Texolmid 80 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Texolmid 40 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta

Texolmid 80 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Texolmid 40 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta

40 mg telmizartánt és 1,5 mg indapamidot tartalmaz tablettánként.

Texolmid 80 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta

80 mg telmizartánt és 1,5 mg indapamidot tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Texolmid 40 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta

89,02 mg laktózt tartalmaz tablettánként (laktóz-monohidrát formájában).

Texolmid 80 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta

146,02 mg laktózt tartalmaz tablettánként (laktóz-monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Módosított hatóanyag-leadású tabletta (tabletta).

Texolmid 40 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta

Kapszula alakú, kétrétegű, mindkét oldalán domború tabletta. Az egyik réteg narancssárga, foltos. A másik réteg fehér vagy barnássárgás fehér, foltos, TI1 jelöléssel.

A tabletta mérete: körülbelül 18 mm × 8 mm.

Texolmid 80 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta

Kapszula alakú, kétrétegű, mindkét oldalán domború tabletta. Az egyik réteg barnássárga, foltos. A másik réteg fehér vagy barnássárgás fehér, foltos, TI2 jelöléssel.

A tabletta mérete: körülbelül 18 mm × 8 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Texolmid esszenciális hypertonia kezelésére javallott szubsztitúciós terápiaként olyan felnőtt betegek kezelésére, akiknek a vérnyomása megfelelően be van állítva a kombinációval azonos dózisban, de külön tablettaként adott telmizartán és indapamid egyidejű alkalmazásával.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Texolmid javasolt dózisa napi egy tabletta.

A fix dózisú kombináció kezdeti terápiára nem alkalmas.

A Texolmid-ra történő áttérés előtt a betegek vérnyomása legyen megfelelően beállítva az azonos időben, külön készítményben bevett hatóanyagok stabil dózisaival. A Texolmid dózisának a kombináció egyes hatóanyagainak az áttérés időpontjában szedett dózisain kell alapulnia.

Ha a dózis módosítására van szükség, azt a kombináció egyes hatóanyagainak külön-külön titrálásával kell elvégezni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Súlyos fokú vesekárosodás (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance) esetén a Texolmid-kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra, de a tiazid és rokon diuretikumok csak akkor fejtik ki teljes hatásukat, ha a vesefunkció normális, vagy csak minimális a vesekárosodás mértéke.

Májkárododás

A Texolmid súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára ellenjavalt (lásd 4.3 pont). Enyhe és közepesen súlyos májműködési zavar esetén a dózis nem haladhatja meg a 40 mg/1,5 mg-ot (lásd 4.4 pont).

Idősek

Idősek esetében az adagoláson nem szükséges módosítani, de a plazmakreatinin-szintet korrigálni kell az életkortól, a testtömegtől és a nemtől függően. Idősek csak akkor kezelhetők Texolmid-dal, ha a vesefunkció normális, vagy csak minimális a vesekárosodás mértéke.

Gyermekek és serdülők

A Texolmid alkalmazása nem javasolt 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetén.

A Texolmid biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem igazolták.

Az alkalmazás módja

A Texolmid módosított hatóanyag-leadású tabletta naponta egyszeri, szájon át történő alkalmazásra szánt készítmény, lehetőleg reggel, folyadékkal, egészben kell lenyelni étkezés közben vagy attól függetlenül.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival, egyéb szulfonamidokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

a terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont);

súlyos májkárosodás vagy hepaticus encephalopathia;

súlyos vesekárosodás;

hypokalaemia;

az epeutak obstruktív rendellenességei.

A telmizartán egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű (GFR <60 ml/perc/1,73 m2) betegeknél (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Terhesség

Terhesség alatt nem szabad angiotenzin II-receptor-blokkoló- (ARB) kezelést elkezdeni. A terhességet tervező betegeket – kivéve, ha az ARB-kezelés folytatása feltétlenül szükséges – olyan másik antihipertenzív kezelésre kell átállítani, amelynek megvizsgálták a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilját. Terhesség megállapítása esetén az ARB-kezelést azonnal abba kell hagyni, és – amennyiben az megfelelő – terápiás alternatíva alkalmazását kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Májkárosodás

Mivel a telmizartán elsősorban az epén keresztül eliminálódik, a telmizartán/indapamid kombináció nem adható cholestasisban, epeúti obstruktív rendellenességben vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont). Ezeknél a betegeknél a telmizartán hepaticus clearance-ének csökkenése várható. A telmizartán/indapamid kombinációt csak elővigyázatossággal szabad adni enyhe, illetve közepes fokú májkárosodás esetén.

Hepaticus encephalopathia

Májkárosodás esetén a tiaziddal rokon diuretikumok – különösen elektrolitegyensúly-zavar esetén – hepaticus encephalopathiát okozhatnak, amely hepaticus comáig súlyosbodhat. Ha ez a hatás jelentkezik, a telmizartán/indapamid adását azonnal abba kell hagyni.

Renovascularis hypertensio

Fokozódik a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kockázata kétoldali arteria renalis-stenosis, vagy az egyetlen működő vese arteriostenosisa esetén, ha az ilyen betegeket a renin–angiotenzin–aldoszteron rendszerre ható gyógyszerekkel kezelik.

Intravascularis hypovolaemia

Symptomaticus hypotonia léphet fel – különösen a telmizartán első dózisa után – azon betegeknél, akiknél volumen- és/vagy nátriumhiány alakult ki nagy dózisú diuretikus kezelés, sószegény diéta, illetve hasmenés vagy hányás következtében. A telmizartán/indapamid adagolásának elkezdése előtt ezeket az állapotokat normalizálni kell. A telmizartán/indapamid adása előtt korrigálni kell a volumen- és/vagy nátriumhiányt.

Vesekárosodás és vesetranszplantáció

Vesekárosodás esetén történő telmizartán-kezelésnél a betegek szérumkálium- és szérumkreatinin-szintjének rendszeres monitorozása ajánlott. Nincs tapasztalat azon betegek telmizartán/indapamid-kezelésével kapcsolatban, akiknél a közelmúltban vesetranszplantációt végeztek.

