Tenofovir disoproxil Accordpharma 245 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tenofovir disoproxil Accordpharma 245 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

245 mg tenofovir-dizoproxilnak megfelelő mennyiségű tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok)

159,196 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér színű, 16,9 mm hosszú és 10,4 mm széles, mandula alakú filmtabletta, egyik oldalán „H”, a másik oldalán „123” mélynyomású jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

HIV-1-fertőzés

A Tenofovir disoproxil Accordpharma 245 mg filmtabletta más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt alkalmazva, HIV-1-fertőzött felnőttek kezelésére javallott.

Felnőtteknél a Tenofovir disoproxil Accordpharma-kezelés előnyös hatását HIV-1-fertőzés esetén egy, korábban nem kezelt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálat támasztja alá, melyben magas virális terhelésű (> 100 000 kópia/ml) betegek is részt vettek. Az előnyös hatást támasztották alá továbbá olyan vizsgálatok, amelyekben a Tenofovir disoproxil Accordpharmát stabil alapkezeléshez (többnyire triterápiához) adták hozzá korábban antiretrovirális kezelésben részesült, korai virológiai hatástalanságot mutató betegek esetében (< 10 000 kópia/ml, a betegek többségénél < 5000 kópia/ml).

A Tenofovir disoproxil Accordpharma 245 mg filmtabletta HIV-1-fertőzött, NRTI-rezisztenciát vagy az elsővonalbeli gyógyszerek alkalmazását kizáró toxicitást mutató, 12 – <18 éves gyermekek és serdülők kezelésére is javallott.

Korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-1-fertőzött betegeknél a Tenofovir disoproxil Accordpharma alkalmazásáról a betegek egyéni vírusrezisztencia-vizsgálata és/vagy kezelési kórtörténete alapján kell dönteni.

Hepatitis B-fertőzés

A Tenofovir disoproxil Accordpharma 245 mg filmtabletta olyan felnőttek krónikus hepatitis B‑fertőzésének kezelésére javallt, akiknek:

májbetegsége kompenzált; akiknél igazolt az aktív vírusreplikáció; tartósan emelkedett alanin-aminotranszferáz-szérumszintjük (GPT) és szövettanilag igazolt aktív májgyulladásuk és/vagy fibrosisuk van (lásd 5.1 pont).

igazolt a lamivudin-rezisztens hepatitis B-vírus jelenléte (lásd 4.8 és 5.1 pont)

májbetegsége dekompenzált (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

A Tenofovir disoproxil Accordpharma 245 mg filmtabletta olyan, 12 és < 18 év közötti gyermekek és serdülők krónikus hepatitis B-fertőzésének kezelésére javallt, akiknek:

májbetegsége kompenzált és igazolt az immunológiai szempontból aktív betegség jelenléte, azaz az aktív vírusreplikáció és a tartósan emelkedett GPT-szérumszint vagy a szövettanilag igazolt közepesen súlyos vagy súlyos májgyulladás és/vagy fibrosis. A serdülőkorú betegek kezelésének megkezdéséről szóló döntéssel kapcsolatban lásd a 4.2, 4.4, 4.8 és 5.1 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés és/vagy a krónikus hepatitis B kezelésében gyakorlott orvosnak kell kezdeményeznie.

Adagolás

HIV-1 és krónikus hepatitis B

Felnőttek, valamint 12‒<18 éves és ≥35 kg testtömegű serdülők:

A javasolt Tenofovir disoproxil Accordpharma-adag HIV-fertőzés vagy krónikus hepatitis B kezelésére per os naponta egyszer 245 mg (egy tabletta), étkezés közben.

A tenofovir-dizoproxil 33 mg/g granulátum formájában is kapható olyan HIV-1- és krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő felnőttek vagy serdülők számára, akiknél a szilárd gyógyszerforma nem alkalmazható.

A pediátriai (serdülő) betegek kezelésére vonatkozó döntést az egyes betegek igényeinek gondos mérlegelése alapján kell meghozni, hivatkozva – a kiindulási szövettani eredményekre vonatkozó információkat is tartalmazó – mindenkori hatályos gyermekgyógyászati kezelési irányelvekre. A folyamatos kezeléssel járó hosszú távú virológiai szuppresszió előnyeit mérlegelni kell a tartós kezelés kockázatával szemben, beleértve a rezisztens hepatitis B-vírus megjelenését, valamint a csont- és a vesetoxicitás hosszú távú hatását illető bizonytalanságot (lásd 4.4 pont).

A GPT-értéknek a szérumban tartósan, a kezelés előtt legalább 6 hónapig emelkedettnek kell lennie azoknál a pediátriai betegeknél, akiknek HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B miatt kompenzált májbetegsége van, és legalább 12 hónapig azoknál a betegeknél, akiknek HBeAg-negatív betegségük van.

A kezelés időtartama krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőtt és serdülőkorú betegeknél

A kezelés optimális időtartama nem ismert. A kezelés megszakítása az alábbi esetekben mérlegelendő:

HBeAg-pozitív, cirrhosisban nem szenvedő betegeknél legalább 12 hónapon keresztül kell alkalmazni a kezelést a HBe szerokonverzió igazolása (HBeAg és HBV-DNS eltűnése, anti‑HBe kimutatásával két egymást legalább 3-6 hónappal követő szérummintán) után, illetve a HBs szerokonverzióig, vagy ha a hatásosság csökken (lásd 4.4 pont). A szérum GPT- és HBV-DNS-szintje a kezelés befejezése után a késői virológiai relapszus észlelése érdekében rendszeresen ellenőrizendő.

HbeAg-negatív, cirrhosisban nem szenvedő betegek esetén a kezelést legalább a HBs szerokonverzióig, vagy a hatásosság bizonyított elmúlásáig folytatni kell. A kezelés megszakítása szintén fontolóra vehető stabil (azaz legalább 3 évig tartó) virológiai szuppresszió elérése után, feltéve, hogy a virológiai relapszus időben történő észlelése érdekében a szérum-GPT és a HBV DNS szintjeit a kezelés megszakítása után rendszeresen utánkövetik. Két évnél hosszabb kezelés esetén rendszeres felülvizsgálat ajánlott annak megállapítására, hogy a választott kezelés folytatása továbbra is megfelelő-e a beteg számára.

Dekompenzált májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő felnőtt betegek esetében a kezelés megszakítása nem javasolt.

Gyermekek és serdülők

A tenofovir-dizoproxil granulátum formájában is kapható HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B kezelésére 2‒<12 éves gyermekek számára, valamint kisebb hatáserősségben HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B kezelésére 6‒<12 éves gyermekek számára (lásd 5.1 pont). Lásd a tenofovir-dizoproxil 33 mg/g granulátum és a tenofovir-dizoproxil 123 mg, 163 mg és a 204 mg filmtabletta alkalmazási előírását.

A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb, HIV-1-fertőzött vagy krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok.

Kihagyott adag

Ha egy beteg a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül elfelejt bevenni egy Tenofovir disoproxil Accordpharma-adagot, a beteg a lehető leghamarabb vegye be a Tenofovir disoproxil Accordpharmát étkezés alkalmával, és folytassa a szokásos adagolását. Ha több mint 12 óra telt el a Tenofovir disoproxil Accordpharma-adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást.

Ha a Tenofovir disoproxil Accordpharma bevételét követő 1 órán belül a beteg hány, be kell venni egy másik tablettát. Ha a Tenofovir disoproxil Accordpharma bevételét követő 1 óra után hány a beteg, nem szükséges egy másik adagot bevenni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Nem állnak rendelkezésre adatok, melyek alapján javaslatot lehetne megfogalmazni a 65 éven felüli

betegek esetén alkalmazható adagokra vonatkozóan (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A tenofovir a vesén keresztül választódik ki; veseműködési zavarban szenvedő betegeknél jelentősen megnő a tenofovir-expozíció.

Felnőttek

A tenofovir-dizoproxil biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre mérsékelt vagy súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) szenvedő felnőtt betegek esetén, továbbá a hosszú távú biztonságosságra vonatkozó adatok enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 50–80 ml/perc) szenvedő betegek esetén még nem kerültek kiértékelésre. Ezért a tenofovir-dizoproxilt a vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha a kezelés lehetséges előnye meghaladja a lehetséges kockázatokat. Olyan felnőtt betegek esetén, akik kreatinin-clearance-e kisebb mint 50 ml/perc, beleértve a hemodializált betegeket is, csökkentett napi adag alkalmazása ajánlott. A Tenofovir disoproxil Accordpharma csak 245 mg-os filmtablettaként kapható. Más, alkalmas gyógyszerformát lehet alkalmazni, amennyiben kapható ilyen.

Enyhe fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance: 50–80 ml/perc)

Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott számú adat támasztja alá enyhe fokú vesekárosodásban

szenvedő betegeknél a 245 mg tenofovir-dizoproxil napi egyszeri adását.

Mérsékelt fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance: 30–49 ml/perc)

Ha egy alacsonyabb adag bevitele nem lehetséges, elnyújtott dózisintervallumokat lehet használni a 245 mg-os filmtabletta alkalmazásával. Egyszeri dózis alkalmazására vonatkozó farmakokinetikai adatok modellezése alapján különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, HIV-negatív és nem HBV-fertőzött betegeknél 245 mg tenofovir-dizoproxil 48 óránként alkalmazható, beleértve a hemodialízisre szoruló, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedőket is, azonban ezt klinikai vizsgálatok nem erősítették meg. Ezért a kezelésre adott klinikai választ és a veseműködést ezeknél a betegeknél szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) és hemodializált betegek

Mivel a tabletta más hatáserősségű kiszerelésekben nem kapható, az adagolást nem lehet megfelelő pontossággal módosítani, ezért az alkalmazása ennél a betegcsoportnál nem ajánlott. Ha más kezelési alternatíva nem áll rendelkezésre, az alábbi elnyújtott dózisintervallumokat lehet használni a 245 mg-os filmtabletta alkalmazásával:

Súlyos fokú vesekárosodás: 245 mg tenofovir-dizoproxil adható 72‑96 óránként (heti kétszeri adagolás).

Hemodializált betegek: A hemodialíziskezelés befejezése után 245 mg tenofovir-dizoproxil adható hétnaponta*.

Ezeket a dózisintervallum módosítási sémákat klinikai vizsgálatok során nem erősítették meg. Szimulációs vizsgálatok arra engednek következtetni, hogy az elnyújtott dózisintervallum a Tenofovir disoproxil Accordpharma 245 mg-os filmtabletta alkalmazásával nem optimális, és fokozott toxicitást, valamint nem megfelelő választ eredményezhet. Ezért a kezelésre adott klinikai választ és a veseműködést ezeknél a betegeknél fokozottan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

* Általában heti egy gyógyszeradag, ha a beteg hetente három alkalommal négyórás hemodialízis- vagy egyszeri, 12 órás kumulatív hemodialíziskezelésben részesül.

A nem hemodializált betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 10 ml/perc, adagolási javaslat nem adható.

Gyermekek és serdülők

A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Ha a krónikus hepatitis B-fertőzésben (egyidejű HIV-fertőzéssel vagy anélkül) szenvedő betegeknél a Tenofovir disoproxil Accordpharma-kezelést megszakítják, akkor ezeknél a betegeknél szorosan monitorozni kell a hepatitis exacerbatiójának jeleit (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Tenofovir disoproxil Accordpharma tablettát naponta egyszer, per os, étkezés közben kell bevenni.

Rendkívüli esetekben, nyelési nehézségekkel küzdő betegeknek a Tenofovir disoproxil Accordpharma 245 mg filmtablettát összetörve és utána legalább 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében eloszlatva is be lehet venni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

A tenofovir-dizoproxil-terápia megkezdése előtt minden HBV-fertőzött betegnek fel kell ajánlani a HIV-antitest-vizsgálat elvégzését (lásd az Egyidejű HIV-1- és hepatitis B-fertőzés pontban).

Hepatitis B

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy nem bizonyított, hogy a tenofovir-dizoproxil megakadályozná a HBV szexuális kontaktus vagy vér útján való terjedését. Megfelelő óvintézkedésekre a továbbiakban is szükség van.

Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel

A Tenofovir disoproxil Accordpharma más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel egyidejűleg nem alkalmazható.

A Tenofovir disoproxil Accordpharma egyidejűleg nem alkalmazható adefovir-dipivoxillal.

Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt.

