Teriflunomide Pharmathen 14 mg filmtabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Teriflunomide Pharmathen 14 mg filmtabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

14 mg teriflunomidot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

66,87 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Halványsárga vagy pasztellsárga, ötszög alakú, 7,3 ± 0,2 mm átmérőjű és 3,8 ± 0,5 mm vastagságú filmtabletta, egyik oldalán „14” mélynyomással ellátva.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Teriflunomide Pharmathen relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (SM) szenvedő felnőttek és 10 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott (kérjük, az 5.1 pontban olvassa el az azokra a populációkra vonatkozó fontos információkat, amelyekben a hatásosságot bizonyították).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést sclerosis multiplex kezelésében jártas orvosnak kell elindítania és felügyelnie.

Adagolás

Felnőttek

Felnőtteknek a teriflunomid javasolt dózisa naponta egyszer 14 mg.

Gyermekek és serdülők (10 évesek és annál idősebbek)

A teriflunomid javasolt dózisa (10 éves és annál idősebb) gyermekeknél és serdülőknél a testtömegtől függ:

> 40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer 14 mg.

≤ 40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: a 10 éves és annál idősebb, legfeljebb 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők kezelésére más teriflunomid-tartalmú, eltérő hatáserősségű gyógyszerek alkalmasak; a kezelőorvosnak vagy a gyógyszerésznek tájékoztatnia kell a betegeket a teriflunomid filmtabletta más hatáserősségeinek elérhetőségéről.

A stabilan 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél naponta egyszeri 14 mg dózisra kell váltani.

A Teriflunomide Pharmathen 14 mg filmtabletta nem alkalmas olyan gyermekek és serdülők kezelésére, akiknek testtömege 40 kg vagy annál alacsonyabb.

A filmtabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A Teriflunomide Pharmathen elővigyázatossággal alkalmazandó 65 éves és annál idősebb betegeknél, mivel a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat.

Vesekárosodás

Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, dialízis-kezelésben nem részesülő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

A dialízis-kezelésben részesülő, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgálták. A teriflunomid ebben a betegcsoportban ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén. A teriflunomid súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Gyermekek (10 évesnél fiatalabbak)

A teriflunomid biztonságosságát és hatásosságát 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A filmtabletták szájon át alkalmazandók. A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek (Child–Pugh „C” stádium).

Terhes nők, illetve fogamzóképes, a teriflunomid-kezelés alatt és után megbízható fogamzásgátlást nem alkalmazó nők, amennyiben a teriflunomid plazmaszintje 0,02 mg/l fölött van (lásd 4.6 pont).

A kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhességet (lásd 4.6 pont).

Szoptató nők (lásd 4.6 pont).

Súlyos immunhiányos állapotban, pl. szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) szenvedő betegek.

Jelentősen csökkent csontvelőfunkciójú betegek, vagy jelentős anaemia, leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia esetén.

Súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegek, a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.4 pont).

Dialízis-kezelésben részesülő, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek, mert erre a betegcsoportra vonatkozóan nincs elegendő klinikai tapasztalat.

Súlyos hypoproteinaemiában, pl. nephrosis szindrómában szenvedő betegek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Monitorozás

A kezelés előtt

A teriflunomid-kezelés megkezdése előtt a következőket szükséges ellenőrizni:

vérnyomás;

glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [más néven alanin-aminotranszferáz, ALAT]);

teljes vérkép, beleértve a minőségi vérképet és a thrombocytaszámot is.

A kezelés alatt

A teriflunomiddal végzett kezelés alatt a következőket szükséges monitorozni:

vérnyomás;

rendszeres ellenőrzés szükséges;

glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [más néven alanin-aminotranszferáz, ALAT]);

A májenzimszinteket a kezelés első 6 hónapja alatt legalább négyhetente, azt követően pedig rendszeresen ellenőrizni kell.

megfontolandó további ellenőrzések elvégzése, ha a Teriflunomide Pharmathen-t már előzetesen fennálló májbetegségekben szenvedő betegeknél vagy más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerrel egyidejűleg alkalmazzák, vagy olyan esetben, ha a klinikai jelek és tünetek, pl. a megmagyarázhatatlan eredetű hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia vagy sárgaság és/vagy sötét színű vizelet ezt indokolják. A májenzimszinteket a kezelés első 6 hónapja alatt legalább kéthetente, azt követően pedig a kezelés megkezdésétől számítva legalább még 2 évig legalább 8 hetente ellenőrizni kell.

ha az emelkedett GPT (ALAT)-érték a normálérték felső határának (upper limit of normal, ULN) két-háromszorosa között van, az ellenőrzést hetente el kell végezni.

teljes vérkép vizsgálata szükséges a kezelés alatt jelentkező klinikai panaszok és tünetek alapján (pl. fertőzés).

Gyorsított eliminációs eljárás

A teriflunomid lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás nélkül átlagosan 8 hónapot vesz igénybe, amíg a plazmakoncentráció 0,02 mg/l alá csökken, de a hatóanyag-clearance egyénenkénti eltérései miatt ez akár 2 évig is eltarthat. A teriflunomid alkalmazásának abbahagyása után bármikor alkalmazható a gyorsított eliminációs eljárás (az eljárással kapcsolatos részleteket lásd a 4.6 és 5.2 pontban).

Hepatikus hatások

A teriflunomiddal kezelt betegeknél a májenzimek emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Ezek az emelkedett értékek főként a kezelés első 6 hónapjában jelentkeztek.

A teriflunomid-kezelés során gyógyszer okozta májkárosodás (DILI, drug induced liver injury) eseteit figyelték meg, melyek esetenként halálos kimenetelűek voltak. A legtöbb gyógyszer okozta májkárosodás eset hetekkel vagy hónapokkal a teriflunomid-kezelés megkezdése után jelentkezett, de gyógyszer okozta májkárosodás tartós alkalmazás esetén is kialakulhat.

A teriflunomiddal összefüggő májenzimszint-emelkedés és DILI kockázata fokozott lehet a már előzetesen májbetegségben szenvedő, egyidejűleg más hepatotoxikus gyógyszerrel kezelt és/vagy jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél. Ezért náluk gondosan ellenőrizni kell a májkárosodás jeleit és tüneteit.

Ha felmerül a májkárosodás gyanúja, a teriflunomid-kezelést le kell állítani, és mérlegelni kell a gyorsított eliminációs eljárás alkalmazását. Ha beigazolódik, hogy a májenzimek emelkedett értékűek (meghaladják a normálérték felső határának háromszorosát), akkor a teriflunomid-kezelést abba kell hagyni.

A kezelés leállítása esetén a májfunkciós vizsgálatokat a transzamináz-szintek normalizálódásáig kell folytatni.

Hypoproteinaemia

Mivel a teriflunomid erősen kötődik a fehérjékhez, és a kötődés az albumin-koncentrációtól függ, a nem kötött teriflunomid plazmakoncentrációja várhatóan megemelkedik a hypoproteinaemiás – pl. nephrosis szindrómás – betegeknél. A teriflunomid nem alkalmazható súlyosan hypoproteinaemiás betegeknél.

Vérnyomás

A teriflunomid-kezelés során vérnyomás-emelkedés fordulhat elő (lásd 4.8 pont). A vérnyomást a teriflunomid-kezelés megkezdése előtt és azt követően is rendszeresen ellenőrizni kell. A teriflunomid-kezelés előtt és alatt a vérnyomás-emelkedést megfelelően kezelni kell.

Fertőzések

A teriflunomid-kezelés megkezdését súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a fertőzés megszűnéséig el kell halasztani.

Placebokontrollos vizsgálatokban nem figyelték meg a súlyos fertőzések gyakoribb előfordulását a teriflunomid alkalmazásakor (lásd 4.8 pont).