Vesefunkció és diuretikumok

A tiazid és rokon diuretikumok csak akkor fejtik ki teljes hatásukat, ha a vesefunkció normális, vagy a vesekárosodás csak minimális mértékű (ha a plazma kreatininszintjének értéke felnőttnél <25 mg/l, azaz <220 mikromol/l). Idősek esetében a plazma kreatininszintjét korrigálni kell az életkortól, a testtömegtől és a nemtől függően.

A diuretikus kezelés elkezdésekor a szer hatására, a nátrium- és vízvesztés következtében másodlagosan kialakuló hypovolaemia csökkent glomerulusfiltrációt okoz. Emiatt megemelkedhet a vérben a karbamidszint és a plazma kreatininszintje. Ez az átmeneti funkcionális veseelégtelenség nem jár következményekkel normál veseműködésű egyének esetén, azonban a korábban fennálló vesekárosodást súlyosbíthatja.

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a telmizartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát, ezért a RAAS – ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő – kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Egyéb, a renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotok

A RAAS-ra ható gyógyszeres kezeléssel (például telmizartán-kezelés) akut hypotoniát, hyperazotaemiát, oliguriát, vagy ritkán akut veseelégtelenséget hoztak összefüggésbe azoknál a betegeknél, akiknek a vascularis tónusa és vesefunkciója elsősorban a renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer aktivitásától függ – például súlyos pangásos szívelégtelenség vagy fennálló vesebetegség esetén, ideértve az arteria renalis stenosisát is (lásd 4.8 pont).

Primer aldosteronismus

Primer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin–angiotenzin rendszer gátlása útján ható antihipertenzív gyógyszerekre, ezért a telmizartán/indapamid alkalmazása nem javasolt.

Aortastenosis, mitralis stenosis, hypertrophiás obstruktív cardiomyopathia

Más vasodilatatorokhoz hasonlóan fokozott óvatosság ajánlott aorta- vagy mitralis stenosis és hypertrophiás obstruktív cardiomyopathia esetén.

Inzulinnal vagy antidiabetikumokkal kezelt cukorbetegek

Ezeknél a betegeknél a telmizartán-kezelés alatt hypoglykaemia léphet fel, ezért megfontolandó a vércukorszint megfelelő monitorozása; indokolt esetben pedig az inzulin vagy az antidiabetikumok dózisának módosítása válhat szükségessé.

Fényérzékenység

A tiazid és rokon diuretikumok adása során fényérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció jelentkezik, a kezelés leállítása javasolt. Ha szükségesnek ítélik a diuretikum újbóli adását, a napfénynek vagy a mesterséges UVA-sugaraknak kitett területek védelme javasolt.

Folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlya

A nátrium plazmaszintje

A kezelés megkezdése előtt, majd az alkalmazás ideje alatt rendszeresen ellenőrizni kell a plazma nátriumszintjét. A plazma nátriumszintjének esése kezdetben nem feltétlenül okoz tüneteket, ezért rendszeres ellenőrzése elengedhetetlen. Időseknél, illetve májcirrózisban szenvedő betegeknél ezt a szokásosnál sűrűbben kell ellenőrizni (lásd 4.8 és 4.9 pont). Bármilyen diuretikus kezelés okozhat hyponatraemiát, amely néha nagyon súlyos következményekkel jár. A hypovolaemiával járó hyponatraemia dehidrációt és orthostaticus hypotoniát is kiválthat. Az egyidejű kloridionvesztés másodlagos, kompenzatorikus metabolikus alkalosist okozhat: ennek incidenciája és foka csekély.

A kálium plazmaszintje

Hyperkalaemia

A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszerre ható gyógyszerek alkalmazása hyperkalaemiát okozhat.

Időseknél, veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, cukorbetegeknél, egyidejűleg más, a szérumkáliumszintet potenciálisan emelő gyógyszert szedő betegeknél és/vagy interkurrens esemény esetén a hyperkalaemia halálos is lehet.

Mielőtt renin–angiotenzin–aldoszteron rendszert befolyásoló gyógyszer egyidejű alkalmazása szóba jönne, az előny/kockázat arány becslése szükséges.

A hyperkalaemia vonatkozásában az alábbi főbb rizikófaktorok mérlegelendők:

Cukorbetegség, vesekárosodás, életkor (>70 év).

Egy vagy több, a renin–angiotenzin–aldoszteron rendszert befolyásoló és/vagy káliumpótló gyógyszer egyidejű alkalmazása. A következő gyógyszerek, illetve gyógyszercsoportok idézhetnek elő hyperkalaemiát: káliumtartalmú sópótló készítmények, káliummegtakarító diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok, beleértve a szelektív COX-2-gátlókat), heparin, immunszuppresszív szerek (ciklosporin vagy takrolimusz), valamint a trimetoprim.

Interkurrens események, különösképpen dehidráció, akut kardiális dekompenzáció, metabolikus acidózis, vesefunkció-romlás, a vese állapotának hirtelen romlása (például fertőző betegség miatt), sejtlízis (például akut végtagi ischaemia, rhabdomyolisis, kiterjedt trauma).

A kockázatnak kitett betegeknél a szérumkáliumszint szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.5 pont).

Hypokalaemia

A hypokalaemiával járó káliumdepléció a tiazid és rokon diuretikumok alkalmazásának egyik fő kockázata. A hypokalaemia izomműködési zavarokat okozhat. Több esetben rhabdomyolysis előfordulását jelentették, főleg súlyos hypokalaemiával összefüggésben. A hypokalaemia (<3,4 mmol/l) kialakulásának kockázatát ki kell küszöbölni bizonyos nagy kockázatú betegcsoport esetében, így az időseknél, az alultáplált betegeknél és/vagy polimedikáció esetén, az ödémás és asciteses cirrózisos betegeknél, a koszorúér-betegségben, illetve a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az utóbbi esetben a hypokalaemia fokozza a szívglikozidok kardiotoxicitását és az arrythmia kockázatát.