Hármas nukleozid-/nukleotid-terápia

HIV-1-fertőzött betegeknél a korai stádiumban jelentkező nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be abban az esetben, ha a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszer.

Vesére és csontra gyakorolt hatások felnőtteknél

Vesére gyakorolt hatások

A tenofovir elsősorban a vesén keresztül távozik a szervezetből. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatinin-szintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).

Vesefunkció monitorozása

A tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása, valamint a veseműködés (kreatinin-clearance és szérumfoszfátszint) monitorozása a veseműködési zavar kockázati tényezőivel nem rendelkező betegek esetében két-négyhetes kezelés után, háromhavi kezelés után, ezt követően pedig három-hathavonta. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges.

Vesével kapcsolatos kezelés

Ha bármelyik, tenofovir-dizoproxillal kezelt felnőtt beteg szérumfoszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance 50 ml/perc-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan felnőtt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke 50 ml/perc alá, vagy a szérum foszfátszintje 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) alá csökken, a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása is megfontolandó. A tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Együttes alkalmazás és a nefrotoxicitás kockázata

Kerülendő a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása (pl. aminoglikozidokkal, amfotericin B-vel, foszkarnettel, ganciklovirrel, pentamidinnel, vankomicinnel, cidofovirrel vagy interleukin-2-vel). Ha a tenofovir-dizoproxil és a nephrotoxicus hatóanyag egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell.

Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be, nagy dózisú vagy többféle nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben a tenofovir-dizoproxilt valamilyen NSAID-dal együtt alkalmazzák.

Tenofovir-dizoproxilt ritonavirral vagy kobicisztáttal megerősített proteáz-inhibitorral kombinációban kapó betegeknél vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél a tenofovir-dizoproxil és egy megerősített proteáz-inhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell.

A tenofovir-dizoproxil alkalmazását klinikailag nem értékelték ki olyan betegeknél, akik olyan gyógyszereket kaptak, amelyek ugyanazon a renális úton választódnak ki (ilyen pl. a cidofovir, amely ismert nephrotoxicus gyógyszer), beleértve a humán szerves anion transzporter (human organic anion transporter, hOAT) 1 és 3 vagy az MRP4 transzportfehérjéket. Ezen vese-transzporterfehérjék felelősek valószínűleg a tubuláris szekrécióért, továbbá a tenofovir és a cidofovir vesén keresztül történő kiürítésében is szerepük van. Ezért együttes alkalmazás esetén, az ugyanazon a renális úton (beleértve a hOAT 1 és 3 vagy az MRP4 transzportfehérjéket) kiválasztódó gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságai megváltozhatnak. Ha lehetséges, kerülni kell ezeknek az ugyanazon a renális úton kiválasztódó gyógyszereknek az együttes alkalmazását, de ha ez elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Vesekárosodás

A tenofovir-dizoproxil renális biztonságosságának tekintetében csak nagyon korlátozott mértékű vizsgálatokat végeztek csökkent veseműködésű felnőtt betegeknél (kreatinin-clearance < 80 ml/perc).

Felnőtt betegek, akiknél a kreatinin-clearance értéke < 50 ml/perc, beleértve a hemodialízis-kezelésben részesülő betegeket

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a tenofovir-dizoproxil biztonságosságáról és hatásosságáról csökkent veseműködésű betegek esetében. Ezért a tenofovir-dizoproxil csak akkor alkalmazandó, ha a kezelés lehetséges előnye meghaladja a lehetséges kockázatokat. A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegek és hemodialízist igénylő betegek esetén a tenofovir-dizoproxil-kezelés nem javasolt. Amennyiben alternatív kezelés nem áll rendelkezésre, a gyógyszeradagolások közötti időt módosítani kell, és a veseműködést gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Csontra gyakorolt hatások

A tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis renalis tubulopathiához olyan csontrendellenességek társulhatnak, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amely ritkán csonttöréshez járulhat hozzá (lásd 4.8 pont).

A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir-dizoproxil alkalmazásakor a legfeljebb 144 hétig tartó, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban a HIV‑ vagy HBV‑fertőzött betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). A BMD ezen csökkenése általában javult a kezelés leállítása után.

Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták.

Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont egészségére és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, az osteoporosisos betegeknél, illetve olyan betegeknél, akik kórtörténetében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása.

Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel vagy azok kimutatásra kerülnek, megfelelő szakemberhez kell fordulni.

Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekeknél és serdülőknél

A csontra gyakorolt és a nefrotoxicitással kapcsolatos hosszú távú hatásokat illetően jelenleg még vannak bizonytalanságok, továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nefrotoxicitás reverzibilis. Ezért a kezelés előny-kockázat profiljának minden esetre, külön-külön történő, megfelelő meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítő kezelések szükségességének megfontolásához multidiszciplináris megközelítés javasolt.

Vesére gyakorolt hatások

A GS-US-104-0352 jelű vizsgálat során a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be, HIV-1-fertőzött 2 - <12 éves gyermekeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Vesefunkció monitorozása

A felnőttekhez hasonlóan, a vesefunkciós értékeket (kreatinin-clearance és a szérum foszfátszintje) a kezelés előtt fel kell mérni, illetve a kezelés ideje alatt monitorozni kell (lásd fent).

Vesével kapcsolatos kezelés

Ha bármelyik, tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati beteg szérumfoszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Amennyiben veserendellenességek gyanúja merül fel vagy ilyeneket észlelnek, nefrológus szakemberhez kell fordulni a tenofovir-dizoproxillal történő kezelés megszakításának mérlegelése céljából.

A tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

Együttes alkalmazás és a nefrotoxicitás kockázata

Itt is a felnőttekre vonatkozó ajánlások érvényesek (lásd fentebb).

Vesekárosodás

A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). A tenofovir-dizoproxil kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, illetve a kezelést meg kell szakítani azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél a tenofovir-dizoproxil-kezelés során vesekárosodás lép fel.

Csontra gyakorolt hatások

A Tenofovir-dizoproxil a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kapcsolatos BMD-változások a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai jelenleg bizonytalanok (lásd 5.1 pont).

Amennyiben a gyermekeknél csontrendellenességeket észlelnek, vagy azok gyanúja merül fel, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni.

Májbetegségek

Májtranszplantált betegek esetében biztonságossági és hatásossági adatok nagyon korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre.

A tenofovir-dizoproxil biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó adatok korlátozottak olyan HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetében, akik dekompenzált májbetegségben szenvednek, és akiknek a Child–Pugh–Turcotte-pontszáma (CPT-pontszám) > 9. Az ilyen betegek esetén magasabb a súlyos, májat vagy vesét érintő mellékhatások kialakulásának a kockázata. Ezért a hepatobiliaris és renalis paramétereket ebben a betegcsoportban szorosan monitorozni kell.

A hepatitis exacerbatiói

Exacerbatiók a kezelés során: Aránylag gyakori a krónikus hepatitis B spontán exacerbatiója, amelyet a GPT-szérumszint átmeneti emelkedése jellemez. Az antivirális terápia kezdete után egyes betegeknél a GPT-szérumszint megemelkedhet (lásd 4.8 pont). Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a GPT-szérumszint emelkedése általában nem jár együtt a szérumbilirubin-koncentráció növekedésével vagy decompensatio hepatis-szal. Cirrhosisban szenvedő betegeknél a hepatitis exacerbatióját követően nagyobb a decompensatio hepatis veszélye, ezért őket kezelésük során fokozott figyelemmel kell követni.

Exacerbatiók a kezelés megszakítása után: A hepatitis akut exacerbatiójáról számoltak be olyan betegek esetében is, akik megszakították a hepatitis B-kezelést. A kezelés után fellépő exacerbatiók általában a HBV-DNS-szint emelkedésével járnak együtt, és az esetek nagy része úgy tűnik, magától gyógyul. Beszámoltak azonban súlyos, köztük halálos kimenetelű exacerbatiókról is. A májfunkciót a hepatitis B-kezelés megszakítását követően rendszeres időközönként, klinikai és laboratóriumi vizsgálatokkal, legalább 6 hónapon keresztül monitorozni kell. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B-kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegek esetében a kezelés megszakítása nem javasolt, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója decompensatio hepatishoz vezethet.

A májbetegségek súlyosbodása dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél különösen súlyos, és néha halálos kimenetelű is lehet.

Egyidejű hepatitis C- vagy D-fertőzés: Egyidejűleg hepatitis C- vagy D-vírussal fertőzött betegek kapcsán nem állnak rendelkezésre a tenofovir hatásosságára vonatkozó adatok.

Egyidejű HIV-1-és hepatitis B-fertőzés: A HIV-rezisztencia kialakulásának kockázata miatt a tenofovir-dizoproxil csak megfelelő antiretrovirális kombinációs kezelés részeként alkalmazható együttes HIV/HBV-fertőzés esetén. A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat szerint figyelemmel kell követni. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Meg kell azonban jegyezni, hogy a GPT-szint tenofovir-kezelés alatti emelkedése a HBV clearance velejárója lehet, lásd feljebb az A hepatitis exacerbatiói című részt.

Együttes alkalmazása bizonyos hepatitis C-vírus elleni antivirális szerekkel

A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV-kezelési sémával alkalmazták egyidejűleg. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni a ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és tenofovir-dizoproxil plusz valamely megerősített hatású HIV-proteáz-inhibitor (pl. atazanavir vagy darunavir) egyidejű alkalmazásához társuló potenciális kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar fokozott kockázatával rendelkező betegek esetében. A tenofovir-dizoproxil- és ledipaszvir/szofoszbuvir-, szofoszbuvir/velpataszvir- vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir- kezelést plusz megerősített hatású HIV-proteáz-inhibitort egyidejűleg kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően

A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozidanalóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (izom-hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinációs antiretrovirális kezelés (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus-retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Idősek

A tenofovir-dizoproxilt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, a tenofovir-dizoproxil alkalmazása idős betegeknél fokozott óvatosságot igényel.

Segédanyagok

A Tenofovir disoproxil Accordpharma 245 mg filmtabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Figyelembe véve az in vitro kísérletek eredményeit és a tenofovir ismert eliminációs útvonalát, kicsi a valószínűsége, hogy a tenofovir és más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki.

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

A Tenofovir disoproxil Accordpharma más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel egyidejűleg nem alkalmazható.

A Tenofovir disoproxil Accordpharma nem alkalmazható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal.

Didanozin

Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 1. táblázat).

Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek

Mivel a tenofovir elsősorban a vesén keresztül ürül a szervezetből, a tenofovir-dizoproxil együttes adása a veseműködést csökkentő vagy a hOAT1, hOAT3 vagy MRP4 transzportfehérjéken keresztül zajló aktív tubuláris szekrécióban kompetíciót jelentő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja.

Kerülendő a tenofovir-dizoproxil nefrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont).

Mivel a takrolimusz befolyásolhatja a veseműködést, tenofovir-dizoproxillal való együttes alkalmazása esetén szoros monitorozás javasolt.

Egyéb interakciók

A tenofovir-dizoproxil és egyéb gyógyszerek közötti interakciókat az alábbi, 1. táblázat sorolja fel (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔”; a napi kétszeri adagot „b.i.d.” és a napi egyszeri adagot „q.d.” jelzi).

1. táblázat: Kölcsönhatások a tenofovir-dizoproxil és más gyógyszerek között

1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott.

2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben.

3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el.

Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok

Együttes alkalmazás esetén nem alakult ki klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a tenofovir-dizoproxil és az alábbi gyógyszerek között: emtricitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, (ritonavirral megerősített hatású) szakvinavir, metadon, ribavirin, rifampicin, takrolimusz vagy a hormonális fogamzásgátló norgesztimát/etinilösztradiol.

A tenofovir-dizoproxilt étkezés közben kell bevenni, mivel az étel fokozza a tenofovir biohasznosulását (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformatiókat vagy fötális/neonatális toxicitást. Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A tenofovir-dizoproxil alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt.

A szakirodalom adatai alapján a tenofovir-dizoproxil expozíció a terhesség harmadik trimeszterében csökkenti a HBV-fertőzés anyáról újszülöttre való átvitelének kockázatát, ha az anya tenofovir-dizoproxilt, az újszülött pedig hepatitisz B immunglobulint és hepatitisz B elleni védőoltást kap.