Herpesvirus fertőzések, köztük oralis herpes és herpes zoster eseteit jelentették teriflunomiddal kapcsolatban (lásd 4.8 pont), köztük néhány súlyos esetet is, ideértve herpesvirus okozta meningoencephalitist és herpesvirus disseminációt. Ezek a kezelés során bármikor előfordulhatnak. Ha egy betegnél bármilyen súlyos fertőzés kialakul, a teriflunomid immunmoduláns hatása miatt fontolóra kell venni a Teriflunomide Pharmathen-kezelés felfüggesztését, és a kezelés ismételt elkezdése előtt újból mérlegelni kell a várható előnyöket és kockázatokat. Az elhúzódó felezési idő miatt fontolóra kell venni az elimináció kolesztiraminnal vagy orvosi szénnel történő gyorsítását.

A Teriflunomide Pharmathen-kezelésben részesülő betegeknek el kell mondani, hogy tájékoztassák kezelőorvosukat, ha fertőzésre utaló tüneteket észlelnek. Az aktív, akut vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél a fertőzés megszűnéséig nem kezdhető el a Teriflunomide Pharmathen-kezelés.

A latens tuberculosis-fertőzést hordozó betegeknél a teriflunomid biztonságossága nem ismert, mert a klinikai vizsgálatokban nem végeztek szisztematikus tuberculosis-szűrést. A tuberculosis-szűrésen pozitívnak bizonyuló betegeket a terápia megkezdése előtt az általános orvosi gyakorlat szerint kezelni kell.

Respiratorikus reakciók

A forgalomba hozatalt követően a teriflunomiddal összfüggésben interstitialis tüdőbetegségről (interstitial lung disease, ILD) valamint pulmonalis hypertonia eseteiről számoltak be.

A kockázat fokozott lehet azoknál a betegeknél, akiknél korábban már jelentkezett ILD.

Az ILD akut módon, változatos klinikai formában a kezelés alatt bármikor előfordulhat.

Az ILD halálos kimenetelű lehet. Az újonnan jelentkező vagy a súlyosbodó pulmonalis tünetek – pl. perzisztáló köhögés vagy nehézlégzés – indokolttá tehetik a terápia leállítását és a megfelelő további kivizsgálásokat. Amennyiben a gyógyszer leállítása válik szükségessé, megfontolandó a gyorsított eliminációs eljárás megindítása.

Haematológiai hatások

A fehérvérsejtszám a kiindulási szinthez képest átlagosan < 15%-os csökkenése volt megfigyelhető (lásd 4.8 pont). Óvintézkedésként a kezelés megkezdése előtt rendelkezésre kell állnia egy friss, teljes vérképnek beleértve a minőségi vérképet és thrombocytaszámot is, és a Teriflunomide Pharmathen-kezelés alatt esetleges klinikai jelek és tünetek (pl. fertőzések) megjelenésekor vizsgálni kell teljes vérképet.

Azoknál a betegeknél, akik már fennálló anaemiában, leukopeniában és/vagy thrombocytopeniában szenvednek, valamint akiknél csökkent a csontvelőfunkció, illetve akiknél fennáll a csontvelő-károsodás kockázata, fokozott a haematológiai rendellenességek kockázata. Ha ilyen hatások jelentkeznek, a teriflunomid plazmaszintjének csökkentése érdekében fontolóra kell venni a gyorsított eliminációs eljárást (lásd fent).

Súlyos haematológiai reakciók – köztük pancytopenia – esetében a Teriflunomide Pharmathen-t és minden más, egyidejű myelosuppressiv kezelést le kell állítani, és fontolóra kell venni a teriflunomid gyorsított eliminációs eljárásának megkezdését.

Bőrreakciók

A teriflunomiddal összefüggésben súlyos, esetenként halálos kimenetelű bőrreakciókról, köztük Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS), toxikus epidermalis necrolysisről (TEN), és eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) számoltak be.

Ha olyan bőr- és/vagy nyálkahártya-reakciók (stomatitis ulcerosa) észlelhetők, amelyek felvetik egy súlyos, generalizált bőrreakció (Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis – Lyell-szindróma, vagy eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció) gyanúját, a teriflunomid-kezelést és minden egyéb, feltételezhetően ezzel összefüggő kezelést le kell állítani, és azonnal meg kell kezdeni a gyorsított eliminációs eljárást. Ilyen esetekben a beteget soha nem szabad újból teriflunomiddal kezelni (lásd 4.3 pont).

Újonnan kialakuló psoriasisról (beleértve a pustulás psoriasist) és a már fennálló psoriasis súlyosbodásáról számoltak be a teriflunomid alkalmazásával kapcsolatosan. A kezelés leállítása és gyorsított eliminációs eljárás megkezdése mérlegelendő, figyelembe véve a páciens betegségét és kórelőzményét.

Peripheriás neuropathia

A teriflunomiddal kezelt betegeknél peripheriás neuropathia eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A legtöbb beteg állapota javult a teriflunomid leállítása után. Ugyanakkor, a végső kimenetel tekintetében jelentős eltérések mutatkoztak, azaz néhány betegnél a neuropathia megszűnt, néhány betegnek pedig tartós tünetei maradtak. Ha egy Teriflunomide Pharmathen-t szedő betegnél igazoltan peripheriás neuropathia alakul ki, fontolóra kell venni a Teriflunomide Pharmathen-kezelés leállítását és a gyorsított eliminációs eljárás elvégzését.

Vakcináció

Két klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az inaktivált új antigénekkel végzett védőoltás (alapimmunizáció) vagy az antigénekkel való ismételt találkozás (emlékeztető oltás) biztonságos és hatásos a teriflunomid-kezelés alatt. Az élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinák fertőzésveszélyt jelenthetnek, ezért kerülendők.

Immunszuppresszív vagy immunmoduláns terápiák

A teriflunomid anyavegyülete a leflunomid, ezért teriflunomid és leflunomid együttes alkalmazása nem ajánlott.

Az SM kezelését szolgáló antineoplasztikus vagy immunszuppresszív terápiákkal történő együttes alkalmazást nem értékelték. Azok a biztonságossági vizsgálatok, melyekben a teriflunomidot legfeljebb 1 éven keresztül béta-interferonnal vagy glatiramer-acetáttal alkalmazták együtt, nem mutatttak semmilyen különleges biztonságossági kockázatot, de a mellékhatások előfordulási gyakorisága magasabb volt a teriflunomid-monoterápiához képest. A sclerosis multiplex kezelését célzó ilyen kombinációk hosszú távú biztonságosságát nem igazolták.

Áttérés más gyógyszerről a Teriflunomide Pharmathen-re, illetve fordítva

A teriflunomid és béta-interferon vagy glatiramer-acetát együttes alkalmazására vonatkozó klinikai adatok alapján nincs szükség várakozási periódusra, amikor megkezdik a teriflunomid-kezelést a béta-interferon vagy a glatiramer-acetát után, vagy amikor béta-interferont vagy glatiramer-acetátot kezdenek alkalmazni a teriflunomidot követően.

A natalizumab hosszú felezési ideje miatt egyidejű expozíció és így egyidejű immunológiai hatások fordulhatnak elő akár 2-3 hónappal a natalizumab leállítása után is, ha a teriflunomid-kezelést azonnal megkezdik. Ezért a betegek natalizumabról Teriflunomide Pharmathen-re történő átállításakor elővigyázatosságra van szükség.

A fingolimod felezési ideje alapján 6 hetes kezelés nélküli időszak szükséges a keringésből való kiürüléshez, és 1-2 hónap szükséges ahhoz, hogy a lymphocytaszám visszatérjen a normál tartományba a fingolimod leállítása után. Ha a Teriflunomide Pharmathen-kezelést ezen időszak alatt kezdik el, akkor az egyidejű fingolimod-expozíciót eredményez. Ez additív hatással lehet az immunrendszerre, ezért körültekintően kell eljárni.