Ugyancsak kockázatnak vannak kitéve az olyan egyének, akiknél hosszú a QT-szakasz, függetlenül a jelenség eredetétől (congenitalis vagy iatrogén). A hypokalaemia tehát, épp úgy, mint a bradycardia, prediszponáló faktora a súlyos ritmuszavarok, különösen a – potenciálisan halálos kimenetelű – torsades de pointes kialakulásának.

Minden fentebb szereplő esetben gyakrabban kell ellenőrizni a plazma káliumszintjét. A kezelés megkezdése utáni első héten el kell végezni a plazmakáliumszint első mérését.

A hypokalaemiát az észlelésekor korrigálni kell. Ha a hypokalaemia a magnézium alacsony szérumkoncentrációjával összefüggésben alakul ki, akkor terápiarezisztens lehet, ha a magnézium szérumszintjét nem korrigálják.

A magnézium plazmaszintje

A tiazidok és rokon diuretikumok – többek között az indapamid – bizonyítottan fokozzák a magnézium kiválasztását a vizelettel, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A kalcium plazmaszintje

A tiazid és rokon diuretikumok csökkenthetik a vizelettel történő kalciumürítést, ezáltal átmenetileg, kismértékben emelhetik a plazma kalciumszintjét. A valódi hypercalcaemia korábban fel nem ismert hyperparathyreosis tünete is lehet.

A kezelést a mellékpajzsmirigy működésének kivizsgálása előtt abba kell hagyni.

Vércukorszint

Cukorbetegek kezelésekor fontos monitorozni a vércukorszintet, különösen, ha hypokalaemia is fennáll.

Húgysav

Hyperurikaemiás betegeknél a köszvényes rohamra való hajlam fokozottabb lehet.

Etnikai különbségek

Az ACE-gátlóknál megfigyeltekhez hasonlóan a telmizartán és más angiotenzin II-receptor-antagonisták fekete bőrű betegek esetében kevésbé hatékonyan csökkentik a vérnyomást, mint nem fekete bőrű betegek esetében. Ennek az lehet az oka, hogy a fekete bőrű hypertoniás betegeknél magasabb az alacsony reninszint prevalenciája.

Chorioidealis effusio, akut myopia és másodlagos zárt zugú glaukóma

A szulfonamidok vagy szulfonamid-származékok idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó chorioidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát okozhat. A tünetek közé tartozik a hirtelen jelentkező látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon vagy heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaukóma maradandó látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének mielőbbi abbahagyása. Az azonnali orvosi vagy sebészi kezelés megfontolható, ha az intraocularis nyomás továbbra is kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaukóma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat a kórelőzményben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia.

Egyéb

Ahogyan más vérnyomáscsökkentő szerek esetében is, a vérnyomás túlzott csökkenése myocardialis infarctus vagy stroke kialakulásához vezethet ischaemiás szívbetegség vagy ischaemiás cardiovascularis betegség esetén.

Laktóz

A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A telmizartánnal összefüggő interakciók

Digoxin

Ha a telmizartánt digoxinnal adták együtt, a digoxin medián plazma-csúcskoncentrációjának (49%) és medián mélyponti koncentrációjának (20%) emelkedését figyelték meg. A telmizartán-kezelés elkezdésekor, dózismódosításakor és leállításakor a digoxinszintet monitorozni kell, hogy az a terápiás tartományban maradjon.

A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszerre ható más gyógyszerekhez hasonlóan a telmizartán is okozhat hyperkalaemiát (lásd 4.4 pont). Ennek kockázatát fokozza az olyan gyógyszerrel történő kombinálás, amely szintén okozhat hyperkalaemiát (káliumtartalmú sópótló készítmények, káliummegtakarító diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok, beleértve a szelektiv COX-2-gátlókat), heparin, immunszuppresszív szerek [ciklosporin vagy takrolimusz], valamint a trimetoprim).

A hyperkalaemia kialakulása a társuló rizikótényezőktől függ. Fokozott a kockázat a fent említett kombinációs terápiák esetén. A kockázat különösen nagy káliummegtakarító diuretikummal vagy káliumot tartalmazó sópótló készítménnyel történő együttadás esetén. Ugyanakkor az egyidejű alkalmazás például ACE-gátlóval vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel kisebb kockázatot jelent – amennyiben az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseket szigorúan betartják.

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumpótló készítmények

Az angiotenzin II-receptor-antagonisták, így a telmizartán is, mérséklik a diuretikumok okozta káliumvesztést. A káliummegtakarító diuretikumok (mint például a spironolakton, eplerenon, triamteren vagy az amilorid), a káliumpótló vagy káliumot tartalmazó sópótló készítmények jelentősen megemelhetik a szérumkáliumszintet. Ha az egyidejű alkalmazás dokumentált hypokalaemia miatt indokolt, csak kellő óvatossággal és a szérumkáliumszint gyakori ellenőrzése mellett alkalmazhatók.

Lítium

A szérum lítiumkoncentrációjának reverzíbilis emelkedéséről és toxicitásról számoltak be, amikor a lítiumot ACE-gátlókkal, illetve angiotenzin II-receptor-antagonistákkal (köztük telmizartánnal) egyidejűleg alkalmazták. Amennyiben ilyen kombináció alkalmazása szükséges, a szérumlítiumszint szoros ellenőrzése javasolt.

Óvatosságot igénylő egyidejű alkalmazás

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők

A nem-szteroid gyulladáscsökkentők (például a gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, a COX-2-gátlók és a nem szelektív NSAID-ok) csökkenthetik az angiotenzin II-receptor-antagonisták antihipertenzív hatását.

Néhány károsodott vesefunkciójú betegnél (például dehidrált betegeknél, vesekárosodásban szenvedő idős betegeknél) az angiotenzin II-receptor-antagonisták és ciklooxigenáz-gátlók egyidejű alkalmazása a vesefunkció további romlását, esetleg akut veseelégtelenséget okozhat, mely általában reverzibilis. Emiatt a kombináció csak kellő óvatossággal alkalmazható, különösen időseknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell, illetve megfontolandó a vesefunkció ellenőrzése az egyidejű kezelés megkezdését követően, majd azután rendszeresen.