Három kontrollos klinikai vizsgálatban 327, krónikus HBV-fertőzésben szenvedő terhes nőnél alkalmaztak tenofovir-dizoproxilt (245 mg) napi egyszer, a 28-32. gesztációs héttől kezdve a szülést követő 1-2 hónapig; az anyák és az újszülöttek utánkövetése a szülés után 12 hónapig tartott. Ezen adatok alapján nem merült fel biztonságossági szignál.

Szoptatás

Általánosságban elmondható, hogy egy hepatitis B-ben szenvedő anya akkor szoptathatja gyermekét, ha a hepatitis B megelőzése érdekében az újszülöttet születésekor megfelelő módon kezelik.

A tenofovir nagyon kis mértékben választódik ki a humán anyatejbe, és a csecsemőket az anyatejen keresztül érő expozíció elhanyagolható. Bár a hosszú távú adatok korlátozottak, nem számoltak be mellékhatásokról szoptatott csecsemőknél, így a HBV-vel fertőzött, tenofovir-dizoproxilt alkalmazó anyák szoptathatnak.

A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a tenofovir-dizoproxil termékenységre gyakorolt hatásainak tekintetében. Állatkísérletek nem igazolták, hogy a tenofovir-dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a tenofovir-dizoproxil- kezelés során szédülés léphet fel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

HIV-1 és hepatitis B: Tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél vesekárosodás, veseelégtelenség ritka eseteiről és néha csontrendellenességhez (ritkán csonttöréshez) vezető proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) nem gyakori eseteiről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akik tenofovir-dizoproxilt kapnak, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).

HIV-1: A tenofovir-dizoproxil és más antiretrovirális hatóanyag együttes alkalmazása esetén a betegek körülbelül harmadánál várható mellékhatások megjelenése. Ezek általában enyhe vagy mérsékelt emésztőrendszeri panaszok. A tenofovir-dizoproxillal kezelt felnőtt betegek mintegy 1%-a szakította meg a kezelést emésztőrendszeri panaszok miatt.

Hepatitis B: A tenofovir-dizoproxil alkalmazását követően a betegek körülbelül negyedénél várható mellékhatások megjelenése, amelyek többsége enyhe. A HBV-fertőzött betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban a tenofovir-dizoproxil hatására leggyakrabban előforduló mellékhatás a hányinger (5,4%) volt.

A hepatitis akut exacerbatiójáról számoltak be kezelés alatt álló betegek, illetve olyan betegek esetén, akik megszakították a hepatitis B-kezelést (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A tenofovir-dizoproxil mellékhatásainak felmérése klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatokon és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. A 2. táblázat az összes mellékhatást tartalmazza.

HIV-1 klinikai vizsgálatok: A mellékhatások HIV-1 klinikai vizsgálatok adataiból származó felmérése két vizsgálat tapasztalatain alapul, melyekben összesen 653, korábban már kezelt beteg 24 hétig tenofovir-dizoproxilt (n = 443) vagy placebót (n = 210) kapott, mindkét esetben egyéb antiretrovirális gyógyszerrel kombinálva. Ezen kívül kettős vak, összehasonlító, kontrollos vizsgálatot is végeztek, melyben összesen 600, korábban nem kezelt beteg vett részt, akik 144 hétig lamivudinnal és efavirenzzel kombinált 245 mg tenofovir-dizoproxillal (n = 299) vagy sztavudinnal (n = 301) történő kezelést kaptak.

Hepatitis B klinikai vizsgálatok: A HBV klinikai vizsgálatok adataiból a mellékhatásokat elsősorban két kettős vak, összehasonlító, kontrollos vizsgálat során mérték fel, amelyekben 641, krónikus hepatitis B-ben és kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt beteg 48 hétig napi 245 mg tenofovir-dizoproxillal (n = 426) vagy napi 10 mg adefovir-dipivoxillal (n = 215) történő kezelést kapott. A 384 héten át folytatott kezelés során megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profiljában leírtakkal. Tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél a kezdeti, a kezelés első 4 hete után jelentkező, körülbelül ‑4,9 ml/perc (a Cockroft–Gault-képlet alapján), illetve ‑3,9 ml/perc/(1,73 m2) (az MDRD [modification of diet in renal disease] képlet alapján) csökkenést követően a veseműködés kiindulási értékéhez viszonyított, éves csökkenési üteme ‑1,41 ml/perc (a Cockroft-Gault-képlet alapján), illetve ‑0,74 ml/perc/(1,73 m2) (az MDRD-képlet alapján) volt évente.

Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek: A tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilját dekompenzált májbetegek esetében egy olyan kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat (GS‑US‑174‑0108) során értékelték, amelyben a felnőtt betegek 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 45) vagy emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt (n = 45) vagy entekavirt (n = 22) kaptak.

A tenofovir-dizoproxil-terápiás karon a betegek 7%-a hagyta abba a kezelést nemkívánatos esemény miatt, a betegek 9%-ánál tapasztalták a szérum kreatininszint ≥ 0,5 mg/dl-es, igazolt emelkedését vagy < 2 mg/dl-es, igazolt szérumfoszfátszintet a 48 hét alatt. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kombinált tenofovirt tartalmazó karok és az entakavir-kar között. A 168. hét után a tenofovir-dizoproxil-csoportban a betegek 16%-ánál (7/45), az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-csoportban a betegek 4%-ánál (2/45), az entekavir-csoportban pedig a betegek 14%-ánál (3/22) észleltek tolerálhatósági kudarcot. A szérum kreatininszintjének ≥ 0,5 mg/dl-es igazolt növekedését, illetve a < 2 mg/dl-es igazolt szérum foszfátszintet a tenofovir-dizoproxil-csoportban a betegek 13%- ánál (6/45), az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-csoportban a betegek 13%-ánál (6/45), az entekavir-csoportban pedig a betegek 9%-ánál (2/22) észlelték.

A 168. héten a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek e csoportjában a halálozási arány 13% (6/45) volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, 11% (5/45) az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-csoportban és 14% (3/22) az entekavir-csoportban. A hepatocellularis carcinoma aránya 18% (8/45) volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, 7% (3/45) az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-csoportban és 9% (2/22) az entekavir-csoportban.

Magasabb kiindulási CPT-pontszámmal rendelkező betegek esetében magasabb volt a súlyos

nemkívánatos események kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont).

Lamivudin-rezisztens krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek: Nem azonosítottak tenofovir-dizoproxil okozta új mellékhatást abban a randomizált, kettős vak vizsgálatban (GS-US-174-0121), melynek során 280, lamivudin-rezisztens beteg kapott tenofovir-dizoproxilt (n = 141) vagy emtricitabint/tenofovir-dizoproxilt (n = 139) 240 héten keresztül.

A kezeléssel feltételezhetően összefüggésbe hozható (legalábbis lehetséges) mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 –

< 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg).

2. táblázat: A tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján

1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal.

2 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között nem figyelték meg. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg, a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között a tenofovir-dizoproxil-expozíciónak kitett összes beteg száma alapján (n = 7319).

3 Ennek a mellékhatásnak a gyakoriságát a TDF HBV‑fertőzött betegek körében végzett különböző klinikai vizsgálatainak biztonságossági adataiból becsülték. Lásd még 4.4 és 5.1 pont.

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

HIV-1 és hepatitis B:

Vesekárosodás

Mivel a tenofovir-dizoproxil vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd az A biztonságossági profil összefoglalása részt a 4.4 és 4.8 pontban). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont).

Tejsavas acidózis

A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő vagy más egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil-kezelés során.

HIV-1:

Anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Immunreaktivációs szindróma

A CART megkezdésekor súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B:

A hepatitis exacerbatiója a kezelés alatt

Nukleozid-kezelésben előzetesen nem részesült betegek bevonásával végzett vizsgálatokban a kezelés során a GPT-szintnek a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó és a kiindulási érték kétszeresét meghaladó emelkedése a tenofovir-dizoproxil kezelt betegek 2,6%-ánál fordult elő. A GPT-szint-emelkedések megjelenésig eltelt medián időtartam 8 hét volt. A kezelés folytatására a GPT-szint-emelkedések rendeződtek. Az esetek nagy részében a GPT-szint-emelkedés a vírusterhelés ≥ 2 log10 kópia/ml csökkenésével járt együtt, amely megelőzte, vagy együtt járt a GPT-szint emelkedésével. A kezelés során javasolt a májműködés időszakos monitorozása (lásd 4.4 pont).

A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően

HBV-fertőzött betegeknél a HBV-kezelés megszakítása után a hepatitis exacerbatiójának klinikai és laboratóriumi bizonyítékai jelentkeztek (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

HIV-1

A mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat) alapul, amelyet 184, HIV-1 fertőzött gyermek- és serdülőkorú beteg (2 és < 18 éves kor közötti) bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív összehasonlító készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont).

Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV-1 fertőzött serdülőknél a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z-pontszám alacsonyabb volt, mint a placebót kapóknál. HIV-1 fertőzött gyermekek esetében alacsonyabb BMD Z-pontszámot észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A GS-US-104-0352 vizsgálat során a tenofovir-dizoproxilt kapó (medián tenofovir-dizoproxil expozíció: 331 hét) 89 gyermek- és serdülőkorú beteg közül 8 beteg (9,0%) vesét érintő nemkívánatos események miatt abbahagyta a vizsgálati készítmény alkalmazását. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil-kezelést. Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és 90 ml/perc/1,73 m2 között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak klinikailag jelentős hanyatlást a becsült GFR-ben, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását követően javult.

Krónikus hepatitis B

A mellékhatások felmérése egy randomizált vizsgálaton (GS-US-174-0115) alapul, amelyet 106, krónikus hepatitis B-ben szenvedő (12 és < 18 éves kor közötti) gyermek és serdülőkorú beteg bevonásával végeztek, akik 72 héten keresztül 245 mg tenofovir-dizoproxilt (n = 52) vagy placebót (n = 54) kaptak, és egy randomizált vizsgálaton (GS-US-174-0144-es vizsgálat), amelyben 89 krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteg (2–<12 éves korú) kapott tenofovir-dizoproxil-kezelést (n=60) vagy placebót (n=29) 48 héten át. A tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesült pediátriai betegeknél megfigyelt mellékhatások megfeleltek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatai során tapasztaltaknak (lásd a 4.8 és az 5.1 pontban A mellékhatások táblázatos összefoglalása című részt).

HBV-fertőzött 2–<18 éves gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél a BMD csökkenését észlelték. A tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z-pontszám alacsonyabb volt, mint a placebót kapóknál (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Egyéb különleges betegcsoport(ok)

Idősek

A tenofovir-dizoproxilt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idős betegek tenofovir-dizoproxil-kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Mivel a tenofovir-dizoproxil nefrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt a vesekárosodásban szenvedő, Tenofovir disoproxil Accordpharmával kezelt felnőtt betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a toxicitás tünetei vonatkozásában (lásd 4.8 és 5.3 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.

Kezelés

A tenofovir hemodialízis útján távolítható el; a tenofovir hemodialízis clearance középértéke (medián) 134 ml/perc. Ezidáig nem ismert, hogy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; Nukleozid és nukleotid reverztranszkriptáz-inhibitorok, ATC kód: J05AF07

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A tenofovir-dizoproxil-fumarát a tenofovir-dizoproxil prodrug fumarátsója. A tenofovir-dizoproxil felszívódik és a tenofovir nevű aktív hatóanyaggá alakul, amely egy nukleozid monofoszfát (nukleotid) analóg. Ezután konstitutívan expresszálódó sejtenzimek az aktív metabolittá, tenofovir-difoszfáttá, egy obligát láncterminátorrá alakítják. A tenofovir-difoszfát intracelluláris felezési ideje a vér aktivált perifériás mononukleáris sejtjeiben 10 óra, míg a nyugvó sejtekben 50 óra. A tenofovir-difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1-reverztranszkriptázt és a HBV-polimerázt, úgy, hogy az enzim természetes dezoxiribonukleotid szubsztrátjával verseng a bekötődésért, és a DNS-láncba beépülve DNS-lánc-terminációt idéz elő. A tenofovir-difoszfát az alfa-, béta- és gamma-sejtpolimerázok gyenge inhibitora. In vitro vizsgálatokban 300 mikromól/l koncentrációig a tenofovir szintén nem befolyásolta a mitokondriális DNS szintézist vagy a tejsavtermelést.

