.

Eloszlás

Intravénás alkalmazást követően a tenofovir egyensúlyi állapotban mért eloszlási volumenét körülbelül 800 ml/kg-ra becsülték. A tenofovir-dizoproxil orális alkalmazását követően a tenofovir a legtöbb szövetbe eljut, legnagyobb koncentrációban a vese-, máj- és bélszövetekben található (preklinikai vizsgálatok eredményei alapján). In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a 0,01‑25 mikrogramm/ml-es tenofovir koncentráció tartományban kevesebb, mint 0,7%, illetve 7,2%.

Biotranszformáció

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem a CYP450 enzimrendszer szubsztrátja. Ezen kívül, az in vivo tenofovir koncentrációknál jóval (akár 300-szor) magasabb koncentrációk esetén sem gátolja a tenofovir a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák bármelyike (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 vagy CYP1A1/2) által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. A tenofovir-dizoproxil 100 mikromol/l-es koncentrációban nem befolyásolja a CYP450 izoformákat; kivételt képez a CYP1A1/2, melynek esetében a CYP1A1/2 szubsztrát anyagcseréjének csekély (6%-os), de statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg. Figyelembe véve az említett eredményeket, kicsi a valószínűsége, hogy a tenofovir-dizoproxil és a CYP450 által metabolizált gyógyszerek között klinikailag jelentős kölcsönhatás alakuljon ki.

Elimináció

A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és egy aktív tubuláris transzporter rendszer révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70‑80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. Az össz-tenofovir clearance-t körülbelül 230 ml/óra/kg-ra (vagyis körülbelül 300 ml/perc-re) becsülték. A renális clearance-t körülbelül 160 ml/óra/kg-ra (körülbelül 210 ml/perc-re) becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció igen jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir terminális felezési ideje körülbelül 12‑18 óra.

A vizsgálatok szerint a tenofovir aktív tubuláris kiválasztásának útvonala a humán szerves anion transzporter 1 és 3 (hOAT) által végzett proximális tubulussejtekbe történő felvétel és a multidrug resistant protein 4 (MRP 4) által a vizeletbe irányuló szekréció.

Linearitás/nem-linearitás

A 75‑600 mg-os tartományban a tenofovir farmakokinetikája nem függ a tenofovir-dizoproxil dózisától. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait nem befolyásolta a készítmény ismételt adása, a dózis nagyságától függetlenül.

Kor

Idősek (65 éves kor felett) esetében nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.

Nem

Nőkön végzett vizsgálatokból nyert korlátozott számú adat a tenofovir farmakokinetikájáról nem utal jelentősebb különbségre a nemek tekintetében.

Rassz

A farmakokinetikát specifikusan nem vizsgálták különböző rasszoknál.

Gyermekek és serdülők

HIV-1: A tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikájának kiértékelését 8, HIV-1 fertőzött, ≥ 35 kg testsúlyú, serdülőkorú (12 - < 18 éves kor közötti) beteg bevonásával végezték. A Cmax és AUCtau átlagértéke (± SD) 0,38 ± 0,13 mikrogramm/ml, illetve 3,39 ± 1,22 mikrogramm×óra/ml volt. A 245 mg tenofovir-dizoproxilt naponta szájon át kapó serdülőkorú betegek tenofovir-expozíciója hasonló volt a 245 mg tenofovir-dizoproxilt naponta egyszer kapó felnőttek esetében elért expozícióhoz.

Krónikus hepatitis B: A HBV fertőzött, 245 mg tenofovir-dizoproxilt naponta szájon át kapó (12 és < 18 éves) serdülőkorú betegek dinamikus egyensúlyi tenofovir-expozíciója hasonló volt a 245 mg tenofovir-dizoproxilt naponta egyszer kapó felnőttek esetében elért expozícióhoz.

A tenofovir-expozíció HBV-fertőzött, 2 –<12 éves, a tenofovir-dizoproxil 6,5 mg/ttkg-os (tabletta vagy granulátum) orális napi dózisát kapó gyermekgyógyászati betegeknek a legfeljebb 245 mg-os dózisig hasonlított a HIV-1-fertőzött, 2–<12 éves gyermekgyógyászati betegeknél elért expozícióhoz, akik a napi egyszeri tenofovir-dizoproxil-dózist kapták, legfeljebb 245 mg tenofovir-dizoproxil- dózisig.

Vesekárosodásban szenvedő vagy 12 éves kor alatti gyermekek esetében a 245 mg tenofovir-dizoproxil filmtablettával nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.

Vesekárosodás

A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait 40, különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIV- és nem HBV-fertőzött felnőtt beteg esetében határozták meg 245 mg-os tenofovir-dizoproxil egyszeri alkalmazását követően. A vizsgált személyeket a kreatinin-clearance alapszintje szerint csoportosították (normális vesefunkció: CrCl > 80 ml/perc; enyhe fokú vesekárosodás: CrCl = 50‑79 ml/perc; közepes fokú vesekárosodás: CrCl = 30‑49 ml/perc; súlyos fokú vesekárosodás: CrCl = 10‑29 ml/perc). Az átlagos (% variancia hányados) tenofovir expozíció az egészséges veseműködésű (CrCl > 80 ml/perc) személyeknél mért 2185 (12%) ng×h/ml-rel szemben az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%) ng×h/ml, közepes fokú vesekárosodásban szenvedőknél 6009 (42%) ng×h/ml, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél 15 985 (45%) ng×h/ml volt. Az egészséges veseműködésű betegekhez viszonyítva a vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a dózisintervallum növelése várhatóan a maximális plazmakoncentráció emelkedéséhez és a Cmin szint csökkenéséhez vezet. Az említett hatás klinikai jelentőségét egyelőre nem ismerik.