Egy vizsgálatban a telmizartán és a ramipril együttadása a ramipril és a ramiprilát AUC0-24- és Cmax értékének 2,5-szeres növekedéséhez vezetett. A megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert.

Diuretikumok (tiazidok és kacsdiuretikumok)

A telmizartán-kezelés megkezdésekor az előzetes nagy dózisú diuretikus kezelés – mint például furoszemid- (kacsdiuretikum) és hidroklorotiazid- (tiazid diuretikum) kezelés – volumenvesztést, illetve esetlegesen hypotoniát okozhat.

Egyidejű alkalmazás, amelyet figyelembe kell venni

Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek

A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatását más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazása fokozhatja.

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer (RAAS) – ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő – kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy vesekárosodást (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Farmakológiai tulajdonságaik alapján várható, hogy valamennyi típusú vérnyomáscsökkentő szer (köztük a telmizartán) antihipertenzív hatását fokozhatják a következő gyógyszerek: baklofén, amifosztin. Ezenkívül az alkohol, a barbiturátok, a narkotikumok, illetve az antidepresszánsok súlyosbíthatják az orthostaticus hypotoniát.

Kortikoszteroidok (szisztémás adagolás)

A vérnyomáscsökkentő hatás csökken.

Az indapamiddal összefüggő interakciók

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Lítium

Ahogy sómentes diéta esetén is (a lítium vizelettel történő csökkent kiválasztása miatt), megemelkedik a plazma lítiumkoncentrációja, ami túladagolási tünetekkel jár. Azonban – ha a diuretikus kezelés nem mellőzhető – szorosan ellenőrizni kell a plazma lítiumszintjét, és szükség szerint módosítani kell a dózist.

Óvatosságot igénylő egyidejű alkalmazás

Torsades de pointes-t előidéző szerek (például, de nem kizárólag az alábbiak):

- Ia. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid);

- III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid, bretilium);

néhány antipszichotikum:

fenotiazinok (pl. klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidok (pl. amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid);

butirofenonok (pl. doperidol, haloperidol);

egyéb antipszichotikumok (pl. pimozid);

egyéb hatóanyagok (pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, moxifloxacin, iv. vinkamin, metadon, asztemizol, terfenadin).

Fokozott a ventricularis arrhythmiák, különösen a torsades de pointes kockázata (rizikófaktor a hypokalaemia).

A telmizartán/indapamid kombinációs készítmény alkalmazásának megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn hypokalaemia, és szükség esetén azt korrigálni kell. Szükséges a klinikai ellenőrzés; a plazma elektrolitszintjeit és az EKG-t monitorozni kell.

Olyan készítményeket kell adni, melyek hypokalaemia fennállása esetén sem okozhatnak torsades de pointes-t.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (szisztémás kezelés), beleértve a szelektív COX‑2-gátlókat és a nagy dózisú acetilszalicilsavat (3 g/nap)

Az indapamid vérnyomáscsökkentő hatása csökkenhet. Dehidrált betegeknél fennáll az akut veseelégtelenség kockázata (csökkent glomerulusfiltráció). A betegeket hidrálni és a kezelés kezdetén a veseműködést ellenőrizni kell.

Angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE) gátlók

Eleve fennálló nátriumhiány esetén (különösen arteria renalis-stenosisban szenvedő betegeknél) az ACE-gátló-kezelés elkezdésekor fennáll a hirtelen vérnyomásesés és/vagy az akut veseelégtelenség kialakulásának kockázata.

Hypertoniában, amikor a korábbi diuretikus kezelés okozhatott nátriumhiányt, a következőket szükséges tenni:

vagy az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt 3 nappal abba kell hagyni a diuretikum adását, majd – amennyiben szükséges – újra lehet kezdeni egy káliumürítő diuretikum adását;

vagy az ACE-gátlót kis kezdő dózisban kell adni, és a dózist fokozatosan kell növelni.

Pangásos szívelégtelenség esetén rendkívül kis dózissal kell elkezdeni az ACE-gátló-kezelést, lehetőség szerint a káliumürítő diuretikum dózisának csökkentése után.

Minden esetben monitorozni kell a veseműködést (a plazma kreatininszintjét) az ACE-gátló-kezelés első néhány hetében.

Hypokalaemiát okozó egyéb készítmények: amfotericin B (iv.), glüko- és mineralokortikoidok (szisztémás kezelés), tetrakozaktid, bélfalizgató hatású hashajtók

Fokozott a hypokalaemia kialakulásának kockázata (additív hatás).

A plazma káliumszintjét ellenőrizni és szükség esetén korrigálni kell. Erre különösen oda kell figyelni egyidejű digitáliszkezelés esetén. Nem bélfalizgató hatású hashajtót kell alkalmazni.

Baklofén

Fokozott a vérnyomáscsökkentő hatás.

A beteg folyadékpótlását biztosítani, a veseműködést a kezelés kezdetén ellenőrizni kell.

Digitáliszkészítmények

A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisztoxicitás kialakulására. Ellenőrizni kell a plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG-t, és szükség szerint módosítani kell a kezelést.

Különös odafigyelést igénylő kombinációk

Allopurinol

Indapamiddal való együttes alkalmazás növelheti az allopurinol kiváltotta túlérzékenységi reakciók incidenciáját.

Mérlegelést igénylő kombinációk

Káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren)

Bár a racionális kombinációk egyes betegek számára előnyösek, hypokalaemia vagy hyperkalaemia (különösen a veseelégtelenségben vagy diabetesben szenvedő betegeknél) mégis előfordulhat. Monitorozni kell a plazma káliumszintjét és az EKG-t, és szükség szerint felül kell vizsgálni a kezelést.