HIV-re vonatkozó adatok

HIV-ellenes antivirális aktivitás in vitro: A laboratóriumi vad HIV-1IIIB törzsek 50%-os gátlásához szükséges tenofovir koncentráció (EC50) a lymphoid sejtvonal sejtjeiben 1-6 mikromól/l, míg a perifériális vér mononukleáris sejtjeiből priméren izolált B altípusú HIV-1 sejtekben 1,1 mikromól/l. A tenofovir szintén aktív az A, C, D, E, F, G és O HIV-1 altípusokkal szemben, továbbá a HIVBaL-lel szemben a primér monocita/makrofág sejtekben. In vitro a tenofovir aktív a HIV‑2-vel szemben (az MT-4 sejtekben az EC50 értéke 4,9 mikromól/l).

Rezisztencia: In vitro és néhány beteg szervezetéből (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság) olyan HIV-1-törzseket tenyésztettek ki, amelyek érzékenysége csökkent a tenofovirral szemben és a reverz transzkriptáz K65R mutációját hordozzák. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó törzsek jelentek meg (lásd 4.4 pont). Ezenkívül a HIV-1-reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami a tenofovirral szemben csökkent érzékenységet eredményez.

Korábban kezelt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban állapították meg a 245 mg tenofovir-dizoproxil nukleozid-inhibitorokra rezisztens HIV-1-vírustörzsekre gyakorolt anti-HIV aktivitását. Az eredmények azt mutatják, hogy az olyan betegek, akiknél három vagy több, M41L vagy L210W reverztranszkriptáz-mutációt tartalmazó timidin-analóggal összefüggésbe hozható HIV-mutáció (TAM) jelent meg, csökkent választ mutattak a 245 mg tenofovir-dizoproxillal szemben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A tenofovir-dizoproxil hatását korábban már kezelt és korábban nem kezelt HIV-1 fertőzött felnőttekre 48, illetve 144 hetes vizsgálatokon keresztül mutatták be.

A GS-99-907 klinikai vizsgálatban 550, korábban már kezelt felnőtt beteg kapott 24 hétig placebót, illetve 245 mg tenofovir-dizoproxilt. A CD4-sejtszám kezdeti értéke átlagban 427 sejt/mm3, míg a HIV-1-RNS-plazmakoncentráció kezdeti értéke átlagban 3,4 log10 kópia/ml (a betegek 78%-ánál a virális terhelés < 5000 kópia/ml) volt. A korábbi HIV-ellenes kezelés átlagos időtartama 5,4 év volt. A kezelés kezdetekor 253 betegből izolált HIV genotípusvizsgálata szerint a betegek 94%-ánál nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorral, 58%-ánál proteáz-inhibitorral, míg 48%-ánál nem-nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorral összefüggésbe hozható rezisztens HIV-1 mutációt mutattak ki.

A 24. héten a kezdeti értékekhez képest, és az időtényezővel súlyozva, a HIV-1-RNS-plazmakoncentráció (DAVG24) a placebóval kezelt csoportban átlagban ‑0,03 log10 kópia/ml-rel, míg a 245 mg tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél ‑0,61 log10 kópia/ml-rel változott (p < 0,0001).

Statisztikailag jelentős különbséget a 245 mg tenofovir-dizoproxil javára a CD4-sejtszámban mutattak ki: a 24. héten, a kezdeti CD4-mennyiséghez viszonyítva és az időtényezővel súlyozva a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél a CD4-sejtszám-változás átlagban +13 sejt/mm3, míg a placebóval kezelt csoportnál ‑11 sejt/mm3 volt (p = 0,0008). A tenofovir-dizoproxil által kiváltott antivirális hatás 48 héten át fennmaradt (DAVG48 érték: ‑0,57 log10 kópia/ml; a HIV-1-RNS koncentráció a betegek 41%-ánál csökkent 400 kópia/ml alá, míg a betegek 18%-ánál 50 kópia/ml alatti értékekre csökkent). A 245 mg tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek közül nyolcnál (2%) az első 48 hétben K65R mutáció jelent meg.

A GS-99-903-as klinikai vizsgálat 144 hetes, kettős vak, aktív kontrollos fázisa alapján értékelték a 245 mg tenofovir-dizoproxil hatásosságát és biztonságosságát a sztavudinhoz képest. Mindkét esetben lamivudinnal és efavirenzzel kombinálva kapták a korábban még nem kezelt HIV-fertőzött felnőtt betegek a kezelést. A CD4-sejtszám kezdetben átlag 279 sejt/mm3, míg a HIV-1-RNS plazmakoncentráció kezdetben átlag 4,91 log10 kópia/ml volt; a betegek 19%-a szimptomatikus HIV‑1‑fertőzésben, míg 18%-a AIDS-ben szenvedett. A betegeket a kezdeti HIV-1-RNS mennyiség és CD4-sejtszám alapján csoportosították. A betegek 43%-ánál a kezdeti virális terhelés

> 100 000 kópia/ml, a 39%-ánál pedig a CD4-sejtszám < 200 sejt/ml volt.

A kezelésbe bevont betegek (intent to treat) analízise szerint (a hiányzó adatokat, illetve az antiretrovirális terápia (ART) megváltoztatását sikertelenségként értékelve) a kezelés 48. hetében a HIV-1-RNS-koncentráció 400 kópia/ml, illetve 50 kópia/ml alá csökkent a 245 mg tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 80%-ánál, illetve 76%-ánál, míg a sztavudinnal kezelt csoportban ezeket az értékeket a betegek 84%- ánál, illetve 80%-ánál jelezték. A kezelés 144. hetében a HIV-1-RNS-koncentráció 400 kópia/ml, illetve 50 kópia/ml alá csökkent a 245 mg tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 71%-ánál, illetve 68%-ánál, míg a sztavudinnal kezelt csoportban ezeket az értékeket a betegek 64%-ánál, illetve 63%-ánál jelezték.

A 48. héten a HIV-1-RNS-plazmakoncentráció, valamint a CD4-sejtek számának a kezdeti értékekhez viszonyított átlagos változása hasonló volt a két kezelt csoportban (a 245 mg tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport: ‑3,09 log10 RNS-kópia/ml, a sztavudinnal kezelt csoport: ‑3,09 log10 RNS-kópia/ml; a 245 mg tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport: +169 CD4‑sejt/mm3, a sztavudinnal kezelt csoport: +167 CD4-sejt/mm3). A kezelés 144. hetében a kezdeti értékekhez viszonyított változás továbbra is hasonló maradt a két kezelt csoportban (a 245 mg tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport: ‑3,07 log10 RNS-kópia/ml, a sztavudinnal kezelt csoport: ‑3,03 log10 RNS-kópia/ml; a 245 mg tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport: +263 CD4-sejt/mm3, a sztavudinnal kezelt csoport: +283 CD4‑sejt/mm3). A 245 mg tenofovir-dizoproxil klinikai hatása a HIV-1-RNS és CD4-sejtszám kezdeti szintjétől függetlenül kiegyensúlyozottnak bizonyult.

A tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban enyhén nagyobb arányban (2,7%) fordult elő K65R mutáció az aktívkontroll-csoporthoz (0,7%) viszonyítva. Az efavirenzzel vagy lamivudinnal szembeni rezisztencia minden esetben a K65R mutáció megjelenése előtt vagy azzal egyidejűleg alakult ki.

Nyolc betegben jelent meg a HIV K65R mutációja a 245 mg tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban, ebből 7 eset a kezelés első 48 hete során jelentkezett, míg az utolsó a 96. héten. További K65R mutáció megjelenését a 144. hétig nem figyeltek meg. A tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban egy betegnél alakult ki a vírusban K70E-szubsztitúció. Sem a genotípus-, sem a fenotípusvizsgálatok nem mutattak ki másmilyen mechanizmuson alapuló tenofovir-rezisztenciát.

HBV-re vonatkozó adatok

HBV antivirális aktivitás in vitro: A tenofovir in vitro, HBV-vel szembeni antivirális aktivitását a HepG2 2.2.15 sejtvonalon vizsgálták. A tenofovir EC50-értéke a 0,14 és 1,5 mikromól/l tartományba esett, a CC50 (50%-os citotoxikus koncentráció) >100 mikromól/l értékeket mutatott.

Rezisztencia: Nem azonosítottak tenofovir-dizoproxil rezisztenciával összefüggésbe hozható HBV mutációkat (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság). Sejteken végzett tesztekben a lamivudin- és telbivudin-rezisztenciával összefüggésbe hozható rtV173L-, rtL180M- és rtM204I/V-mutációkat expresszáló HBV-törzsek a vad típusú vírushoz viszonyítva 0,7-szeres és 3,4-szeres közötti érzékenységet mutattak a tenofovirra. Az entekavir-rezisztenciával összefüggésbe hozható rtL180M-, rtT184G-, rtS202G/I-, rtM204V- és rtM250V-mutációkat expresszáló HBV-törzsek a vad típusú vírushoz viszonyítva 0,6-szeres és 6,9-szeres közötti érzékenységet mutattak a tenofovirra. Az adefovir-rezisztenciával összefüggésbe hozható rtA181V- és rtN236T-mutációkat expresszáló HBV-törzsek a vad típusú vírushoz viszonyítva 2,9-szeres és 10-szeres közötti érzékenységet mutattak a tenofovirra. Az rtA181T-mutációt hordozó vírusok érzékenyek maradtak a tenofovirra, a vad típushoz viszonyítva 1,5-szeres EC50 értékkel.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A tenofovir-dizoproxil előnyös hatásának kimutatása kompenzált és dekompenzált betegség esetében felnőtt, HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-betegek virológiai, biokémiai és szerológiai válaszreakcióin alapul. A kezelt betegek közé olyanok tartoztak, akik korábban nem részesültek kezelésben, akik korábban lamivudin-kezelésben részesültek, akik korábban

adefovir-dipivoxil-kezelésben részesültek, valamint akik a vizsgálat megkezdésekor lamivudin- és/vagy adefovir-dipivoxil-rezisztenciát okozó mutációt hordoztak. Kompenzált betegek esetében a szövettani válaszreakció alapján is igazolták az előnyös hatást.

Kompenzált májbetegségben szenvedő betegek esetén a kezelés 48. hetében szerzett tapasztalatok (GS‑US-174-0102 és GS-US-174-0103 vizsgálatok)

Az alábbi, 3. táblázat kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél a tenofovir-dizoproxil és az adefovir-dipivoxil hatását összehasonlító két, randomizált, III. fázisú, kettős vak klinikai vizsgálat 48 héten át gyűjtött eredményeit tartalmazza. A GS-US-174-0103 klinikai vizsgálatot 266 (randomizált és kezelt) HBeAg-pozitív beteg, míg a GS-US-174-0102 vizsgálatot 375 (randomizált és kezelt) HBeAg-negatív, HBe-antitest-pozitív beteg bevonásával végezték.

A tenofovir-dizoproxil mindkét vizsgálatban szignifikánsan jobb eredményt mutatott az adefovir-dipivoxilhoz képest az elsődleges hatásossági végpontot jelentő teljes választ tekintve (definíció: HBV-DNS-szint < 400 kópia/ml és legalább 2 pontos javulás a „Knodell-féle necroinflammatoricus érték”-ben a „Knodell-fibrosis-érték” romlása nélkül). A 245 mg tenofovir-dizoproxil-kezelés a < 400 kópia/ml HBV-DNS-szintet mutató betegek szignifikánsan magasabb arányával járt még együtt, a 10 mg adefovir-dipivoxil-kezeléshez viszonyítva. Szövettani válaszreakciót tekintve a 48. héten mindkét kezelés hasonló eredményt adott (definíció: legalább 2 pontos javulás a „Knodell-féle necroinflammatoricus érték”-ben a fibrosis-érték romlása nélkül) (lásd 3. táblázat, alább).

A GS-US-174-0103 klinikai vizsgálatban a tenofovir-dizoproxil-csoportba tartozó betegek szignifikánsan nagyobb hányadánál észlelték a GPT-szint normalizálódását és a HBsAg eltűnését a 48. héten, mint az adefovir-dipivoxil-csoportba tartozó betegeknél (lásd alább, 3. táblázat).