A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) (CrCl < 10 ml/perc) és hemodialízisre szoruló betegek esetében 48 óra során a tenofovir koncentráció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között (átlag Cmax = 1032 ng/ml és átlag AUC0-48 h = 42 857 ng×óra/ml).

Olyan felnőtt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 50 ml/perc, vagy akik már végstádiumú veseelégtelenségben szenvednek és dialízisre szorulnak, javasolt a 245 mg-os tenofovir-dizoproxil dózisintervallumának módosítása (lásd 4.2 pont).

Nem vizsgálták a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait olyan nem hemodializált betegeken, akiknél a kreatinin-clearance < 10 ml/perc, illetve akik végstádiumú veseelégtelenségben szenvednek és peritoneális, vagy más típusú dialízissel kezelnek.

Nem vizsgálták a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. Nem állnak rendelkezésre adatok ahhoz, hogy az adagolásra vonatkozó ajánlásokat lehessen adni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Nem HIV- és nem HBV-fertőzött, a Child-Pugh-Turcotte (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg jelentősen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a dózis beállítására. Az átlagos (% variancia hányados) tenofovir Cmax értéke az egészséges személyeknél mért 223 ng/ml-rel (34,8%) szemben a közepes fokú májkárosodásban szenvedőknél 289 ng/ml (46,0%), súlyos fokú májkárosodásban szenvedőknél 305 ng/ml (24,8%) volt, míg az AUC0-∞ értéke az egészséges személyeknél mért 2050 ng×óra/ml-rel (50,8%) szemben a közepes fokú májkárosodásban szenvedőknél 2310 ng×óra/ml (43,5%), súlyos fokú májkárosodásban szenvedőknél 2740 ng×óra/ml (44,0%) volt.

Intracelluláris farmakokinetika

A tenofovir-difoszfát felezési ideje a perifériás vér nem proliferáló mononukleáris sejtjeiben körülbelül 50 óra, míg a fitohemagglutininnel stimulált perifériás vér mononukleáris sejtjeiben körülbelül 10 óra.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során, amelyeket humán klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, a vesére és a csontokra kifejtett toxikus hatást, valamint csökkent szérum foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és csökkent csontsűrűség (BMD) (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. A fiatal felnőtt patkányok és kutyák esetében a csontokra kifejtett toxikus hatás a gyermekgyógyászati vagy felnőtt betegek expozíciójának ≥ 5-szörösénél jelentkezett. A csontokra kifejtett toxikus hatás a fiatal, fertőzött majmok esetében nagyon magas expozíció mellett jelentkezett, subcutan adagolást követően (a betegeknél észlelt expozíció ≥ 40-szerese). A patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény a foszfát bélből történő felszívódásának csökkenéséhez vezetett, ami a csontok BMD-jének másodlagos csökkenését válthatja ki.

A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak az in vitro egér lymphoma vizsgálatban, bizonytalan eredményre vezettek az Ames-tesztben használt egyik törzs esetében, és enyhén pozitív eredményeket mutattak a patkány primer hepatocitákon végzett UDS (unscheduled DNA synthesis)-teszt során. Azonban negatívnak bizonyult egy in vivo egér csontvelő micronucleus vizsgálatban.

Patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatok mindössze a duodenális tumorok alacsony előfordulási gyakoriságát mutatták ki, az egerek esetében extrém magas dózis mellett. Nem valószínű, hogy ezeknek a tumoroknak humán jelentősége lenne.

Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban, perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatokban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil csökkentette az állatkölykök életképességi indexét és születési súlyát.

Környezeti kockázatértékelés (ERA)

A tenofovir-dizoproxil hatóanyag és annak fő metabolitjai tartósan megmaradnak a környezetben.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz-monohidrát

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát

mikrokristályos cellulóz

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

Filmbevonat

Opadry II White 32K180001 (összetevői: triacetin, hipromellóz 15mPas, laktóz monohidrát, titán-dioxid (E171))

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban: Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

HDPE tartályban: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

3x10 db; 6x10 db illetve 9x10 db filmtabletta OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban.

vagy

30 db filmtabletta nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmazó fehér polipropilén gyermekbiztos csavaros kupakkal lezárt, nagy sűrűségú polietiénből (HDPE) készült fehér tartályban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Mensana Pharma Ltd

The Black Church, St. Mary's Place,

Dublin 7, D07 P4AX

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23642/01                 30x             OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23642/02                 30x             HDPE tartály

OGYI-T-23642/03                 60x             OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23642/04                 90x             OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. február 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. február 26.