Metformin

Fokozott a metformin okozta laktátacidózis kockázata a diuretikumok – és még valószínűbben a kacsdiuretikumok – alkalmazásához esetlegesen társuló funkcionális veseelégtelenség miatt. Ne alkalmazzon metformint, ha a plazmakreatinin-szint férfiak esetén 15 mg/l (135 mikromol/l), nők esetén 12 mg/l (110 mikromol/l) felett van.

Jódozott kontrasztanyagok

A diuretikus kezelés okozta dehidráció esetén fokozott az akut veseelégtelenség kialakulásának kockázata, különösen akkor, ha nagy dózisú jódozott kontrasztanyagot alkalmaznak.

A jódtartalmú készítmény beadása előtt rehidráció szükséges.

Imipramin-szerű antidepresszánsok, neuroleptikumok

Vérnyomáscsökkentő hatás jelentkezhet, és az orthostaticus hypotonia kockázata állhat fenn (additív hatás).

Kalcium (sók)

A vizelettel történő kalciumürítés csökkenése miatt fokozódik a hypercalcaemia kialakulásának kockázata.

Ciklosporin, takrolimusz

Még folyadék-/nátriumhiány fennállása nélkül is – a keringő ciklosporin szintjének bármiféle változása nélkül – fennáll a plazmakreatinin-szint növekedésének kockázata.

Kortikoszteroidok, tetrakozaktid (szisztémás kezelés)

A vérnyomáscsökkentő hatás csökken (víz és nátriumretenció a kortikoszteroid-hatás következtében).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az angiotenzin II-receptor-antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az angiotenzin II-receptor-antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A telmizartán terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A terhesség első harmada alatti ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin II (AT-II) -receptor-antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzin-receptor-blokkolóval történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az AT-II-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, terápiás alternatíva alkalmazását kell elkezdeni.

Az angiotenzin II-receptor-antagonista-kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponyacsontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz. (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az AT-II-receptor-antagonista-expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.

Ha az anya angiotenzin II-receptor-antagonistát szedett, a csecsemőt hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az indapamid terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű (kevesebb mint 300 terhességből származó) adat áll rendelkezésre. A terhesség harmadik trimesztere alatti, hosszan tartó tiazidexpozíció csökkentheti az anyai plazmavolument és az uteroplacentaris véráramlást, ami foetoplacentaris ischaemiát válthat ki, és a magzat növekedésbeli elmaradását idézheti elő.

Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Az indapamid alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

A Texolmid alkalmazása nem ajánlott a szoptatás időszakában.

Mivel nincsenek rendelkezésre álló adatok a telmizartán szoptatás időszakában történő alkalmazásáról, a telmizartán szedése nem javasolt, és – különösen, ha és amíg a nő újszülöttet vagy koraszülöttet szoptat – olyan terápiás alternatívát kell előnyben részesíteni, amelynél a szoptatás alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profil jobban ismert.

Az indapamid és metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység és hypokalaemia is kialakulhat. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.

Az indapamid a tiazid diuretikumokkal szoros rokonságban álló vegyület. A tiazid diuretikumok szoptatás alatti alkalmazásával összefüggő hatás a laktáció csökkenése, esetleg megszűnése.

Termékenység

A telmizartán esetében nem figyeltek meg női és férfi termékenységre kifejtett hatást a preklinikai vizsgálatok során.

Az indapamaidra vonatkozóan a nőstény és hím patkányokkal végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok nem igazoltak termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). Humán termékenységre gyakorolt hatás nem várható.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A telmizartán/indapamid kombináció alkalmazása a vérnyomáscsökkenéssel kapcsolatos, egyénileg eltérő reakciókat okozhat, különösen a kezelés kezdetén. Ezért a gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy szédülés vagy fáradtság előfordulhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Telmizartán

A súlyos mellékhatások között szerepel a ritkán (≥1/10 000 – <1/1000) előforduló anaphylaxiás reakció és az angiooedema, valamint az akut veseelégtelenség.

A hypertonia miatt kezelt betegeknél a kontrollos vizsgálatokban a nemkívánatos események teljes incidenciája általában hasonló volt a telmizartánnal (41,4%) és a placebóval (43,9%) kezelt csoportban. A mellékhatások incidenciája független volt az alkalmazott dózis nagyságától, valamint a betegek nemétől, életkorától és rasszbeli sajátosságaitól is. A cardiovascularis morbiditás csökkentése érdekében kezelt betegeknél a telmizartán biztonságossági profilja megegyezett a hypertoniás betegek esetében észlelttel.

A következőkben felsorolt mellékhatások a hypertonia miatt kezelt betegek kontrollos klinikai vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak. A felsorolás figyelembe veszi azokat a súlyos mellékhatásokat és a kezelés megszakításához vezető mellékhatásokat is, amelyek három hosszú távú klinikai vizsgálatból származnak: a cardiovascularis morbiditás csökkentése érdekében összesen 21 642 beteget kezeltek telmizartánnal, akár 6 éven át.

Indapamid

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypokalaemia, az elsősorban dermatológiai túlérzékenységi reakciók az allergiás és asztmatikus reakciókra hajlamos egyéneknél és a maculopapulosus kiütések.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatásokat gyakoriság szerint, a következő egyezményes módon osztályoztuk:

Nagyon gyakori ( 1/10),

Gyakori ( 1/100 – <1/10),

Nem gyakori ( 1/1000 – <1/100),

Ritka ( 1/10 000 – <1/1000),

Nagyon ritka (<1/10 000),

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1, 2, 3, 4: A további információkat lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” alpontban

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamid-dózist összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszintjének elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki:

1,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4–6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 10%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 4%-ánál. Tizenkét hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt.

2,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4–6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 25%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 10%-ánál. Tizenkét hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt.

Szepszis

A PRoFESS vizsgálatban a szepszis incidenciájának növekedését figyelték meg telmizartán-kezelés esetén, a placebóhoz képest. A jelenség véletlen felfedezés vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet (lásd 5.1 pont).