3. táblázat: Hatásossági paraméterek kompenzált HBeAg-negatív és HBeAg-pozitív betegeknél a 48. héten

* Az adefovir-dipivoxilhoz viszonyított p-érték < 0,05.

a Teljes válaszreakció definíciója: HBV-DNS szint < 400 kópia/ml, legalább 2 pontos javulás a „Knodell-féle necroinflammatoricus érték”-ben a „Knodell-fibrosis-érték” romlása nélkül.

b Legalább 2 pontos javulás a „Knodell-féle necroinflammatoricus érték”-ben a fibrosis-érték romlása nélkül.

c A HBV-DNS-szint kiindulási értékhez képesti csökkenés középértéke csupán a kiindulási HBV-DNS-szint és a mérőmódszer detektálási szintje közötti különbséget mutatja.

d A GPT normalizáció elemzésében figyelembe vett populáció csak azokat a betegeket tartalmazta, akiknek GPT-szintje a kezelés kezdetekor a normálérték felső határa felett volt.

n.é. = nem értelmezhető.

A tenofovir-dizoproxil az adefovir-dipivoxil-kezeléshez viszonyítva a nem kimutatható HBV-DNS-szintű (< 169 kópia/ml [< 29 NE/ml]; a Roche COBAS TaqMan HBV-mérés kimutatási határértéke) betegek jelentősen magasabb arányával társul, (GS-US-174-0102 vizsgálat: 91%, illetve 56% és GS-US-174-0103 vizsgálat: 69%, illetve 9%).

A GS-US-174-0102 és GS-US-174-0103 klinikai vizsgálatok eredményeinek összesítése alapján a tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válaszreakció összehasonlítható volt a nukleozid-kezelésben előzetesen részesült (n = 51) és nukleozid-kezelésben előzetesen nem részesült (n = 375) betegek, valamint a kezelés kezdetén normális GPT-szintű (n = 21) és a normálistól eltérő GPT-szintű (n = 405) betegek esetén. Ötvenegy, előzetesen nukleozid-kezelésben részesült betegből 49 korábban lamivudin-kezelésben részesült. Az előzetesen nukleozid-kezelésben részesült betegek 73%-ánál és az előzetesen nukleozid-kezelésben nem részesült betegek 69%-ánál a kezeléssel teljes válaszreakció volt elérhető; az előzetesen nukleozid-kezelésben részesült betegek 90%-ánál és az előzetesen nukleozid-kezelésben nem részesült betegek 88%-ánál < 400 kópia/ml HBV-DNS-szuppresszió volt elérhető. A kezelés kezdetekor normális GPT-szintet mutató betegek 100%-ánál, valamint a kezelés kezdetekor a normálistól eltérő GPT-szintet mutató betegek 88%-ánál < 400 kópia/ml HBV-DNS-szuppresszió volt elérhető.

A GS-US-174-0102 és GS-US-174-0103 vizsgálatok 48. hete után szerzett tapasztalatok

A GS-US-174-0102 és GS-US-174-0103 klinikai vizsgálatokban a 48 héten át kettős vak (245 mg tenofovir-dizoproxil vagy 10 mg adefovir-dipivoxil) kezelésben részesülő betegeknél a kezelés megszakítása nélkül nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelésre váltottak. A GS-US-174-0102 és a GS-US-174-0103 vizsgálatokban a betegek 77%-a, illetve 61%-a folytatta a vizsgálatot a 384 héten keresztül. A folyamatos tenofovir-dizoproxil-kezelés a 96., 144., 192., 240., 288. és 384. héten egyaránt fenntartotta a virális szuppressziót, valamint a biokémiai és szerológiai válaszreakciókat (lásd 4. és 5. táblázat, alább).

4. táblázat: Hatásossági paraméterek kompenzált HBeAg-negatív betegeknél a nyílt elrendezésű vizsgálat 96., 144., 192., 240., 288. és 384. hetében

a A hosszú távú evaluációs (long term evaluation, LTE) algoritmus (LTE-elemzés) alapján: A nevezőbe kerültek azok a betegek, akik a klinikai vizsgálatot a 384. hét előtt bármikor, a protokollban meghatározott végpont elérése miatt abbahagyták, és azok is, akik a 384. hetet befejezték.

b 48 héten át kettős vak, majd 48 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

c 48 héten át kettős vak adefovir-dipivoxil-, majd 48 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

d A GPT-normalizáció elemzésében figyelembe vett betegcsoport csak azokat a betegeket tartalmazta, akiknek GPT-szintje a kezelés kezdetekor a normálérték felső határa felett volt.

e 48 héten át kettős vak, majd 96 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

f 48 héten át kettős vak adefovir-dipivoxil-, majd 96 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

g 48 héten át kettős vak, majd 144 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

h 48 héten át kettős vak adefovir-dipivoxil-, majd 144 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

i 48 héten át kettős vak, majd 192 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

j 48 héten át kettős vak adefovir-dipivoxil-, majd 192 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

k E csoport egyik betege először a 240. heti vizit alkalmával vált HBsAg-negatívvá, és folytatta a vizsgálatot az adatok lezárásáig. Ugyanakkor a vizsgálati alanynál a HBsAg eltűnését végül a következő viziten igazolták.

l 48 héten át kettős vak, majd 240 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

m 48 héten át kettős vak adefovir-dipivoxil-, majd 240 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

n A közölt számadatok a Kaplan–Meier-féle elemzéssel kapott kumulatív százalékos értékek, nem felhasználva azon adatokat, amelyeket akkor kaptak, amikor az emtricitabint hozzáadták a nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezeléshez (KM-tenofovir-dizoproxil).

o 48 héten át kettős vak, majd 336 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

p 48 héten át kettős vak adefovir-dipivoxil-, majd 336 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

n.é. = nem értelmezhető.

5. táblázat: Hatásossági paraméterek kompenzált HBeAg-pozitív betegeknél a nyílt kezeléses vizsgálat 96., 144., 192., 240., 288. és 384. hetében

a A hosszú távú evaluációs (long term evaluation, LTE) algoritmus (LTE-elemzés) alapján: A nevezőbe kerültek azok a betegek, akik a klinikai vizsgálatot a 384. hét előtt bármikor, a protokollban meghatározott végpont elérése miatt abbahagyták, és azok is, akik a 384. hetet befejezték.

b 48 héten át kettős vak, majd 48 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

c 48 héten át kettős vak adefovir-dipivoxil-, majd 48 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

d A GPT-normalizáció elemzésében figyelembe vett betegcsoport csak azokat a betegeket tartalmazta, akiknek GPT-szintje a kezelés kezdetekor a normálérték felső határa felett volt.

e 48 héten át kettős vak, majd 96 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

f 48 héten át kettős vak adefovir-dipivoxil-, majd 96 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

g A közölt számadatok a Kaplan–Meier-féle elemzéssel (KM-ITT) kapott kumulatív százalékos értékek, felhasználva azon adatokat is, amelyeket akkor kaptak, amikor az emtricitabint hozzáadták a nyílt tenofovir-dizoproxil-kezeléshez.

h 48 héten át kettős vak, majd 144 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

i 48 héten át kettős vak adefovir-dipivoxil-, majd 144 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

j 48 héten át kettős vak, majd 192 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

k 48 héten át kettős vak adefovir-dipivoxil-, majd 192 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

l A közölt számadatok a Kaplan-Meier-féle elemzéssel kapott kumulatív százalékos értékek, nem felhasználva azon adatokat, amelyeket akkor kaptak, amikor az emtricitabint hozzáadták a nyílt tenofovir-dizoproxil-kezeléshez (KM-tenofovir-dizoproxil).

m 48 héten át kettős vak, majd 240 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

n 48 héten át kettős vak adefovir-dipivoxil-, majd 240 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

o 48 héten át kettős vak, majd 336 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

p 48 héten át kettős vak adefovir-dipivoxil-, majd 336 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

A kezdeti és a 240. hét párosított összehasonlításából származó májbiopsziás adatok a GS‑US‑174‑0102 és a GS-US-174-0103 vizsgálatban maradt 489 beteg közül 331-nél álltak rendelkezésre a vizsgálat 240. hetében (lásd 6. táblázat, alább). A vizsgálat kezdetén cirrhosisban nem szenvedő betegek 95%-ánál (225/237), és a vizsgálat kezdetén cirrhosisban szenvedő betegek 99%-ánál (93/94) a fibrosisban vagy nem volt változás, vagy a fibrosis („Ishak-fibrosis-érték”) javulását észlelték. A vizsgálat kezdetén cirrhosisban szenvedő 94 beteg közül („Ishak-fibrosis-érték”: 5–6) a betegek 26%-ánál (24) nem tapasztaltak változást az „Ishak-fibrosis-érték”-ben, és a betegek 72%-ánál (68) észlelték a cirrhosis regresszióját a 240. hétre, amely az „Ishak-fibrosis-érték” legalább 2 pontos csökkenésével járt.

6. táblázat: Szövettani válasz (%) kompenzált HBeAg-negatív és HBeAg-pozitív vizsgálati alanyoknál a 240. héten, a vizsgálat kezdetéhez viszonyítva

a A szövettani elemzésben figyelembe vett populáció csak azokat a betegeket tartalmazta, akiknél a 240. hétre rendelkezésre álltak májbiopsziás adatok (ha hiányzott, akkor a beteget kizárták az elemzésből). Az emtricitabin hozzádása utáni válasz esetén kizárták a betegeket (összesen 17 vizsgálati alany a két vizsgálatban).

b Legalább 2 pontos javulás a „Knodell-féle necroinflammatoricus érték”-ben a fibrosis-érték romlása nélkül.

c 48 héten át kettős vak, majd legfeljebb 192 hét nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

d 48 héten át kettős vak adefovir-dipivoxil-, majd legfeljebb 192 héten át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelés.

Egyidejűleg HIV-fertőzésben szenvedő, és előzetesen lamivudinnal kezelt betegek esetén szerzett tapasztalat

Randomizált, 48 hetes, kettős vak, kontrollos, 245 mg tenofovir-dizoproxil-kezelést alkalmazó klinikai vizsgálatban, amelyet egyidejű HIV-1- és krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő, előzetesen lamivudinnal kezelt felnőtt betegek bevonásával végeztek (ACTG 5127 klinikai vizsgálat), a tenofovir-karba randomizált betegek átlagos HBV-DNS-szérumszintje a vizsgálat kezdetén 9,45 log10 kópia/ml volt (n = 27). Azoknál a betegeknél, akikről rendelkezésre állnak a 48. héten mért adatok (n = 18), a 245 mg-os tenofovir-dizoproxil-kezelés a szérum HBV-DNS-szint értékének a kiindulási értékhez viszonyított átlagosan 5,74 log10 kópia/ml csökkenésével járt együtt, továbbá a betegek 61%-a normál GPT-szintet mutatott a 48. héten.

Tapasztalat perzisztens vírusreplikációt mutató betegek esetén (GS-US-174-0106 vizsgálat)

A 245 mg tenofovir-dizoproxil, illetve a 245 mg tenofovir-dizoproxil és 200 mg emtricitabin-kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban (GS-US-174-0106) értékelték, olyan HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív felnőtt betegek bevonásával, akik perzisztens virémiában szenvedtek (HBV-DNS ≥ 1000 kópia/ml), miközben több mint 24 hétig 10 mg adefovir- dipivoxil-kezelést kaptak. A vizsgálat kezdetén a tenofovir-dizoproxil-csoportba randomizált betegek 57%-a, míg az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-csoportba randomizált betegek 60%-a részesült előzetes lamivudin-kezelésben. Összességében a vizsgálat 24. hetében a tenofovir-dizoproxil-kezelés a betegek 66%-ában (35/53) eredményezett < 400 kópia/ml (< 69 NE/ml) HBV-DNS-szintet, szemben az emtricitabinnel és tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 69%-ával (36/52) (p = 0,672). Továbbá, a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 55%-ának (29/53) volt nem kimutatható HBV-DNS-szintje (< 169 kópia/ml [< 29 NE/ml]; a Roche Cobas TaqMan HBV-mérés kimutatási határértéke), szemben az emtricitabinnel és tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 60%-ával (31/52) (p = 0,504). A kezelési csoportok összehasonlítását a 24. hét után nehéz értelmezni, mert a vizsgálatot végzőknek lehetőségük volt a kezelés nyílt elrendezésben adott emtricitabin- és tenofovir-dizoproxil-kezeléssel történő intenzifikálására. Kizárólag HBV-vírussal fertőzött betegeknél az emtricitabinnel és tenofovir-dizoproxillal folytatott kettős kezelés előnyeit és kockázatait értékelő hosszú távú vizsgálatok még folyamatban vannak.