SM-ben szenvedő betegeknél a t1/2z mediánértéke kb. 19 nap volt 14 mg-os ismételt dózisok alkalmazása után. Ha olyan döntés születik, hogy a Teriflunomide Pharmathen-kezelést leállítják, akkor az 5 felezési időn (kb. 3 és fél hónapon, néhány betegnél még hosszabb időn) belül megkezdett más terápia egyidejű teriflunomid-expozíciót eredményez. Ez additív hatással lehet az immunrendszerre, ezért körültekintően kell eljárni.

Zavaró hatás az ionizált kalciumszintek meghatározásakor

Az ionizált kalcium szintjének mérése tévesen csökkent értékeket mutathat a leflunomid és/vagy teriflunomid (a leflunomid aktív metabolitja) alkalmazása során az ionizált kalciumelemző típusától (pl. vérgázelemző) függően. Ezért a leflunomiddal vagy teriflunomiddal kezelt betegek esetében az ionizált kalcium csökkent szintjének valódiságát fenntartással kell kezelni. Kétes mérési eredmények esetén a teljes szérum kalcium albuminra korrigált koncentrációjának meghatározása javasolt.

Gyermekek és serdülők

Pancreatitis

A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatban, a teriflunomidot kapó betegeknél pancreatitist, néhány esetben akut pancreatitist figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A klinikai tünetek közé tartozott a hasi fájdalom, a hányinger és/vagy a hányás. A betegeknél a szérum amiláz- és lipázszint is emelkedett volt. A tünetek néhány hónaptól 3 évig terjedő időszakon belül jelentkeztek. A betegeket tájékoztatni kell a pancreatitisre jellemző tünetekről. Pancreatitis gyanúja esetén, hasnyálmirigy-enzim-vizsgálatot és ezzel összefüggő laborvizsgálatokat kell végezni. Pancreatitis igazolása esetén, a teriflunomid-kezelést le kell állítani és gyorsított eliminációs eljárást kell indítani (lásd 5.2 pont).

Laktóz

Mivel a készítmény Teriflunomide Pharmathen laktózt tartalmaz, ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más hatóanyagok teriflunomidra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai

A teriflunomid elsődleges biotranszformációs útja a hidrolízis. Az oxidáció csak kisebb szerepet játszik.

Potens citokróm P450 (CYP) és transzporter-induktorok:

Rifampicin (amely CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A induktor, valamint a P-glikoprotein [P-gp] és emlőrák-rezisztens protein [breast cancer resistant protein, BCRP] efflux-transzporterek egyik induktora) ismételt dózisainak (600 mg naponta egyszer, 22 napig) teriflunomiddal (70 mg egyszeri dózis) történő együttes adása a teriflunomid-expozíció kb. 40%-os csökkenését okozta. A rifampicin és más, ismert potens CYP- és transzporter-induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin és közönséges orbáncfű) elővigyázatossággal alkalmazandók a teriflunomid-kezelés alatt.

Kolesztiramin vagy orvosi szén

A teriflunomid-kezelésben részesülő betegeknél nem javasolt kolesztiramint vagy aktív szenet alkalmazni (kivéve azokat az eseteket, amikor a gyors elimináció a cél), mert ezek a szerek a plazmakoncentráció gyors és jelentős csökkenéséhez vezetnek. Feltételezhető, hogy a mechanizmus a teriflunomid enterohepaticus körforgásának megszakításán és/vagy gastrointestinalis dialízisen alapszik.

A teriflunomid más hatóanyagokra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai

A teriflunomid CYP2C8 szubsztrátra gyakorolt hatása: repaglinid

A repaglinid átlagos Cmax és AUC-értékei (1,7-szeres, illetve 2,4-szeres) növekedtek a teriflunomid ismételt dózisainak alkalmazása után, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy CYP2C8-inhibitor in vivo. Ezért a CYP2C8 által metabolizált gyógyszerek, pl. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon vagy roziglitazon, körültekintéssel alkalmazandók a teriflunomid-kezelés alatt.

A teriflunomid orális fogamzásgátlókra gyakorolt hatása: 0,03 mg etinilösztradiol és 0,15 mg levonorgesztrel

A teriflunomid ismételt dózisainak alkalmazása után növekedés mutatkozott az etinilösztradiol átlagos Cmax és AUC0–24 értékeiben (1,58-szoros, illetve 1,54-szoros), valamint a levonorgesztrel átlagos Cmax és AUC0–24 értékeiben (1,33-szoros, illetve 1,41-szoros). Habár nem várható, hogy a teriflunomid ezen hatása hátrányosan befolyásolná az orális fogamzásgátlók hatásosságát, ezt figyelembe kell venni, amikor a teriflunomid-kezelés alatt alkalmazott orális fogamzásgátló kezelést kiválasztják vagy módosítják.

A teriflunomid CYP1A2 szubsztrátra gyakorolt hatása: koffein

A teriflunomid ismételt dózisainak alkalmazása után a koffein (CYP1A2 szubsztrát) átlagos Cmax értéke 18%-kal, AUC-je pedig 55%-kal csökkent, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy gyenge CYP1A2-induktor in vivo. Ezért a CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek (pl. duloxetin, aloszetron, teofillin és tizanidin) körültekintéssel alkalmazandók a teriflunomid-kezelés alatt, mert csökkenhet ezeknek a gyógyszereknek a hatásossága.

A teriflunomid warfarinra gyakorolt hatása

A teriflunomid ismételt dózisai nem voltak hatással az S-warfarin farmakokinetikájára, ami azt jelzi, hogy a teriflunomid sem nem gátolja, sem nem indukálja a CYP2C9-et. Ugyanakkor, a warfarin és a teriflunomid együttes alkalmazásakor 25%-os csökkenés volt megfigyelhető a nemzetközi normalizált arányban (international normalised ratio, INR) ahhoz képest, mint amit warfarin önmagában történő alkalmazása esetén mértek. Ezért amikor warfarint teriflunomiddal egyidejűleg alkalmaznak, szorosan követni és monitorozni kell az INR értékét.

A teriflunomid szerves anion transzporter 3 (OAT3) szubsztrátokra gyakorolt hatása

Növekedés mutatkozott a cefaklór átlagos Cmax és AUC értékében (1,43-szoros, illetve 1,54-szoros), a teriflunomid ismételt dózisainak alkalmazása után, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy OAT3-inhibitor in vivo. Ezért körültekintéssel kell eljárni, amikor teriflunomidot és OAT3-szubsztrátokat (pl. cefaklór, benzilpenicillin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofén, furoszemid, cimetidin, metotrexát, zidovudin) alkalmaznak egyidejűleg.

A teriflunomid BCRP- és/vagy szerves anion transzporter B1 és B3 polipeptid (OATP1B1/B3) szubsztrátokra gyakorolt hatása

Növekedés mutatkozott az rozuvasztatin átlagos Cmax és AUC értékeiben (2,65-szoros, illetve 2,51-szoros) a teriflunomid ismételt dózisainak alkalmazása után. Ennek a plazma rozuvasztatin-expozíció-növekedésnek azonban nem volt nyilvánvaló hatása a HMG-CoA-reduktáz-aktivitásra. Teriflunomiddal történő egyidejű alkalmazáskor a rozuvasztatin dózisának 50%-os csökkentése javasolt. Más BCRP-szubsztrátok (pl. metotrexát, topotekán, szulfaszalazin, daunorubicin, doxorubicin) és az OATP család más szubsztrátjainak esetében – különösen a HMG-Co-reduktáz-inhibitoroknál (pl. szimvasztatin, atorvasztatin, pravasztatin, metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin) – a teriflunomid egyidejű alkalmazásakor szintén körültekintően kell eljárni. A betegeknél szorosan monitorozni kell a túlzott gyógyszerexpozíció jeleit és tüneteit, és fontolóra kell venni ezen gyógyszerek dózisának csökkentését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Alkalmazása férfiaknál

A teriflunomid-kezelésből származó, férfiak által mediált embryo-foetalis toxicitás kockázata alacsonynak tekinthető (lásd 5.3 pont).