Hypotonia

Ez a mellékhatás gyakorinak bizonyult azoknál a kontrollált vérnyomású betegeknél, akiknek a cardiovascularis morbiditás csökkentése céljából adtak telmizartánt, a standard kezelésen felül.

Kóros májfunkciós értékek / májbetegség

A forgalomba hozatal után tapasztalt kóros májfunkciós értékek / májbetegség legtöbbször japán betegeknél fordultak elő. A telmizartánnal kezelt japán betegeknél ezek a mellékhatások nagyobb valószínűséggel alakulnak ki.

Interstitialis tüdőbetegség

A gyógyszer forgalomba hozatalát követően, a telmizartán szedésével időbeli összefüggésben interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették, de ok–okozati kapcsolatot nem igazoltak.

Intestinalis angiooedema

Egyes esetekben intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkoló alkalmazását követően (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolással kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak.

Tünetek

A telmizartánra vonatkozóan

A telmizartán-túladagolás legfeltűnőbb tünete a hypotonia és a tachycardia volt. Előfordult továbbá bradycardia, szédülés, a szérumkreatinin-szint emelkedése és akut veseelégtelenség is.

Az indapamidra vonatkozóan

Az indapamidnak egészen 40 mg-ig (a terápiás dózis 27-szereséig) nem volt toxikus hatása. Az akut mérgezés jelei legfőképpen a folyadék-/elektrolit-egyensúly zavaraiban jelentkeznek (hyponatraemia, hypokalaemia). Klinikailag jelentkezhet hányinger, hányás, hypotonia, izomgörcsök, forgó jellegű szédülés, álmosság, zavartság, polyuria vagy oliguria, amely akár anuriáig is súlyosbodhat (a hypovolaemia miatt).

Kezelés

A telmizartánra vonatkozóan

A telmizartán hemodialízissel nem távolítható el. A beteg állapotát szigorúan monitorozni kell, tüneti és szupportív kezelés szükséges. A kezelés függ a gyógyszer bevétele után eltelt időtől és a tünetek súlyosságától. Ajánlott a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Túladagolás esetén kedvező hatású lehet az aktív szén is. A szérumelektrolitok és a kreatinin szintjét célszerű gyakran ellenőrizni. Hypotonia kialakulása esetén hanyatt kell fektetni a beteget, majd mihamarabb intravénás elektrolit- és folyadékpótlást kell alkalmazni.

Az indapamidra vonatkozóan

Első lépésként a bevett szert kell mielőbb eltávolítani gyomormosással és/vagy aktív szén adásával, majd a folyadék-/elektrolit-egyensúly helyreállítása következik a megfelelő speciális centrumban.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: a renin–angiotenzin rendszerre ható készítmények, angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) és diuretikumok kombinációi, ATC-kód: C09DA07.

Hatásmechanizmus

A telmizartán per os adható, hatékony gyógyszer; az angiotenzin II 1-es típusú (AT1) receptorának specifikus antagonistája. A receptorhoz nagy affinitással kötődő telmizartán leszorítja az angiotenzin II-t az annak ismert hatásait közvetítő AT1-receptor-altípusról. A telmizartán nem fejt ki semmilyen parciális agonista hatást az AT1-receptoron. A telmizartán szelektíven kötődik az AT1-receptorhoz, és ez a kötődés hosszú időtartamú. A telmizartán nem mutat affinitást más receptorokhoz, például az AT2- vagy egyéb, kevésbé jellemzett AT-receptorokhoz. Az utóbbi receptorok funkcionális szerepe nem ismert, ahogyan az a hatás sem, amelyet a receptorok túlstimulálásával az angiotenzin II – melynek szintjét a telmizartán emeli – előidézhet. A telmizartán csökkenti a plazma aldoszteronszintjét; nem gátolja a humán plazmarenin aktivitását, és nem blokkol ioncsatornákat sem. Nem gátolja a bradykinin lebontását is végző angiotenzinkonvertáló (kinináz-II) enzimet, ezért várhatóan nem potencírozza a bradykinin közvetítette mellékhatásokat.

Embernél 80 mg telmizartán adásával szinte teljes mértékben kiküszöbölhető az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-emelkedés. Ez a gátló hatás 24 órán keresztül érvényesül és még 48 óra múlva is kimutatható.

Az indapamid egy indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid-származék; farmakológiailag a tiazid diuretikumokkal rokon vegyület, amely a nátrium-reabszorpció gátlása révén, a disztális tubulusokban hat. Fokozza a nátrium és a klorid vizelettel történő kiválasztását, és kisebb mértékben a kálium és a magnézium kiválasztását is, ezáltal növeli a vizelet mennyiségét, és antihipertenzív hatást vált ki.

A telmizartánra és az indapamidra vonatkozóan

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A telmizartán/indapamid kombináció hatásosságát és biztonságosságát esszenciális hypertoniában szenvedő betegeknél vizsgálták. Az eredmények azt mutatták, hogy a telmizartán és az indapamid együttes alkalmazása szignifikánsan hatásosabb volt, ami a vérnyomáscsökkenést illeti, mint a monoterápiában alkalmazott telmizartán vagy indapamid. Összességében a klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a telmizartán/indapamid kombinációval való kezelés nem növelte a mellékhatások kialakulásának kockázatát a telmizartán- vagy az indapamid-monoterápiához , illetve a vérnyomáscsökkentők egyéb gyógyszercsoportjaihoz képest.

A telmizartánra vonatkozóan

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A telmizartán első dózisának alkalmazása után az antihipertenzív hatás fokozatosan, 3 órán belül nyilvánul meg. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás rendszerint a kezdettől számítva 4–8 heti kezelés után tapasztalható, és hosszú távú kezelés esetén is fennmarad.

Ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményei alapján a vérnyomáscsökkentő hatás konstans marad a bevételtől számítva 24 órán keresztül, így a következő dózis bevétele előtti utolsó 4 órában is. Ezt megerősítette, hogy a maradék és a csúcshatás aránya következetesen 80% felett maradt a placebokontrollos vizsgálatokban a 40 és a 80 mg-os telmizartán-dózis alkalmazása után is. Dózisfüggőnek tűnik, hogy a szisztolés vérnyomás (SBP) mennyi idő alatt tér vissza a kiindulási értékre. Ebben a tekintetben a diasztolés vérnyomásra (DBP) vonatkozó adatok nem egyértelműek.

A telmizartán hypertoniás betegeknél a szisztolés és diasztolés vérnyomást egyaránt csökkenti, a szívfrekvenciát azonban nem módosítja. Tisztázásra szorul még, hogy a gyógyszer diuretikus, natriureticus hatása hogyan járul hozzá a vérnyomáscsökkentő hatáshoz. A telmizartán antihipertenzív hatásossága nem marad el a más gyógyszercsoportba tartozó antihypertensivumokétól (ezt igazolják a telmizartán és az amlodipin, atenolol, enalapril, hidroklorotiazid és a lizinopril hatásosságát összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményei).

A telmizartán adagolásának hirtelen abbahagyása után a vérnyomás fokozatosan, néhány nap alatt tér vissza a kezelés előtti értékre, nem lép fel rebound vérnyomás-emelkedés.

A száraz köhögés incidenciája szignifikánsan alacsonyabb volt a telmizartánnal kezelt betegeknél, mint azoknál, akik ACE-gátlót szedtek a két vérnyomáscsökkentő kezelést közvetlenül összehasonlító klinikai vizsgálatok során.

A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és az angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegekkel végezték, akiknek az anamnézisében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegekkel végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Az indapamidra vonatkozóan

A monoterápiát alkalmazó II. és III. fázisú vizsgálatok 24 órán át tartó vérnyomáscsökkentő hatást mutattak ki. Ez olyan dózisok mellett is kialakult, melyek esetében a diuretikus hatás kismértékű volt.

Az indapamid vérnyomáscsökkentő hatása összefügg az artériák tágulékonyságának javulásával és az arteriolaris és teljes perifériás rezisztencia csökkenésével.

Az indapamid mérsékli a balkamra-hypertrophiát.

A tiazid és rokon diuretikumok terápiás hatása bizonyos dózis felett platót ér el, ugyanakkor mellékhatásaik tovább fokozódnak. Ha a kezelés nem hatásos, a dózist nem szabad növelni.

Hypertoniában szenvedő betegek esetén azt is kimutatták a rövid, közép- és hosszú távú kezelés során, hogy az indapamid:

nem befolyásolja a lipidmetabolizmust: a trigliceridek szintjét, az LDL-koleszterin- és a HDL‑koleszterin-szintet;

nem befolyásolja a szénhidrát-anyagcserét, még hypertoniában szenvedő diabeteses betegeknél sem.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A telmizartán rövid idő alatt, azonban változó mértékben szívódik fel; abszolút biohasznosulása átlagosan 50%-os. A telmizartánt étkezés közben bevéve körülbelül 6%-tól (40 mg-os dózis) körülbelül 19%-ig (160 mg-os dózis) terjedő mértékben csökken a plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület (AUC0-∞). Három órával a bevétel után azonban már nem különbözik az éhgyomorra, illetve étkezés közben adott telmizartán plazmaszintje.

A tablettából kioldódó indapamid-mennyiség rövid idő alatt és szinte teljes mértékben felszívódik az emésztőrendszerből. Az étkezés kismértékben növeli a felszívódás sebességét, a felszívódó indapamid mennyiségét azonban nem befolyásolja. Egyszeri dózis alkalmazása után a szérumszint mintegy 12 óra múlva éri el a csúcskoncentrációt, az ismételt adagolás csökkenti a két dózis bevétele közötti szérumszint-ingadozásokat. Intraindividuális eltérések előfordulnak.

Linearitás/nemlinearitás

Az AUC csekély mértékű csökkenése várhatóan nem befolyásolja a telmizartán terápiás hatásosságát. Nincs egyenes arányosság a beadott dózis és a telmizartán plazmakoncentrációja között. A Cmax és kisebb mértékben az AUC aránytalanul megnő 40 mg feletti dózisok esetén.

Eloszlás

A telmizartán nagymértékben (>99,5%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és az α1 savanyú glikoproteinhez. A látszólagos eloszlási térfogat (Vdss) átlaga hozzávetőleg 500 liter a dinamikus egyensúlyi állapotban.

Az indapamid 79%-a kötődik plazmafehérjékhez. Eliminációs felezési ideje a plazmában 14–24 óra (átlagosan 18 óra). A dinamikus egyensúlyi állapot 7 nap alatt alakul ki. Az indapamid az ismétlődő adagolás során sem kumulálódik a szervezetben.

Biotranszformáció

A telmizartán az anyavegyület glükuronid-konjugációjával metabolizálódik. A konjugált metabolit nem rendelkezik farmakológiai aktivitással.

Az indapamid kiválasztása főleg a vizelettel (a dózis kb.70%-a) és széklettel (22%) történik, inaktív metabolitok formájában.

Elimináció

A telmizartán eliminációja biexponenciálisan csökkenő farmakokinetikát mutat, terminális felezési ideje >20 óra. A maximális plazmakoncentráció (Cmax), és kisebb mértékben a plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület (AUC) aránytalanul nő az alkalmazott dózis nagyságához képest. A javasolt dózis alkalmazásakor nem észlelték a telmizartán klinikailag releváns akkumulációját. Nők esetében magasabb plazmaszintet mértek, mint férfiaknál, ez azonban számottevően nem befolyásolta a hatásosságot.

Az orálisan (és intravénásan) alkalmazott telmizartán szinte kizárólagosan a széklettel ürül ki a szervezetből, javarészt változatlan formában. A vizeletben a telmizartán kiválasztott kumulatív mennyisége az alkalmazott dózis kevesebb mint 1%-a. A máj vérátáramlásához (körülbelül 1500 ml/perc) viszonyítva a teljesplazma-clearance (Cltot) értéke magas (mintegy 1000 ml/perc).