Tapasztalat dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek esetén a 48. héten (GS-US-174-0108 vizsgálat)

A GS-US-174-0108 vizsgálat egy olyan randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat, amely a tenofovir-dizoproxil (n = 45), az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil (n = 45), valamint az entekavir (n = 22) biztonságosságát és hatásosságát értékeli dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek esetében. A tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek csoportjában, a betegek átlagos CPT‑pontszáma 7,2; átlagos HBV-DNS-szintje 5,8 log10 kópia/ml, míg a szérum átlagos kiindulási GPT-szintje 61 U/l volt. A betegek 42%-a (19/45) részesült korábban legalább 6 hónapig lamivudin-kezelésben, a betegek 20%-a (9/45) részesült korábban adefovir-dipivoxil-kezelésben, és 45-ből 9 betegnél (20%) észleltek a vizsgálat megkezdésekor lamivudin- és/vagy adefovir-dipivoxil-rezisztenciát okozó mutációt. Az összetett elsődleges biztonságossági végpontok közé tartozott a kezelés mellékhatás miatt történő abbahagyása, a szérum kreatininszintjének ≥ 0,5 mg/dl-es, igazolt növekedése, illetve a < 2 mg/dl-es, igazolt szérum foszfátszint.

A tenofovir-dizoproxil kezelési csoport esetén a ≤ 9 CPT-pontszámú betegek 74%-a (29/39), illetve az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kezelési csoport 94%-a (33/35) ért el HBV-DNS < 400 kópia/ml szintet a 48 hetes kezelés után.

Mindent összevetve, az ebből a vizsgálatból származó adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy bármilyen határozott következtetést lehessen levonni az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil, illetve a tenofovir-dizoproxil összehasonlítása kapcsán (lásd 7. táblázat, alább).

7. táblázat: Biztonságossági és hatásossági paraméterek dekompenzált betegek esetében a 48. héten

a A kombinált, tenofovirt tartalmazó karok és az entekavir-kar összehasonlításából származó p-érték = 0,622.

b A kombinált, tenofovirt tartalmazó karok és az entekavir-kar összehasonlításából származó p‑érték = 1,000.

A GS-US-174-0108 vizsgálat során a 48. hét után szerzett tapasztalatok

Egy elemzés során, melyben a kezelést megszakító/más kezelésre áttérő vizsgálati alanyokat kudarcnak tekintették („noncompleter/switch = failure analysis”), a tenofovir-dizoproxilt szedő vizsgálati alanyok 50%-a (21/42), az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxilt szedő vizsgálati alanyok 76%-a (28/37), az entekavirt szedő vizsgálati alanyoknak pedig 52%-a (11/21) ért el < 400 kópia/ml HBV‑DNS-szintet a 168. hétre.

Lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegekkel 240 hét elteltével szerzett tapasztalat (GS‑US-174-0121 vizsgálat)

A 245 mg tenofovir-dizoproxil hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak vizsgálat (GS-US-174-0121) során, virémiában szenvedő (HBV-DNS ≥ 1000 NE/ml), HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív, kompenzált májbetegségben szenvedő, és lamivudin-rezisztencia genotípusos bizonyítékával (rtM204I/V +/- rtL180M) rendelkező betegeknél (n = 280) értékelték. A vizsgálat kezdetén csak öt betegnél voltak adefovir-rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk. A tenofovir-dizoproxil-karra 141, az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-karra pedig 139 felnőtt vizsgálati alanyt randomizáltak. A vizsgálat kezdetén a demográfiai adatok hasonlóak voltak a két kezelési karon: kiinduláskor a vizsgálati alanyok 52,5%-a volt HBeAg-negatív, míg 47,5%-a volt HBeAg-pozitív, az átlagos HBV-DNS-szint 6,5 log10 kópia/ml, az átlagos GPT-szint pedig 79 U/l volt.

240 hétnyi kezelés után a tenofovir-dizoproxil-karra randomizált 141 vizsgálati alany közül 117-nek (83%) volt a HBV-DNS-értéke 400 kópia/ml alatt, és 79 vizsgálati alanyból 51-nél (65%) normalizálódott a GPT-érték. 240 hétnyi kezelés után az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxillal kezelt 139 vizsgálati alanyból 115-nél (83%) volt a HBV-DNS-érték 400 kópia/ml alatt, és 83 vizsgálati alanyból 59-nél (71%) normalizálódott a GPT-érték. A 240 hét során a tenofovir-dizoproxil-karra randomizált 65, HBeAg-pozitív vizsgálati alany közül 16-nál (25%) észlelték a HBeAg eltűnését, míg a 65 vizsgálati alanyból 8-nál (12%) tapasztaltak anti-HBe szerokonverziót. A 240 hét során az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-karra randomizált 68, HBeAg-pozitív vizsgálati alany közül 13-nál (19%) észlelték a HBeAg eltűnését, míg a 68 vizsgálati alanyból 7-nél (10%) tapasztaltak anti-HBe szerokonverziót. A tenofovir-dizoproxil-karra randomizált vizsgálati alanyok közül két vizsgálati alanynál tapasztalták a HBsAg eltűnését a 240. hétre, anti-HBs szerokonverziót azonban nem. Az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-karra randomizált alanyok közül 5 vizsgálati alanynál észlelték a HBsAg eltűnését, és az 5 vizsgálati alany közül 2 vizsgálati alanynál tapasztaltak anti-HBs szerokonverziót.

Klinikai rezisztencia

Négyszázhuszonhat (426) HBeAg-negatív (GS-US-174-0102, n = 250) és HBeAg-pozitív (GS-US-174-0103, n = 176) olyan beteg esetén értékelték ki a HBV-polimeráz genotípusos változásait a kiinduláshoz képest, akiket kezdetben a kettős vak, tenofovir-dizoproxil-kezelésre randomizáltak, majd a kezelést nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxilra váltották. Azok a genotípusvizsgálatok, amelyeket minden olyan betegnél elvégeztek, akiknek a tenofovir-dizoproxil-monoterápia alatt a 48. (n = 39), a 96. (n = 24), a 144. (n = 6), a 192. (n = 5), a 240. (n = 4), a 288. (n = 6) és a 384. héten (n = 2) > 400 kópia/ml volt a HBV-DNS-szintjük, azt mutatták, hogy nem alakultak ki a tenofovir-dizoproxil-rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk.

Kétszáztizenöt (215) HBeAg-negatív (GS-US-174-0102, n = 125) és HBeAg-pozitív (GS-US-174-0103, n = 90) olyan beteg esetén értékelték ki a HBV-polimeráznak a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított genotípusos változásait, akiket kezdetben a kettős vak, adefovir-dipivoxil-kezelésre randomizáltak, majd a kezelést nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxilra váltották. Azok a genotípusvizsgálatok, amelyeket minden olyan betegnél elvégeztek, akiknek a tenofovir-dizoproxil-monoterápia alatt a 48. (n = 16), a 96. (n = 5), a 144. (n = 1), a 192. (n = 2), a 240. (n = 1), a 288. (n = 1) és a 384. héten (n = 2) > 400 kópia/ml volt a HBV‑DNS-szintjük, azt mutatták, hogy nem alakultak ki a tenofovir-dizoproxil-rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk.

A GS-US-174-0108 vizsgálatban 45 beteg (melyből 9 betegnél lamivudin- és/vagy adefovir-dipivoxil-rezisztenciát okozó mutáció állt fenn a vizsgálat megkezdésekor) kapott tenofovir-dizoproxilt legfeljebb 168 héten keresztül. A kiindulási és kezelés alatti HBV-izolátumok párosított összehasonlításából származó, genotípusra vonatkozó adatok 6 beteg esetében álltak rendelkezésre 8 olyan beteg közül, akiknek a HBV-DNS-szintjük > 400 kópia/ml volt a 48. héten. Ezekben az izolátumokban nem azonosítottak olyan aminosav-szubsztitúciót, amely tenofovir-dizoproxillal szembeni rezisztenciával jár. A 48. hét után a tenofovir-dizoproxil karon 5 vizsgálati alanynál végeztek genotípusvizsgálatot. Egy vizsgálati alanynál sem azonosítottak olyan aminosav-szubsztitúciót, amely tenofovir-dizoproxillal szembeni rezisztenciával jár.

A GS-US-174-0121 vizsgálatban 141, a vizsgálat megkezdésekor lamivudin-rezisztenciát okozó szubsztitúcióval rendelkező beteg kapott legfeljebb 240 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt. Összesítve 4 olyan beteg volt, akinél viraemiás epizódot (HBV-DNS-szint > 400 kópia/ml) tapasztaltak a tenofovir-dizoproxil-kezelés utolsó időpontjában. A kiindulási és kezelés alatti HBV-izolátumok párosított összehasonlításából származó szekvenciaadatok a 4 beteg közül 2-nél álltak rendelkezésre. Ezekben az izolátumokban nem azonosítottak olyan aminosav-szubsztitúciót, amely tenofovir-dizoproxillal szembeni rezisztenciával jár.

Egy gyermekgyógyászati (GS-US-174-0115) vizsgálatban 52 beteg (melyből 6 betegnél lamivudin-rezisztenciát okozó mutáció állt fenn a vizsgálat megkezdésekor) kapott kezdetben vak elrendezésben tenofovir-dizoproxilt legfeljebb 72 héten keresztül, és ezután 52-ből 51 beteg tért át nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil kezelésre (tenofovir-dizoproxil-tenofovir-dizoproxil csoport). A genotípus kiértékelését minden olyan betegnél elvégezték ebben a csoportban, akiknek a HBV-DNS-szintje a 48. héten (n = 6), a 72. héten (n = 5), a 96. héten (n = 4), a 144. héten (n = 2) és a 192. héten (n = 3) > 400 kópia/ml volt. Ötvennégy beteg (akik közül 2 betegnél lamivudin-rezisztenciát okozó mutáció állt fenn a vizsgálat megkezdésekor) kapott kezdetben placebokezelést vak elrendezésben 72 hétig, és 54-ből 52 beteg folytatta tenofovir-dizoproxillal (PLB-tenofovir-dizoproxil csoport). A genotípus kiértékelését minden olyan betegnél elvégezték ebben a csoportban, akiknek a HBV-DNS-szintje a 96. héten (n = 17), a 144. héten (n = 7) és a 192. héten (n = 8) > 400 kópia/ml volt. Ezekben az izolátumokban nem azonosítottak olyan aminosav-szubsztitúciót, amely tenofovir-dizoproxillal szembeni rezisztenciával jár.

Egy gyermekgyógyászati vizsgálatban (GS-US-174-0144) párosított kiindulási és kezelés alatti HBV‑izolátumokból származó genotípusos adatok álltak rendelkezésre 10 beteg közül 9 betegnél azoknál, akik a vak vizsgálat részeként tenofovir-dizoproxilt kaptak, és náluk a plazma HBV-DNS-szint > 400 kópia/ml volt a 48. héten. Párosított kiindulási és kezelés alatti HBV-izolátumokból származó genotípusos adatok álltak rendelkezésre 16 betegből 12 betegnél a 96. héten, 6 betegből 4 betegnél a 144. héten és 4 betegből 4 betegnél a 192. héten azoknál is, akiket a vak vizsgálat részeként adott tenofovir-dizoproxilról nyílt elrendezésben adott tenofovir-dizoproxilra (TDF-TDF csoport) vagy placebóról tenofovir-dizoproxilra (PLB-TDF csoport) állítottak át legalább 48 hetes vak kezelés után, és ezeknél a betegeknél a plazma HBV-DNS-szint > 400 kópia/ml volt. Ezekben az izolátumokban a tenofovir-dizoproxil rezisztenciával kapcsolatos aminosav-szubsztitúciókat nem azonosítottak a 48., 96., 144. vagy 192. hétig.

Gyermekek és serdülők

HIV-1: A GS-US-104-0321 randomizált vizsgálatban 87, HIV-1 fertőzött, előzőleg kezelésben részesült, 12 és < 18 éves kor közötti beteget kezeltek 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxillal (n = 45) vagy placebóval (n = 42), egy optimalizált alapkezeléssel kombinálva. A vizsgálat korlátai miatt a HIV-1-RNS plazmakoncentrációja alapján nem igazolták a tenofovir-dizoproxil előnyét a placebóval szemben a 24. héten. Ugyanakkor a felnőttekkel kapcsolatos adatok extrapolálása és az összehasonlító farmakokinetikai adatok alapján előnyre számítanak a serdülők populációjában (lásd 5.2 pont).