Terhesség

A teriflunomid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A terhesség alatt alkalmazott teriflunomid súlyos születési rendellenességeket okozhat. A teriflunomid ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teriflunomid-kezelés alatt és utána is, amíg a teriflunomid plazmaszintje 0,02 mg/l fölött van. Ebben az időszakban a nőbetegeknek kezelőorvosukkal meg kell beszélniük a fogamzásgátlás abbahagyására vagy módosítására vonatkozó, minden tervüket. A Teriflunomide Pharmathen-nel kezelt lánygyermekeket és/vagy a leánygyermekek szüleit/gondviselőit tájékoztatni kell arról, hogy a kezelőorvoshoz kell fordulniuk, ha a lánygyermek először menstruálni kezd. A fogamzóképessé vált nőbetegekkel meg kell beszélni a fogamzásgátlás módjait és a magzatra gyakorolt esetleges kockázatot. A betegeket nőgyógyászhoz kell irányítani.

A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha késik a menstruációja vagy bármilyen egyéb okból terhességre gyanakszik, abba kell hagynia a Teriflunomide Pharmathen-kezelést és haladéktalanul értesítenie kell a kezelőorvosát terhességi vizsgálatot kérve, és amennyiben a vizsgálat pozitív, akkor a betegnek és a kezelőorvosnak meg kell beszélnie a terhesség kockázatait. Lehetséges, hogy ha a menstruáció késésekor azonnal megkezdik az alább leírt gyorsított eliminációs eljárást, és ezzel gyorsan csökkentik a vérben lévő teriflunomid-szintet, akkor ezzel csökkenthető a magzatot fenyegető kockázat.

Ha a teriflunomid-kezelésben részesülő nő teherbe szeretne esni, a gyógyszer alkalmazását le kell állítani, és gyorsított eliminációs eljárás javasolt, hogy a plazmakoncentráció minél hamarabb 0,02 mg/l alatti értéket érjen el (lásd alább).

Ha nem alkalmaznak gyorsított eliminációs eljárást, a teriflunomid plazmaszintje várhatóan átlagosan 8 hónapig 0,02 mg/l fölött marad, és néhány betegnél akár 2 év is eltelhet, mire a plazmakoncentráció 0,02 mg/l alá csökken. Ezért, mielőtt egy nő megpróbálna teherbe esni, mindenképpen meg kell mérni a teriflunomid plazmakoncentrációját. Ha már megállapították, hogy a teriflunomid plazmakoncentrációja 0,02 mg/l alatt van, a plazmakoncentrációt legalább 14 nap elteltével újból meg kell mérni. Ha a plazmakoncentráció mindkét alkalommal 0,02 mg/l alatt van, akkor nem várható magzati kockázat.

A minta tesztelésére vonatkozó további információkért forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjához vagy annak helyi képviseletéhez (lásd 7. pont).

Gyorsított eliminációs eljárás

A teriflunomid-kezelés leállítása után:

8 g kolesztiramin alkalmazandó naponta háromszor, 11 napon keresztül; vagy naponta háromszor 4 g kolesztiramin is alkalmazható, ha a napi háromszori 8 g-os dózist a beteg nem jól tolerálja;

másik lehetőségként szájon át adható 50 g orvosi szénpor 12 óránként, 11 napon keresztül.

A gyorsított eliminációs eljárások bármelyikét alkalmazzák is, legalább 14 nap különbséggel elvégzett 2 külön teszttel kell ellenőrizni a teriflunomid eliminációját, és a 0,02 mg/l alatti plazmakoncentráció első észlelésétől számított legalább másfél hónapos várakozási időt kell tartani a fogamzás előtt.

Mind a kolesztiramin, mind az orvosi szénpor befolyásolhatja az ösztrogének és progesztogének felszívódását, ezért a kolesztiraminnal vagy orvosi szénporral végzett gyorsított eliminációs eljárás alatt az orális fogamzásgátlók nem garantálnak megbízható fogamzásgátlást. Más fogamzásgátló módszerek alkalmazása javasolt.

Szoptatás

Állatkísérletek azt igazolták, hogy a teriflunomid kiválasztódik az anyatejbe. A teriflunomid ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletek eredményei nem igazoltak termékenységre kifejtett hatást (lásd 5.3 pont). Habár nem állnak rendelkezésre humán adatok, nem várható, hogy a gyógyszer hatással lenne a férfiak vagy nők termékenységére.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Teriflunomide Pharmathen nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Az anyavegyülettel, a leflunomiddal kapcsolatban jelentett néhány mellékhatás, pl. a szédülés ronthatja a beteg koncentráló- és reakcióképességét. Ilyenkor a betegnek tartózkodnia kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A teriflunomiddal (7 mg vagy 14 mg) kezelt betegek körében a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás (17,8%, 15,7%), hasmenés (13,1%, 13,6%), emelkedett GPT (ALAT) (13%, 15%), hányinger (8%, 10,7%) és alopecia (9,8%, 13,5%). Általában a fejfájás, a hasmenés, a hányinger és az alopecia enyhe vagy közepes súlyosságú és átmeneti volt, és ritkán vezetett a kezelés megszakításához.

A teriflunomid a leflunomid fő metabolitja. A rheumatoid arthritisben vagy arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél alkalmazott leflunomid biztonságossági profilja iránymutató lehet, amikor teriflunomidot írnak fel SM-betegek számára.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A teriflunomidot négy placebokontrollos vizsgálatban (1045, ill. 1002 beteg a teriflunomid 7 mg, ill. 14 mg dóziscsoportban), és egy aktív komparátoros vizsgálatban (110 beteg minden teriflunomid-kezelési csoportban) értékelték, amelyekben összesen 2267, a sclerosis multiplex relapszáló formájában (RSM) szenvedő felnőtt beteget kezeltek naponta egyszer teriflunomiddal (1155 beteg kapott napi 7 mg-ot, 1112 beteg pedig napi 14 mg-ot), a kezelések időtartamának mediánértéke kb. 672 nap volt.

A placebokontrollos vizsgálatokban a teriflunomiddal kapcsolatban felnőtt betegeknél jelentett mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra, amelyeket a teriflunomid 7 mg vagy 14 mg esetén, felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatok során jelentettek. Az előfordulási gyakoriságok az alábbiak szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

a: Bővebb információ a részletezett fejezetben.

b: Lásd 4.4 pont.

c: A gyakoriság gyermeknél és serdülőknél „gyakori”, egy gyermekekkel és serdülőkkel végzett kontrollos klinikai vizsgálat alapján; a gyakoriság felnőtteknél „nem gyakori”.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Alopecia

A 14 mg teriflunomiddal kezelt betegek 13,9%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 5,1%-ánál számoltak be alopeciáról, a következő formákban: hajszálvékonyodás, hajsűrűség-csökkenés, hajhullás, a haj textúrájának megváltozásával vagy anélkül. A legtöbb esetet diffúz vagy generalizált jelenségként írták le, a hajas fejbőrön (nem érkezett jelentés teljes mértékű hajhullásról), amely leggyakrabban az első 6 hónapban jelentkezett, és a 14 mg-os teriflunomid-dózissal kezelt 139 betegből 121 betegnél (87,1%) rendeződött. A kezelés alopecia miatti leállításának aránya 1,3% volt a 14 mg-os teriflunomid-csoportban, míg 0,1% volt a placebocsoportban.