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A telmizartán két dózisának farmakokinetikai jellemzőit mint másodlagos célkitűzést vizsgálták a 6– <18 év közötti hypertoniás betegeknél (n = 57), négyhetes, 1 mg/ttkg vagy 2 mg/ttkg dózisban alkalmazott telmizartán-kezelést követően. A farmakokinetikai célok közé tartozott a dinamikus egyensúlyi állapotú telmizartán-érték meghatározása gyermekeknél és serdülőknél, valamint az életkorral összefüggő különbségek vizsgálata. Bár a vizsgálat túl kis betegszámú volt ahhoz, hogy a farmakokinetikáról érdemi értékelést lehessen készíteni a 12 év alatti gyermekeknél, az eredmények általánosságban konzisztensek voltak a felnőtteknél tapasztaltakkal, és megerősítették, hogy a telmizartán farmakokinetikája nemlineáris, különösen a Cmax vonatkozásában.

Nem

A nemek között különbséget figyeltek meg a telmizartán plazmakoncentrációjában: a Cmax körülbelül 3-szor, az AUC pedig 2-szer volt nagyobb nőknél, mint férfiaknál.

Idősek

A telmizartán farmakokinetikai jellemzői nem különböznek az idős, illetve a 65 évnél fiatalabb betegeknél.

Vesekárosodás

Enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a plazmakoncentrációk – a vizsgálatok szerint – megkétszereződtek, ugyanakkor a veseelégtelenség miatt hemodializált betegeknél alacsonyabb plazmaszinteket mértek. A telmizartán vesekárosodás esetén is nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért hemodialízissel nem távolítható el a keringésből. A telmizartán eliminációs felezési ideje nem változik vesekárosodás esetén.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az indapamid farmakokinetikai paraméterei nem változnak.

Májkárosodás

Farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján közel 100%-ig fokozódhat a telmizartán abszolút biohasznosulása májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az eliminációs felezési idő nem változik májkárosodás esetén.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Normotenziós állatokkal végzett preklinikai, biztonságossági vizsgálatok során a klinikai terápiás tartománynak megfeleltethető telmizartán-dózisok a vörösvértest-jellemzők (erythrocytaszám, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, a vese hemodinamikai paramétereinek változását (a vér karbamidnitrogén szintje és a kreatininszint emelkedett), valamint a szérum káliumszintjének emelkedését idézték elő. Kutyánál a vesetubulusok kitágulását és atrophiáját figyelték meg. A gyomornyálkahártya károsodását (erosio, fekélyek vagy gyulladás jelenléte) kutyánál és patkánynál is leírták. Mind az ACE-gátlókkal, mind az angiotenzin II-receptor-antagonistákkal végzett preklinikai vizsgálatokból már ismert volt ezeknek a farmakológiai eredetű mellékhatásoknak a kialakulása, amely orális sópótlással megelőzhető volt.

Mind a két állatfajban észlelték a plazma reninaktivitásának fokozódását, továbbá a vese juxtaglomerularis sejtjeinek hypertrophiáját és/vagy hyperplasiáját. Ezek úgyszintén az ACE-gátlók és más angiotenzin II-receptor-antagonisták gyógyszercsoportjára jellemző hatások, klinikai szempontból azonban, úgy tűnik, nincs jelentőségük.

A teratogén hatást egyértelmű bizonyíték nem támasztja alá, azonban a telmizartán toxikus dózisszintje esetén megfigyeltek az utódok postnatalis fejlődésére kifejtett egyes hatásokat (például kisebb testtömeg és megkésett szemnyitás).

Nem igazoltak mutagenitást és jelentős clastogen aktivitást az in vitro vizsgálatokban; karcinogenitás patkánynál és egérnél nem volt kimutatható.

Az indapamid vizsgálata nem mutatott ki mutagén vagy karcinogén tulajdonságot.

A különböző állatfajoknak per os adott legnagyobb (a terápiás dózis 40–8000-szeresének megfelelő) dózisok hatásait tanulmányozva az indapamid diuretikus hatásának fokozódását észlelték. Az intravénásan vagy intraperitoneálisan adott indapamiddal végzett akut toxicitási vizsgálatokban az intoxicatio főbb tünetei, azaz a bradypnoe és a perifériás vasodilatatio, az indapamid farmakológiai hatásával voltak összefüggésben.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem igazoltak embryotoxicitást vagy teratogenitást.

A termékenység nem károsodott sem hím, sem nőstény patkányoknál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Texolmid 40 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta

laktóz-monohidrát

meglumin

nátrium-hidroxid

povidon K30

mikrokristályos cellulóz

kroszkarmellóz-nátrium

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

nátrium-sztearil-fumarát

magnézium-sztearát

hipromellóz

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

karbomer

Texolmid 80 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta

laktóz-monohidrát

meglumin

nátrium-hidroxid

povidon K30

mikrokristályos cellulóz

kroszkarmellóz-nátrium

sárga vas-oxid (E172)

nátrium-sztearil-fumarát

magnézium-sztearát

hipromellóz

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

karbomer

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 30, 60, 90 és 100 db módosított hatóanyag-leadású tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

14, 28, 56, 84 és 98 db módosított hatóanyag-leadású tabletta OPA/Al/PVC//Al naptárjelzéses buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6,

8501 Novo mesto,

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Texolmid 40 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta

OGYI-T-24506/01 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24506/02 14× naptárjelzéses OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24506/03 28× naptárjelzéses OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24506/04 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24506/05 56× naptárjelzéses OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24506/06 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24506/07 84× naptárjelzéses OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24506/08 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24506/09 98× naptárjelzéses OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24506/10 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Texolmid 80 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású tabletta

OGYI-T-24506/11 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24506/12 14× naptárjelzéses OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24506/13 28× naptárjelzéses OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24506/14 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24506/15 56× naptárjelzéses OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24506/16 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24506/17 84× naptárjelzéses OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24506/18 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24506/19 98× naptárjelzéses OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24506/20 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban 

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. január 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 24.