A tenofovir-dizoproxilt vagy placebót kapó betegek esetében a kiindulási, ágyéki gerincre vonatkozó átlagos BMD Z-pontszám ‑1,004, illetve ‑0,809 volt, és a teljes testre számított átlagos BMD Z-pontszám ‑0,866, illetve ‑0,584 volt. A 48. héten (a kettős vak fázis végén) észlelt változások átlaga a tenofovir-dizoproxilt, illetve placebót kapó csoportokban az ágyéki gerinc BMD Z-pontszáma esetén ‑0,215, illetve ‑0,165 volt, a teljes testre számított átlagos BMD Z-pontszám esetében ‑0,254, illetve ‑0,179 volt. A BMD-növekedés átlagos mértéke kisebb volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, mint a placebocsoportban. A 48. héten az ágyéki gerinc jelentős BMD-vesztesége (> 4%-os csökkenésként meghatározva) volt kimutatható a tenofovir-dizoproxil-csoport hat serdülőkorú betegénél, illetve a placebocsoport egy serdülőkorú betegénél. A tenofovir-dizoproxil-kezelést 96 hétig kapó 28 beteg esetében a BMD Z-pontszám csökkenése ‑0,341 volt az ágyéki gerinc, és ‑0,458 a teljes testre számított érték esetében.

A GS-US-104-0352 vizsgálatban 97, korábban már kezelt, 2 - <12 éves, sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezeléssel stabil virológiai szuppresszióban lévő beteget randomizáltak a sztavudin, illetve zidovudin tenofovir-dizoproxilra (n = 48) történő lecserélésére vagy az eredeti kezelés folytatására

(n = 49), 48 héten át. A 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 83%-ánál, illetve

a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 92%-ánál volt a HIV-1-RNS-koncentráció < 400 kópia/ml. A 48. héten a < 400 kópia/ml-es értéket megőrző betegek arányában tapasztalható különbséget főleg az befolyásolta, hogy a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek csoportjában magasabb volt a kezelést megszakítók száma. A hiányzó adatokat figyelmen kívül hagyva a 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 91%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 94%-ánál volt a HIV-1-RNS-koncentráció < 400 kópia/ml.

Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. A tenofovir-dizoproxillal, illetve sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt betegeknél a kiinduláskori, ágyéki gerincre vonatkozó átlagos BMD Z-pontérték ‑1,034 illetve ‑0,498, míg a teljes testre számított átlagos BMD Z-pontszám ‑0,471, illetve ‑0,386 volt. A 48. héten (a randomizált fázis vége) észlelt átlagos változás az ágyéki gerinc BMD Z-pontszáma tekintetében 0,032 volt a tenofovir-dizoproxil-, és 0,087 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében, a teljes testre számított BMD Z-pontszáma tekintetében pedig ‑0,184 volt a tenofovir-dizoproxil- és ‑0,027 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében. Az ágyéki gerinc csontállomány-növekedésének átlagos üteme a 48. héten vizsgálva hasonló volt a tenofovir-dizoproxillal, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportokban. A teljes test csontállomány-növekedése alacsonyabb volt a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportban észlelthez képest. A 48. héten egy tenofovir-dizoproxillal kezelt betegnél az ágyéki gerinc BMD-értékének jelentős (4%-ot meghaladó) csökkenését észlelték, míg a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt vizsgálati alanyok között nem fordult elő ilyen. A 96 hétig tenofovir-dizoproxillal kezelt 64 betegnél a BMD Z-pontszám ‑0,012-del csökkent az ágyéki gerinc, és

‑0,338-del a teljes test vonatkozásában. A BMD Z-pontszámokat nem korrigálták a testmagasságra és testtömegre.

A GS-US-104-0352 jelű vizsgálatban, 89, tenofovir-dizoproxilt kapott gyermekgyógyászati betegből 8 (9,0%) hagyta abba a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil kezelést (a tenofovir-dizoproxillal kapcsolatos medián expozíciós idő 331 hét volt).

Krónikus hepatitis B: A GS-US-174-0115 vizsgálatban 106, HBeAg-negatív és HBeAg-pozitív, 12 – < 18 éves, krónikus HBV-fertőzésben szenvedő beteg (HBV-DNS-szint ≥ 105 kópia/ml, emelkedett GPT-szérumszint [a normálérték felső határának ≥ 2-szerese] vagy a kórtörténetben az elmúlt 24 hónapban előforduló emelkedett GPT-szérumszint) kapott 245 mg tenofovir-dizoproxilt (n = 52) vagy placebót (n = 54), legfeljebb 72 héten keresztül. A betegek korábban nem részesülhettek tenofovir-dizoproxil-kezelésben, de kaphattak interferon-alapú terápiát (> 6 hónappal a szűrést megelőzően) vagy bármilyen más, tenofovir-dizoproxilt nem tartalmazó, per os anti-HBV nukleozid-/nukleotidkezelést (> 16 héttel a szűrést megelőzően). A 72. héten a tenofovir-dizoproxil kezelési csoport betegei összesen 88%-ának (46/52) és a placebocsoport betegei 0%-ának (0/54) volt a HBV-DNS-szintje < 400 kópia/ml. A tenofovir-dizoproxil kezelési csoport betegeinek 74%-ánál (26/35) normalizálódott a GPT-szint a 72. hétre, szemben a placebocsoport betegeinek 31%-os (13/42) értékével. A tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válaszreakció hasonló volt a nukleozid-/nukleotidkezelésben nem részesült (n = 20) és részesült (n = 32) betegeknél, beleértve a lamivudin-rezisztens vírussal fertőzött betegeket (n = 6) is. A nukleozid-/nukleotidkezelésben nem részesült betegek 95%-a, a nukleozid-/nukleotidkezelésben részesült betegek 84%-a és a lamivudin-rezisztens vírussal fertőzött betegek 83%-a érte el a < 400 kópia/ml-es HBV-DNS-szintet a 72. hétre. A 32, nukleozid-/nukleotidkezelésben részesült beteg közül 31-et korábban már kezeltek lamivudinnal. A tenofovir-dizoproxil kezelési csoportban lévő, immunológiai szempontból aktív betegek (HBV‑DNS ≥ 105 kópia/ml, GPT-szérumszint a normálérték felső határának > 1,5-szerese) 96%-a (27/28), míg a placebocsoportban lévő hasonló betegek 0%-a (0/32) érte el a < 400 kópia/ml-es HBV-DNS-szintet a 72. hétre. A tenofovir-dizoproxil kezelési csoportban lévő, immunológiai szempontból aktív betegek 75%-ánál (21/28) volt normális a GPT-szint a 72. héten, míg a placebocsoport hasonló betegeinél ez az érték 34% (11/32) volt.

72 hétnyi vak elrendezésű, randomizált kezelés után minden egyes beteg átválthatott nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil kezelésre a 192. hétig. A 72. hét után a virológiai szuppresszió fennmaradt azoknál a betegeknél, akik tenofovir-dizoproxilt kaptak először kettős vak, majd pedig nyílt elrendezésben (tenofovir-dizoproxil – tenofovir-dizoproxil csoport). A tenofovir-dizoproxil – tenofovir-dizoproxil csoportban lévő betegek 86,5%-ánál (45/52) volt a HBV-DNS < 400 kópia/ml a 192. héten. Azok között, akik a kettős vak időszakban placebót kaptak, a HBV-DNS < 400 kópia/ml értékű betegek aránya meredeken emelkedett a nyílt tenofovir-dizoproxil-kezelésre való áttérés után (PLB-tenofovir-dizoproxil-csoport): a PLB-tenofovir-dizoproxil-csoportban a betegek 74,1%-a (40/54) rendelkezett HBV-DNS < 400 kópia/ml értékkel a 192. héten. A tenofovir-dizoproxil-tenofovir-dizoproxil csoportban a 192. héten a normalizálódott GPT-értékű betegek aránya 75,8% (25/33) volt a kiinduláskor HBeAg-pozitív alanyok között, és 100,0% (2/2) volt a kiinduláskor HBeAg-negatív alanyok között. A tenofovir-dizoproxil-tenofovir-dizoproxil- és a PLB-tenofovir-dizoproxil-csoportban a betegek hasonló százaléka (37,5%, illetve 41,7%) ért el anti-HBe szerokonverziót a 192. hétig.

A GS-US-174-0115 vizsgálatból származó csontsűrűségre (BMD) vonatkozó adatokat a 8. táblázat foglalja össze:

8. táblázat: Csontsűrűség kiértékelése a kiinduláskor, a 72. héten és a 192. héten

NA = nem alkalmazható

a a BMD Z-pontszámok nincsenek korrigálva testmagasság és testtömeg szerint

b Elsődleges biztonságossági végpont a 72. hétig

A GS-US-174-0144 vizsgálatban 89 HBeAg-negatív és -pozitív 2–<12 éves korú, krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteget kezeltek 6,5 mg/ttkg tenofovir-dizoproxillal, maximum 245 mg-os dózisig (n = 60) vagy placebóval (n = 29) naponta egyszer 48 héten át. Az alanyoknak nem szabadott korábban tenofovir-dizoproxil kezelést kapniuk, HBV-DNS értékük >105 kópia/ml (~ 4,2 log10 NE/ml) és GPT értékük a normálérték felső határának (ULN) >1,5-szerese volt a szűrésnél. A 48. héten a tenofovir-dizoproxil-kezelési csoportban lévő betegek 77%-ának (46 a 60-ból) és a placebocsoportban lévő betegek 7%-ának (2/29) volt < 400 kópia/ml (69 NE/ml) a HBV-DNS értéke. A tenofovir-dizoproxil-csoportban lévő betegek 66%-ának (38/58) volt a 48. héten normalizált GPT-értéke, míg a placebocsoportban ez 15% (4/27) volt. A 48. héten a tenofovir-dizoproxil csoportban lévő betegek 25%-a (14/56) és a placebocsoportban lévő betegek 24%-a (7/29) ért el HBeAg szerokonverziót.

A tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válasz összehasonlítható volt a kezelésben még nem részesült, és a korábban már kezelt betegeknél, a kezelésben még nem részesült betegek 76%-a (38/50) és a korábban már kezelt alanyok 80%-a (8/10) a 48. héten elérte a < 400 kópia/ml (69 NE/ml) HBV DNS értéket. A tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válasz hasonló volt azoknál az alanyoknál is, akik HBeAg-negatívak voltak, mint azoknál, akik a HBeAg-pozitívak voltak a kiindulásnál, azaz 77% (43/56) HBeAg-pozitív és 75,0% (3/4) HBeAg-negatív alany érte el a 48. héten a < 400 kópia/ml (69 NE/ml) HBV DNS-értéket. A HBV genotípusok eloszlása a kiindulási állapotban hasonló volt a TDF és a placebocsoportok között. Az alanyok többsége C (43,8%) vagy D (41,6%) genotípusú volt, az A és B genotípusok alacsonyabb és hasonló gyakorisággal (mindegyik 6,7%) fordultak elő. A TDF-csoportba randomizált alanyok közül csak 1 volt E genotípusú a kiindulásnál. Általában a tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válaszok hasonlóak voltak az A, B, C és E genotípusoknál [az alanyok 75–100%-ának volt < 400 kópia/ml (69 NE/ml) a HBV DNS értéke a 48. héten], a D genotípusú fertőzés esetében alacsonyabb (55%) válaszaránnyal.

Legalább 48 hetes vak, randomizált kezelés után minden alanynak lehetősége volt átváltani a nyílt tenofovir-dizoproxil kezelésre a 192. hétig. A virológiai szuppresszió fennmaradt a 48. hét után azoknál a betegeknél, akik a kettős vak elrendezésben adott tenofovir-dizoproxilt követően nyílt elrendezésben tenofovir-dizoproxilt kaptak (TDF-TDF csoport): a TDF-TDF csoportban az alanyok 83,3%-ánál (50/60) a HBV-DNS-szint < 400 kópia/ml volt (69 NE/ml) a 192. héten. A kettős vak 38 kezelési szakasz során placebót kapó alanyok között (PLB-TDF csoport) a nyílt elrendezésben adott TDF-kezelés indítása után meredeken emelkedett azoknak az aránya, akiknél a HBV-DNS-szint < 400 kópia/ml volt: a PLB-TDF csoportban 62,1% (18/29) volt azoknak az aránya, akiknél a HBV‑DNS szintje < 400 kópia/ml volt a 192. héten. A TDF-TDF és a PLB-TDF csoportokban a normalizálódott GPT-értékkel rendelkezők aránya a 192. héten 79,3%, illetve 59,3% volt (központi laboratóriumi kritériumok alapján). A TDF-TDF és a PLB-TDF csoportokban az alanyok hasonló arányainál (33,9%, illetve 34,5%) tapasztaltak HBeAg szerokonverziót a 192. hétig. HBsAg szerokonverziót egyik kezelési csoportban sem tapasztaltak a 192. hétig. A TDF-TDF csoportban a tenofovir-dizoproxilra adott kezelési válasz az A, B és C genotípus esetében is fennmaradt (80-100%) a 192. hétig. A 192. héten a D genotípussal fertőzötteknél alacsonyabb válaszarány (77%) volt megfigyelhető, de javulás következett be a 48. heti eredményhez (55%) képest.