Hepatikus hatások

Felnőtt betegeknél végzett, placebokontrollos vizsgálatok során a következőket észlelték:

A transzamináz enyhe emelkedése, GPT (ALAT) ≤ 3 ULN, gyakrabban volt észlelhető a teriflunomiddal kezelt csoportokban, mint a placebocsoportban. Az ULN háromszorosát meghaladó emelkedések előfordulási gyakorisága azonos volt a kezelési csoportokban. Az transzamináz ezen emelkedése többnyire a kezelés első 6 hónapjában jelentkezett, és a kezelés leállítása után reverzibilisnek bizonyult. A helyreállási idő változó volt, hónapoktól évekig tartott.

Vérnyomásra kifejtett hatások

Felnőtt betegekkel végzett, placebokontrollos vizsgálatok során a következőket állapították meg:

140 Hgmm fölötti szisztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 19,9%-ánál, és a placebót kapó betegek 15,5%-ánál;

160 Hgmm fölötti szisztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 3,8%-ánál, és a placebót kapó betegek 2,0%-ánál;

90 Hgmm fölötti diasztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 21,4%-ánál, és a placebót kapó betegek 13,6%-ánál.

Fertőzések

Felnőtt betegekkel végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések nem fordultak elő gyakrabban a 14 mg teriflunomidot szedő betegek csoportjában (2,7%) a placebóval (2,2%) összehasonlítva. Súlyos opportunista fertőzések 0,2%-ban fordultak elő mindkét csoportban. A forgalomba hozatalt követően súlyos fertőzésekről, köztük sepsisről számoltak be, néhány esetben fatális kimenettel.

Haematológiai hatások

A fehérvérsejtszám (WBC) átlagos csökkenése (< 15% a kiindulási szinthez képest, főként neutrofilek és lymphocyták csökkenése) volt megfigyelhető a teriflunomid felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálataiban, míg néhány beteg esetében nagyobb csökkenés mutatkozott. Az átlagos szám kiindulási értékhez viszonyított csökkenése az első 6 hétben következett be, majd a kezelés alatt a szám idővel stabilizálódott, de egy csökkent szinten (15%-nál kisebb csökkentés a kiinduláshoz képest). A vörösvértestekre (RBC) (< 2%) és a thrombocytaszámra (< 10%) kifejtett hatás kevésbé volt jelentős.

Peripheriás neuropathia

Felnőttekkel végzett, placebokontrollos vizsgálatokban peripheriás neuropathiáról – beleértve a polyneuropathiát és a mononeuropathiát (pl. carpalis alagút szindrómát) – gyakrabban számoltak be a teriflunomiddal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezeltek esetében. A pivotális, placebokontrollos vizsgálatokban az idegvezetési vizsgálatokkal igazolt peripheriás neuropathiák incidenciája 1,9% volt (898-ból 17 beteg) a 14 mg-os teriflunomid-kezelésben részesülő betegeknél, míg a placebocsoportban az incidencia 0,4% volt (898-ból 4 beteg). Peripheriás neuropathia miatt 5, napi 14 mg teriflunomidot kapott betegnél kellett leállítani a kezelést. A kezelés leállítása után közülük 4 betegnél számoltak be a neuropathia rendeződéséről.

Benignus, malignus és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

A klinikai vizsgálati tapasztalatokból úgy tűnik, hogy a teriflunomid alkalmazásával nem nő a malignitás kockázata. Az immunrendszerre ható más szerek alkalmazásakor megnő a malignitás, különösen a lymphoproliferativ betegségek kockázata (gyógyszercsoportra jellemző hatás).

Súlyos bőrreakciók

A forgalomba hozatalt követően aúlyos bőrreakció eseteiről számoltak be a teriflunomid alkalmazásával kapcsolatban (lásd 4.4 pont).

Asthenia

Felnőttekkel végzett, placebokontrollos vizsgálatokban az asthenia gyakorisága 2,0% volt a placebót kapó, 1,6% a 7 mg teriflunomidot kapó, és 2,2% a 14 mg teriflunomidot kapó csoportban.

Psoriasis

Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a psoriasis gyakorisága 0,3% volt a placebót kapó, 0,3% a 7 mg terifunomidot kapó, és 0,4% a 14 mg teriflunomidot kapó csoportban.

Emésztőrendszeri betegségek

A forgalomba hozatalt követően a teriflunomid alkalmazásával összefüggésben ritkán pancreatitist jelentettek felnőtteknél, köztük nekrotizáló pancreatitis és hasnyálmirigy-pszeudociszta eseteket. Hasnyálmiriggyel kapcsolatos események, melyeknél kórházi kezelésre és/vagy korrektív kezelésre lehet szükség, a teriflunomid-kezelés során bármikor előfordulhatnak.

Gyermekek és serdülők

A naponta teriflunomid-kezelésben részesülő (10  és betöltött 18. életév közötti) gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez. Ugyanakkor, a gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban (166 beteg: 109 a teriflunomid- és 57 a placebocsoportban), a kettős vak fázisban, a teriflunomid-csoportban a betegek 1,8%-ánál (2/109) jelentettek pancreatitis eseteket, míg a placebocsoportban nem fordult elő ilyen eset. Egy ilyen esetnél volt szükség kórházi felvételre és korrektív kezelésre. A vizsgálat nyílt elrendezésű fázisában, 2 további (1 súlyos és 1 nem súlyos, enyhe intenzitású) pancreatitis esetet, és 1 súlyos, akut pancreatitis esetet jelentettek (pseudo-papillomával) a teriflunomid-kezelésben részesülő gyermekeknél és serdülőknél. A 3 betegből kettő esetében a pancreatitis miatt kórházi kezelésre volt szükség. A klinikai tünetek közé tartozott a hasi fájdalom, a hányinger és/vagy hányás. és a szérum amilázszint- és lipázszint-emelkedés. A teriflunomid-kezelés abbahagyása után és a gyorsított eliminációs eljárást (lásd 4.4 pont), valamint korrektív kezelést követően minden beteg meggyógyult.

A következő mellékhatásokat gyakrabban jelentették gyermeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél:

Alopeciát a teriflunomid-csoport betegeinek 22,0%-ánál, míg a placebocsoportból 12,3%-nál jelentettek.

Fertőzéseket a teriflunomid-csoport 66,1%-ánál, míg a placebocsoport 45,6%-ánál jelentettek. Közülük nasopharyngitist és felső légúti fertőzést gyakrabban jelentettek a teriflunomid-csoportnál.

CPK emelkedést a teriflunomid-csoport 5,5%-ánál, míg a placebocsoport 0%-ánál jelentettek. Az esetek többsége dokumentált fizikai terheléshez kapcsolódott.

Paraesthesiát a teriflunomid-csoport 11,0%-ánál, míg a placebocsoport 1,8%-ánál jelentettek.

Hasi fájdalmat a teriflunomid-csoport 11,0%-ánál, míg a placebocsoport 1,8%-ánál jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A teriflunomid túladagolásáról vagy intoxikációról nincsenek humán tapasztalatok. Egészséges alanyoknak napi 70 mg teriflunomidot adtak legfeljebb 14 napig. A mellékhatások megfeleltek az SM-ben szenvedő betegek kezelésére alkalmazott teriflunomid biztonságossági profiljában leírtaknak.

Kezelés

Jelentős túladagolás vagy toxicitás esetén az elimináció meggyorsítása érdekében kolesztiramin vagy orvosi szén alkalmazása javasolt. A javasolt eliminációs eljárás: naponta 3-szor 8 g kolesztiramin, 11 napon keresztül. Ha a beteg ezt nem tolerálja jól, napi 3-szor 4 g kolesztiramin is alkalmazható 11 napon keresztül. Másik megoldásként, ha kolesztiramin nem áll rendelkezésre, naponta kétszer 50 g orvosi szén is alkalmazható, 11 napon keresztül. Továbbá, ha tolerálhatósági problémák merülnek fel, a kolesztiramin és orvosi szén dózisokat nem feltétlenül kell egymást követő napokon alkalmazni (lásd 5.2 pont).

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszupresszánsok, szelektív immunszupresszánsok, ATC kód: L04AK02

Hatásmechanizmus

A teriflunomid egy immunmoduláns szer, gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal, amely szelektíven és reverzibilisen gátolja a dihidroorotát-dehidrogenáz (DHO-DH) mitokondriális enzimet, amely funkcionálisan kapcsolódik a légzési lánchoz. A gátlás következményeként a teriflunomid általános jelleggel csökkenti azoknak a gyorsan osztódó sejteknek a proliferációját, amelyek fejlődése a de novo pirimidin-szintézistől függ. A teriflunomid SM-ben kifejtett terápiás hatásának pontos mechanizmusa még nem teljesen tisztázott, de a hatást a T-lymphocyták számának csökkentésén keresztül fejti ki.

Farmakodinámiás hatások

Immunrendszer

A vérben lévő immunsejtek számára kifejtett hatás: placebokontrollos vizsgálatokban a napi egyszeri 14 mg teriflunomid a lymphocytaszám enyhe, kevesebb mint 0,3 × 109/l-es átlagos csökkenését okozta, ami a kezelés első 3 hónapjában következett be, és ezek a szintek a kezelés végéig fennmaradtak.

A QT-távolság megnyúlásának lehetősége

Egészséges alanyok körében végzett, placebokontrollos, részletes QT-vizsgálat során az átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációban jelen lévő teriflunomid a placebóhoz képest nem mutatott a QTcF-intervallum megnyújtására gyakorolt hatást: a legnagyobb időkorrigált átlagos különbség a teriflunomid és a placebo között 3,45 ms, a 90%-os CI felső határa 6,45 ms volt.

A renalis tubularis funkciókra kifejtett hatás

A placebokontrollos vizsgálatokban a szérum húgysav átlagosan 20–30%-os csökkenését figyelték meg a teriflunomiddal kezelt betegeknél, a placebóval összehasonlítva. A szérum foszforszint átlagosan 10%-kal csökkent a teriflunomid-csoportban a placebóhoz viszonyítva. Valószínűsíthető, hogy ezek a hatások a renalis tubularis excretio növekedésével, nem pedig a glomerularis funkciók változásaival vannak összefüggésben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A teriflunomid hatásosságát két placebokontrollos vizsgálatban, a TEMSO és a TOWER vizsgálatokban igazolták, amelyekben a napi egyszeri 7 mg és napi egyszeri 14 mg teriflunomid alkalmazását értékelték, RSM-ben szenvedő felnőtt betegek körében.

Összesen 1088 RSM-ben szenvedő beteget randomizáltak a TEMSO vizsgálatban, akik 108 héten keresztül 7 mg (n = 366) vagy 14 mg (n = 359) teriflunomidot vagy placebót (n = 363) kaptak. A betegek mindegyikének igazolt SM-diagnózisa volt (2001-es McDonald kritériumoknak megfelelően), relapszáló klinikai lefolyást mutattak, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1 relapszusuk volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2 relapszusuk a vizsgálat előtti 2 évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek kiterjesztett rokkantsági állapotskála (Expanded Disability Status Scale, EDSS) pontszáma ≤ 5,5 volt.

A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9 év volt. A betegek nagy része relapszáló-remittáló sclerosis multiplexes beteg volt (91,5%), de másodlagosan progresszív betegek (4,7%) és progresszív relapszáló sclerosis multiplexes betegek (3,9%) is bevonásra kerültek. A vizsgálatot megelőző 1 év során a relapszusok átlagos száma 1,4 volt, és a vizsgálat megkezdésekor a betegek 36,2%-ának volt gadolíniumot halmozó léziója. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS-pontszámok mediánértéke 2,50 volt és 249 betegnek (22,9%) volt 3,5 feletti az EDSS-pontszáma. A betegség átlagos időtartama az első tünettől számítva 8,7 év volt. A vizsgálatot megelőző 2 évben a betegek nagy része (73%) nem részesült immunmoduláns-terápiában. A vizsgálat eredményei az 1. táblázatban láthatók.

A hosszú távú, kiterjesztett, biztonságossági TEMSO vizsgálat hosszú távú utánkövetési adatai (a teljes kezelés medián időtartama körülbelül 5 év, a kezelés maximális időtartama körülbelül 8,5 év) nem mutattak semmilyen új vagy nem várt biztonságossági eredményt.

Összesen 1169, RSM-beteget randomizáltak a TOWER vizsgálatban, akik 7 mg (n = 408) vagy 14 mg (n = 372) teriflunomidot vagy placebót (n = 389) kaptak a változó időtartamú kezelés alatt, amely az utolsó beteg randomizálása után 48 héttel befejeződött. A betegek mindegyikének igazolt SM-diagnózisa volt (a 2005-ös McDonald kritériumoknak megfelelően), relapszáló klinikai lefolyást mutattak, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1 relapsusuk volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2 relapsusuk a vizsgálat előtti 2 évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek kiterjesztett rokkantsági állapotskála (EDSS) pontszáma ≤ 5,5 volt.

A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9 év volt. A betegek nagy része (97,5%) relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedett, de másodlagosan progresszív betegek (0,8%) és progresszív relapszáló sclerosis multiplexes betegek (1,7%) is bevonásra kerültek. A vizsgálatot megelőző 1 évben a relapszusok átlagos száma 1,4 volt. A gadolíniumot halmozó léziók kiindulási értékét illetően nem áll rendelkezésre adat. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS-pontszámok medián értéke 2,50 volt, és 298 betegnek (25,5%) volt 3,5 feletti az EDSS-pontszáma. A betegség átlagos időtartama az első tünettől számítva 8,0 év volt. A vizsgálatot megelőző 2 évben a betegek nagy része (67,2%) nem részesült immunmoduláns-terápiában. A vizsgálat eredményei az 1. táblázatban láthatók.

táblázat Legfontosabb eredmények (az engedélyezett dózisra vonatkozóan, beválasztás szerinti [Intention to Treat, ITT) populáció)

**** p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 a placebóhoz képest

(1) betegségteher (burden of disease, BOD): teljes léziótérfogat (T2 és T1 hipointenz) ml-ben kifejezve

Hatásosság magas betegségaktivitású betegeknél:

A relapszusra és a 3 hónapos tartós rokkantsági progresszióra kifejtett konzisztens hatás volt megfigyelhető a TEMSO vizsgálat magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában (n = 127). A vizsgálat felépítésének megfelelően magas betegségaktivitásként definiálták, ha 2 vagy több relapszus fordult elő 1 év alatt, és 1 vagy több gadolíniumot (Gd) halmozó lézió volt az agyi MR-felvételen. Hasonló alcsoport-elemzést nem végeztek a TOWER vizsgálatban, mivel MR-adatokat nem kaptak.

Nincs adat azokról a betegekről, akik nem reagáltak a teljes és megfelelő ideig tartó béta-interferon terápiára (normál esetben ez legalább 1 év kezelés), és akiknek a terápia ellenére volt legalább 1 relapszusuk a megelőző évben, és legalább 9, T2-hiperintenz léziójuk volt a koponya MR-en, vagy legalább 1 Gd-halmozó léziójuk volt, vagy változatlan vagy növekvő relapszusrátájuk volt a megelőző évben az azt megelőző 2 évhez képest.