A GS-US-174-0144-es vizsgálatból származó csontsűrűségi (BMD) adatokat a 9. táblázat foglalja össze:

9. táblázat: A csontsűrűség értékelése a kiinduláskor, a 48. és a 192. héten

n.a. = nincs adat

aA 48. hetet követően egyetlen alany sem mutatott 4%-ot elérő vagy meghaladó csontsűrűség csökkenést

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a tenofovir-dizoproxil vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően HIV és krónikus hepatitis B esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A tenofovir-dizoproxil vízben oldódó észter prodrug, amely in vivo gyorsan tenofovirrá és formaldehiddé alakul át.

A tenofovir intracellulárisan tenofovir monofoszfáttá és az aktív komponenssé, tenofovir-difoszfáttá alakul át.

Felszívódás

A tenofovir-dizoproxil HIV-fertőzött betegeknek történő per os adagolás után gyorsan felszívódik és tenofovirrá alakul át. A HIV-fertőzött betegeknél többszörös tenofovir-dizoproxil-adagok étkezés közben való alkalmazása esetén az átlagos (% variancia hányados) tenofovir cmax értéke 326 (36,6%) ng/ml, az AUC 3324 (41,2%) ng×óra/ml, míg a cmin 64,4 (39,4%) ng/ml volt. Az éhgyomorra bevett tenofovir szérumkoncentrációja egy órán belül éri el a maximális szintet, és két órán belül akkor, ha táplálékkal veszik be. Éhgyomorra bevéve a tenofovir-dizoproxilt a tenofovir orális biohasznosulása körülbelül 25%-ra becsülhető. A tenofovir-dizoproxil zsírban gazdag ételekkel való bevétele növelte az orális biohasznosulást: a tenofovir AUC-értéke körülbelül 40%-kal, míg cmax-értéke körülbelül 14%-kal növekedett. Azoknál a betegeknél, akik az első tenofovir-dizoproxil-dózist étkezés után vették be, a cmax mediánja a szérumban 213–375 ng/ml között volt. Mindemellett a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg jelentősen, ha a tenofovir-dizoproxilt könnyebben emészthető ételekkel vették be.

Eloszlás

Intravénás alkalmazást követően a tenofovir egyensúlyi állapotban mért eloszlási volumenét körülbelül 800 ml/ttkg-ra becsülték. A tenofovir-dizoproxil orális alkalmazását követően a tenofovir a legtöbb szövetbe eljut, legnagyobb koncentrációban a vese-, máj- és bélszövetekben található (preklinikai vizsgálatok eredményei alapján). In vitro a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a 0,01–25 mikrogramm/ml-es tenofovir-koncentráció-tartományban kevesebb, mint 0,7%, illetve 7,2%.

Biotranszformáció

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem a CYP450 enzimrendszer szubsztrátja, ezenkívül az in vivo tenofovir koncentrációknál jóval (akár 300-szor) magasabb koncentrációk esetén sem gátolja a tenofovir a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák bármelyike (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 vagy CYP1A1/2) által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. A tenofovir-dizoproxil 100 mikromól/l-es koncentrációban nem befolyásolja a CYP450 izoformákat; kivételt képez a CYP1A1/2, melynek esetében a CYP1A1/2-szubsztrátok anyagcseréjének csekély (6%-os), de statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg. Figyelembe véve az említett eredményeket, kicsi a valószínűsége, hogy a tenofovir-dizoproxil és a CYP450 által metabolizált gyógyszerek között klinikailag jelentős kölcsönhatás alakuljon ki.

Elimináció

A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és egy aktív tubuláris transzporter rendszer révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70-80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. Az össz-tenofovir-clearance-t körülbelül 230 ml/óra/ttkg-ra (vagyis körülbelül 300 ml/perc-re) becsülték. A renális clearance-t körülbelül 160 ml/óra/ttkg-ra (körülbelül 210 ml/perc-re) becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció igen jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir terminális felezési ideje körülbelül 12‑18 óra.

A vizsgálatok szerint a tenofovir aktív tubuláris kiválasztásának útvonala a humán szerves anion transzporter 1 és 3 (hOAT) által végzett proximális tubulussejtekbe történő felvétel és a multidrug resistant protein 4 (MRP4) által a vizeletbe végzett szekréció.

Linearitás/nem-linearitás

A 75–600 mg-os tartományban a tenofovir farmakokinetikája nem függ a tenofovir-dizoproxil dózisától. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait nem befolyásolta a készítmény ismételt adása, a dózis nagyságától függetlenül.

Kor

Idősek (65 éves kor felett) esetében nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.

Nem

Nőkön végzett vizsgálatokból nyert korlátozott számú adat a tenofovir farmakokinetikájáról nem utal jelentősebb különbségre a nemek tekintetében.

Etnikai csoport

A farmakokinetikát specifikusan nem vizsgálták különböző etnikai csoportokon.

Gyermekek és serdülők

HIV-1: A tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikájának kiértékelését 8, HIV-1 fertőzött, ≥ 35 kg testsúlyú, serdülőkorú (12 – < 18 éves kor közötti) beteg bevonásával végezték. A cmax és AUCtau átlagértéke (± SD) 0,38 ± 0,13 mikrogramm/ml, illetve 3,39 ± 1,22 mikrogramm×óra/ml volt. A 245 mg tenofovir-dizoproxilt naponta szájon át kapó serdülőkorú betegek tenofovir-expozíciója hasonló volt a 245 mg tenofovir-dizoproxilt naponta egyszer kapó felnőttek esetében elért expozícióhoz.

Krónikus hepatitis B: A 245 mg tenofovir-dizoproxil orális napi adagját kapó HBV-fertőzött (12 – < 18 éves) serdülők dinamikus egyensúlyi tenofovir-expozíciója hasonló volt a 245 mg tenofovir-dizoproxilt naponta egyszer kapó felnőttek esetében elért expozícióhoz.

A tenofovir-expozíció HBV-fertőzött, 2 –<12 éves, a tenofovir-dizoproxil 6,5 mg/ttkg-os (tabletta vagy granulátum) orális napi dózisát kapó pediátriai betegeknek a legfeljebb 245 mg-os dózisig hasonlított a HIV-1-fertőzött, 2–<12 éves pediátriai betegeknél elért expozícióhoz, akik a napi egyszeri 6,5 mg/ttkg-os tenofovir-dizoproxil-dózist kapták, legfeljebb 245 mg tenofovir-dizoproxil-dózisig.

Vesekárosodásban szenvedő vagy 12 éves kor alatti gyerekek esetében a 245 mg tenofovir-dizoproxil filmtablettával nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.

Vesekárosodás

A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait 40, különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIV- és nem HBV-fertőzött felnőtt beteg esetében határozták meg 245 mg tenofovir-dizoproxil egyszeri alkalmazását követően. A vizsgált személyeket a kreatinin-clearance alapszintje szerint csoportosították (normális vesefunkció: CrCl > 80 ml/perc; enyhe fokú vesekárosodás:

CrCl = 50–79 ml/perc; mérsékelt fokú vesekárosodás: CrCl = 30–49 ml/perc; súlyos fokú vesekárosodás: CrCl = 10–29 ml/perc). Az átlagos (% variancia hányados) tenofovir-expozíció az egészséges veseműködésű (CrCl > 80 ml/perc) személyeknél mért 2 185 (12%) ng×óra/ml-rel szemben az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%) ng×óra/ml, mérsékelt fokú vesekárosodásban szenvedőknél 6009 (42%) ng×óra/ml, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél 15 985 (45%) ng×óra/ml volt. Az egészséges veseműködésű betegekhez viszonyítva a vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a dózisintervallum növelése várhatóan a maximális plazmakoncentráció emelkedéséhez és a cmin-szint csökkenéséhez vezet. Az említett hatás klinikai jelentőségét egyelőre nem ismerik.

A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) (CrCl < 10 ml/perc) és hemodialízisre szoruló betegek esetében 48 óra során a tenofovir koncentráció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között (átlag cmax = 1032 ng/ml és átlag AUC0-48h = 42 857 ng×óra/ml).

Olyan felnőtt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 50 ml/perc, vagy akik már végstádiumú veseelégtelenségben szenvednek és dialízisre szorulnak, javasolt a 245 mg tenofovir-dizoproxil dózisintervallumának módosítása (lásd 4.2 pont).

Nem vizsgálták a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait olyan nem hemodializált betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 10 ml/perc, illetve akik végstádiumú veseelégtelenségben szenvednek és peritoneális, vagy más típusú dialízissel kezelnek.

Nem vizsgálták a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. Nem állnak rendelkezésre adatok ahhoz, hogy az adagolásra vonatkozó ajánlásokat lehessen adni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Nem HIV- és nem HBV-fertőzött, a Child–Pugh–Turcotte- (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg jelentősen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a dózis beállítására. Az átlagos (% variancia hányados) tenofovir cmax értéke az egészséges személyeknél mért 223 (34,8%) ng/ml-rel szemben a mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedőknél 289 (46,0%) ng/ml, súlyos fokú májkárosodásban szenvedőknél 305 (24,8%) ng/ml volt, míg az AUC0‑∞ értéke az egészséges személyeknél mért 2050 (50,8%) ng×óra/ml-rel szemben a mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedőknél 2310 (43,5%) ng×óra/ml, súlyos fokú májkárosodásban szenvedőknél 2740 (44,0%) ng×óra/ml volt.

Intracelluláris farmakokinetika

A tenofovir-difoszfát felezési ideje a perifériás vér nem proliferáló mononukleáris sejtjeiben körülbelül 50 óra, míg a perifériás vér fitohemagglutininnel stimulált mononukleáris sejtjeiben körülbelül 10 óra.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokon, kutyákon és majmokon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során, amelyeket humán klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, a vesére és a csontokra kifejtett toxikus hatást, valamint csökkent szérum-foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és csökkent csontsűrűség (BMD) (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. A fiatal felnőtt patkányok és kutyák esetében a csontokra kifejtett toxikus hatás a gyermekgyógyászati vagy felnőtt betegek expozíciójának ≥ 5-szörösénél jelentkezett. A csontokra kifejtett toxikus hatás a fiatal, fertőzött majmok esetében nagyon magas expozíció mellett jelentkezett, subcutan adagolást követően (a betegeknél észlelt expozíció ≥ 40-szerese). A patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény a foszfát bélből történő felszívódásának csökkenéséhez vezetett, ami a csontok BMD-jének másodlagos csökkenését válthatja ki.

A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak az in vitro egér-lymphoma-vizsgálatban, bizonytalan eredményre vezettek az Ames-tesztben használt egyik törzs esetében, és enyhén pozitív eredményeket mutattak a patkány primer hepatocitákon végzett UDS (unscheduled DNA synthesis)-teszt során, azonban negatívnak bizonyult egy in vivo egér csontvelő micronucleus vizsgálatban.

Patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatok mindössze a duodenális tumorok alacsony előfordulási gyakoriságát mutatták ki, az egerek esetében, extrém magas dózis mellett. Nem valószínű, hogy ezeknek a tumoroknak humán jelentősége lenne.

Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban, perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatokban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil csökkentette az utódok életképességi indexét és születési súlyát.

Környezeti kockázatbecslés (environmental risk assessment, ERA)

A tenofovir-dizoproxil hatóanyag és annak fő bomlástermékei tartósan megmaradnak a környezetben.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz

laktóz-monohidrát

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát

Filmbevonat

hipromellóz

laktóz-monohidrát

titán-dioxid (E 171)

triacetin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30×1 db filmtabletta Alumínium//PVC/alumínium/OPA adagonként perforált buborékcsomagolásban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23609/01 30×1 adagonként perforált buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. október 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 1.