A TOPIC egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amely a legfeljebb 108 hétig alkalmazott teriflunomid 7 mg-os és 14 mg-os napi egyszeri dózisát értékelte olyan betegeknél, akiknél első alkalommal jelentkezett demielinizációs esemény (átlagéletkor: 32,1 év). Az elsődleges végpont a második klinikai epizódig (relapszusig) eltelt idő volt. Összesen 618 beteget randomizáltak a 7 mg (n = 205) vagy 14 mg (n = 216) teriflunomiddal vagy placebóval (n = 197) kezelt csoportokba. Két év alatt a második klinikai epizód kockázata a placebocsoportban 35,9%, míg a 14 mg teriflunomiddal kezelt csoportban 24,0% volt (relatív hazárd: 0,57, 95%-os konfidenciaintervallum: 0,38–0,87, p = 0,0087). A TOPIC vizsgálat eredményei igazolták a teriflunomid RRMS kezelésében mutatott hatásosságát (beleértve az első klinikai demielinizációs eseménnyel jellemezhető, korai RRMS-t és az időben és térben elkülönült MR-léziókat is).

Egy vizsgálatban (TENERE) a teriflunomid hatásosságát egy (hetente háromszor 44 mikrogrammos javasolt dózisban) subcutan alkalmazott béta-1a interferon hatásosságával hasonlították össze 324, randomizált betegnél, amelyben a kezelések minimális időtartama 48 hét volt (maximális időtartam: 114 hét). Az elsődleges végpont a kezelés sikertelensége (igazolt relapszus vagy a kezelés tartós leállítása, amelyik előbb bekövetkezett) volt. A kezelés tartós leállítására a teriflunomid 14 mg-ot szedő csoportban a 111 betegből 22 esetében (19,8%) került sor, melynek okai a következők voltak: mellékhatás (10,8%), a hatásosság hiánya (3,6%), más ok (4,5%), a követésből kiesett (0,9%). A kezelés tartós leállítására a subcutan béta-1a interferont alkalmazó csoportban a 104 betegből 30-nál (28,8%) került sor, melynek okai a következők voltak: mellékhatás (21,2%), a hatásosság hiánya (1,9%), más ok (4,8%), az előírások nem megfelelő betartása (1%). A 14 mg/nap teriflunomid nem volt statisztikailag hatásosabb a béta-1a interferonhoz hasonlítva az elsődleges végpontot tekintve: 96 hét elteltével a sikertelenül kezelt betegek aránya a Kaplan–Meier-módszer szerint 41,1% vs. 44,4% volt (teriflunomid 14 mg vs. béta-1a interferon, p = 0,595).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők (10 és betöltött 18. életév között)

Az EFC11759/TERIKIDS nemzetközi, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot 10 és betöltött 18. életév közötti, relapszáló-remittáló SM-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végezték a 96 héten át alkalmazott napi egyszeri (a 14 mg-os felnőtt dózisnak megfelelő expozícióra korrigált) teriflunomid-dózis értékelésére, amelyet egy nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázis követett. A vizsgálatban mindegyik betegnek legalább 1 relapszusa volt 1 év alatt, vagy legalább 2 relapszusa volt 2 év alatt a klinikai vizsgálatot megelőzően. Neurológiai vizsgálatokat végeztek a szűréskor, majd 24 hetente a vizsgálat befejezéséig, és a relapszus gyanúja miatt megtartott, nem tervezett vizitek során. Azokat a betegeket, akik klinikai relapszust mutattak, vagy akiknél 2, egymás utáni MR-vizsgálat legalább 5 új vagy növekvő T2-léziót mutató, magas MR-aktivitást igazoltak, az aktív kezelés biztosítása érdekében, már a 96. hét előtt átsorolták a nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázisba. Az elsődleges végpont a randomizációtól az első klinikai relapszusig eltelt idő volt. Az első igazolt klinikai relapszus vagy a magas MR-aktivitás jelentkezéséig (amelyik előbb következett be) eltelt időt, előre definiálták érzékenységi elemzésként, mivel ez olyan klinikai állapotokat és MR-eredményeket foglal magában, amelyek esetében a beteg átsorolható a nyílt elrendezésű fázisba.

Összesen 166 beteget randomizáltak 2:1 arányban, akik vagy teriflunomidot (n = 109) vagy placebót (n = 57) kaptak. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSS pontszáma ≤ 5,5; átlagéletkoruk 14,6 év; átlagos testtömegük pedig 58,1 kg volt; a betegség diagnózis felállításától számított átlagos időtartama 1,4 év; a Gd-halmozó T1-léziók átlagos száma MR-felvételenként 3,9 volt a kiinduláskor. Mindegyik beteg relapszáló-remittáló SM-ben szenvedett, medián EDSS-pontszámuk 1,5 volt a kiinduláskor. Az átlagos kezelési idő 362 nap volt a placebocsoportban és 488 nap a teriflunomid-csoportban. Magas MR-aktivitás miatt a betegeket a vártnál gyakrabban sorolták át a kettős vak fázisból a nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázisba, és ez a placebocsoportban gyakrabban és korábban történt, mint a teriflunomid-csoportban (placebo: 26% vs. teriflunomid: 13%).

A teriflunomid 34%-kal csökkentette a klinikai relapszus kockázatát a placebóhoz képest, de a statisztikailag szignifikáns mértéket nem érte el (p = 0,29) (2. táblázat). Az előre meghatározott érzékenységi elemzésben, a klinikai relapszus vagy magas MR-aktivitás kombinált kockázatának csökkenése a teriflunomid alkalmazásakor statisztikailag szignifikáns volt a placebóhoz képest (43%, p = 0,04) (2. táblázat).

A teriflunomid szignifikánsan, 55%-kal (p = 0,0006) csökkentette az új vagy növekvő T2-léziók számát MR-felvételenként (post hoc elemzés szintén a kiinduláskori T2-léziók számához igazítva: 34%, p = 0,0446), és 75%-kal (p = 0,0001) a gadolíniumot-halmozó, új T1-léziók számát MR-felvételenként (2. táblázat).

táblázat - Az EFC11759/TERIKIDS vizsgálat klinikai és MR-eredményei

Az Európai Gyógyszerügynökség a 10 év alatti gyermekek esetén eltekint a Teriflunomide Pharmathen vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől sclerosis multiplex javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A teriflunomid ismételt orális alkalmazásakor a maximális plazmakoncentráció elérési idejének mediánértéke 1–4 óra volt (a dózis beadásától számítva), magas biohasznosulással (megközelítőleg 100%).

A tápláléknak nincs klinikailag számottevő hatása a teriflunomid farmakokinetikájára.

Egészséges önkéntesek és SM-ben szenvedő betegek adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai (population pharmacokinetic, PopPK) elemzésekből számított, várt átlagos farmakokinetikai paraméterek alapján lassan alakul ki az egyensúlyi koncentráció (azaz megközelítőleg 100 nap [3,5 hónap] szükséges a dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció 95%-ának eléréséhez), és a becsült AUC akkumulációs arány kb. 34-szeres.

Eloszlás

A teriflunomid nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (> 99%), valószínűleg az albuminhoz, és főként a plazmában oszlik el. Az eloszlási térfogat 11 l egyetlen intravénás (iv.) dózis alkalmazása után. Ez azonban valószínűleg alábecsüli a tényleges adatot, mert patkányoknál nagymértékű szervi eloszlást figyeltek meg.

Biotranszformáció

A teriflunomid mérsékelten metabolizálódik, és ez a plazmában észlelhető egyetlen komponens. A teriflunomid elsődleges biotranszformációs útja a hidrolízis, az oxidáció csak kisebb szerepet játszik. A másodlagos útvonalak közé tartozik az oxidáció, az N-acetiláció és a szulfát-konjugáció.

Elimináció

A teriflunomid a gastrointestinalis traktusban választódik ki, főként az epén keresztül, változatlan hatóanyag formájában, és az a legvalószínűbb, hogy közvetlen szekrécióval. A teriflunomid a BCRP efflux-transzporter szubsztrátja, amely szerepet játszhat a közvetlen szekrécióban. 21 nap alatt az alkalmazott dózis 60,1%-a választódik ki a székleten (37,5%) és a vizeleten (22,6%) keresztül. A kolesztiraminnal végzett gyorsított eliminációs eljáráskor további 23,1% kiválasztódását észlelték (főként a székletben). Egészséges önkéntesek és SM-betegek adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai modellből számított, előrevetített (várt) egyéni farmakokinetikai paraméterek alapján a t1/2z mediánértéke megközelítőleg 19 nap 14 mg teriflunomid ismételt alkalmazása után. Egyetlen intravénás dózis alkalmazása után a teriflunomid teljestest-clearance értéke 30,5 ml/óra.

Gyorsított eliminációs eljárás: kolesztiramin és orvosi szén

A teriflunomid keringésből történő eliminációja gyorsítható kolesztiramin vagy orvosi szén alkalmazásával, ami valószínűleg a reabszorpciós folyamatokat szakítja meg intestinalis szinten.

A teriflunomid eliminációjának gyorsítását célzó 11 napos eljárás (a teriflunomid-kezelés leállítása után 8 g kolesztiramin naponta háromszor vagy 4 g kolesztiramin naponta háromszor vagy 50 g orvosi szén naponta kétszer) során mért teriflunomid-koncentrációk azt mutatták, hogy ezek az eljárások hatásosak a teriflunomid eliminációjának gyorsításában: 98%-ot meghaladó csökkenést eredményeztek a teriflunomid plazmakoncentrációjában; a kolesztiramin ezt a hatást gyorsabban érte el, mint az orvosi szén. A teriflunomid leállítása, és napi háromszor 8 g kolesztiramin alkalmazásának megkezdésétől számítva a teriflunomid plazmakoncentrációja 52%-kal csökkent az 1. nap végére, 91%-kal a 3. nap végére, 99,2%-kal a 7. nap végére és 99,9%-kal a 11. nap végére. A háromféle eliminációs eljárás közül azt kell választani, amelyiket a beteg a legjobban tolerálja. Ha a beteg nem tolerálja jól a napi háromszori 8 g kolesztiramint, napi háromszori 4 g kolesztiramin is alkalmazható. Másik megoldásként orvosi szén is alkalmazható (a 11 napnak nem feltétlenül kell egymást követő napnak lennie, csak akkor, ha indokolt a teriflunomid plazmakoncentrációjának ilyen gyors csökkentése).

Linearitás/nonlinearitás

A szisztémás expozíció dózisarányosan növekszik, ha a teriflunomid orális dózisát 7 mg-ról 14 mg-ra növelik.

Jellemzők különleges betegcsoportoknál

Nemek és idősek

A PopPK elemzés alapján egészséges alanyoknál és SM-betegeknél azonosítottak néhány tényezőt, amelyek természetüknél fogva variabilitást okoznak: életkor, testtömeg, nem, rassz, valamint albumin- és bilirubinszint. Ezeknek a tényezőknek a hatása azonban korlátozott (≤ 31%).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. A teriflunomid azonban ellenjavallt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Vesekárosodás

A súlyos fokú vesekárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.

Gyermekek és serdülők

A naponta egyszer 14 mg teriflunomiddal kezelt 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél dinamikus egyensúlyi állapotban az expozíció megegyezett az ugyanekkora dózissal kezelt felnőttekével.

A naponta egyszer 7 mg teriflunomiddal kezelt, legfeljebb 40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt steady-state-expozíció a naponta egyszer 14 mg-mal kezelt felnőtteknél megfigyelt tartományban volt.

Az egyéneknél megfigyelt mélyponti steady-state-koncentrációk nagy variabilitást mutattak, a felnőtt SM-betegeknél megfigyeltekhez hasonlóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagolású dózistoxicitás

Az egereknek 3, patkányoknak 6 és kutyáknak 12 hónapig ismételten adott orális teriflunomidra vonatkozóan azt állapították meg, hogy a toxicitás fő célpontjai a csontvelő, a nyirokszervek, a szájüreg/gastrointestinalis traktus, a reproduktív szervek és a pancreas voltak. Vörösvértestekre kifejtett oxidatív hatást is megfigyeltek. Az anaemia, csökkent thrombocytaszám és az immunrendszerre kifejtett hatások, köztük a leukopenia, lymphopenia és másodlagos fertőzések a csontvelőre és/vagy a nyirokszervekre kifejtett hatásokkal voltak kapcsolatosak. A hatások többsége a vegyület alapvető hatásmechanizmusát (a sejtosztódás gátlását) tükrözi. Emberekkel összehasonlítva az állatok érzékenyebbek a teriflunomid farmakológiájára és ezért a toxicitására is. Ennek következtében állatoknál a humán terápiás szinttel ekvivalens vagy annál alacsonyabb szintű expozíció esetén is megfigyeltek toxicitást.

Genotoxikus és karcinogén hatás

A teriflunomid nem volt mutagén in vitro vagy klasztogén in vivo. Az in vitro észlelt klasztogenitást feltehetőleg a DHO-DH gátlás farmakológiájából adódó nukleotid pool kiegyensúlyozatlansággal kapcsolatos közvetett hatás magyarázza. A TFMA (4-trifluormetilanilin) minor metabolit mutagenitást és klasztogenitást okozott in vitro, de in vivo nem.

Patkányoknál és egereknél nem észleltek karcinogenitásra utaló jeleket.

Reprodukcióra kifejtett toxicitás

A patkányok termékenysége változatlan maradt, annak ellenére, hogy a teriflunomid nemkívánatos hatásokat, többek között csökkent spermiumszámot váltott ki a hímek reproduktív szerveiben. Nem jelent meg külső malformatio olyan hímnemű patkányok utódain, akiknek teriflunomidot adtak a nem kezelt nőstény patkányokkal való párzás előtt. A teriflunomid embryotoxicus és teratogén volt patkányoknál és nyulaknál a humán terápiás tartományba eső dózisokban. Az utódoknál jelentkező nemkívánatos hatásokat olyankor is megfigyelték, amikor patkányoknak teriflunomidot adtak a vemhesség, illetve a szoptatás alatt. A teriflunomid-kezeléséből származó, férfiak által mediált embryofoetalis toxicitás kockázata alacsonynak tekinthető. A kezelt férfibeteg ondójából származó becsült plazmaexpozíció a nőben várhatóan 100-szor alacsonyabb, mint 14 mg oralis teriflunomid plazmaexpozíciója.

Juvenilis toxicitás

Fiatal patkányoknál, az elválasztástól az ivarérettségig 7 hétig szájon át adott terflunomid nem gyakorolt kedvezőtlen hatást a növekedésre, a fizikai vagy neurológiai fejlődésre, a tanulásra és a memóriára, a lokomotoros aktivitásra, a szexuális fejlődésre vagy a fertilitásra. A mellékhatások a következők voltak: anaemia, a lymphoid reakciókészség csökkenése, a T-sejt-dependens antitestválasz dózisfüggő csökkenése és az IgM és IgG koncentráció nagymértékű csökkenése, amelyek általában megegyeztek a felnőtt patkányokkal végzett, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban megfigyeltekkel. Ugyanakkor, a fiatal patkányoknál megfigyelt B-sejt emelkedést a felnőtt patkányoknál nem figyelték meg. Ezen különbség jelentősége nem ismert, de a többi megfigyelés többségéhez hasonlóan teljesen reverzibilis volt.

Az állatok nagy teriflunomid-érzékenysége miatt, a fiatal patkányoknál alkalmazott dózisok alacsonyabbak voltak, mint a gyermekeknél és serdülőknél ajánlott maximális humán dózisok (maximum recommended human dose, MRHD).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz-monohidrát

kukoricakeményítő

mikrokristályos cellulóz

karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

hidroxipropil-cellulóz

magnézium-sztearát

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Filmbevonat

Opadry 03F220186 Yellow:

hipromellóz 2910

titán-dioxid (E171)

talkum

makrogol

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

153 51 Pallini

Görögország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24398/01 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024.06.04.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 26.